Día 35

1. GENERALIDADES DE LAS NEOPLASIASDEFINICIÓN:DISPLASIA: Crecimiento desordenado. Se encuentra sobre todo en los epitelios y se caracteriza por un conjunto de cambios entre los que destacan la perdida de la uniformidad de las células individuales y la perdida de su orientación arquitectónica.Las células displásicas muestran un pleomorfismo considerable:

Núcleos hipercromaticosNúcleos demasiado grandes para el tamaño de la célulaLas mitosis son mas abundantes de lo normal, aunque su patrón es casi siempre normalLas mitosis aparecen en localizaciones anormales dentro del epitelio

Cuando la alteración displásica y afecta a todo el grosor del epitelio, se considera que es una neoplasia preinfiltrante y se le denomina Carcinoma in situLa displasia no necesariamente progresa hacia el cáncerEs reversible cuando las alteraciones son leves o moderadas si se elimina el estimulo que lo causo.

ANAPLASIA:Retroceso o ausencia de diferenciación. Implica la vuelta desde un grado alto de diferenciación a otro mas bajoLas células neoplásicas poseen un característico pleomorfismo:

Se encuentran células mucho más grandes que sus vecinas junto a otras muy pequeñas y de aspecto primitivoNúcleos hipercromaticos y contienen abundante DNAEl tamaño de los núcleos es desproporcionado, el cociente núcleo: citoplasma puede ser de 1:1La forma del núcleo es sumamente variable y la cromatina suele formar grumos gruesos y disponerse junto a la membrana nuclearEs común la presencia de nucleolosMitosis atípicas (con husos tripolares o multipolares)Formación de células tumorales gigantesAusencia de la polaridad normal, es decir la orientación de las células esta totalmente alterada

La presencia de anaplasia es característica de la transformación maligna

NOMENCLATURA:Componentes básicos de los tumores benignos y malignos:

Parénquima: Determina la naturaleza y agresividad de la neoplasiaEstroma: Determina el crecimiento y evolución de la neoplasia

Tumores con soporte del estroma escaso: Neoplasia blanda y carnosaTumores con formación de un estroma de colágeno abundante: DesmoplasiaLa nomenclatura oncológica de basa en los componentes parenquimatosos

TUMORES BENIGNOSGeneralmente se designan añadiendo el sufijo OMA al nombre de la célula de la que proceden

MESENQUIMA: FIBROMA: Tumor benigno originado en las células fibroblasticas CONDROMA: Tumor benigno cartilaginoso: OSTEOMA : Tumor benigno de los osteoblastos LIPOMA: Tumor benigno de los adipositos:

EPITELIO:Su nomenclatura es más compleja y son clasificadas de distintas formas, según:Las células en las que se originan; Su arquitectura microscópica; Patrones macroscópicos que forman

ADENOMA:Neoplasias epiteliales benignas que forman patrones glandulares. Ej. Neoplasia epitelial benigna procedente de las células epiteliales renales y que forma abundantes y pequeñas glándulas densamente agrupadas

Tumores derivados de las glándulas aunque no necesariamente reproduzcan su patrón. Ej. Tumor de células epiteliales corticales suprarrenales que crecen sin un patrón distintivo

PAPILOMA:Neoplasias epiteliales benignas que crecen reproduciendo micro o macroscópicamente, estructuras en forma de dedos de guante o verrucosas que protruyen desde las superficies epiteliales

CISTADENOMAS:Neoplasias epiteliales benignas que dan lugar a grandes masas quísticas, como en el ovario

CISTADENOMAS PAPILARES:Neoplasias epiteliales benignas que forman papilas que penetran en los espacios quísticos

POLIPONeoplasia que produce una proyección visible a simple vista sobre una superficie mucosa y crece hacia la luz por Ej. Hacia la luz del estomago o del colon

TUMORES MALIGNOS

MESENQUIMA se denominan SARCOMAS (sar: carnoso)Poseen muy poco estroma conjuntivo y en consecuencia su consistencia es blanda FIBROSARCOMA: Neoplasia maligna de origen en el fibroblasto LIPOSARCOMA: Neoplasia maligna de origen en el adiposito LEIMIOSARCOMA: Neoplasia maligna del tejido muscular liso RABDIOSARCOMA: Neoplasia maligna del tejido muscular estriado

EPITELIO se denominan CARCINOMASDerivadas de cualquiera de las tres capas del epitelio germinal

ADENOCARCINOMA:Neoplasia epitelial maligna que tienen un patrón microscópico de crecimiento glandular Ej. Adenocarcinoma renal

