Seorang wanita 57 tahun melaporkan peningkatan gejala parestesia menyakitkan di kedua

kakinya selama 18 bulan terakhir. Pemeriksaan fisik menunjukkan gangguan rasa posisi dan getaran

perasaan. Kadar serum vitamin B12 205 pg per mililiter (151.2 pmol per liter), yang berada di atas ujung

bawah kisaran referensi laboratorium. Hematokrit 42%, dengan volume corpuscular rata-rata 96 fl.

Tingkat asam methylmalonic serum 3600 nmol per liter (normal, <400), dan serum homosistein tingkat

49,1 umol per liter (normal, <14). Bagaimana seharusnya pasien ini dievaluasi lebih lanjut dan diobati?

Masalah Klinis

Pengakuan dan pengobatan defisiensi vitamin B12 sangat penting karena merupakan

penyebab reversibel kegagalan sumsum tulang dan penyakit demielinasi sistem saraf. Vitamin

B12 (cobalamin) disintesis oleh mikroorganisme dan terdeteksi sebagian besar pada makanan

yang berasal dari hewan. Serapan pada saluran pencernaan tergantung pada faktor intrinsik,

yang disintesis oleh sel parietal lambung, dan pada "cubam reseptor" di ileum distal. Penyebab

yang paling sering kekurangan vitamin B12 adalah hilangnya faktor intrinsik karena autoimun

gastritis atrofi, secara historis disebut "anemia pernisiosa," meskipun banyak pasien datang

dengan manifestasi, terutama neurologis.

Patofisiologi Defisiensi Vitamin B12

Vitamin B12 merupakan kofaktor hanya untuk dua enzim: metionin sintase dan l-metil-

malonil-koenzim A mutase (lihat Gambar 1 dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks

lengkap artikel ini di NEJM.org.). Interaksi antara folat dan B12 bertanggung jawab untuk

anemia megaloblastik terlihat pada kekurangan vitamin. Dyssynchrony antara pematangan

sitoplasma dan inti mengarah ke macrocytosis, inti dewasa, dan hipersegmentasi di granulosit

dalam perifer darah (Gambar 1A). hypercellular dan displastik sumsum tulang bisa salah untuk

tanda-tanda leukemia akut (Gambar 1B). Hasil eritropoiesis tidak efektif dalam hemolisis

intramedulla dan pelepasan laktat dehidrogenase, fitur yang mirip dengan anemia hemolitik

mikroangiopati. Temuan klinis dan laboratorium anemia megaloblastik dalam perifer darah dan

sumsum tulang ditunjukkan pada Gambar 2.

Vitamin B12 diperlukan untuk pengembangan dan mielinasi awal dari sistem saraf pusat

serta untuk pemeliharaan fungsi normal. Demyelination kolom dorsal, serviks lateral dan

toraks dari sumsum tulang belakang, demielinasi sesekali tengkorak dan saraf perifer, dan

demielinasi materi putih di otak (misalnya, "penyakit gabungan-sistem" atau "degenerasi

gabungan subakut") dapat terjadi dengan kekurangan vitamin B12 (Gambar 2). Analisis

patologis mengungkapkan "spons degenerasi" karena hilangnya dan pembengkakan mielin

selubung, degenerasi ini terlihat pada pencitraan resonansi magnetik. Untuk alasan yang tidak

jelas, tingkat keparahan anemia megaloblastik yang berkorelasi terbalik dengan tingkat

disfungsi neurologis.

Kondisi yang kurang umum yang terkait dengan kekurangan vitamin B12 termasuk

glositis, malabsorpsi, infertilitas, dan trombosis (termasuk trombosis di lokasi yang tidak biasa

seperti cerebral trombosis sinus vena). Trombosis telah dikaitkan dengan

hyperhomocysteinemia terlihat dalam kasus kekurangan vitamin B12 yang berat. Pasien

kadang-kadang memiliki hiperpigmentasi, yang membersihkan dengan pengobatan.

Penyebab Defisiensi Vitamin B12

Tabel 1 dan Gambar 3 adalah daftar penyebab kekurangan vitamin B12 dan manajemen

yang direkomendasikan. Anemia pernisiosa dibahas di bawah ini, karena ini adalah penyebab

paling umum dari kekurangan vitamin B12 yang berat di seluruh dunia.

