Upload
la-ode-muhammad-fitrawan
View
84
Download
20
Embed Size (px)
DESCRIPTION
RESEPTOR
Citation preview
AKSI OBAT TERHADAP
RESEPTOR
M. Kuswandi Tirtodiharjo
KONSEP RESEPTOR
• 1. KONSEP RESEPTOR
• Obat mempunyai aktifitas biologi pada konsentrasi yang kecil
• Efek obat : Hasil interaksi antara Obat dengan Komponen seluler spesifik yang disebut RESEPTOR membentuk Kompleks Obat-Reseptor.
• Hipotesis adanya (eksistensi) RESEPTOR:
• 2. POTENSI YANG TINGGI DARI OBAT.
• Konsentrasi obat yang memberikan aksi sampai sekecil 10 -9 s/d 10 -11 Molar
• 3. SPESIFITAS KIMIA. Pada isomer Optik : hanya satu dari empat isomer Kloramfenikol yang aktif.
• 4. SPESIFIKASI BIOLOGI.Contoh: Epinefrin efek terkuat pada otot Jantung, efek terlemah pada Otot Lurik.
• Oleh karena itu DIPERKIRAKAN bahwa :
• Struktur Spesifik Obat berada pada molekul berderajat keKHUSUSan yang tinggi, cocok terhadap Lokasi dimana obat beraksi.
• Interaksi Obat dengan Reseptornya sama dengan interaksi antara Substrat dengan tempat Aktif suatu Enzim atau HAPTEN dari suatu Antibodi.
• BEDA RESEPTOR DENGAN AKSEPTOR
RESEPTOR:
• Kesatuan Molekul yang berinteraksi dengan bagian ENDOGEN dari suatu Senyawa, misal : Asetil kolin, Dopamin, Epinefrin, Histamin, NorEpinefrin, Serotonon,
• Berdasar data eksperimen : Jumlah Reseptor/sel adalah antara 10 6 s/d 10 7 Reseptor/ sel dari berbagai jaringan.
• Interaksi Obat- Reseptor = 3,3 x 10 14 tabrakan antara obat dengan reseptor, tetapi hanya 3 x 10 7 mempunyai Efikasi, memberikan Stimulus.
• AKSEPTOR
• Makromolekul yang berinteraksi dengan bagian EKSOGEN dari Senyawa seperti: Obat-obat dan Racun yang bereaksi dengan Reseptor-2 Farmakologinya
SIFAT SIFAT RESEPTOR.
RESEPTOR :Bagian dari Makromolekul organisme hidup.
- Banyak dijumpai sebagai protein
- Sering merupakan Tempat Aktif, kadang-kadang merupakan
bagian alosterik dari enzim.
- Ada yang merupakan bagian Protein Non Enzim
- Obat obat Kemoterapetika (misal Antibiotika) Reseptor
berupa DNA atau RNA yang berikatan kuat dengan Obat
secara Kovalen atau meletakkan obat diantara pasangan basa
dengan gugus fosfat dari DNA atau RNA membentuk
Kompleks yang merupakan ikatan lemah.
- Merupakan bagian dari Kompleks Lipoprotein terutama
membran seluler.
KOMPLEKS OBAT dengan GUGUS KIMIA dari
RESEPTOR
Rangkaian Kimia atau Perubahan Konformasi berakibat
MEMACU atau MENGHAMBAT Reaksi Biologi.
Perubahan Biopolimer akibat dari Efek suatu aksi molekul
hanya kecil.
Kemampuan Obat untuk adaptasi terhadap reseptor
tergantung pada:
STRUKTUR,
KONFIGURASI,
KONFORMASI khusus antara Obat dan Reseptor.
