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R .D. N°J /1 2019-DIGE MID/DPF/MINS A

R E S OLUCION DIR E CTOR AL

03 J UL. 2019

VIS TOS , los expedientes N° 19-031103-1, 19-047172-1, 19-051769-1 e INFOR ME N° 010-2019-DIGE MID-DFAU-UFCE NAFyT/MINS A del 12 de junio del 2019, sobre seguridad de las especialidades farmacéuticas que contienen ANTICONCE PTIVOS HOR MONALE S ;

CONS IDE R ANDO:

Que, la anticoncepción hormonal es un método eficaz de control de la fertilidad, pero puede tener efectos secundarios mayores y menores, especialmente para ciertos grupos de mujeres. Los dispositivos intrauterinos también son un método anticonceptivo efectivo, pero pueden producir efectos secundarios locales indeseables. E stos pueden usarse en mujeres de todas las edades, independientemente de la paridad, pero son menos apropiados para aquellas con un mayor riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica. Al respecto, el Comité para la E valuación de R iesgos en Farmacovigilancia (PR AC por sus siglas en inglés) de la Agencia E uropea de Medicamentos (E MA por sus siglas en inglés), revisó la asociación entre el suicidio y el uso de anticonceptivos hormonales debido a una publicación reciente. E l PR AC consideró que las limitaciones de los datos disponibles no permitían establecer claramente la asociación entre pensamientos y comportamientos suicidas y el uso de anticonceptivos hormonales. S in embargo, el PR AC reconoce que resulta importante reflejar la gravedad potencial de esta afección en la información de los productos que contienen anticonceptivos hormonales;

Que, la anticoncepción hormonal es un método eficaz de control de la fertilidad, pero puede tener efectos secundarios mayores y menores, especialmente para ciertos grupos de mujeres. La anticoncepción hormonal solo debe ser utilizada por mujeres después de la menarquia. Los dispositivos intrauterinos son un método anticonceptivo efectivo, pero pueden producir efectos secundarios locales indeseables. Pueden usarse en mujeres de todas las edades, independientemente de la paridad, pero son menos apropiados para aquellas con un mayor riesgo de enfermedad inflamatoria pélvica. Los métodos de barrera solos (condones, diafragmas entre otros) son menos efectivos, pero pueden ser confiables para algunas parejas si se usan junto con un espermicida. Ocasionalmente su uso puede producir reacciones de irritación. E l uso principal de los anticonceptivos hormonales es para la anticoncepción, pero los anticonceptivos orales combinados también se usan comúnmente en trastomos menstruales como la dismenorrea, síndrome premenstrual y menorragia. Los anticonceptivos orales combinados también se usan en el síndrome de ovario poliquístico y en el síndrome de Turner, asi como en endometriosis. Los que contienen progestágenos no androgénicos pueden usarse en el acné y en el hirsutismo. Los anticonceptivos orales combinados que contienen tanto un estrógeno como un progestágeno son los anticonceptivos orales más efectivos para uso general. E l etinilestradiol derivado de etinilo sintético es el estrógeno que se usa típicamente, aunque en algunas preparaciones se puede encontrar mestranol o valerato de estradiol. E l componente progestogénico suele ser un derivado de 19-nortestosterona como desogestrel, diacetato de etinodiol, gestodeno, levonorgestrel, linestrenol, noretisterona, acetato de noretisterona, norgestimato o norgestrel. Otros compuestos progestogénicos en uso incluyen al acetato de clormadinona, dienogest, drospirenona y acetato de nomegestrol. Las preparaciones pueden ser monofásicas (que contienen una dosis fija de estrógeno y progestágeno) o multifásicas (cuando la dosis de