Diet vitamin B12

defisiensi pada bayi dan anak-anak juga dibahas, karena dalam pengusutan pengakuan.

kelainan parah pada bayi dengan ASI eksklusif dari ibu dengan kekurangan vitamin B12.

Anemia pernicious

Pernicious anemia1 adalah gastritis autoimun yang dihasilkan dari penghancuran sel-sel

parietal lambung dan kurangnya terkait faktor intrinsik untuk mengikat vitamin B12. Respon

imun diarahkan terhadap lambung H / K-ATPase, yang menyumbang terkait achlorhydria.

Gangguan autoimun lainnya, terutama penyakit tiroid, diabetes mellitus tipe 1, dan vitiligo, juga

sering dikaitkan dengan anemia pernisiosa. Apakah perut patogen Helicobacter pylori

memainkan peran penyebab dalam anemia pernisiosa tidak jelas. Autoimmune gastritis dapat

menyebabkan malabsorpsi zat besi, dengan kekurangan zat besi klinis berkembang pada awal

kehidupan dan akhirnya maju ke malabsorpsi vitamin B12. Prevalensi anemia pernisiosa

berkisar dari 50 sampai 4.000 kasus per 100.000 orang, tergantung pada kriteria diagnostik.

Semua kelompok usia terkena, tetapi rentang usia median dalam seri besar adalah 70 sampai

80 tahun. Anemia pernisiosa lebih sering terjadi pada keturunan orang Afrika atau Eropa (4,3%

dan 4,0% prevalensi di antara orang dewasa yang lebih tua, masing-masing) dibandingkan pada

mereka yang keturunan Asia. Bentuk ringan dari gastritis atrofi dengan hypochlorhydria dan

ketidakmampuan untuk melepaskan diet protein-yang terikat vitamin B12 mempengaruhi

sampai 20% dari orang dewasa yang lebih tua.

Kekurangan makanan dalam Bayi dan Anak

Bayi dari ibu dengan defisiensi vitamin B12 dapat lahir dengan kekurangan atau

mungkin terjadi jika dia adalah bayi dengan ASI eksklusif, biasanya antara 4 dan 6 bulan.

Manifestasi khas kekurangan vitamin B12 pada anak-anak termasuk kegagalan perkembangan

otak dan pertumbuhan secara keseluruhan dan pengembangan, regresi perkembangan,

hypotonia, kesulitan makan, lesu, tremor, hyperirritability, dan koma (Gambar 2). Pencitraan

otak dapat mengungkapkan atrofi dan penundaan mielinasi. Anemia mungkin ada. hasil

penggantian Vitamin B12 merespon perbaikan dengan cepat, dan banyak bayi sembuh

sepenuhnya. Namun, semakin lama periode defisiensi, semakin besar kemungkinan bahwa

akan ada cacat permanen. Ibu bayi dengan defisiensi vitamin B12 sering memiliki anemia

pernisiosa yang belum diketahui, tetapi alternatif, mereka mungkin memiliki sejarah operasi

bypass lambung, sindrom usus pendek, atau vegetarian jangka panjang atau diet vegan.

Spektrometri massa tandem, yang digunakan dalam program skrining neonatal di 50 negara,

dapat mendeteksi nutrisi B12 karena peningkatan propionil karnitin, tetapi pengukuran

langsung asam methylmalonic memiliki sensitivitas tinggi. Penyebab lain defisiensi B12 pada

anak-anak, seperti reseksi ileum, sindrom Imerslund-Gräsbeck, penyakit radang usus, dan

anemia pernisiosa, tercantum dalam Tabel 1.

Strategi dan Bukti

evaluasi

Kedua pengakuan klinis kekurangan vitamin B12 dan konfirmasi diagnosis dengan cara

pengujian bisa sulit. Sebuah pendekatan untuk pengujian ditunjukkan pada Tabel 2.