TEMPAT AKSI (RESEPTOR /AKSEPTOR) DARI OBAT
• OBAT TEMPAT AKSI
(RESEPTOR/AKSEPTOR)
• ______________________________________________________
• ASETAZOLAMIDA KARBONAT ANHIDRASE
• AKTINOMISIN DNA
• ALOPURINOL SANTIN OKSIDASE
• ASPIRIN PROSTAGLANDIN SINTASE
• KARSINOGEN DNA
• ASAM KLAVULANAT BETA LAKTAMASE
• KLOROKUIN DNA
• ERITROMISIN RIBOSOMA
• KANAMISIN RIBOSOMA
• ANESTESI LOKAL MEMBRAN SEL
• INHIBITOR MAO AMIN OKSIDASE
• MITOMISIN DNA
• NEOSTIGMIN ASETIL KOLIN ESTERASE
• PIPERAZIN SUKSINAT DEHIDROGENASE
• KUININ DNA
• STREPTOMISIN RIBOSOMA
TRIMETROPIM DIHIDROFOLAT REDUKTASE
ISOLASI RESEPTOR
• KESULITAN :
• Waktu Ekstraksi : banyak struktur dari molekul yang
rusak.
• Waktu isolasi : dapat menyebabkan perubahan susunan
dan distribusi muatan penting untuk interaksi dengan
obat.
METODE ISOLASI
• METODA LANGSUNG.
• Reseptor dan Senyawa obat berikatan secarairreversible (KOVALEN), kemudian Kompleks obat-Reseptor diisolasi.
• Senyawa pembentuk ikatan Kovalen bereaksi dg gugus OH dari obat , Fosforilasi, Sulfonil Fluorida, Senyawa Pengkarbonilasi, Senyawa Pengalkil, dll.
• Contoh : Isolasi Reseptor Kolinergik oleh Chan dkk dan Miledi dkk.
• METODE TIDAK LANGSUNG
• Reseptor dan senyawa obat direaksikan, membuat ikatan Reversible yang merupakan ikatan lemah isolasi Reseptor (Makromolekul) Dikarakterisasi
• Contoh :
• Reseptor Kolinergik th 1958 oleh Chagas Filho
• Reseptor Tubokurarin th 1967 oleh Fridbore.
MODIFIKASI RESEPTOR
• Karakterisasi Reseptor diluar tubuh ( INSITU)
Perubahan Fisika Kimia akibat dari :
pH,
Senyawa Peng kelat,
Pelarut Lipid
Enzim
Senyawa pelarut protein
Reagen Tiolik.
LOKALISASI RESEPTOR
• Sebagai Peta untuk Hipotesis :
Bagaimana Obat bereaksi
Merancang Obat Baru yg potensial
Identifikasi Reseptor apakah sebagai :
• Tempat aktif,
Alosterik dari Enzim,
DNA atau RNA,
Bagian Kompleks dari Lipoprotein.
*STRUKTUR RESEPTOR
• Kesatuan Molekul tiga dimensi yang Elastik,
* Sering merupakan asam amino penyusun
protein
* Struktur Stereokimia sering Komplemen
dengan Obat
* Setelah terjadi perubahan Konformasi
terjadi interaksi dengan Obat melalui berbagai
Ikatan Kompleks terjadi Stimulus
(Rangsangan) akibat timbul Aksi Biologi/Efek.
BENTUK AKTIF DAN REFRAKTORI
• Reseptor ada yang Aktif (A) dan yang inaktif (I).
Obat ada yang Agonis dan Antagonis.KDA
• D + A DA (Agonis)KDI
D + I DI ( Antagonis: Kompetitif atau Alosterik)
K = KompleksD = DrugsA = Reseptor AktifI = Reseptor tak aktif (Inactive)
INTERAKSI OBAT DENGAN RESEPTOR
• Kekuatan Interaksi Obat dan Reseptor berperan sangat PENTING
• Kekuatan Interaksi Reseptor-Obat identik dg sesuatau
yang menstabilkan struktur Protein.
• INTERAKSI LEMAH : Permukaan molekul mempunyai struktur yang Komplemen sedemikian rupa sehingga Gugus yg menonjol (muatan +) pada permukaan yang satu, COCOK dengan Rongga (muatan -) pada permukaan yang lain
• Interaksi Obat-Reseptor seperti hubungan antara
• KUNCI dengan GEMBOK
IKATAN OBAT-RESEPTOR
• KEKUATAN IKATAN OBAT RESEPTOR
• Tergantung pada jarak antara atom-atom.