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progestágeno, o tanto el progestágeno como el estrógeno, varían a lo largo del ciclo). Las preparaciones multifásicas están diseñadas para imitar más estrechamente el patrón de la secreción de hormonas endógenas y pueden proporcionar un mejor control del ciclo que las preparaciones monofásicas. Más raramente, se utilizan preparaciones secuenciales, que contienen un estrógeno solo durante parte del ciclo. La mayoría de los anticonceptivos orales combinados se toman durante 21 días seguidos de un intervalo de 7 días cuando se produce el sangrado menstrual. Algunas preparaciones incluyen 21 tabletas activas más 7 tabletas inertes para eliminar la necesidad de días de conteo (preparaciones "todos los días"). Los anticonceptivos orales también han demostrado ser eficaces en la reducción de las lesiones inflamatorias y no inflamatorias en las mujeres con acné que requieren la anticoncepción, probablemente por una acción multifactorial de los andrógenos circulantes. La anticoncepción de emergencia (anticoncepción poscoital) se puede usar después de una relación sexual sin protección, pero antes de que se haya implantado un óvulo fertilizado. Los métodos que actúan después de la implantación se consideran abortivos;

Que, se han publicado muchos reportes de efectos adversos asociados con el uso de anticonceptivos orales combinados. La mayoría de los datos se obtuvieron de forma retrospectiva y con frecuencia involucran preparaciones más antiguas que contienen dosis más altas de estrógeno y progestágeno que las que se usan actualmente. También se ha informado un espectro similar de efectos adversos para los anticonceptivos hormonales combinados administrados por vía transdérmica y vaginal. Puede haber efectos adversos gastrointestinales como náuseas o vómitos, cloasma (melasma) y otros cambios en la piel o el cabello, dolor de cabeza, retención de agua, aumento de peso, sensibilidad en los senos y cambios en la libido. Las irregularidades menstruales, como sangrado intercurrente o amenorrea, pueden ocurrir durante el tratamiento. E xiste un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular y la mortalidad asociada, al menos en parte, con el contenido de estrógeno de los anticonceptivos orales combinados. La incidencia de efectos adversos cardiovasculares es probablemente menor con las preparaciones de dosis más bajas que con las preparaciones de dosis más altas. E l aumento de la mortalidad por infarto de miocardio es mucho mayor con el aumento de la edad y en los fumadores de cigarrillos. Otros factores de riesgo incluyen antecedentes familiares de enfermedad arterial, diabetes mellitus, hipertensión, obesidad y migraña. Los factores de riesgo específicos para el tromboembolismo venoso incluyen venas varicosas, inmovilización del paciente por un periodo prolongado, obesidad y antecedentes familiares de tromboembolismo venoso. Los anticonceptivos orales combinados pueden causar hipertensión y puede haber una tolerancia reducida a la glucosa y cambios en el metabolismo de los lípidos. La función hepática puede verse afectada, aunque la ictericia es rara. Parece que hay un aumento marcado en el riesgo relativo de tumores hepáticos benignos. También se han reportado tumores hepáticos malignos. Al igual que con los anticonceptivos orales combinados, los anticonceptivos de progestágeno solo pueden causar náuseas, vómitos, dolor de cabeza, molestias en los senos, depresión, trastornos de la piel y aumento de peso. Las irregularidades menstruales como amenorrea, sangrado intercurrente y menorragia son más comunes con los anticonceptivos de progestágeno solos, y son particularmente comunes con las preparaciones parenterales;

Que, en enero del 2018 el PR AC de la E MA recomendó el análisis preliminar de la señal sobre riesgo de tendencias suicidas y anticonceptivos hormonales (clormadinona, estradiol; acetato de clormadinona, etinilestradiol; estrógenos conjugados, medrogestona; estrógenos conjugados, acetato de medroxiprogesterona; estrógenos conjugados, norgestrel; ciproterona, etinilestradiol; acetato de ciproterona, valerato de estradiol; desogestrel; desogestrel, etinilestradiol; dienogest, estradiol; dienogest, etinilestradiol; drospirenona, estradiol; drospirenona, etinilestradiol; estradiol, estriol, levonorgestrel; estradiol, gestodeno; estradiol, levonorgestrel; estradiol, acetato de medroxiprogesterona;