Sejarah pasien mungkin termasuk gejala anemia, gangguan yang mendasari

menyebabkan malabsorpsi, dan gejala neurologis. Gejala neurologis yang paling umum adalah

parestesia simetris atau mati rasa dan kiprah masalah. Pemeriksaan fisik dapat mengungkapkan

pucat, edema, perubahan pigmen di kulit, sakit kuning, atau cacat neurologis seperti gangguan

rasa getaran, posisi terganggu dan sensasi kulit, ataksia, dan kelemahan (Gambar 2).

Biopsi sumsum tulang dan aspirasi tidak diperlukan untuk diagnosis anemia

megaloblastik dan dapat menyesatkan dalam kasus pansitopenia berat dengan hypercellularity,

meningkatnya erythroblasts, dan bahkan kelainan sitogenetika, membingungkan diagnosis

dengan leukemia akut. Pencitraan dari sumsum tulang belakang tidak diindikasikan pada pasien

dengan kekurangan vitamin B12, tetapi dalam kasus mielopati yang berat yang awalnya tidak

diakui sebagai hasil dari kekurangan vitamin B12, ada karakteristik hiper-intensitas pada

pencitraan T2-tertimbang, diuraikan sebagai suatu pola terbalik berbentuk V di sumsum tulang

belakang leher dan dada.

Vitamin B12 Assay

Tes pertama dilakukan untuk mengkonfirmasi diagnosis defisiensi serum vitamin B12

umumnya pengukuran tingkat serum vitamin B12. Meskipun tingkat yang sangat rendah (<100

pg per mililiter [<73,8 pmol per liter]) biasanya berhubungan dengan defisiensi klinis, tingkat

rendah tersebut jarang diamati. palsu positif dan palsu negatif nilai yang umum (terjadi pada

sampai dengan 50% dari tes) menggunakanan laboratorium untuk melaporkan batas bawah

kisaran normal sebagai titik cutoff untuk kekurangan. Tingkat tinggi hasil positif palsu dan

negatif palsu mungkin karena fakta bahwa hanya 20% dari total vitamin B12 yang diukur adalah

pada protein seluler pengiriman, transcobalamin, sisanya terikat pada haptocorrin, protein

fungsi yang tidak diketahui. Kebanyakan laboratorium sekarang melakukan tes otomatis vitamin

B12 pada platform digunakan untuk banyak analit lainnya. Ada sering kesepakatan yang buruk

ketika sampel yang diuji oleh laboratorium yang berbeda atau dengan menggunakan metode

yang berbeda. Karena faktor intrinsik digunakan sebagai uji binding protein, antibodi faktor

anti-intrinsik (yang umum di anemia pernisiosa) harus dihilangkan secara kimia dari sampel,

yang telah terbukti bermasalah dalam tes otomatis. Penelitian terbaru menunjukkan nilai

normal atau nilai-nilai palsu tinggi vitamin B12 pada banyak pasien dengan anemia pernisiosa.

Tes baru holotranscobalamin (untuk mengukur vitamin B12 saturasi transcobalamin)

memberikan perbaikan moderat di spesifisitas lebih dari itu disediakan oleh tes total serum

vitamin B12, tetapi mereka belum divalidasi klinis dan belum tersedia secara komersial di

Amerika Serikat.

Mengingat keterbatasan tes yang tersedia, dokter tidak harus menggunakan

laboratorium yang melaporkan batas bawah kisaran normal untuk menyingkirkan diagnosis

defisiensi vitamin B12 pada pasien dengan kelainan klinis yang kompatibel. Dokter juga harus

mengakui bahwa nilai-nilai vitamin B12 sering rendah pada pasien tanpa bukti metabolik atau

klinis lain dari vitamin B12 (yaitu, anemia megaloblastik atau mielopati).

Pengukuran Asam Serum methylmalonic dan Total Homosistein Pengukuran asam

methylmalonic, jumlah homosistein, atau keduanya berguna dalam membuat diagnosis

defisiensi vitamin B12 pada pasien yang belum menerima pengobatan. Tingkat kedua asam

methylmalonic dan jumlah homosistein yang nyata meningkat pada sebagian besar (> 98%)

pasien dengan defisiensi B12 klinis (Gambar 4), termasuk mereka yang hanya memiliki

manifestasi neurologis defisiensi (yaitu, tidak ada anemia).