• Pada jarak yang OPTIMAL terbentuk ikatan yang KUAT
• Pembentukan ikatan yang spontan, terjadi karena turunnya energi bebas.
• Banyaknya Energi bebas yang dilepas, berubah bentuk energi lain, sesuai dengan Kekuatan Ikatan.
• Terbentuknya ikatan Kovalen, melepas energi bebas antara 170 s/d 460 kJ/mol, sedanga ikatan van der Waals antara 2 s/d 4 kJ/mol.
• Semakin besar hilangnya Energi Bebas, semakin Kuat ikatannya
IKATAN KOVALEN
• Obat tertentu memang diinginkan untuk mempunyai Ikatan Kuat (KOVALEN) atau Irreversible dengan Reseptor
• Misal : Obat Kemoterapetika diharapkan terjadi ikatan irreversible antara obat dengan Lokasi Reseptor dari parasit aksi Toksis obat cukup lama
• Aksi Antiseptika dari KLORIN yg bereaksi dg air menjadi Asam Hipoklorat, akan bereaksi dengan Gugus Amino dari protein Bakteri dengan ikatan Kovalen. Aksi Fungisida
• Epoksida a.l: Etilena Oksida sebagai Fumigan dalam proses sterilisasi.
• Butadiena Epoksida sebagai anti tumor.
• Aksi Arsenikal, Merkurial dan Antimonial (Kemoterapetika)
• Ikatan Kovalen antara obat dg Gugus Sulfhidril dr enzim
0
0
TOPOGRAFI RESEPTOR
• Melabel secara ikatan Kovalen dengan Gugus
tertentu dari reseptor, sering dengan Radioaktif
menentukan reaktivitas Gugus dlm Protein/ Enzim.
• Memakai Antimetabolit mirip dengan metabolit
sangat spesifik. Data yang didapat kemudian
untuk formulasi Hipotesa Permukaan Reseptor
• Studi Hubungan Struktur dan Aktifitas (SAR). Efek
farmakologi disebabkan oleh variasi gugus
substituen pada molekul.
• Bila telah didapat Gugus yang paling optimal
aktifitasnya . Dapat untuk menerangkan peran dari
gugus ini terhadap reseptor.
• Eksperimen dengan bentuk Struktur yang
Rigid Lokasi reseptor yang di
hipotesakan.
• Perhitungan Orbital Molekul akan
menentukan Konformasi Obat.
• Obat yang lebih Poten, akan diketahui Posisi
Gugus yang cocok pada Reseptor.
• Studi kristalografi dari zat aktif yang ber
interaksi dengan reseptor.
• Metoda fisika, untuk menentukan Konfigurasi
absolut dari Obat terseleksi dan studi
Kompleks Obat-reseptor.
INTERAKSI OBAT RESEPTOR
• TEORI INTERAKSI OBAT DG RESEPTOR :
• A. OCCUPANCY THEORY.
• B. CHARNIERE THEORY.
• C. RATE THEORY
• D. INDUCET FIT THEORY
• E. MACROMOLECULAR PERTURBATION THEORY .
• F. OCCUPATION-ACTIVATION THEORY OF
“ TWO STATE” MODEL
A. OCCUPANCY THEORY/ TEMPLATE THEORY
( Teori Pemilikan/Pendudukan)
• Clark & Gadum : Intensitas Farmakologi diakibatkan secara proporsional oleh jumlah reseptor yang diduduki oleh Obat
• k1
• R + D R.D E
•
• k2
• R = Reseptor,D = Obat. RD = Kompleks Obat-Reseptor
• E = Efek farmakologi, K1 = konstante Adsorpsi
• K2 = konstante Desorpsi
• Jumlah Reseptor yang diduduki tergantung pada Konsentrasi Obat pada daerah Reseptor dan jumlah total Reseptor dalam unit area atau volume.
