Andrs Queupumil Rodrguez HJM Grupo 3610
Patologa
I Adaptacin, lesin y muerte celular
Conceptos:Patologa-Estudio de las causas estructurales y
funcionales de la enfermedad humana
Proceso patolgico-Lo conforman 4 aspectos: Causa (etiologa)
Mecanismos de desarrollo de la enfermedad (patogenia) Alteraciones
estructurales (cambios morfolgicos) Consecuencias funcionales
(significacin clnica)
Estimulo patolgico-O estrs fisiolgico o lesin puede dar lugar a:
Adaptacin Lesin reversible Lesin irreversible (causa muerte
celular)
Respuestas:Adaptacin-Cuando los factores patolgicos inducen un
nuevo estado que cambia a las clulas preservando su viabilidad.
Incluye: Hiperplasia: aumento del nmero de clulas Hipertrofia:
aumento de la masa celular Atrofia: disminucin de la masa celular
Metaplasia: cambio de un tipo de clula madura a otro
Lesin reversible-Cambios celulares que pueden ser establecidos
si se retira el estimulo o la causa es leve-Lesin poco grave: se
corrige (p53)-Lesin muy grave: se programa muerte celular
Lesin irreversible-Cuando los factores estresantes exceden la
capacidad de adaptacin (o cuando persiste la agresin). Los patrones
de la muerte celular son: Necrosis Apoptosis
Hipertrofia-Aumento del nmero de masa (tamao) celular-Por
sntesis de ms componentes estructurales-Hay fisiolgica (uterina) y
patolgica (cardaca)-La estimula: aumento de exigencias funcionales
y estimulacin de hormonas y factores de crecimiento-Msculo: por
aumento de esfuerzo, con sntesis de protenas-Vas: Fosfoinositol
3-ciasa y seales por protenas G
Hiperplasia-Aumento del nmero de clulas-Fisiolgica (hormonal:
mama fmina en pubertad. Compensadora: heptica tras reseccin) y
patolgica (hormonal: prosttica y endometrial)-En la hormonal se
regresa cuando desaparece estimulo hormonal responsable-Se
distingue del cncer (porque no se producen mutaciones en los genes
que regulan la divisin celular)-Respuesta caracterstica ante
determinadas infecciones virales (Virus papiloma)
Atrofia-Disminucin de la masa celular (tamao) secundario a la
reduccin del nmero-Fisiolgica (por desarrollo normal o tero despus
de parto) y patolgica (local o generalizada)-Causas: reduccin de
carga de trabajo (desuso), prdida de la inervacin, reduccin de la
irrigacin, nutricin inadecuada, perdida de estimulacin endocrina,
presin-Mecanismos: se produce por una menor sntesis de protenas con
aumento de su degradacin. Deficiencia de nutrientes y desuso
activan a las ubicuitina ligasas para marcar la degradacin por
proteosomas. Autofagia
Metaplasia-Cambio de un tipo de clula madura a otro.