CARCINOMA ESCAMOSO O EPIDERMOIDE:Neoplasia epitelial maligna que procede de células escamosas procedentes de cualquiera de los epitelios pavimentosos estratificados del organismo. Ej. Carcinoma epidermoide broncogénico

TUMORES MIXTOS:Neoplasia en la que se produce la diferenciación divergente de una sola línea celular parenquimatosa

TUMOR MIXTO DE LAS GLÁNDULAS SALIVALESADENOMA PLOMORFO

TERATOMA:Tumor formado por distintos tipos parenquimatosos que representan, más de una de estas capas, a menudo las tres. Nacen de células totipotenciales y a menudo se encuentran en las gónadas. Ej. Teratoma quístico ovárico o quiste dermoideHAMARTOMA: Masa de células desorganizadas, pero maduras y especializadas. Son siempre benignos.CORISTOMA, ECTOPIA, HETEROTOPIA:Tejido normal que esta en otra localización a la que le correspondeEj. Coristoma pancreático (Tejido pancreático que se encuentra en el intestino delgado), nidos de cels. suprarrenales que persisten bajo la capsula del riñónBLASTOMA:Tumor en el que las células se parecen a las células del desarrollo embrionario. Ej. NefroblastomaCORIOCARCINOMA:Neoplasia epitelial maligna que se originó en la placenta

EXCEPCIONES DE LAS REGLAS DE NOMENCLATURA:A pesar de presentar el sufijo OMA todas estas neoplasias son MALIGNAS: LINFOMA, MESOTELIOMA, MIELOMA, GLIOMA, EPENDIMOMA, ASTROCITOMA, SEMINOMA, HEPATOMA, MELANOMA, DISGERMINOMA

DISEMINACIÓN: INVASIÓN, METASTASIS Y VIAS DE METASTASIS

La invasión y la metástasis son el sello de la malignidad.

METASTASISSe define como los implantes tumorales separados del tumor primario. Las metástasis caracterizan de forma inequívoca como maligno a un tumor, debido a que las neoplasias benignas no dan metástasis. Las excepciones son la mayoría de las neoplasias malignas de las células gliales del SNC, y los carcinomas basocelulares de la piel.La diseminación de los cánceres puede hacerse de una de las tres formas siguientes:

a) Siembra directa de cavidades o superficies corporalesMuy frecuente en la cavidad peritoneal. Esta forma de diseminación es especialmente característica de los carcinomas de ovario, en la que toda la superficie peritoneal se revista de un barniz neoplásico.

b) Diseminación linfáticaEl transporte es a través de los vasos linfáticos es la vía más común de diseminación inicial de los carcinomas. El patrón de afectación de los ganglios linfáticos sigue las vías naturales de drenaje; sin embargo puede existir la metástasis “saltatoria”, en la que no se sigue estrictamente la cadena linfática, esto se da por anastomosis venolinfáticas o que por inflamación o radioterapia se han obliterado algunos vasos.

c) Diseminación hematógenaEsta es la vía típica de los sarcomas. Se da cuando las células tumorales atraviesan lo lechos capilares pulmonares o conexiones arteriovenosas pulmonares.

Para que las células se suelten de la masa primaria, penetren en los vasos y crezcan secundariamente deben seguir una serie de pasos y además ser de una subclona con la genética adecuada para lograr todo el proceso. La cascada de la metástasis debe dividirse en dos: 1) La invasión de la matriz extracelular y 2) la diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales.

1) Invasión de la matriz extracelular (MEC)Nuestros tejidos se componen de dos tipos de MEC: membranas basales y tejido conectivo intersticial. Aunque entre ambos son diferentes, están compuestos esencialmente de colágenos, glucoproteínas y proteoglucanos. La invasión a la MEC es un proceso activo que se puede sintetizar en tres etapas:

a) Desprendimiento de las células tumorales entre siLas células normales están íntimamente relacionadas unas con otras, esto se da por diferentes moléculas de adhesión, una de las más importantes es la cadherina E. En varios de los tumores epiteliales existe una regulación a la baja en la expresión de cadherina E, lo que reduce la capacidad de las células para adherirse entre sí y facilita su desprendimiento y avance a los tejidos de alrededor.

b) Unión a los componentes de la matrizAntes de penetrar la MEC, las células tendrán que unirse a sus componentes. Las células de los carcinomas tienen receptores en toda su superficie para la LAMININA, además expresan integrinas que sirven como receptores de la MEC, como fibronectina, colágeno, vitronectina y la misma laminina.

