PERO Ministerio de Salud

Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas

Decenio de la Igualdad de Oportunidades para mujeres y hombres "Año de la Universalización de la Salud"

R.D. N° 5S 6 s _ 2020-DIGEMID/DPF/MINSA

RESOLUCION DIRECTORAL

Lima, 24 JUL. 2020 VISTOS, el expediente interno N° 20-019354-1 e INFORME N° 005- 2020-DIGEMID-

DFAU-UFCENAFyT/MINSA del 24 de febrero del 2020, sobre seguridad de las especialidades farmacéuticas que contienen LORCASERINA;

CONSIDERANDO:

Que, el clorhidrato de lorcaserina, un agonista selectivo del receptor de serotonina tipo 2C (5-hidroxitriptamina [5-HT 2C1), es un agente anoréxigénico. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual la lorcaserina ejerce su efecto anorexigénico, pero el fármaco parece disminuir el consumo de alimentos y promover la saciedad al activar selectivamente los receptores 54HT 2C en las neuronas pro-opiomelanocortina ubicadas en el hipotálamo. La activación de los receptores 5-HT 2C estimula un precursor de la hormona estimulante de la a-melanocortina, que actúa sobre los receptores de melanocortina-4 para disminuir la ingesta de alimentos. En pacientes con sobrepeso y obesidad, la lorcaserina disminuyó la ingesta de energía sin alterar el gasto energético o el cociente respiratorio. El metabolismo de lorcaserina se realiza ampliamente en el hígado por múltiples vías enzimáticas y los metabolitos principales del fármaco carecen de actividad del receptor serotoninérgico. Lorcaserina sulfamato (M1) es el principal metabolito circulante y N-carbamoil glucurónido lorcaserina (M5) es el principal metabolito en la orina. Lorcaserina se excreta principalmente en la orina (aproximadamente el 92% de una dosis administrada) como metabolitos inactivos. La vida media plasmática del fármaco es de aproximadamente 11 horas;

Que, la FDA emitió un comunicado de seguridad mediante el cual indica que los riesgos de lorcaserina superan sus beneficios en función de la revisión completa de los resultados de un ensayo clínico aleatorizado orientado a evaluar la seguridad. La FDA alerta al público sobre un posible riesgo de cáncer asociado con lorcaserina en base al análisis preliminar de los datos. En base a ello, la FDA ha solicitado que el fabricante de Belviq, Belviq XR (lorcaserina) retire voluntariamente el medicamento para bajar de peso del mercado estadounidense porque un ensayo clínico de seguridad muestra una mayor incidencia de cáncer. El fabricante de medicamentos, Eisai Inc. ha enviado una solicitud para retirar voluntariamente el medicamento. La FDA comunica a los pacientes que deben dejar de tomar lorcaserina y que deben conversar con sus profesionales de la salud sobre el uso de otros medicamentos altemativos para perder peso y programas de control de peso. La FDA no recomienda exámenes especiales para pacientes que han tomado lorcaserina. El comunicado de la FDA señala que los profesionales de la salud deben dejar de recetar y dispensar lorcaserina a los pacientes. Asimismo, deben ponerse en contacto con los pacientes que actualmente toman lorcaserina, para informarles sobre el aumento de la aparición de cáncer en un ensayo clínico e indicarles que dejen de tomar el medicamento. Se debe discutir con los pacientes el uso de medicamentos o estrategias alternativas para bajar de peso. Al igual que con cualquier paciente individual, independientemente del tratamiento previo con lorcaserina, se deben implementar las recomendaciones de detección estándar para el cáncer. La FDA aprobó lorcaserina en el 2012, exigiendo al fabricante del medicamento que realizara un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar el riesgo de problemas cardiovasculares, en el cual se descubrió que había más pacientes que tomaban lorcaserina (n = 462; 7.7 por ciento) diagnosticados con cáncer, en comparación con aquellos que toman un placebo, el cual es un tratamiento inactivo (n = 423; 7.1 por ciento). El ensayo se

www.digemid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas N° 240, Urb. Pando - San Miguel, Lima 32, Perú T (511) 631-4300