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estradiol, acetato de nomegestrol; estradiol, noretisterona; estradiol, norgestimato; estradiol (17-beta), progesterona; estradiol (17-beta), trimegestone; valerato de estradiol, norgestrel; etinilestradiol, etonogestrel; etinilestradiol, etinodiol; etinilestradiol, gestodeno; etinilestradiol, gestodeno; etinilestradiol, levonorgestrel; etinilestradiol, linestrenol; etinilestradiol, noretisterona; etinilestradiol, norgestimato; etinilestradiol, norgestrel; levonorgestrel, etinilestradiol; etinilestradiol; levonorgestrel; medroxiprogesterona; mestranol, noretisterona; nomegestrol; acetato de nomegestrol, estradiol; norelgestromina, etinilestradiol y noretisterona). Posteriormente, el PR AC emitió una recomendación para la presentación de información complementaria por parte de los titulares de autorización de comercialización de los productos que contenían anticonceptivos hormonales, otorgando como plazo máximo el 1 de agosto del 2018. E n octubre del 2018, el PR AC consideró que las limitaciones de los datos disponibles no permitían establecer claramente si existe un mayor riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas asociados con el uso de anticonceptivos hormonales. S in embargo, se reconoció que el estado de ánimo depresivo y la depresión se producen en asociación con el uso de anticonceptivos hormonales. La depresión es grave y en ocasiones puede provocar pensamientos suicidas y se consideró importante reflejar la gravedad potencial de esta afección en la información del producto para los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, el PR AC acordó que los titulares de autorización de comercialización de los productos anticonceptivos hormonales deben enmendar la información del producto como se describe a continuación (nuevo texto subrayado):

R esumen de las Características del Producto Advertencias y precauciones especiales de uso. E l estado de ánimo depresivo y la depresión son efectos indeseables bien conocidos del uso de anticonceptivos hormonales. La depresión puede ser qrave es un factor de riesgo bien conocido para el comportamiento suicida y el suicidio. S e debe recomendar a las muieres que se comuniquen con su médico en caso de cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso poco después de iniciar el tratamiento.

Prospecto Lo que necesita saber antes de tomar (nombre del producto] Advertencias y precauciones Desórdenes psiquiátricos. Algunas muieres que usan anticonceptivos hormonales, incluido (nombre del producto}, han reportado depresión o estado de ánimo depresivo. La depresión puede ser grave y algunas veces puede llevar a pensamientos suicidas. S i experimenta cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, comuníquese con su doctor para obtener más conseios médicos lo antes posible.

Que, la agencia reguladora de medicamentos de Alemania (BfArM) emitió una información de riesgo en la cual comunicaba las recomendaciones del PR AC respecto al posible riesgo de tendencias suicidas posiblemente relacionadas con la depresión asociada con el uso de anticonceptivos hormonales. Asimismo, se señalaron las medidas sugeridas por el PR AC respecto a la inclusión de una nueva advertencia en el R esumen de las Características del Producto y el Folleto de Información para el Paciente. E n enero del 2019, la agencia reguladora alemana (BfArM) en coordinación con algunas compañ ías emitió un comunicado informando sobre la seguridad de los anticonceptivos hormonales. E l comunicado señaló lo siguiente:

E l estado de ánimo depresivo y la depresión son efectos secundarios comunes cuando se usan anticonceptivos hormonales. La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo bien conocido de comportamiento suicida y suicidio. Por recomendación de la E MA, se incluye una nueva advertencia en la información especializada y en la información de uso de anticonceptivos hormonales.

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S e debe recomendar a las mujeres que se comuniquen con su médico en caso de cambios de humor y síntomas depresivos, incluso si estos ocurren poco después del inicio del tratamiento.