• AFINITAS DAN AKTIVITAS INTRINSIK.
• Teori Pendudukan terdapat kelemahan :
– Beberapa kelas Agonis misal Obat-obat Asetil
kolin, walaupun Dosis dinaikkan, respons
tidak maksimal/ tetap.
– Tidak dapat menjelaskan mengapa Antagonis
tidak menyebabkan rangsangan seperti
Agonis padahal kedua jenis obat tersebut
bekerja/berikatan dengan reseptor yang
sama.
Teori pendudukan
• Ariens dan Stephenson : Interaksi Obat-
Reseptor memiliki dua tahap :
• 1. Kompleks Obat-Reseptor (afinitas dari Obat).
• 2. Produksi Efek EFIKASI (Stephenson)
atau AKTIVITAS INTRINSIK (Ariens).
• AGONIS + RESEPTOR KOMPLEKS
STIMULUS (EFIKASI)
• ANTAGONIS (afinitas kuat) + RESEPTOR
KOMPLEKS NO EFIKASI
• AGONIS umumnya:
• 1. Molekul KECIL
• 2. Berisi Gugus POLAR, Contoh : EPINEFRIN, mempunyai gugus polar : Amino, beta-Hidroksi, Hidroksil dr inti Katekol
• 3. Dapat mengubah struktur molekul Reseptor (Efek metafilik)
• ANTAGONIS umumnya dibuat dengan :
• 1. Mengubah Gugus polar menjadi NON POLAR dan
• 2. Gugus dibuat BESAR misal Cincin Aromatik.
• Kelemahan 2 teori diatas adalah tidak dapat menerangkan :
• Aksi yang berbeda antara Agonis dan Antagonis
• Mekanisme aksi obat pada tingkat Molekuler
B. TEORI CHARNIERE
Rocha & Silva meneruskan teori ARIENS & STEPHENSON, yakni bahwa pada Reseptor ada 2 tempat penting / 2 Titik :
– Titik KRITIS/SPESIFIK
• Bereaksi dengan Gugus Farmakoforik dari AGONIS
– DAERAH NON SPESIFIK
• Membuat Kompleks dengan Gugus Non Polar dari ANTAGONIS
• Keduanya berikatan dengan daerah SPESIFIK dengan ikatan LEMAH (reversible)
• * Antagonis mengikat daerah NON SPESIFIK dengan KUAT dgn ikatan Hidrofobik, Van der Walls dan transfer muatan.
• * Agonis dan Antagonis bersaing untuk mengikat daerah SPESIFIK dari Reseptor.
• Oleh karena ANTAGONIS berikatan kuat dengan daerah NON SPESIFIK maka kedatangan AGONIS tidak mampumengusir ANTAGONIS.
• Contoh persaingan antara Agonis dengan
Antagonis :
• DIFENHIDRAMIN VS ANTIHISTAMIN
• ATROPIN VS HISTAMIN
• TUBOKURARIN VS NEOSTIGMIN
• METANTELIN VS ASETILKOLIN
C. RATE THEORY (TEORI KECEPATAN)
• TETAPI Dua senyawa dengan struktur sama
tetapi efek bertolak belakang , tidak bisa
diterangkan dengan cara B. Croxato dan
Huidobro :Obat akan Efisien hanya pada saat
berikatan dengan Reseptor.
Paton : RATE THEORY.
• Reseptor aktif yg proporsional pada jumlah
Total Obat yang bertemu dengan Reseptor /
waktu. Bukan terhadap Reseptor yang
diduduki.
• Aktifitas farmakologi merupakan Fungsi
dari Kecepatan Asosiasi dan Disosiasi
antara molekul obat dan molekul Reseptor
(bukan formasi stabil Obat-Reseptor).
• Setiap asosiasi menimbulkan Stimulus
aktifitas biologis.
• AGONIS : Asosiasi dan Disosiasi
berlangsung CEPAT, tetapi Disosiasi lebih
cepat daripada asosiasi.