Diferenciada (epitelial o mesnquimal) se sustituye-Epitelial ms
frecuente: cilndrica a escamosa-Escamoso a cilndrico (esfago de
Barret)-Conjuntivo: formacin de cartlago, hueso o adiposo donde no
haba-Mecanismos: por reprogramacin, por seales de citocinas,
factores de crecimiento y componentes de matriz
Clula normal-Homeostasis-Estrs o aumento de demanda llevan a
adaptacin-Estimulo daino lleva a lesin o muerte
Adaptacin-Cuando hay incapacidad se llega a la lesin o
muerte
LesionesReversibleIrreversible
Causas-Hipoxia: afecta la produccin de ATP (por isquemia o
prdida del transporte: anemia, intoxicacin por MO)-Agentes fsicos
(trauma, fro, calor, radiacin, choque elctrico)-Agentes qumicos
(frmacos, venenos, contaminantes, alcohol)-Agentes infecciosos
(virus, bacterias, hongos, parsitos)-Reacciones inmunolgicas (lesin
celular o auto inmunitarias)-Trastornos genticos (mutaciones y
alteraciones cromosmicas)-Desequilibrios nutricionales (excesos o
carencias)
Mecanismos (estmulos agresores)-Deplecin de ATP: consecuencia de
la isquemia y lesin txica (perdida de funciones dependientes como
gradientes y sntesis de protenas)-Dao mitocondrial: formacin de TPM
(fuga de protones, disipacin de potencial, fuga del citocromo c y
apoptosis)-Entrada y prdida de la homeostasia de Ca2+: causado por
la isquemia, hipoxia o toxinas (activacin de fosfolipasas,
proteasas, ATPAsas y endonucleasas)-ERO: formacin de radicales
libres por propagacin(dao a lpidos, protenas y cidos nucleicos)
Criterios-Tumefacciones (por prdida de la actividad de las
bombas inicas de membrana) EDEMA-Formacin de grumos (CAMBIO GRASO
con vacuolas citoplasmas) (lesiones hipoxicas, toxicas y met en
hepatocitos y miocardio)-Ambas observables al MO-Dao a la
membrana-Hinchazn lisosmica-Vacuolizacin mitocondrial (deplecin de
ATP)-Necrosis (suma de cambios morfolgicos que siguen a la muerte
celular)
Cambios ultra-estructurales-Alteracin de membrana (bullas,
borramiento, de microvelosidades)-Cambios mit (densidad
amorfa)-Dilatacin RE-Alteraciones nucleares (disgregacin de
elementos)-Necrosis-Apoptosis
Causas de generacin ERO: reacciones de Oxido-Reduc, absorcin de
energa radiante. Propagacin (reaccin autocataltica de las ERO en
los enlaces insaturados de lpidos)Eliminacin ERO:
antioxidantes,vitaminas, unin de hierro a transferrina, enzimas de
eliminacin (catalasa, SOD, glutatin peroxidasa)
LesionesDrepanocitosis-Resultado de una mutacin puntual en sexto
codn de cadena beta de hemoglobina, con sustitucin anormal de 1 aa
(cido glutmico) por Val-Manifestaciones: hemolisis crnica,
oclusiones microvasculares, dao tisular
Osteognesis imperfecta-Enfermedad de los huesos frgiles-Por
deficiencia de la sntesis de colageno tipo 1-Trastorno hereditario
ms frecuente del conjuntivo-Se afecta: hueso, articulaciones, ojos,
orejas, piel y dientes-Mutaciones autosmicas dominantes en genes
que codifican cadena alfa 1 y 2 de colgeno-Sustitucin de glicina en
el dominio triple hlice-Variantes das por mutacin en CRTAP,
proteoglucano 1, LEPRE
Escorbuto-Def de Vit C (cido ascrbico)-Enfermedad sea en nios,
hemorragias, defectos en cicatrizacin-cido hidroxila procolageno
(no abra resistencia)
Muerte celularNecrosisApoptosis
Tamao-Agrandado (tumefaccin)-Reducida (contraccin)
Ncleo-Picnosis-Desintegracin
Membrana-Desestructurada-Intacta
Contenido-Digestin enzimtica-Cuerpos apoptticos
Inflamacin adyacente-Frecuente-Ausente (por ello es difcil su
identificacin histolgica)
Papel-Patolgico-Fisiolgico
NecrosisProcesos-Desnaturalizacin de protenas-Digestin enzimtica
de organelos (heterlisis o autlisis)
Caractersticas-Clulas necrticas eosinfilas (rosa) (perdida de
ARN: hematoxilina, aumento de protenas: eosina)-Con aspecto
cristalino u homogneo y brillante (por prdida de
glucgeno)-Membranas celulares fragmentadas-Citoplasma vacuolizado
(digestin de organelos)-Figueras de mielina (clulas o fragmentos
que se sustituyen por fosfolpidos)-Nucleares: cariolisis (prdida de
ADN por degradacin), picnosis (retraccin nuclear), cariorrexis
(ncleo picntico se fragmenta)
Patrones-De coagulacin: lesin desnaturaliza protenas y enzimas y
bloquea la protelisis de clulas muertas. Ms frecuente,
caracterstico de muerte hipxica e IAM (todos los tejidos excepto
cerebro). Subtipo: gangrenoso-Por licuefaccin: cuando predomina
digestin (heterlisis o autolisis) de clulas muertas sobre la
desnaturalizacin. Frecuente de infecciones bacterianas localizadas
(abscesos: masa viscosa liquida). Hay pus-Fibrinoide: se depositan
inmunocomplejos en las arterias junto con fibrina (aspecto amorfo y
rosa). Ejemplo: vasculitis -Caseosa: por infeccin tuberculosa.
