Reproductive Endocrinology Related Diseases

生殖内分泌相关疾病

Zhejiang University School of Medicine,Women’s Hospital

Wu Ruijin

Mechanism of Normal Menses

▷下丘脑－垂体－卵巢轴(hypothalamic-pituitary-ovarian

axis,HPOA) 调节和反馈正常▷ 卵巢正常（有足够始基卵泡和对 Gn 正常的反应性）▷ 子宫完整，子宫内膜对雌、孕激素有正常反应性▷ 下生殖道通畅

Amenorrhea

闭 经

Definition

primary amenorrhea （原发性闭经）： 5%

No period by age 16 regardless of the presence of normal

growth and development or the appearance of 2nd sexual

characteristics.(≥16 岁，第二性征已发育，尚无月经来潮； ) 或

No period by age 14, absence of growth or development of 2nd

sexual characteristics;(≥14 岁，无第二性征，无月经来潮 )

secondary amenorrhea （继发性闭经）： 95%

No period for a length equivalent to at least 3 x previous cycles

intervals or no periods for 6 months. ( 月经停止 6 个月，或自身 3

个周期以上 )

Classification Classic Hormonal （ 1 ） Gonadotropins （按 FSH 水平分） ▷ 高 FSH 闭经：血清 FSH>30IU/L ，提示卵巢功能衰退 ▷ 低 FSH 闭经： FSH 、 LH<5IU/ ，提示病变在下丘脑或垂体 （ 2 ） Estrogen （按雌激素水平分） ▷ Ⅰ度闭经：子宫内膜已受一定雌激素影响，用孕激素后有撤退性出血（黄体

酮试验） ▷ Ⅱ度闭经：体内雌激素水平低落，子宫内膜菲薄或萎缩，用孕激素后不出

现撤退性出血 （ 3 ） Prolactin ：高泌乳素血症

“4- Compartment” ( 按解剖部位分 ) Outflow tract——Ovary——Anterior pituitary——Hypothalamus 中枢神经 - 下丘脑－垂体－卵巢－子宫

PathogenesisPathogenesis

Primary Amenorrhea ( 原发性闭经 ) 多由遗传学原因或先天性缺陷引起 体内有一定雌激素水平则第二性征发育正常或接近

正常 体内无雌激素分泌第二性征缺乏

Secondary Amenorrhea 继发性闭经

1.Hypothalamic amenorrhea 下丘脑性闭经 （ 55% ）：最常见 , 功能性为主， GnRH 脉冲分泌频率、幅度、量的异常均可致闭经。

① 精神应急性（ psychogenic stress ） ：创伤、紧张、环境改变 ② 体重下降、神经性厌食（ weight loss ， anorexia nervosa ）

③ 长期 过剧运动 ： 体脂减少 Leptin 下降 ④ 药物： 可逆性 利血平、氯丙嗪 下丘脑多巴胺 垂体 PRL 避孕药 抑制下丘脑 GnRH

⑤颅咽管瘤： 瘤体压迫垂体柄，下丘脑 GnRH 和多巴胺运送受抑制⑥Kallmann 综合征（嗅觉缺失综合症） 下丘脑 GnRH 先天性分泌缺陷伴有嗅觉丧失或减退 低促性腺激素性性腺功能减退 原发闭经、无性征发育、内生殖器分化正常

2. Pituitary Amenorrhea 垂体性闭经（ 20% ）：

① hypophyseal tumor( 垂体肿瘤 ): 催乳激素细胞肿瘤 , 致闭经溢乳综合征

②hypophyseal infarct ( 垂体梗死 ) （ Sheehan syndrome):

由于产后出血和休克导致垂体急性梗塞和坏死，使腺垂体丧失正常功能引起一系列腺垂体功能低下的症状，包括 :