• ANTAGONIS: Asosiasi cepat, tetapi
Disosiasi lebih lambat daripada asosiasi
• DISOSIASI mengakibatkan Impuls/ waktu.
• Interaksi Obat-Reseptor tergantung pada
Kecocokan permukaan keduanya.
• Kelemahan Teori ini :
• Banyak antagonis kuat yang struktur
kimianya berbeda dengan agonisnya.
• Hipotesis :
• ANTAGONIS mempunyai daerah aksi
berbeda dengan Agonis pd level
Molekuler.
D. INDUCED FIT THEORY
• Berdasar pada perubahan KONFORMASI terinduksi dalam ENZIM
• Koshland , 1966: Daerah aktif dari suatu kristal Enzim yang terisolasi TAK PERLU mempunyai Morfologi yang cocok dengan Substrat.
• Tetapi diperlukan Morfologi yang cocok dari Enzim setelah interaksi dengan Substrat yang menginduksi Perubahan Konformasi keduanya.
• Daerah Aktif dari Enzim adalah Fleksibel atau Elastis, dapat berubah menjadi bentuk lain tetapi dapat kembali ke bentuk semula.
• Gambar 3. Efek penghambatan dan pengaktifan obat thd sisi aktif elastis dr Enzim
• OBAT + ENZIM AKTIVASI EFEK
BIOLOGI
• OBAT + ENZIM DEAKTIVASI NO
EFEK
• Perubahan Konformasi :
– Reseptor (Enzim atau protein)
– Obat waktu dekat dengan Reseptor
(tempat Aktif).
• Interaksi Obat dengan Reseptor bersifat
Dinamik dan Topografi yg Reversible.
• Gambar 4. Skema contoh morfologi dan
induced-fit dlm interaksi obat-reseptor.
• Fenomena dimana ikatan dr suatu molekul
Ligan dengan cara tertentu memacu ikatan
lain. Misal ikatan Ligan pada suatu Polimer
protein ( mungkin Enzim suatu reseptor)
menginduksi perubahan Konformasi sub unit
dari sub unitnya.
• Perubahana bentuk sub unit tersebut
berpengaruh terhadap sub unit lainnya. Energi
hasil stabilisasi dapat menyebabkan ikatan
yang lebih kuat dari molekul selanjutnya
• Gambar5. Skema untuk ilustrasi kerjasama
antara Reseptor-Protomer berkombinasi
kedalam bentuk reseptor tetramer.
E. TEORI GANGGUAN MAKRO MOLEKUL
• Belleau (1864).
• Mirip dengan “ Induced Fit Theory”
• Hanya untuk beberapa kelas obat
• Misal adaptasi Konformasi dari Enzim (atau reseptor)
• Terjadi 2 gangguan dalam kompleks :– Spesifik Pesanan/ Order Agonis
– Non spesifik, tidak meng order Antagonis
• Gambar 6. Interaksi derifat Alkil trimetil amonium dg Reseptor muskarin
F. TEORI AKTIFASI PENDUDUKAN DR MODEL “ DUA
KEADAAN”Ariens dan rodrigues de Miranda (1979), Reseptor yang
belum diduduki Obat berada dalam 2 keadaan : R (non aktif) dan R* aktif
• agonis
• R R*
•
• antagonis
• Agonis : afinitas yang tinggi terhadap bentuk aktif, yang mengubah dari R menjadi R* (aktif). Antagonis: sebaliknya
• Agonis :
– Umumnya Polar yang kuat
– Konformasi Polar dg reseptor
– Mengubah kearah keadaan Hidrofobik
• Antagonis :
– Umumnya Hidrofobik
– Menstabilkan hidrofobik, bentuk inaktif
– Reseptor dalam keadaan istirahat.
• Cuatrecasas : Akibat perubahan Konformasi oleh Agonis dlm bentuk aktif dari reseptor
• Agonis berdifusi secara independen melalui membran
• Bergabung dengan efektor (Enzim) secara reversible untuk melakukan aktivitas.
• Misal : Nor Epinefrin bermigrasi sampai mengikat Enzim Adenilat Siklase aktif.