c) Degradación de la MECDespués de unirse a la MEC, las células deben crear “túneles” para migrar. La invasión de la MEC no sólo es por la presión pasiva del crecimiento, sino que requiere una degradación enzimática activa.Las células tumorales segregan por si mismas enzimas proteolíticas o inducen a células huésped (fibroblastos y macrófagos) a que elaboren proteasas.Se han identificado 3 clases de proteasas: las de serina, de cisteína y metaloproteinasas. La colagenasa de tipo IV es una metaloproteinasa que rompe al colágeno IV de membranas basales epiteliales y vasculares.Liotta y colaboradores han aportado pruebas del papel desempeñado por la colagenasa IV en la invasión celular:

Varios sarcomas, carcinomas y melanomas invasores tienen niveles altos de colagenasa IV.

Las lesiones in situ tienen niveles mucho menores de colagenasa IV.

En animales de experimentación los inhibidores químicos de la colagenasa IV reducían en gran medida la metástasis; lo que habla de un valor terapéutico del cáncer. Algunos de los inhibidores tisulares de metaloproteinasa naturales (TIMP) se han aislado y se han clonado sus genes.

La catepsina D (una proteasa de cisteína) y el activador del plásminogeno de tipo urocinasa (una proteinasa de serina) son también importantes en la degradación de la MEC. Estas enzimas actúan sobre varios sustratos como: fibronectina, laminina y los núcleos proteicos de los proteoglucanos.

d) Migración celularLa Locomoción es el siguiente paso, propulsando a las células tumorales a través de las membranas basales degradadas y las zonas de proteólisis de la MEC. La migración parece estar mediada por citocinas de las células tumorales, como el FACTOR AUTOCRINO DE MOTILIDAD, que es una proteína secretada por las células tumorales y parece inducir motilidad uniéndose a un receptor específico. Además, los productos de escisión de los componentes de la matriz y algunos factores de crecimiento (como el factor de crecimiento análogos a la insulina I y II) tienen actividad quimiotactica sobre las células tumorales.Los productos de degradación de los componentes de la matriz, derivados del colágeno y los proteoglucanos, tienen actividades promotoras del crecimiento, angiogénicas y quimiotácticas.

2) Diseminación vascular y alojamiento celularDentro de la circulación, las células tumorales son especialmente vulnerables a la destrucción por mecanismos de defensas naturales, y tienden a agregarse en cúmulos. Esto se favorece por la adherencia homotípica entre células tumorales y la adherencia heterotípica entre las células tumorales y los elementos formes de la sangre.Esta agregación plaqueta-tumor facilita la supervivencia y capacidad de implantación del último.La detención y extravasación del embolo tumoral en lugares distantes implica adherencia al endotelio (moléculas de adhesión: integrinas, receptores de laminina) y la salida a través de la membrana basal (enzimas proteolíticas). El CD44 es una molécula de adhesión que se ha demostrado que al existir en grandes cantidades en la célula tumoral incrementa su capacidad de extravasación, su receptor se encuentra en las vénulas de endotelio alto.

El lugar en que se implanta la metástasis no siempre depende de la localización anatómica del tumor primitivo y su drenaje. Por ejemplo, el carcinoma de próstata se disemina preferentemente a hueso, los carcinomas broncogénicos a las suprarrenales y cerebro y los neuroblastomas al hígado y huesos. Este “tropismo” se explica por:

1) Las células tumorales pueden expresar moléculas de adhesión cuyos ligandos se encuentren sobre las células endoteliales del órgano diana.

2) Algunos órganos diana pueden liberar sustancias quimiotácticas que tiendan a reclutar en el lugar células tumorales.3) Algunos tejidos pueden ser un terreno “infértil”, que no permita la implantación del tumor, y que por lo tanto no se

produzca su metástasis.

ETIOLOGIA DE LAS NEOPLASIAS Un gran número de agentes causan daños genéticos e inducen la transformación neoplásica de células, se dividen de la siguiente manera:

1) Carcinógenos químicos2) Energía radiante3) Virus oncogénicos

AGENTES CARCINOGENICOS Y SUS INTERACCIONES CELULARESCARCINOGENICOS QUIMICOSLos orígenes de nuestra conciencia sobre el poder carcinogénico de algunos agentes, fueron fundamentados por Pott quien relacionó el aumento de la incidencia del cáncer de la piel del escroto de los deshollinadores con la exposición crónica al hollín.La carcinogénesis es un proceso que se desarrolla en etapas, la forma más fácil de demostrarlo es en modelos experimentales. La inducción del cáncer se puede dividir en dos etapas: INICIACION Y PROMOCION.INICIACIÓNResulta de la exposición celular a una dosis adecuada del agente carcinógeno; esto causa un daño permanente en el ADN, sin embargo una célula iniciada esta alterada pero por sí sola no basta para la formación de un tumor.Los carcinogénicos que son iniciadores pertenecen a una de las dos clases:

1) Compuestos de acción directa que no requieren transformación química para su carcinogenicidad.2) Compuestos de acción indirecta o pro carcinógenos que requieren su conversión metabólica in vivo para producir

carcinógenos finales capaces de transformar células.La propiedad que tienen en común es que son electrófilos altamente reactivos (que tienen átomos deficitarios de electrones) que pueden reaccionar en lugares nucleofílicos (ricos en electrones) de la célula.La mayoría de los carcinógenos conocidos se metabolizan por las mono-oxigenasas dependientes del citocromo P-450. Varios factores como la edad, sexo, especie y estado hormonal y nutricional, pueden afectar y modificar los efectos carcinógenos de una sustancia química afectando a su metabolismo.PROMOCIÓNLos promotores pueden inducir tumores en células iniciadas, pero no son tumorigénicos por sí mismos. Sus efectos no son sobre el ADN directamente y son reversibles.

CARCINOGENICOS QUIMICOSSu objetivo primario es el ADN.

CARCINOGENO EJEMPLO CÁNCER ASOCIADO

Agentes alquilantes directos

Son los carcinógenos más leves. Se utilizan como fármacos

anticancerosos. Ej.: ciclofosfamida, melfalán, etc.

Neoplasias linfoides, leucemia y otros.

Hidrocarburos aromáticos policiclicos Uno de los carcinógenos más potentes.

Combustión del tabaco.Cáncer de pulmón

Aminas aromáticas y colorantes azoicos

Colorantes alimentarios, como el amarillo de la mantequilla.

Cáncer de vejiga.Por que al ser un carcinogénico final, produce CA al excretarse por la orina.

(pinturas aromáticas)Asbesto Láminas para techos. Mesotelioma.Arsénico Cáncer en la piel.Níquel Compuestos industriales. Cáncer nasal

Benceno LeucemiasAflatoxina B-1 Aspergillus Cáncer hepatocelular

Cloruro de vinilo industria Hemangiosarcoma hepático

CARCINOGENICOS POR RADIACIÓN Se considera una agresión física.Rayos ultravioletaSe ha demostrado epidemiológicamente la exposición a estos rayos inducen aumento en la incidencia de carcinomas de células escamosas, basocelular y melanocarcinomas cutáneos.El grado de riesgo depende del tipo de rayos UV, la intensidad de exposición y la cantidad de melanina protectora absorbente de luz que tenga el individuo en la piel. Aumenta el riesgo en personas de piel clara o con nevos displásicos, y/o que viven en lugares de mucha insolación. El tipo de rayo UV que produce cáncer es la UVB, de longitud de onda 280 a 320 nm.Los rayos UV ejercen diversos efectos en la célula: inhibición de la división celular, inactivación de enzimas, inducción de mutaciones y (a dosis suficiente) la muerte celular. Su efecto carcinógeno se atribuye a la formación de dímeros de pirimidina en el ADN, cuando estos dímeros no se reparan, estos dímeros determinan errores mayores de trascripción y a veces cáncer. Los rayos UVB también causan mutaciones de los oncogenes y genes supresores de tumores.Radiación ionizanteTanto las radiaciones electromagnéticas (rayos X o gamma) como las de partículas (partículas alfa, beta, protones y neutrones) son carcinógenas.Causan leucemia/ linfoma, cáncer de tiroides, sarcoma osteogenico, cáncer de pulmón, angiosarcoma, etc.

CARCINOGENESIS POR VIRUSVIRUS ADNSon tres los que se han relacionado con el cáncer en humanos: VPH, VEB y VHB.Los virus ADN transformadores forman una asociación estable con el genoma de la célula huésped. Los genes que se transcriben precozmente en el ciclo vital del virus son importantes para la transformación.

VIRUS ACCION NEOPLASIA ASOCIADA

Virus del papiloma humano (tipos 16 y 18 principalmente, aunque con menor

frecuencia también el 31,33,35,51)

Su contagio es sexual y coloniza el cerviz en la mujer. La proteína vírica E7 secuestra la forma hiperfosforilada de la proteína supresora de tumores pRb, mientras que la proteína E6 liga y facilita la degradación del p53.

Carcinomas de células escamosas del cerviz y de la región anogenital.