Peningkatan kadar asam methylmalonic dan jumlah penurunan homosistein segera

setelah perawatan, dan tingkat dapat diukur kembali untuk mendokumentasikan pengganti

vitamin B12 yang memadai. Kadar metabolit ini normal pada 50% pasien dengan tingkat rendah

vitamin B12 yang tidak memiliki respon hematologi atau neurologis untuk terapi penggantian,

menunjukkan bahwa nilai-nilai rendah hasil positif palsu. Mengingat keterbatasan tes vitamin

B12 dalam mengkonfirmasi diagnosis defisiensi B12, mungkin bijaksana untuk mengukur asam

methylmalonic, jumlah homosistein, atau keduanya pada pasien dengan temuan klinis yang

kompatibel atau memberikan pengobatan empiris dengan penggunaan titik akhir yang

ditetapkan untuk mendokumentasikan respon klinis.

Tingginya tingkat asam methylmalonic cukup spesifik untuk defisiensi vitamin B12, dan

tingkat akan selalu menurun dengan terapi vitamin B12. Kenaikan sederhana (untuk 300-700

nmol per liter) terjadi dengan gagal ginjal. Namun, hampir semua pasien dengan anemia

megaloblastik atau mielopati memiliki kadar asam methylmalonic yang lebih tinggi dari 500

nmol per liter, dan 86% memiliki tingkat yang lebih tinggi dari 1000 nmol per liter (Gambar 3).

Tingkat homosistein serum total kurang spesifik, karena hal ini juga meningkat pada defisiensi

folat, homocystinuria klasik, dan gagal ginjal.

Tes untuk Menentukan Penyebab Defisiensi Vitamin B12 Jika pasien mengkonsumsi jumlah

yang cukup vitamin B12 dan telah dikonfirmasi secara klinis defisiensi B12, maka malabsorpsi harus

hadir. Pengujian untuk anemia pernisiosa dijelaskan dalam Tabel 2. Sebuah tes positif untuk faktor anti-

intrinsik atau antibodi anti-parietal-cell merupakan indikasi dari anemia pernisiosa, surveilans untuk

penyakit tiroid autoimun wajar pada pasien dengan tes antibodi positif. Kronis gastritis atrofi dapat

didiagnosis berdasarkan suatu tingkat gastrin serum puasa yang meningkat dan tingkat serum

pepsinogen I yang rendah. Beberapa ahli menyarankan endoskopi untuk mengkonfirmasi gastritis dan

menyingkirkan karsinoid lambung dan kanker lambung lainnya, karena pasien dengan anemia pernisiosa

terjadi risiko peningkatan kanker tersebut.

Tes Schilling radioaktif penyerapan vitamin B12 tidak tersedia lagi. Sebuah tes penyerapan

pengganti potensial dalam pengembangan dimana peningkatan vitamin B12 saturasi

holotranscobalamin diukur setelah beberapa hari pemuatan oral B12, tetapi hal ini membutuhkan studi

lebih lanjut.

Pengobatan Vitamin B12 Defisiensi

kebutuhan harian vitamin B12 telah ditetapkan pada 2,4 ug, tapi jumlah yang lebih tinggi 4

sampai 7 ug per hari yang umum dijumpai di orang-orang yang makan daging atau mengambil

multivitamin harian, berhubungan dengan nilai-nilai asam methylmalonic lebih rendah. Sehat dewasa

yang lebih tua harus mempertimbangkan untuk mengambil suplemen vitamin B12 kristal seperti yang

direkomendasikan oleh Food and Nutrition Board. Namun, kebanyakan pasien dengan klinis kekurangan

vitamin B12 memiliki malabsorpsi dan akan memerlukan parenteral atau penggantian dosis tinggi oral.

Hasil suplementasi yang memadai dalam resolusi anemia megaloblastik dan resolusi atau peningkatan

mielopati.