产后无乳、脱发、低促性腺激素闭经 , 生殖器官萎缩，以及肾上腺皮质、甲状腺功能减退症状如低血压、畏寒、嗜睡等。

③empty sella syndrome( 空蝶鞍综合征 ) ：蝶鞍隔破坏，蛛网膜下腔向蝶鞍延伸，蝶鞍充满脑脊液

3. Ovarian amenorrhea 卵巢性闭经（ 20% ） XO syndrome or absence ( 先天性性腺发育不全或缺如 ) ：

Turner’s syndrome

premature ovarian failure ， POF( 卵巢早衰 )

Ovaries histoclasia or resection ( 卵巢组织破坏或切除 )

Ovaries functional tumor ( 卵巢功能性肿瘤 )

Polycystic ovary syndrome, PCOS( 多囊卵巢综合征 )

性腺先天性发育不全 占原发性闭经 35％性腺发育不全 、卵泡缺如、性征幼稚、雌激素水平低下， 属高促性腺激素闭经，75％染色体异常， 25％染色体正常 ①染色体异常最常见 Turner’s syndrome X染色单体 45,XO ：性腺发育不全、第二性征发育不良；特殊体型：身材矮小（ <150CM),盾胸、蹼颈、后发际低 ;继发性闭经见于嵌合体 45, XO/46XX ，或 X短臂、长臂缺失等

②单纯性腺发育不全（染色体正常）46 ， XX 条索状性腺46 ， XY 条索状性腺（ Swyer 综合征）

对抗性卵巢综合征 : 卵巢具有始基卵泡和初级卵泡，形态饱满 卵巢对 FSH 不敏感，可能存在 FSH 受体缺陷 卵泡无分泌雌二醇功能，血 FSH升高 女性第二性征接近正常，女性维持性征的雌激素来自

卵巢间质在高 LH刺激下产生雄烯二酮外周转化

POF:

定义： 在 40 岁以前出现的高促性腺激素（ FSH≥40IU/L ）伴随低性激素水平 (E2≤30pg/ml),临床表现为原发或继发闭经。

发生率： Coulam 检查 1858 例 POF ，发现 40 岁妇女 1/100 发生 POF ， 30 岁

1/1000 原发闭经 POF 10%~28% 继发闭经 POF 4%~18%病因：• 卵泡耗竭：卵泡起源数缺乏，卵泡闭锁加速• X染色体异常 • 半乳糖血症• 卵泡功能紊乱：酶缺陷，讯号缺陷• 免疫作用

4.Uterine amenorrhea 子宫性闭经（ 5% ）Congenital absence of uterus 先天性无子宫或发育不全 ( 米勒管发育不全综合征）

▷染色体 46 ， xx ，内分泌正常，有排卵，第二性征正常 ▷ 无子宫、无阴道，少部分始基子宫 ▷ 宫内胚胎发育副中肾管中、尾段未发育

子宫内膜损伤：如 Asherman syndrome子子子子子子子子子子子子子子子子子子子子

5.Congenital hypogenital dysplasia先天性下生殖道发育异常：处女膜闭锁、阴道缺如

6. Pathocrinia 其它内分泌功能异常：甲低、甲亢等

Diagnosis (etiological diagnosis)

History: exclude pregnancy for secondary amenorrhea Physical examination and pelvic

examination Auxiliary examination

评估雌激素水平宫颈评分法阴道脱落细胞检查孕激素试验阳性为 I 度闭经

雌激素试验方法：雌孕激素序贯试验有撤退性出血为 II 度闭经重复试验仍无撤退性出血为子宫性闭经

子宫功能测定子宫内膜活检子宫输卵管碘油造影（ HSG ）宫腔镜药物撤退性试验

卵巢功能测定BBT

B超监测卵泡激素测定： E2 、 P （ >15.9nmol/l, 提示有排卵 ),T;

FSH>40IU/L 提示卵巢功能衰竭宫颈评分法阴道脱落细胞检查

子子子子子子▷ 垂体兴奋试验 (GnRH刺激试验）：静脉注射GnRH刺激垂体，观察血 FSH 和 LH 变化垂体功能正常者刺激后 30 分钟比基值升高 2 － 4倍反应低下或无反应—垂体功能减退反应亢进－ PCOS