Virus de Epstein-Barr

Infecta la orofaringe y los linfocitos B, a estos últimos penetra gracias a CD21 expresada en la superficie de las células B. La proteína vírica de membrana latente 1 (LMP-1) evita la apoptosis celular interaccionando con el gen bcl-2

Se relaciona a 4 neoplasias: La forma africana del linfoma de Burkitt, Linfoma de células B en

inmunodeprimidos, enfermedad de Hodgking y carcinomas nasofaríngeos.

E ADN viral se integra en el genoma de la célula del portador y no codifica oncoproteínas. Primero causa lesión crónica de los hepatocitos e hiperplasia regenerativa; Inactiva p53 por mutación; codifica HBx (un elemento regulador) que altera el crecimiento normal de los hepatocitos,

Virus de la hepatitis B

además HBx activa la proteín-cinasa C que imita la acción del promotor tumoral TPA.

Carcinoma hepatocelular.

VIRUS ARNVIRUS ACCIÓN NEOPLASIA

Virus de la leucemia de células T humana tipo-1

Estimula la proliferación de células T, esto las hace susceptibles a

transformaciones malignas por errores en su duplicación.

Leucemia/linfoma de células T

DIETALa grasa saturada (animal) en general y la carne roja en particular están asociadas con distintos tipos de cáncer; ambas están fuertemente unidas a los cánceres de colon y recto; las grasas saturadas están también implicadas en el cáncer de próstata. Los estudios en animales han indicado que bajo determinadas condiciones algunos tipos de grasas poliinsaturadas incrementan el riesgo de cáncer en algunas partes del cuerpo, pero en humanos tenemos muy pocas pruebas. También, rigurosos estudios epidemiológicos no han apurado algunas de las primeras y todavía populares hipótesis sobre la grasa en la dieta y el cáncer. Por ejemplo, un alto contenido de grasas (normalmente saturadas) en adultos no ha puesto de manifiesto un aumento del riesgo de cáncer de mama en las investigaciones de grandes grupos de mujeres durante más de doce años. Entre los aditivos de las comidas, la sal común parece ser un carcinógeno. Estudios sobre poblaciones de fuera de los Estados Unidos sugieren que un abuso de ingesta puede declinar en cáncer de estómago. También, en el sureste asiático, los niños, que comen gran cantidad de pescado salado tienden a tener unos altos porcentajes de cáncer de nasofaringe. Similarmente, tomar bebidas mientras están muy calientes, se ha demostrado que incrementa el riesgo de cáncer de esófago.En contraste, muchas investigaciones sobre el café (con o sin cafeína) no se han relacionado con el cáncer en humanos. Por otra parte, tampoco parece ser un problema los edulcorantes de las bebidas: está ampliamente probado que los edulcorantes artificiales, en cantidad razonable, no causan cáncer. La relación dieta-cáncer, sin embargo, tiene mucho que ver con lo que está en la dieta y lo que no está. Si la dieta es escasa en vegetales y frutas, puede contribuir de manera significativa en distintos tipos de cáncer, por razones que no son completamente conocidas. Deben poseer componentes específicos que bloquean las actividades carcinogénicas de sustancias endógenas, y esto es lo que les confiere a estas comidas un efecto protector. Por ejemplo, los antioxidantes en las comidas, que se cree que neutralizan a los radicales libres. Otros elementos químicos y comidas saludables, que han sido sugeridas, bloquean las señales que esteroides y estrógenos mandan y provocan en la mama (preferentemente) y en otras partes del cuerpo un aumento en la proliferación celular. La dieta puede ejercer su efecto no sólo por el número de calorías consumidas sino también por su cantidad. Los investigadores creen que asimilar más energía de la que se gasta puede ser perjudicial a lo largo del tiempo, probablemente a través de distintos mecanismos a diferentes edades. Niños con sobrepeso y poco activos a menudo crecen más (tanto a lo largo como a lo ancho) y parece ser un factor de riesgo para adquirir ciertos tipos de cánceres. Estos hallazgos han sido muy importantes en el estudio del cáncer de mama. Un excesivo crecimiento en la infancia, tanto en altura como en peso, parece ocasionar en las niñas menstruaciones cuando son todavía relativamente jóvenes, y una menstruación temprana predispone para el cáncer de mama (así como para otros tipos de cáncer). Factores tempranos como el excesivo crecimiento causado por sobrealimentación y poco ejercicio puede ser una causa de cáncer en aproximadamente el 5% de cánceres de mama y próstata, que normalmente llegan a ser mortales. La obesidad en la vida adulta es una causa importante de cáncer de endometrio y un establecido peso de carcinógeno en el cáncer de mama posmenopáusico. Por razones desconocidas, la obesidad también parece incrementar el riesgo de cánceres de colon, riñón y vesícula biliar. La consumición abundante de bebidas alcohólicas, particularmente por fumadores, incrementa el riesgo de cáncer de porción alta de tractos digestivo y respiratorio, y la cirrosis alcohólica frecuentemente da lugar a cáncer de hígado. Aunque la ingesta