Disuntik Vitamin B12

Ada banyak jadwal direkomendasikan untuk suntikan vitamin B12 (cyanocobalamin disebut di

Amerika Serikat dan di Eropa hydroxocobalamin). Sekitar 10% dari dosis disuntikkan (100 dari 1000 μg)

dipertahankan. Pasien dengan kelainan berat harus menerima suntikan 1000 μg setidaknya beberapa

kali per minggu selama 1 sampai 2 minggu, kemudian setiap minggu sampai perbaikan yang jelas

ditunjukkan, diikuti oleh suntikan bulanan. Respon hematologi cepat, dengan peningkatan jumlah

retikulosit dalam 1 minggu dan koreksi anemia megaloblastik dalam 6 sampai 8 minggu. Pasien dengan

anemia berat dan gejala jantung harus ditangani dengan transfusi dan agen diuretik, dan elektrolit harus

dimonitor. Gejala neurologis dapat memperburuk transiently dan kemudian sub-side selama minggu ke

bulan. Tingkat keparahan dan durasi dari kelainan neurologis sebelum perawatan mempengaruhi tingkat

pemulihan akhirnya. Pengobatan anemia pernisiosa adalah seumur hidup. Pada pasien yang suplemen

vitamin B12 dihentikan setelah pemulihan klinis, gejala neurologis kambuh dalam waktu yang singkat

periode sebagai 6 bulan, dan berulang anemia megaloblastik dalam beberapa tahun.

Pengobatan Oral Dosis Tinggi

Pengobatan oral dosis tinggi yang efektif dan semakin populer. Sebuah studi yang dilakukan 45

tahun yang lalu menunjukkan bahwa 0,5 sampai 4% dari oranl berlabel radioaktif vitamin B12 dapat

diserap oleh difusi pasif di kedua kontrol normal dan pasien dengan anemia pernisiosa. Dengan

demikian, dosis oral 1000 μg memberikan 5 sampai 40 μg, bahkan jika diambil dengan makanan.

Sebuah uji coba secara acak yang membandingkan dosis oral 2000 mg setiap hari dengan

terapi parenteral (suntikan tujuh 1000 ug cyanocobalamin selama 1 bulan, diikuti dengan suntikan

bulanan) pada pasien dengan anemia pernisiosa, gastritis atrofi, atau riwayat reseksi ileum

menunjukkan penurunan yang sama dalam volume corpuscular rata-rata dan peningkatan hematokrit

pada 4 bulan pada kedua kelompok. Semua peserta (empat dalam setiap kelompok) dengan parestesia,

ataksia, atau kehilangan memori memiliki resolusi atau membaik dengan pengobatan. Namun, kadar

asam methylmalonic setelah pengobatan secara signifikan lebih rendah dengan pengobatan secara oral

(169 nmol per liter, vs 265 nmol per liter dengan pengobatan parenteral) dan kadar vitamin B12 secara

signifikan lebih tinggi (1.005 pg per mililiter vs 325 pg per mililiter [ 741,5 vs 239,8 pmol per liter]).

Sebuah uji coba yang lebih baru dengan desain yang serupa yang melibatkan lisan persiapan vitamin B12

milik juga mengungkapkan tingkat signifikan lebih rendah dari asam methylmalonic dalam kelompok-

pengobatan oral pada 3-bulan follow-up. 30 Dalam uji coba secara acak membandingkan oral dengan

intramuskular vitamin B12 (dosis 1000-ug, setiap hari selama 10 hari, kemudian setiap minggu selama 4

minggu, dan bulanan setelahnya), kedua kelompok mengalami perbaikan serupa dalam kelainan

hematologi dan kadar vitamin B12 pada 90 hari. Seri kasus pasien yang diobati dengan vitamin B12 lisan

telah menghasilkan hasil variabel, peningkatan kadar asam methylmalonic, homosistein, atau keduanya

dilaporkan pada sekitar setengah dari pasien dengan malabsorpsi yang dirawat dengan dosis oral dua

kali seminggu dari 1000 mg, sedangkan kadar homosistein yang normal dilaporkan pada pasien yang

diobati dengan 1500 mg sehari setelah gastrektomi. Data kurang dari studi jangka panjang untuk menilai

apakah pengobatan oral efektif bila dosis yang diberikan lebih jarang daripada sehari-hari. Studi yang

melibatkan orang dewasa, banyak di antaranya memiliki gastritis atrofi kronis, menunjukkan bahwa 60%

diperlukan dosis oral besar (> 500 mg setiap hari) untuk memperbaiki kadar asam methylmalonic.