E l comunicado indica que el PR AC completó recientemente el procedimiento de señales sobre los anticonceptivos hormonales y un posible riesgo de suicidio e intento de suicidio según los resultados del estudio de S kovlund et al. (Association of Hormonal Contraception With S uicide Attempts and S uicides. Am J Psychiatry). E ste estudio danés de cohorte prospectivo (basado en registros nacionales de salud daneses) incluyó a 475 802 mujeres de 15 años o más durante un promedio de 8.3 años que no usaron ningún anticonceptivo hormonal anteriormente. E n comparación con las no usuarias, las usuarias de anticonceptivos hormonales tuvieron un riesgo relativo (R R ) de 1.97 (IC del 95% 1.85-2.10) para un intento de suicidio por primera vez y 3.08 (IC del 95% 1.34-7.08) para los suicidios. E l riesgo identificado fue mayor en el grupo de edad de 15 a 19 años, en comparación con las usuarias de mayor edad. S egún el tiempo de uso de anticonceptivos, el riesgo relativo ya había aumentado en el primer mes de uso y disminuyó ligeramente después de un año o más (períodos de estudio de 1 a <4 años, de 4 a <7 años, de 7 años y más). E n marzo del 2019, se publicó el primer número del "Boletín para la S eguridad Médica" elaborado con información de la agencia reguladora de medicamentos de Alemania (BfArM) y el Instituto Paul E hrlich (PE I por sus siglas en alemán). E l boletín incluyó un artículo referido al desarrollo de la depresión y suicidio asociados al uso de anticonceptivos hormonales. E l artículo señala que los ingredientes activos de los anticonceptivos hormonales se absorben y, dependiendo de la dosis y el método de administración, están disponibles a nivel sistémico en diversos grados en el organismo. Pero esto también significa que pueden afectar a todo el organismo. Por lo tanto, cuando se usan anticonceptivos hormonales, también pueden ocurrir efectos secundarios sistémicos, por ejemplo: trombosis venosa profunda (rara pero grave), o cambios de humor. Asimismo, el artículo del boletín también señala que el uso de anticonceptivos hormonales se asoció con un uso posterior de medicamentos antidepresivos (R R para los anticonceptivos orales combinados de uso común: 1.23 [IC ] del 95%: 1.22-1.25) en comparación con el no uso) o sustancias psicotrópicas (Odds R atio ajustado [OR ]: 1.34, IC 95%: 1.30-1.37). E studios realizados en Dinamarca y S uecia encontraron un mayor riesgo de depresión con anticonceptivos en niñas y mujeres jóvenes (15-19 años) y en niñas muy jóvenes (12-14 años). Los datos de los estudios sugieren que puede haber un mayor riesgo de desarrollar depresión con el uso de anticonceptivos hormonales en usuarias muy jóvenes. S in embargo, esta suposición no puede ser claramente demostrada por la situación actual de los datos, en particular debido a las limitaciones metodológicas existentes. F inalmente, se señala que todavía no se puede caracterizar un grupo de riesgo de mujeres con probabilidades de desarrollar cambios de humor o depresión con el uso de anticonceptivos hormonales de forma concreta, debido a las limitaciones metodológicas de los estudios existentes. S in embargo, se debe tener en cuenta la consulta médica antes de la prescripción de anticonceptivos hormonales, así como la frecuencia de los exámenes de seguimiento, para la situación individual del usuario;

Que, la agencia turca de productos farmacéuticos y dispositivos médicos (Türkiye Ilag ve Tibbi C ihaz Kurumu) emitió un aviso de seguridad referido a la asociación de los anticonceptivos hormonales y un posible riesgo de tendencias suicidas posiblemente relacionadas con la depresión. E l comunicado de la agencia se basó en las recomendaciones planteadas por el PR AC de la E MA al respecto, además señala que se agregará una nueva advertencia en la información del producto y en las instrucciones para el uso de anticonceptivos hormonales;

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Que, la oficina de registro de productos médicos, dispositivos médicos y biocidas de Polonia (Urzad rejestracji produktów leczniczych, wyrobów medycznych y produktów biobjczych) emitió un comunicado dirigido a los profesionales de la salud. E l comunicado incluye la información de la asociación de los anticonceptivos hormonales y un posible riesgo de tendencias suicidas posiblemente relacionadas con la depresión. E l comunicado de la agencia polaca se basó en las recomendaciones planteadas por el PR AC de la E MA al respecto, señaló las recomendaciones de la E MA, sobre la inclusión de una nueva advertencia en la información especializada y en la información de uso de anticonceptivos hormonales;