Macroscpicamente material blando, friable, como queso y micro como
eosinoflico amorfo-Grasa: las lipasas (pancreticas) liberan cidos
grasos que forman complejos con el calcio. Macro son zonas blancas
cretceas
Los procesos sustentan lo cambios morfolgicos
ApoptosisFasesDe iniciacinVa extrnseca (iniciada en
receptor)-Interaccin protena-protena (receptor-ligando) de los
receptores de muerte (miembros de la familia TNF) con protenas
adaptadoras-Aproximacin a caspasas iniciadoras
(8-inactivas)-Cascada de activacin de las caspasas (ejecutoras)
Va intrnseca (mitocondrial)-Disminucin de niveles de Bcl-2/Bcl-x
(protenas antiapoptticas) aumentando permeabilidad
mitocondrial-Liberacin de molculas proapoptticas (citocromo c que
se une a Apaf-1) de la mitocondria
De ejecucin-Caspasas iniciadoras estn como proenzimas inactivas
(8 y 9) deben sufrir una escisin activadora. Estn activan a las
ejecutoras-Las ejecutoras (3 y 6) desdoblan protenas
citoesquelticas y de la matriz (en el ncleo desdoblan protenas de
la transcripcin, reparacin y reparacin)
Situaciones-Destruccin celular programada en
embriogenia-Involucin de tejidos dependientes de hormonas (a su
falta)-Prdida celular en poblaciones de proliferacin-Eliminacin de
linfocitos autoreactivos-Final de la respuesta inflamatoria
Ejemplos-Lesin del ADN: cuando se daa se acumula el gen p53
(supresor de tumores) que detiene el ciclo celular (en G1) para la
reparacin. Si no se da, p53 inicia la apoptosis por aumento de la
transcripcin de Bax y Bak (proapoptticos)-Receptores TNF:
interacciones Fas(CD95)-FasL en clulas del sistema inmunitario para
eliminar linfocitos que reconocen autoantgenos (mutaciones en Fas o
FasL dan trastornos autoinmunes)-Linfocitos T citotxicos: LTC
secretan perforina (formadora de poros en la membrana) que permite
la entrada de granzima B (serinproteasa y activadora de las
caspasas) que induce directamente la fase efectora. LTC tambin
expresan FasL (fase iniciadora)-Apoptosis disregulada (demasiado
poco o demasiado): apoptosis defectuosa y aumento de la
supervivencia (cnceres por mutacin de p53 y trastornos
autoinmunitarios al no eliminar linfocitos autorreactivos). Y
aumento de apoptosis y exceso de muerte (enfermedades
neurodegenerativas, lesin isqumica y muerte de clulas infectadas
por virus)
Va intrnseca se da por exceso de proapoptticos frente a
antiapoptticosLa caspasa 3 activa una ADN-citoplsmica
Lesin de isquemia-reperfusinEjemplos-Importante en el IAM,
insuficiencia renal aguda y ACV
Mecanismos-Nuevo dao por reoxigenacin al aumento de la generacin
de radicales libres-ERO promueven TPM que impide la recuperacin
mitocondrial-Lesin isqumica causa inflamacin (reclutamiento de PMN
por citocinas)-Activacin del complemento (anticuerpos IgM
introducidos cuando se reanuda flujo causando lesin)
Acmulos intracelularesEsteatosis (cambio graso)-Acumulacin
endgena de TAG (constituyente normal) que aumenta los
lpidos-Frecuente en el hgado (reversible, que puede dar lugar a
cirrosis en exceso). Hgado graso macro (hipertrficos y amarillo) y
micro (grasa como gotitas intracitoplsmicas o vacuolas)
ProtenasDeficiencia de 1 antitripsina-Se enlentece el
plegamiento proteico con acumulacin en el RE de los
hepatocitos-Transporte intracelular y secrecin defectuosa de
protenas crticas-La perdida total da lugar a enfisema y fibrosis
qustica
Toxicidad-Por agregacin de protenas anormalmente
plegadas-Caracterstica de los trastornos neurogenerativos
(Alzheimer, Hungtington y Parkinson)