moderada de alcohol parece reducir el riesgo de enfermedades cardíacas, hay estudios que sugieren que la ingesta de una o dos bebidas al día puede contribuir a cánceres de mama y posiblemente colon y recto. Las bebidas alcohólicas contribuyen aproximadamente en un 3% a la mortalidad por cáncer en el mundo desarrollado. Un tipo de vida sedentaria contribuye en otro adicional 3%. Y los condimentos o aditivos en las comidas, como la sal, pueden contribuir en otro 1%

OBESIDADLa obesidad es una epidemia global producida por los estilos de vida sedentarios, las mejoras de las situaciones socioeconómicas, y la disponibilidad de alimentos procesados ricos en calorías y refrescos. La prevalencia de la obesidad en niños y adolescentes también esta aumentando. Los cambios de la conducta y la dieta es el Tx inicial, los fármacos que producen una pérdida de peso deben utilizarse con cuidado.Técnicas de medición de acumulación de grasa: IMC, medición de pliegues cutáneos y circunferencias corporalesIMC < o = de 25 kg/m2 es normal, de 25-29.9 kg/m2 sobrepeso 30-34.9 kg/m2 Obesidad I35-39.9 kg/m2 Obesidad II40 o más Obesidad II o extrema.El aumento de IMC se relaciona con diabetes, HAS y coronariopatía. La obesidad central o visceral se asocia con mayor riesgo a enfermedades que un exceso difuso de acumulación de grasa.La obesidad es un trastorno de equilibrio energético. Cuando la energía derivada de los alimentos excede crónicamente el gasto de energía, las calorías en exceso se almacenan como triglicéridos en el tejido adiposos. El equilibrio entre la ingesta y el gasto se controla por mecanismos neurales y hormonales. El sistema regulador se compone de:

1. Sistema aferente, que genera señales humorales del tejido adiposo (leptina), páncreas (insulina) y estómago (ghrelina-mediador a corto plazo)

2. La unidad central del procesamiento, localizada primariamente en el hipotálamo, que integra la señales aferentes3. El sistema efector, que lleva las órdenes desde el núcleo hipotalámico relativas a la forma de conducta alimentaría.

La leptina tiene es muy importante, los adipositos se comunican con el hipotálamo que controla el apetito y el gasto d energía por la leptina, la cual al unirse a los rcp del hipotálamo inhibe los circuitos anabólicos y desencadena circuitos catabólicos=el efecto de la leptina es reducir la ingestión de alimentos y promover el gasto de energía, la actividad física y la producción de calor; y disminuye la secreción del neurotransmisor estimulante del apetito neuropéptido Y.La leptina funciona por el circuito de leptina-melanocortina; la disfunción de este sistema desempeña un papel en la obesidad humana; los obesos tienen elevación de leptina plasmática, lo que indica que hay resistencia a la leptina.Las influencias genéticas desempeñan un papel importante en el vcontr0ol de peso.La obesidad aumenta el riesgo de: Obesidad con el Sx metabólico: obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, HDL baja en suero, hipertensión y riesgo aumentado de coronariopatíaDiabetes: obesidad se asocia con la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia que se presenta en DMIIEsteatohepatitis no alcohólica: se produce cambio graso y lesión focal de los hepatocitos en adolescente y adultos obesos con DMIIColelitiasis: los cálculos biliares son 6 veces más frecuentes en pacientes obesos que en individuos delgados por aumento del colesterol total.Hipoventilación o Sx de Pickwick, hay hipersomnolencia de noche y de día, con pausas de apnea durante el sueño, policitemia e insuficiencia cardíaca derecha como resultado final.Artrosis- desgaste de las articulaciones por mayor carga corporal de grasa.Accidente vascular cerebral y trombosis venosa.