Que, las agencias reguladoras de E spaña (Agencia E spañola de Medicamentos y Productos Farmacéuticos - AE MPS ), Francia (Agence Nationale de S écurité du Médicament et des Produits de S anté - ANS M), R eino Unido (Medicines and Healthcare products R egulatory Agency - MHR A) y Alemania (Bundesinstitut für arzneimittel und medizinprodukte — BfArM), presentan las fichas técnicas actualizadas de productos farmacéuticos que contienen anticonceptivos hormonales, los cuales incluyen las medidas aplicadas por el PR AC de la E MA. La información señalada por las agencias reguladoras, se incluye en la sección de:

Advertencias y precauciones especiales de empleo: o Trastornos psiquiátricos:

- Un estado de ánimo deprimido y depresión son reacciones adversas reconocidas debidas al uso de anticonceptivos hormonales. La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo reconocido asociado al comportamiento suicida y al suicidio. S e debe indicar a las mujeres que se pongan en contacto con su médico en caso de experimentar cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso si aparecen poco después de iniciar el tratamiento;

Que, un estudio publicado en la revista The American J ournal of Psychiatry en noviembre del año 2017, se llevó a cabo con el objetivo de evaluar el riesgo relativo de intento de suicidio y suicidio en usuarias de anticonceptivos hormonales. E l estudio tuvo un diseño de cohorte prospectivo realizado en todas las mujeres en Dinamarca que cumplieron 15 años durante el período de estudio, que se extendió de 1996 a 2013, y que no tenían antecedentes de uso de anticonceptivos hormonales. E l estudio excluyó a mujeres con intentos de suicidio previos, uso de antidepresivos, diagnósticos psiquiátricos, diagnósticos de cáncer o diagnósticos de trombosis venosa porque estos factores podrían influir tanto en el uso de la anticoncepción hormonal como en el riesgo de suicidio. Los registros nacionales proporcionaron información actualizada individualmente sobre el uso de anticonceptivos hormonales, intento de suicidio, suicidio y posibles variables de confusión. Los diagnósticos psiquiátricos o el uso de antidepresivos durante el período de estudio se consideraron mediadores potenciales entre el uso de anticonceptivos hormonales y el riesgo de intento de suicidio. Las tasas de riesgo ajustadas para el intento de suicidio y el suicidio se estimaron para las usuarias de anticoncepción hormonal en comparación con aquellas que nunca usaron la anticoncepción hormonal. E ntre casi medio millón (n= 475802) de mujeres seguidas en promedio durante 8.3 años (3.9 millones de personas por año) con una edad media de 21 años, se identificaron 6999 primeros intentos de suicidio y 71 suicidios. E n comparación con las mujeres que nunca usaron anticonceptivos hormonales, el riesgo relativo entre las usuarias actuales y recientes fue de 1.97 (IC 95% = 1.85-2.10) por intento de suicidio y 3.08 (IC 95% = 1.34-7.08) por suicidio. Las estimaciones de riesgo para el intento de suicidio fueron 1.91 (IC 95% = 1.79-2.03) para productos orales combinados, 2.29 (IC 95% = 1.77-2.95) para productos orales de progestina sola, 2,77 (IC del 95% = 1,89 a 4,05) para productos orales de progestágeno con noretisterona, 2,01 (IC del 95% = 1,44 a 2,81) para productos con

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desogestrel, 4.42 (IC 95% = 3.63-5.39) para implantes no orales de progestágeno, 2.86 (IC 95% = 2.06-3.97) para dispositivos intrauterinos con levonorgestrel, 6,52 (IC del 95% = 5.03-8.46) para formulaciones de depósito de acetato de medroxiprogesterona, 2.58 (IC 95% = 2.06-3.22) para anillos vaginales y 3.28 (IC 95% = 2.08-5.16) para formulaciones de parches combinados no orales. La asociación entre el uso de anticonceptivos hormonales y un primer intento de suicidio alcanzó su punto máximo después de 2 meses de uso. Los autores concluyen que el uso de anticonceptivos hormonales se asoció positivamente con el intento de suicidio subsiguiente y el suicidio. Las mujeres adolescentes experimentaron el mayor riesgo relativo;