Colesterol y steresAteroesclerosis-Acumulacin en clulas de
msculo liso de la pared y macrfagos-Acmulos extracelulares se ven
como cavidades en hendidura
Xantomas-En las hiperlipidemias adquiridas y
hereditarias-Acumulacin en grupos de macrfagos espumosos
Colesterolosis-Acmulos focales de macrfagos cargados de
colesterol en lmina propia de la vescula biliar
Cambio hialino-Figuran gotitas de protenas en los TCP (cuerpos
de Rusell), inclusiones vricas y filamentos intermedios agregaos
(cuerpos de Mallory)-Hay cambio extracelular hialino en arteriolas
lesionadas (hipertensin arterial crnica)
PigmentosLipofuscina-Denominado pigmento de desgaste que se
asocia con atrofia celular-Se reconoce como grnulos finos
intracitoplsmicos de color amarillo-pardo-El pigmento es derivado
de la peroxidacin de los lpidos de membrana
Hemosiderina-Pigmento intracelular derivado de la hemoglobina
(color amarillo-pardo-dorado) compuesto de agregados de
ferritina-Acumulacin localizada (por macrfagos en una contusin) o
sistemtica (por mayor absorcin de hierro hemocromatosis, trastorno
de la utilizacin talasemia, hemolisis o transfusiones crnicas
Melanina-Pigmento endgeno NO derivado de la hemoglobina (color
pardo-negro)-Formado por la oxidacin enzimtica de la tirosina a
hidro-fenil-alanina en los melanocitos
Los macrfagos cargados de lpidos (espumosos) son la consecuencia
de fagocitosis de lpidos de lpidos de membrana en clulas
lesionadas
Calcificacin patolgicaDefinicin-Sedimentacin tisular anormal de
las sales de calcio
TiposDistrfica-Se produce en tejidos no viables o que estn
muriendo (en presencia de concentraciones sricos de calcio
normales)-En las arterias (arterioesclerosis), en las vlvulas
cardiacas lesionadas y en reas de necrosis (coagulativa, caseosa y
licuefactiva)-Iniciacin por fosfatasas
Metasttica-Se produce en tejidos viables y se asocia con
hipercalcemia
Envejecimiento celular
II Inflamacin aguda y crnica
InflamacinCaractersticas-Respuesta del anfitrin a conseguir:
librarse de los restos necrticos o lesionados y de los invasores
extraos-Respuesta protectora-Sin ella las infecciones no seran
controlas ni las heridas se cicatrizaran-Coordina las reacciones de
los vasos, los leucocitos y las protenas
Mediadores-Activados por microbios, necrticas e hipoxia-Se
degradan y dispersan cuando se elimina el gante responsable del dao
(culminacin de inflamacin)
Tipos-Aguda y crnica
Entremezcla-Se activan mecanismos antiinflamatorios para evitar
lesiones excesivas-Con el proceso de regeneracin: proceso de
reparacin, iniciado con la inflamacin que sustituye el tejido daado
rellenado defecto con tejido fibroso
Enfermedades-Es la base de enfermedades crnicas frecuentes
(artritis reumatoide, ateroesclerosis, fibrosis pulmonar) y de las
reacciones de hipersensibilidad-En su forma crnica implicada en
enfermedades como ateroesclerosis, DM2 y degenerativas como
Alzheimer
Estimulacin (inflamacin aguda)Infecciones y toxinas-Entre las
causas ms frecuentes-Productos microbianos se acoplan a receptores
tipo Toll (TLR)-La activacin de TLR estimula vas de transmisin se
seales (transduccin) que inducen la produccin de mediadores
Necrosis tisular-Se incluye la isquemia (IAM), traumatismos y
lesiones fsico-qumicas-Acido rico, ATP, HMGB-1 y ADN liberado por
clulas necrticas la inducen-La hipoxia es mediada por la protena
HIF- (producido por clulas privadas de oxgeno) que activa la
transcripcin el factor VEGF (que incrementa la permeabilidad
vascular)
Cuerpos extraos-Astillas, polvo, suturas-La inducen porque