▷激素： PRL<25ug/L 、 FSH 、 LH

▷头颅 X片、 CT

其它检查 ： 染色体 , 甲状腺 , 肾上腺功能 ,腹腔镜 , 宫腔镜等

闭经的诊断步骤

Treatments

System treatments ： diet regulation, psychotherapy Medicine ： hormone supplemented or anti-excess 1 ） suppress PRL ： Ergolactin 2 ） induce ovulation: CC 、 GnRH 、 GnRHa 、 HMG 3 ） HRT

▷ artificial cycle ：用于 II 度闭经患者，目的维持性征，引起月经，防止骨质疏松

▷progestogen ：适用于Ⅰ度闭经患者，目的保护子宫内膜 ▷contraceptives ： effective to PCOS

Operation ： structural disease 1 ） rectify malformation: atresia hymenalis ( 处女膜闭

锁 )

2 ） Asherman syndrome ： adhesions isolation

3 ） tumor resection ： ovaries functional tumor,

pituitary tumor

ART

Polycystic Ovary Syndrome (PCOS)

多囊卵巢综合症

PCOS an outlineDefinition ： 以持续性无排卵、高雄激素或胰岛素抵抗为特征的内分泌紊乱的症候群。 妇科内分泌临床常见疾患，占生育年龄妇女 5-10% ，我国的发病率尚缺少

全国性、大样本、多中心研究。 PCOS 临床表现异质性，严重影响生殖功能，且雌激素依赖性肿瘤如子宫

内膜癌发病率增加，相关的代谢失常包括高雄激素血症、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂代谢异常、心血管疾病危险也增加。

病因至今未明，诊断标准不统一，药物治疗方案混乱，对远期并发症缺乏合理防治措施。

Origins of PCOS ： 1935 Stein-Leventhal 描述闭经、多毛和双卵巢囊性增大的无排卵相关综合症（ S-L 征）。

1990NIH 制定 PCOS 诊断标准 2003 鹿特丹标准 Obesity, fertility and PCOS

Genetic aspects

Intra-uterine Obesity Androgens

Environmental aspects

Single gene Polygenic

Steroid enzymes

Gonadotrophins

Cytokines

Fat hormones

Insulin gene

Insulin receptor

Interactions of many factors

Birthweight Genetic Ovary genes Placental factors Dietary Placental

Imprinting Leptin Aromatisation

Etiological factors of PCOS

Hot topics in aetiology of PCOS

Genetic studies Role of insulin in origins Androgens and prenatal exposure Prenatal growth and PCOS Obesity, inflammation and environmental Disorders of appetite and eating

PCOS – perspective on phenotype

Oligo- amenorrhea Infertility Obesity Hirsutism （多毛） Acne （痤疮） Acanthosis nigricanes

(黑棘皮症 ) Type 2 diabetes Precocious puberty ( 性早熟 ) Other

Endocrinologist Gynaecologist Internist Dermatologist Fertility expert

from Fauser 2004

Ultrasound of ovaries

PCOS – a problem of perspective

Testosterone

LH:FSH ratio

Anovulation

Insulin resistance

PCOS diagnostic criteria - 1990 NIH consensus

Chronic anovulation Hyperandrogenism

(clinical or biochemical)exclusion of other etiologies

Dunaif. PCOS. 1992. Blackwell ScientificFauser 2004

未将 PCO作为诊断的主要症状

Rotterdam consensus on PCOS 2003 ESHRE/ASRM meeting 20 people with expertise on PCOS Discussed diagnostic criteria for PCOS Consensus reached – published 2004

oligoanovulation/anovulation hyperandrogenism

(clinical and/or biochemical) polycystic ovaries

exclusion other aetiologies 2 out of 3 criteria wider criteria for family studies

Fauser 2004

Rotterdam consensus criteria for PCOS

Ultrasound consensus definitions

Balen et al Hum Reprod 9:505, 2003

Technical issues: transvaginal, state of art equipment, well trained staff, D3-5 or following progestin bleed, repeat scan if dominant follicle, calculate ovarian volume, count antral follicles, diameter 3 dimensions

• Either 12 or more follicles 2-9mm or ovarian volume over 10ml

• Subjective assessment follicle distribution should be ignored as well as stroma

• Only one ovary is adequate for diagnosis

• Does not apply to OCP users: PCO does not mean PCOS

What is the relationship between PCO and PCOS?