DIABETES MELLITUSLa DM no es una entidad patológica aislada, sino un gpo. De trastornos metabólicos cuya característica común es la hiperglucemia. La hiperglucemia en al diabetes es la consecuencia de defectos en la secreción de insulina, en la acción de la misma o, de ambos. Esta enfermedad afecta principalmente a riñones, ojos, nervios y vasos sanguíneos. 140 millones de personas padecen diabetes.-CLASIFICACIÓNLa diabetes tipo i se caracteriza por un déficit absoluto de la secreción de insulina, provocado por a destrucción autoimune de células b pancreáticas. 10% de casosDiabetes tipo II aparece por una combinación de resistencia periférica a la insulina y una respuesta compensatoria inadecuada de insulina por parte del páncreas. 90% de los casos.

La insulina es una hormona anabólica que permite la captación de glucosa y aa en músculos y tej adiposo. La glucosa es el estímulo + importante para la síntesis y liberación de insulina; e aumento de la glucemia provoca captación de glucosa en las cal. b pancreáticas, facilitada por una prot. Transportadora de glucosa, insulina-independiente, la GLUT-2.Diabetes gestacionalDMILos linfocitos T reaccionan contra los Ags de las cel. B y causan lesión celular: CD4+ del subtipo TH1 provocan lesión tisular por activación de los macrófagos. Linfocitos CD8+ citotóxicos matan directamente a las cel. beta del páncreas y secretan citocinas que activan a macrófagos.Existe asociación genética, hay mayor prevalencia de esta forma clínica en sujetos que presentan ciertos antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA. La asociación de la Diabetes Mellitus tipo 1 con antígenos HLA DR3, DR 4, DQA Arg 50 y DBQ No Asp 57, estaría reflejando una mayor susceptibilidad a desarrollar la enfermedad. Para que ello ocurra se requiere de otros factores ambientales como virus, tóxicos u otros inmunogénicos. Esto explica el porqué sólo el 50% de los gemelos idénticos son concordantes en la aparición de este tipo de diabetes. Los individuos susceptibles, frente a condiciones ambientales, expresan en las células beta del páncreas antígenos del tipo II de histocompatibilidad anormales, que son desconocidos por el sistema de inmunocompetencia del sujeto. Ello inicia un proceso de autoinmunoagresión, de velocidad variable, que lleva en meses o años a una reducción crítica de la masa de células beta y a la expresión de la enfermedad.DMIILa resistencia a la insulina es la capacidad reducida de los tejidos para responder a la insulina; hay disminución de la expresión del rcp de insulina, la disminución de la fosforilación del rcp de insulina y de la actividad de la tirosincinasa y la reducción de la actividad de los intermediarios de la vía de señalización de la insulina. Los factores genéticos influyen a la resistencia ala insulina pero no se conocen bien.El factor ambiental que más influye es la obesidad, la resistencia a la insulina es la base subyacente. El riesgo de diabetes aumenta con el aumento del IMC lo cual sugiere una relación de dosis respuesta entre la grasa corporal y la resistencia insulínica. Los factores que influyen en la resistencia a la insulina en la obesidad incluyen los altos niveles de ácidos grasos libres circulantes e intracelulares que pueden interferir con la función de la insulina (lipotoxicidad) y citocinas liberadas por el tejido adiposo como leptina, adiponectina y resistina. El rcp gamma activado por el proliferador peroxisómico puede modular la expresión del gen en los adipositos y conducir resistencia a la insulina.FORMAS MONOGENÍCAS DE DIABETESSon el resultado de defectos primarios en la función de las células beta o de un defecto en la señalización del receptor de la insulina

Diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY); MODY es un defecto primario de la función de las células b, que se produce sin perdida de células b, que afecta a la masa de células b o a la producción de insulina; se han identificado ya seis defectos genéticos diferentes (v, tabla 24-1). Aproximadamente del 2 al 5% de los diabéticos están incluidos en una de las seis categorías conocidas de MODY, MODY se caracteriza por:

Herencia autonómica dominante de un defecto monogénico con alta penetrancia. Comienzo temprano, habitualmente antes de los 25 años de edad, a diferencia de una edad posterior a los 40 en la

mayoría de los pacientes con diabetes tipo 2. Ausencia de obesidad. Falta de autoanticuerpos frente a las células de los islotes y síndrome de resistencia insulínica Diabetes mitocondrial. La diabetes se asocia raramente (<1% de los casos) a mutaciones puntuales en un gen

mitocondrial ARN, ARNt Mutaciones del gen de insulina o del receptor de insulina. Las mutaciones que afectan a la formación de insulina a

partir de su precursor (proinsulina), o aquellas que afectan a la estructura de la insulina que determina la unión a su receptor son una causa rara de diabetes. Las mutaciones del receptor de insulina que afectan a la síntesis del receptor, unión a la insulina o a la actividad del receptor de tirosín cinasa pueden originar resistencia insulínica leve o grave y diabetes tipo 2.