provocan lesiones o porque tienen microbios
Reacciones inmunitarias-O reacciones de
hipersensibilidad-Respuestas lesivas contra autoantgenos
(enfermedades autoinmunitarias)-Reacciones autoinmunitarias
persistentes porque los estmulos no se pueden eliminar (tejidos
propios), se asocian a inflamacin crnica-La inflamacin se induce
por citocinas producidas por linfocitos T (Enfermedad inflamatoria
de mecanismo inmunitario)
TiposAgudaCrnica
Inicio y duracin-Rpido (minutos) con duracin corta (horas o
pocos das)-Despus de la aguda y dura ms
Distintivo-Exudacin de lquido y protenas (edema)-Emigracin
neutrfilos-Presencia de linfocitos y macrfagos, proliferacin
vascular (angiogenia), fibrosis y destruccin
Objetivo-Eliminar responsables
La reaccin aguda se resuelve con rapidez porque los mediadores
se degradan y dispersan y la vida de leucocitos tisulares es
cortaSi la respuesta aguda no tiene xito evoluciona a crnica
Tipos de edemaExudado-Salida de lquido, protenas y clulas del
sistema vascular al tejido intersticial o cavidades-Indica aumento
de permeabilidad de vasos lesionados y reaccin inflamatoria-Elevada
densidad
Trasudado-Lquido pobre en protenas (sobretodo albumina), con
escasas o nulas clulas-Ultrafiltrado del plasma debido a
desequilibrio osmtico sin aumento de la permeabilidad-Baja
densidad
EdemaLquidoExudadoTrasudado
ProtenasRicoPobre
MecanismoLesinDesequilibrio osmtico
PermeabilidadAumentadaSin cambios
Exudacin: salida de lquido, protenas y clulas del sistema
vascular al intersticio o cavidadesEl pus es un exudado
inflamatorio purulento rico en leucocitos
Inflamacin agudaCaractersticasMecanismos
1Eritema (rubor) y calor-Cambios de flujo y calibre
(vasculares)
2Edema (tumor)-Salida de lquido y protenas (aumento de la
permeabilidad)
3Extravasacin (dolor)-Emigracin de neutrfilos
CambiosLesin-Cambios de flujo y calibre vascular
Vasodilatacin-Primero de las arteriolas-Provoca aumento del
flujo (causa del calor y rubor)-Se induce por mediadores (ON) sobre
el msculo liso
Edema-Aumento de la permeabilidad-Salida (perdida) de lquido y
aumento del dimetro vascular (fuga vascular)
Estasis-Enlentecimiento vascular-Aumento de la
viscosidad-Congestin vascular (enrojecimiento localizado)-Reduccin
de fuerzas de cizallamiento (cambios hemodinmicos)-Marginacin de
leucocitos (redistribucin)
Adherencia-Acumulacin de neutrfilos a lo largo del
endotelio-Clulas endoteliales se activan por mediadores (del
foco)-Expresin mayor de molculas de adherencia
Mecanismos de fuga vascularContraccin (endotelio)-Respuesta
inmediata transitoria (15-30min)-Puede condicionar una fuga
vascular prolongada (quemaduras solares) por lesin leve-Mecanismo
ms frecuente-Aumenta espacios interendoteliales-Fundamentalmente en
vnulas-Inducida por histamina, bradicinina, leucotrienos, sustancia
P
LESINDirecta-Provocada por quemaduras o toxinas-Se produce en
arteriolas, capilares y vnulas-Duracin prolongada (horas a das)
Inflamatoria-Por neutrfilos que causan necrosis con
desprendimiento endotelial-Se produce en las vnulas capilares
pulmonares-Larga duracin (horas)
Transcitosis-Aumento del transporte de lquidos y protenas (a
travs del endotelio)-A travs de orgnulos
vesiculovacuolares-Inducida por VEGF
Leucocitos1ReclutamientoEn la luzMarginacin
Rodamiento
Adherencia
Diapdesis (migracin a travs del endotelio y la pared)
Quimiotaxis (migracin dentro de los tejidos)
2ReconocimientoDe agentes lesivosReceptores TLR
Receptores a protena G
Receptores de opsoninas
Receptores de citocinas