A

PERÚ Ministerio de Salud

tit-r[Htal tu Medit ttnIcritus, Intiimot y Pli^y7.-,S

Decenio de la Igualdad de Oportunidades para mujeres y hombres "Ano de la Universalización de la Salud"

R.D. N° SSGS- 2020-DIGEMID/DPF/MINSA

realizó en 12000 pacientes durante 5 años. Se informó una variedad de tipos de cáncer, que ocurren con mayor frecuencia en el grupo de lorcaserina, incluidos los pancreáticos, colorrectales y pulmonares. La FDA revisó datos del ensayo clínico CAMELLIA-TIMI 61 (Cardiovascular and Metabolic Effects of Lorcaserin in Overweight and Obese Patients — Thrombolysis in Myocardial Infarction 61) el cual fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, de grupos paralelos realizado entre enero de 2014 y junio de 2018 en EE. UU., Canadá, México, Bahamas, Europa, América del Sur, Australia y Nueva Zelanda. La población de estudio consistió en 12000 entre hombres y mujeres con sobrepeso u obesidad. Se requería que los pacientes tuvieran una enfermedad cardiovascular establecida, o que tuvieran al menos 50 años para los hombres o 55 años para las mujeres con diabetes mellitus tipo 2 más al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional. Los pacientes elegibles fueron asignados aleatoriamente a 10mg de lorcaserina dos veces al día o placebo. Aproximadamente el 96% de los pacientes completaron el estudio, y el 62% de los que completaron permanecieron en tratamiento al final del estudio. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 3 años y 3 meses. El análisis de seguridad primario no mostró diferencias significativas entre la lorcaserina y el placebo en el riesgo de eventos cardiovasculares adversos mayores, lo que demuestra la no inferioridad. El límite superior unilateral del intervalo de confianza (IC) del 95% de la razón de riesgo (HR, por sus siglas en inglés) fue inferior a 1.4 (el margen de no inferioridad). La HR (IC del 95%) fue de 1.005(0.842 -1.198) para lorcaserina versus placebo. La FDA también señala que hubo un desequilibrio numérico en el número de pacientes con neoplasias malignas, con un cáncer adicional observado por cada 470 pacientes tratados durante un año. Durante el transcurso del ensayo, 462 (7,7 por ciento) pacientes tratados con lorcaserina fueron diagnosticados con 520 cánceres primarios en comparación con el grupo placebo, en el que 423 (7,1 por ciento) pacientes fueron diagnosticados con 470 cánceres. Los desequilibrios en cánceres específicos, incluidos los pancreáticos, colorrectales y pulmonares, contribuyeron al desequilibrio general observado en los casos de cáncer. No hubo diferencias aparentes en la incidencia de cáncer durante los primeros meses de tratamiento, pero el desequilibrio aumentó con una mayor duración de la lorcaserina;

Que, en mayo del 2013, la empresa Arena Pharmaceuticals notificó oficialmente al Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA su deseo de retirar la solicitud de autorización de comercialización para Belviq (Lorcaserina), un medicamento destinado a ayudar a lograr el control de peso en pacientes obesos y con sobrepeso. La EMA indica que la compañía presentó los resultados de tres estudios principales en los que participaron más de 7500 pacientes con sobrepeso y obesidad, comparando los efectos de Belviq con placebo (un tratamiento ficticio). En uno de los estudios, todos los pacientes tenían diabetes tipo 2. En todos los estudios, la principal medida de efectividad se basó en la cantidad de peso que los pacientes perdieron después de un año de tratamiento. La empresa Arena Pharmaceuticals retiró la solicitud después de que el CHMP había evaluado la documentación proporcionada por la empresa y formulado listas de preguntas. Después de que el CHMP evaluó las respuestas de la compañía a la última ronda de preguntas, aún quedaban algunos problemas sin resolver, por lo que la empresa envió una carta notificando a la Agencia sobre el retiro de la solicitud, declarando que no podría abordar todas las inquietudes del CHMP dentro del calendario de la solicitud. El CHMP indica que, con base en la revisión de los datos y la respuesta de la compañía a las listas de preguntas remitidas, en el momento del retiro, ya se tenían algunas preocupaciones y se planteaba la opinión provisional de que Belviq no podría haber sido aprobado para el control de peso en pacientes obesos y con sobrepeso. A pesar de que se observó un beneficio modesto en términos de pérdida de peso en los estudios principales, al Comité le preocupaba el riesgo potencial de tumores, particularmente con el uso a largo plazo, según los resultados de las pruebas de laboratorio. El CHMP también tenla otras preocupaciones de seguridad, incluido el riesgo potencial de trastornos psiquiátricos (como depresión) y valvulopatía (problemas con las válvulas cardíacas), que se observaron en