Since 20-25% of women have PCO, we should not equate PCO with PCOS clinically as yet BUT

PCO women get hyperstimulation like PCOS women Evidence of similar degree of metabolic problems in women

with PCO (no hyperandrogenaemia) (Norman et al 1995) Siblings of PCOS more hyperinsulinaemic (Norman et al

1995) Siblings of PCOS more insulin resistant, hyperandrogenaemic

and more likely to get diabetes mellitus (Legro et al 2002, Yildiz et al 2003)

More likely PCO is part of a spectrum

WHO IIWHO II

WHO II Anovulatory Infertility:Paradigm Shift

Irregular CyclesIrregular Cycles

LHLH

AndrogensAndrogensInsulinInsulin

& & ObesityObesity

PCOPCO

PCOSPCOS

Laven,Ob Gyn Surv 2002

Fauser 2004

PCOSPCOS 的合并症的合并症 肥胖肥胖 代谢综合征代谢综合征 胰岛素抵抗胰岛素抵抗

肥胖的诊断标准

采用亚洲成人根据 BMI 对体重的分类 分类 BMI(kg/m2) 相关疾病的危险性 体重过低 <18.5 低（但其他疾病风险性增加）

正常范围 18.5~22.9 平均水平

超重 ≥ 23

肥胖前期 23~24.9 增加

I 度肥胖 25~29.9 中度增加

II 度肥胖 ≥ 30 重度增加

分类 BMI(kg/m2) 相关疾病的危险性 体重过低 <18.5 低（但其他疾病风险性增加）

正常范围 18.5~22.9 平均水平

超重 ≥ 23

肥胖前期 23~24.9 增加

I 度肥胖 25~29.9 中度增加

II 度肥胖 ≥ 30 重度增加

Obesity and reproduction – bad synergies

Prior to pregnancy Increases length of time to pregnancy, menstrual disorders, miscarriage and may require more drugs

During pregnancy

Increases gestational diabetes, congenital abnormalities, high blood pressure, instrumental and operative delivery

After pregnancy Increases diabetes mellitus, high blood pressure, endometrial cancer, cardiovascular disease, musculoskeletal problems

代谢综合征代谢综合征

必须条件：中心性肥胖 另加 4 项中的两项1 、 TG 升高2 、 HDL-ch 降低3 、血压增高4 、空腹血糖增高（≥ 5.6mmol/(100mg/dl) 时， 推荐 OGTT ，但并非诊断所必须）

胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（ IRIR ） 概念：胰岛素效应器官或部位对其运转和利用葡萄糖的 作用不敏感的一种病理生理状态。

IR 测定方法： (1) 金标准： 高胰岛素钳夹试验 M/I （平均血糖利用率 / 平 均血胰岛素浓度），实验复杂，不作为常规。（ 2 ）空腹胰岛素检查：（ 3 ） IR 的稳态模型（ HOMA-IR ） : 空腹胰岛素（ uU/m

l ） x 空 腹血糖（ mmol/L ） /22.5 ，用于人群统计学调查。（ 4 ） PCOS 妇女：推荐口服葡萄糖耐量试验（ OGTT ）的

同 时进行胰岛素释放试验，以了解有无糖耐量低减 （ IGT ）。

PCOS 的治疗治疗目的：1 、有生育要求患者： 达到排卵及获得正常妊娠；2 、无生育要求患者： 近期目标：调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控 制体重； 远期目标：预防糖尿病、预防子宫内膜癌、心血 管疾病。