Activacin y amplificacin (de respuesta inflamatoria)
3EliminacinFagocitosisReconocimiento y unin
Englobamiento
Degradacin
Los leucocitos ms importantes en las reacciones inflamatorias
tpicas (fagocitosis) son el neutrfilo y el macrfagoLos leucocitos
tambin producen factores de crecimiento para la reparacin
ReclutamientoMarginacin-P-selectina primera en expresarse en
endotelio-Histamina, trombina y PAF redistribuyen P-selectina (de
los cuerpos de Weibel-Palade)-Participa en rodamiento
Rodamiento-TNF-1 e IL-1 (del endotelio) inducen la expresin de
selectinas-E-selectina en endotelio y L-selectina para neutrfilos
(interacciones de baja afinidad con sialo-mucinas)
Adherencia-Quimiocinas de la lesin se unen a los leucocitos
(neutrfilos y monocitos) que ruedan y los activan a estado de alta
afinidad (integrinas de alta afinidad VLA-1, LFA-1)-En el endotelio
las quimiocinas expresan integrinas de adherencia firme (ligandos
de las integrinas: VCAM-1 e ICAM-1)-Unin firme (los leucocitos
dejan de rodar)
Las quimiocinas aumenta la avidez de unin de las integrinas
DiapdesisTransmigracin-Quimiocinas estimulan la migracin hacia
el foco lesional (fuente de las quimiocinas)-Participa PECAM-1
(ligando de CD31)-En el tejido conjuntivo se adhieren a la matriz
por CD44
Deficiencia tipo 1: defecto en sntesis de cadena 2 para las
integrinas LFA-1 y Mac-1Deficiencia tipo 2: ausencia de
sialil-Lewis X para selectinas E y P
QuimiotaxisExpresin de filipodos-Quimiotaxinas endgenas (IL-8,
C3a, C5a, LTB4) se ligan a receptores de protenas G de
leucocitos-Segundos mensajeros aumentan el calcio y activan familia
Rac/Rho y cinasas induciendo la polimerizacin de actina-El
leucocito se desplaza extiendo filopodos (migra al estimulo sobre
el TC)
Infiltrado inflamatorio-En la aguda predominan neutrfilos
(primeras 6-24h) porque responden con ms rapidez a las
quiomiocinas-Tras entrar en los tejidos los neutrfilos sobreviven
poco tiempo, sufren apoptosis y desaparecen (24-48h)-Se sustituyen
por monocitos a las 24-48h (poblacin dominante en la inflamacin
crnica)
Agentes que bloquean el TNF (citocina del reclutamiento) es
tratamiento exitoso para las enfermedades inflamatorias crnicasLos
antagonistas tiene el efecto deseado (controlar la inflamacin) pero
tambin comprometen la capacidad de defensa
rganos linfoides
Generadores-Donde los linfocitos maduran y se hacen
competentes
Perifricos-Donde se inicia la inmunidad adaptativa-Organizados
para concentrar los antgenos, las CPA y los linfocitos optimizando
la interaccin clula-respuesta
Competente: para responder a los antgenos
PerifricosCutneo y mucoso(Medio)-Debajo de los epitelios de la
piel, aparatos digestivo y respiratorio-Son ejemplos las amgdalas y
las Placas de Peyer-Ms de la mitad de los linfocitos se encuentran
aqu (mayora de memoria)
Bazo(Linfa)-Las clulas dendrticas captan y transportan antgenos
de microorganismos desde los epitelios a travs de los vasos hasta
los ganglios
Bazo(Sangre)-Repuesta inmunitaria frente a antgenos (misma que
en bazo) transportados por la sangre
Con memoria: Virgen:
DistribucinLinfocito BLinfocito T
GanglioFolculos (corteza)Zona paracortical
BazoFolculosVainas linfticas periarteriolares
El folculo del ganglio contiene el centro germinativoLa
localizacin de los linfocitos est determinada por las citocinas
producidas en esas localizaciones
Inmunidad (adaptativa)HumoralCelular
Moderada porLinfocitos BLinfocitos T
Protege frente aMicroorganismo extracelularesMicroorganismos
intracelulares