www.digemid.minsa.gob.pe EL PERÚ PRIMERO Av. Parque de las Leyendas N° 240, Urb. Pando - San Miguel, Lima 32, Perú T (511) 631-4300

PERÚ Ministerio de Salud

Dirección (2,,,-“,.101 Metficarlietit,b,

Insumos y Prepj..i ,

Decenio de la Igualdad de Oportunidades para mujeres y hombres "Año de la Universalización de la Salud"

R.D. N° SS 6 - 2020-DIGEMID/DPF/MINSA

algunos pacientes durante los estudios. Por lo tanto, en el momento del retiro de la solicitud, el CHMP opinaba que los beneficios de Belviq no superaban sus riesgos;

Que, la agencia reguladora de Canadá publicó el resumen de la decisión reglamentaria para solicitar la autorización de clorhidrato de lorcaserina como complemento de una dieta baja en calorías y una mayor actividad física para el control crónico del peso en pacientes adultos con un índice de masa corporal (IMC) inicial de 30 kg/m2 o mayor (obesidad), o 27 kg/m2 o mayor (sobrepeso) en presencia de al menos una comorbilidad relacionada con el peso (por ejemplo: hipertensión, dislipidemia, diabetes tipo 2). La agencia señala que el patrocinador presentó componentes de calidad, preclínicos y clínicos del fármaco. La información fundamental de seguridad y eficacia clínica consistió en lo siguiente: tres estudios de fase III, dos de los cuales fueron en pacientes obesos sin diabetes tipo 2 (BLOOM y BLOSSOM) y un ensayo de fase III en adultos con diabetes tipo 2 (BLOOM-DM). Health Canada no emitió ninguna decisión, debido a que la compañía canceló la presentación de su solicitud antes de que se emitiera una decisión final. En el momento de la cancelación, la revisión de la presentación estaba a punto de completarse. Health Canada había identificado algunas preguntas abiertas sobre los datos que habrían impedido emitir una aprobación. El patrocinador no pudo abordar las preguntas y decidió retirar la presentación;

Que, un estudio publicado el año 2018 (CAMELLIA—TIMI 61) investigó la seguridad y eficacia cardiovascular y metabólica a largo plazo de la lorcaserina en pacientes obesos o con sobrepeso con enfermedad cardiopulmonar aterosclerótica establecida o factores de riesgo cardiovascular múltiples. El estudio fue un ensayo clínico multinacional aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que los pacientes en 473 centros en ocho países se sometieron a aleatorización. Se asignaron al azar a 12000 pacientes con sobrepeso u obesidad con enfermedad cardiovascular aterosclerótica o múltiples factores de riesgo cardiovascular para recibir lorcaserina (10 mg dos veces al día) o placebo. La mediana del período de seguimiento fue de 3.3 años. El resultado primario de seguridad fueron los principales eventos cardiovasculares (una combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). El resultado primario de eficacia cardiovascular estuvo compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, insuficiencia cardíaca o cualquier revascularización coronaria (eventos cardiovasculares mayores prolongados). La diabetes de inicio reciente en pacientes con prediabetes al inicio del estudio fue un resultado clave de eficacia secundaria. Al año, había ocurrido una pérdida de peso de al menos 5% en 1986 de 5135 pacientes (38.7%) en el grupo de lorcaserina y en 883 de 5083 (17.4%) en el grupo de placebo (odds ratio, 3.01; intervalo de confianza del 95% [IC1, 2.74 a 3.30; P <0,001). Los pacientes en el grupo de lorcaserina tuvieron valores ligeramente mejores con respecto a los factores de riesgo cardíaco (incluida la presión arterial, la frecuencia cardíaca, el control glucémico y los lípidos) que los del grupo de placebo. Durante una mediana de seguimiento de 3.3 años, la tasa del resultado primario de seguridad fue de 2.0% por año en el grupo de lorcaserina y 2.1% por año en el grupo de placebo (razón de riesgo, 0.99; IC del 95%, 0.85 a 1.14; P <0.001 para no inferioridad); la tasa de eventos cardiovasculares mayores extendidos fue de 4.1% por año y 4.2% por año, respectivamente (razón de riesgo, 0.97; IC del 95%, 0.87 a 1.07; P = 0.55). El estudio concluye que, en una población de pacientes con sobrepeso u obesidad de alto riesgo, la lorcaserina facilitó la pérdida de peso sostenida sin una tasa más alta de eventos cardiovasculares mayores que con placebo. Asimismo, entre los eventos adversos de especial interés incluyeron neoplasmas malignos, fibroadenomas de seno, carcinoma ductal in situ, síndrome de serotonina, euforia, psicosis, ideación o comportamiento suicida, hipoglucemia, priapismo y desarrollo o progresión de hipertensión pulmonar o valvulopatía definida por la FDA;