Pendukung terapi parenteral menyatakan bahwa kepatuhan dan pemantauan yang lebih baik

pada pasien yang menerima bentuk terapi karena mereka sering berhubungan dengan penyedia layanan

kesehatan, sedangkan pendukung terapi oral menjaga kepatuhan yang akan ditingkatkan pada pasien

yang menerima terapi oral karena kenyamanan, kenyamanan, dan penurunan biaya. Dosis tinggi vitamin

B12 tablet (500-1500 mg) tersedia di Amerika Serikat tanpa resep. Suntikan Self-administered juga

mudah diajarkan, ekonomis, dan dalam pengalaman saya, efektif. Pasien harus diberitahu tentang pro

dan kontra dari terapi oral dibandingkan parenteral, dan terlepas dari bentuk pengobatan, orang-orang

dengan anemia pernisiosa atau malabsorpsi harus diingatkan tentang perlunya penggantian seumur

hidup.

Area Ketidakpastian

Kekurangan vitamin B12 adalah penyebab utama hyperhomocysteinemia di negara-negara

dengan makanan yang diperkaya folat, seperti Amerika Serikat dan Kanada. Studi epidemiologi

menunjukkan hubungan yang signifikan antara kadar homosistein tinggi dan penyakit pembuluh darah

dan trombosis. Namun, percobaan acak besar kombinasi dosis tinggi terapi vitamin B pada pasien

dengan penyakit pembuluh darah menunjukkan tidak ada penurunan kejadian vaskular. Vitamin B12

Status harus dievaluasi pada pasien dengan hyperhomocysteinemia sebelum pengobatan asam folat

dimulai.

Peran potensial kekurangan vitamin B12 ringan pada penurunan kognitif dengan penuaan

masih belum jelas. Studi epidemiologi menunjukkan hubungan terbalik antara suplementasi vitamin B12

dan penyakit neurodegenerative, namun hasil dari percobaan acak telah sebagian besar negatif.

Selain tablet oral, vitamin B tersedia dalam persiapan sublingual, semprotan oral, gel atau

semprotan hidung, dan patch transdermal. Data mengenai penyerapan dan efektivitas dari persiapan

alternatif masih kurang.

Pedoman

Pedoman gizi untuk asupan vitamin B12 yang diterbitkan oleh Food and Nutrition Board, dan

pedoman gizi untuk vegetarian yang diterbitkan oleh American Dietetic Association. Tidak ada

rekomendasi dari American Society of Hematology untuk diagnosis dan pengobatan defisiensi vitamin

B12. The American Academy of Neurology merekomendasikan pengukuran vitamin B12, asam

methylmalonic dan homosistein pada pasien dengan polineuropati simetris. The American Society for

Gastrointestinal Endoscopy merekomendasikan evaluasi endoskopi tunggal pada diagnosis anemia

pernisiosa.

Kesimpulan dan Rekomendasi

Pasien dalam sketsa memiliki kelainan neurologis yang konsisten dengan kekurangan vitamin

B12. Karena kadar vitamin B12 mungkin di atas ujung bawah kisaran referensi laboratorium bahkan

pada pasien dengan defisiensi klinis, asam metil-malonat, jumlah homosistein, atau keduanya harus

diukur untuk mendokumentasikan kekurangan vitamin B12 sebelum pengobatan dimulai, peningkatan

kadar dalam pasien mengkonfirmasi diagnosis. Dengan tidak adanya pembatasan diet atau diketahui

penyebab malabsorpsi, evaluasi lebih lanjut diperlukan khususnya, pengujian untuk anemia pernisiosa

(antibodi faktor anti intrinsik). Entah parenteral vitamin B12 pengobatan (8 sampai 10 suntikan

pemuatan 1000 μg masing-masing, diikuti oleh suntikan 1000 μg bulanan), atau dosis tinggi vitamin B12

lisan pengobatan (1000-2000 μg setiap hari) merupakan terapi yang efektif. Saya akan meninjau kedua

pilihan (termasuk kemungkinan diri-injeksi di rumah) dengan pasien. Vitamin pengganti yang efektif

akan memperbaiki jumlah darah dalam 2 bulan dan memperbaiki atau meningkatkan tanda-tanda dan

gejala neurologis dalam waktu 6 bulan.