（一）月经失调治疗1 、基础治疗： （ 1 ）控制体重： 适应证：肥胖患者。 方 法：控制饮食，适当使用减肥药，必要时使用胰 岛素增敏剂，甚至胰岛素。 （ 2 ）调整生活方式，放松心情，规律生活作息。2 、调整月经周期（ 1 ）单纯孕激素（ 2 ）人工周期（ 3 ）避孕药（复方 OCP 为主）： 其中 E 通过增加 SHBG ，减少游离睾酮， P通过抑制 LH 异常 分泌，减少卵巢雄激素产生。如新型 OCP屈螺酮（ 4 ）中药

（二）高雄激素血症治疗（目前妇产科领域首选达因 -35 ）

成分： 2mg 醋酸环丙孕酮（ CPA ）和 35ug 乙炔雌二醇（ EE ）

适应证：明显的高雄激素体征，或高雄激素血症影响促排卵疗效者；降雄可增加对 CC 敏感性，周期性撤退出血改善子宫内膜状态

机制： EE 升高 SHBG ，降低游离睾酮； CPA 减少雄激素合成，竞争结合雄激素受体，阻断雄激素作用以达抗雄作用

其他领域：安体舒通、非那司提

（三）胰岛素抵抗的治疗（二甲双胍）1 、适应症：肥胖或有胰岛素抵抗患者；也是治疗 PCOS 的一线药物。2 、机制：增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产 生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少 餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗，增加对 CC 的敏感性。3 、用法： 500mg ， bid or tid, 1000-1500mg/d, 3-

6m

（（四）噻唑烷二酮类（ TZDs ）药物： 机制：选择性过氧化物酶体增值物活化受体 PPAR-γ ）激动剂，结合 PPAR-γ ，激活调节糖脂代谢，降低血清雄激素，诱导排卵。如罗格列酮、吡格列酮。

罗格列酮比二甲双胍更能降低肥胖型 PCOS 患者的胰岛素和性激素水平。

用法： 4mg/d, 2m.( 五 ) 其他：来曲唑、， N- 乙酰半胱氨酸（ NAC ）、纳曲

酮、右旋肌醇等

（六）合并不孕患者的治疗1. 促排卵治疗治疗前，根据 PCOS 异质性的特点，分

别安排不同的治疗方案 ;2. 基础治疗内容 : 人工周期、调整生活方式、抗雄治

疗、胰岛素增敏治疗等。3. 促排卵方案的选择 : 首选 CC ，排卵率 >80％， 4 ～ 6 个 ; 周期治疗累

积妊娠率 30 ～ 50％。 由于部分 PCOS 患者对 CC 治疗耐受或不能妊

娠， Gn 或 GnRH脉冲治疗成为 PCOS二线促排卵药，但 GnRH脉冲治疗过程长、妊娠率低，往往为Gn 所替代。

44 、、难治性 PCOS 不孕患者的概念及其应对策略 概念：对促排卵药物耐受、虽有排卵仍未受孕、卵巢低反

应或过激反应等。

应对策略： 降低性激素、增强胰岛素敏感性等促排卵前的预处理； 手术治疗降低雄激素； 谨慎促排卵选择优势卵泡发育、避免大量成熟卵泡发育； 避免HCG刺激等； 芳香酶抑制剂

55 、、 IVF-ET 在 PCOS 不孕治疗中的应用： 同时具有 IVF适应证的 PCOS患者、难治性 PCOS患者。

6 、并发症 PCOS 不孕患者促排卵最严重和最常见的并发症是 OHSS 和多胎妊娠。

关注关注 超声诊断的必要性：大多数典型临床和生化症

状的 PCOS 妇女并无必要，但在那些并无排卵障碍性不孕、高雄激素等特征体症的妇女却很有帮助。

PCOS 诱导排卵方案、不同方法的成功率及诱导排卵辅助方法的疗效评估。

腹腔镜手术在 PCOS 不孕患者治疗中的意义。

PCOS 未成熟卵体外成熟的治疗。 PCOS 患者需长期给予监测。 降低雄激素水平及其受体活性促排卵： CC\HMG\HCG 等 代谢紊乱相应处理手术处理：多点穿刺、楔形切除等