www.digemid.minsa.gob.pe EL PERÚ PRIMERO Av. Parque de las Leyendas N° 240, Urb. Pando - San Miguel, Lima 32, Perú T (511) 631-4300

1:01 PERÚ Ministerio de Salud

[ere( ción General de Mediramentub. Insumos y Di ocas

Decenio de la Igualdad de Oportunidades para mujeres y hombres "Ano de la Universalización de la Salud"

R.D. N° Ss‘ 5 _ 2020-DIGEMID/DPF/MINSA

Que, en nuestro país, a la fecha se observan 4 registros sanitarios (R.S.) vigentes de productos farmacéuticos que contienen lorcaserina. Todos los R.S. presentan formas farmacéuticas para la vía oral; asimismo fueron autorizados para el ATC AO8AA11 - Productos antiobesidad de acción central. El Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia ha recibido un total de 11 reportes de sospecha de reacciones adversas asociadas al uso de lorcaserina, desde el año 2017 hasta el 2019. Cabe señalar que la edad de los pacientes oscila entre 18 a 74 años, correspondiendo un total de 10 casos reportados en mujeres. Entre las reacciones adversas reportadas se señalan:

Trastornos cardiacos: Taquicardia. Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento, sequedad de boca, hemorroides y vómitos. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia y dolor en las extremidades. Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza, síncope y mareo. Trastorno de la piel y del tejido subcutáneo: Hiperhidrosis. Trastornos vasculares: Hipertensión;

Estando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Área de Eficacia, Seguridad y Calidad, Área de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos;

De conformidad por el Decreto Supremo N° 016-2011-SA y sus modificatorias, Decreto Supremo N° 008-2017-SA y modificatorias, Ley N°29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos Sanitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de Salud y modificatoria, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto Supremo N° 004-2019-JUS; y

De acuerdo a lo establecido en el artículo 13 primer párrafo del Reglamento aprobado mediante Decreto Supremo N° 016-2011-SA;

SE RESUELVE:

Artículo 1°.- Cancelar los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas que contengan LORCASERINA, debido al riesgo de aparición de cáncer asociado al uso de estos productos farmacéuticos.

Artículo 2°.- Realizar el retiro del mercado peruano de las especialidades farmacéuticas que contengan LORCASERINA.

Artículo 3°.- Considerar el riesgo de aparición de cáncer asociado al uso de LOCARSERINA para los procedimientos de inscripción en el registro sanitario de las especialidades farmacéuticas en trámite.

REGÍSTRESE, COMUNÍQUESE Y PUBLÍQUESE

Ni1-!,1 edlLk

y DE SALUD Lomos y Diosas DtrActir....yst

SSP/RPIVY A/SKGA

(2E80 R SALAS UMACATO Dan:cura Eyscuttta

DIstrodendc Productos Facmacetalcos

www.digemid.minsa.gob.pe Av. Parque de las Leyendas N° 240, Urb. Pando - San Miguel, Lima 32, Perú T (511) 631-4300

EL PERÚ PRIMER2j