Que, en nuestro país, de acuerdo a la consulta realizada en la base de datos S I-DIGE MID, se observa un total de 290 registros sanitarios (R S ) para productos farmacéuticos que contienen al menos un anticonceptivo hormonal. E l Centro Nacional de Farmacovigilancia y Tecnovigilancia (CE NAFyT) ha recibido un total de 1924 notificaciones de sospechas de reacciones adversas asociadas al uso de productos farmacéuticos (R AM) que contienen anticonceptivos hormonales. Cabe señalar que una sola notificación puede incluir más de una R AM. E ntre notificaciones de sospecha de R AM asociadas al uso de anticonceptivos hormonales recibidas por el CE NAFyT, se pudieron identificar algunas referidas a trastornos psiquiátricos: Ansiedad (24), cambios de humor (15), depresión (10), sueños anormales (5), trastorno de la personalidad (6), disminución de la libido (5), nerviosismo (9), insomnio (6), irritabilidad (5);

E stando a lo informado por la Dirección de Farmacovigilancia, Acceso y Uso de ésta Institución;

Con la visación del Á rea de E ficacia, S eguridad y Calidad, Á rea de Asesoría Legal de la Dirección de Productos Farmacéuticos; y,

De conformidad por el Decreto S upremo N° 016-2011-S A y sus modificatorias, Decreto S upremo N° 008-2017-S A y modificatorias, Ley N° 29459 Ley de los Productos Farmacéuticos, Dispositivos Médicos y Productos S anitarios, Decreto Legislativo N° 1161, Decreto Legislativo que aprueba la Ley Organización y Funciones del Ministerio de S alud y modificatoria, Ley N° 27444, Ley del Procedimiento Administrativo General y modificatorias, TUO de la Ley N° 27444, aprobado por el Decreto S upremo N° 004-2019-J US ;

S E R E S UE LVE :

Artículo 1°.- Disponer que los titulares de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan anticonceptivos hormonales y que presentan la indicación de uso anticonceptivo, deben modificar en la ficha técnica los siguientes apartados:

ADVE R TE NCIAS Y PR E CAUCIONE S Trastornos psiquiátricos: E l estado de ánimo depresivo y la depresión son efectos indeseables reconocidos debido al uso de anticonceptivos hormonales. La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo reconocido asociado al comportamiento suicida y el suicidio. S e debe recomendar a las mujeres que se comuniquen con su médico en caso de experimentar cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso poco después de iniciar el tratamiento.

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Artículo 2°.- Disponer que los titulares de los R egistros S anitarios de las especialidades farmacéuticas vigentes que contengan anticonceptivos hormonales y que presentan la indicación de uso anticonceptivo, deben modificar en el inserto la siguiente información:

> Advertencias y Precauciones Trastornos psiquiátricos: Algunas mujeres que usan anticonceptivos hormonales, como [nombre del producto], han reportado depresión o estado de ánimo depresivo. La depresión puede ser grave y algunas veces puede llevar a pensamientos suicidas. S i experimenta cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, comuníquese con su doctor para obtener asesoramiento médico adicional lo antes posible.

Artículo 3° .- Disponer que en un plazo no mayor de treinta (30) días hábiles contados a partir del día siguiente de la publicación de la presente R esolución Directoral en la dirección electrónica http://www.digemid.minsa.gob.pe/ del portal del Internet de DIGE MID, los titulares de registros sanitarios efectúen las modificaciones señaladas en los artículos 1° y 2°, según corresponda. E l inserto y/o ficha técnica deberá ser modificado solo con la información requerida, considerando el resto de la información según lo último autorizado.

Artículo 4°.- La actualización de los insertos y/o ficha técnica en los apartados señalados en los artículos 1° y 2° de las especialidades farmacéuticas que contengan anticonceptivos hormonales y que presentan la indicación de uso anticonceptivo, estarán de acuerdo a las F ichas Técnicas actualizadas por las agencias reguladoras de países de alta vigilancia sanitaria.

Artículo 5°.- Disponer que los procedimientos de inscripción de los registros sanitarios de las especialidades farmacéuticas que contengan anticonceptivos hormonales y que presentan la indicación de uso anticonceptivo, deben cumplir con todo lo dispuesto en la presente R esolución Directoral.

R E GÍS TR E S E , COMUNÍQUE S E Y PUBLÍQUE S E

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