COMPLICACIONESEnfermedad macrovascular diabética- La aterosclerosis acelerada en la aorta y en las arterias de gran tamaño aumenta el riesgo de infarto al miocardio, infarto cerebral, aneurismas aórticos y gangrena de las extremidades inferiores. La arteriosclerosis hialina, la lesión vascular asociada con HAS, + prevalerte y + grave.Microangiopatía diabética. Es muy común en Dm el engrosamiento de las membranas basales. Es + evidente en los capilares de la piel, músculo, retina, glomérulos renales y médula renal, túbulos renales, cápsula de Bowman, nervios periféricos y placenta. La microangiopatía es la base del desarrollo de la neuropatía diabética, retinopatía y neuropatía.

ANATOMÍA PATOLÓGICA DEL APARATO GENITAL FEMENINO, DE LA GLÁNDULA MAMARIA Y DEL EMBARAZO

Día 49Las enfermedades del tracto genital femenino comprenden complicaciones del embarazo, inflamaciones, tumores y efectos inducidos por hormonas.

1. Infección genitalDistribución anatómica de las infecciones genitales femeninas

Organismo Origen Vulva Vagina Cuello uterino CuerpoHerpes virus Ulceras herpéticas

Molusco contagioso

ETS Lesiones en molusco

HPV ETS Verrugas genitales, neoplasias intraepiteliales, carcinoma invasor Chlamydia

trachomatisETS Cervicitis folicular, endometritis, salpingo-ooforitis

Neisseria gonorrhoeae

ETS Adenitis de las glándulas de Skene

Vaginitis en niñas

Cervicitis aguda Endometritis aguda y salpingitis

Candida Endógeno Vulvovaginitis Trichomonas ETS Cervico-

vaginitis

Infección (agente ) Características/Consecuencias Candida

TrichomonasGardnerella

- Infecciones mas frecuentes - Sin secuelas graves

Neisseria gonorrhoeaeChlamydia

- Principales causas de infertilidad femenina

Mycoplasma - Abortos espontáneos

a) INFECCIONES CONFINADAS AL TRACTO GENITAL INFERIOR

Infección por herpes simpleAfecta: vulva, vagina, cuello uterinoPrincipal grupo afectado: adolescentes, mujeres jóvenes Cuadro clínico:

1. Las lesiones comienzan 3-7 días después de la relación sexual, constan de pápulas dolorosas de color rojo en vulva que progresan a vesículas y luego a ulceras confluentes. Las vesículas y ulceras contienen numerosas partículas virales. Las lesiones se curan espontáneamente de 1-3 semanas, pero la infección persiste en los ganglios nerviosos regionales

2. Intensa leucorrea. 3. Síntomas sistémicos: fiebre, malestar, dolor en los ganglios linfáticos inguinales.

Consecuencias: trasmisión al neonato durante el nacimientoTransmisión: HSV-1: Contacto directo con lesión activa, saliva. HSV-2: Contacto directo con diversos fluidos, transmisión sexual, intrapartoPapilomavirusCaracterísticas: - Tropismo estricto por células epiteliales que ocasiona una gran variedad de proliferaciones cutáneas (verrugas de las

plantas de los pies, comunes, planas o juveniles), así como lesiones escamosas de las mucosas, en las regiones ano-genitales, orales y de la laringe

- Los HPV de "alto riesgo" son lo constituyen los HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, y 58, entre otros.

Transmisión: contacto directo, por vía sexual y durante el paso por el canal del parto en el nacimientoCuadro clínico

1. verrugas cutáneas, tumores benignos de cabeza y cuello (faringe, laringe) y verruga anogenital (condiloma acuminado y cáncer cervicouterino).

2. papiloma de la conjuntiva del ojo y el papiloma nasal.3. Alteraciones del epitelio del cuello uterino denominadas neoplasia intraepitelial cervical (NIC), las cuales se han

clasificado en tres grados: I, II y III. La NIC III en particular se considera una lesión precancerosa precursora del cáncer cervicouterino

4.Infecciones micóticas y por levadurasAfecta: región vulvo vaginal Principal grupo afectado: mujeres diabéticas, uso de anticonceptivos orales, embarazo Cuadro clínico:

1. Placas superficiales 2. Leucorrea, prurito

CandidosisPrincipal grupo afectado: prematuros, los lactantes, las mujeres que usan anticonceptivos hormonales, individuos en las unidades de tratamiento intensivo, pacientes con SIDA, con diabetes e inmunosuprimidos por fármacosAfecta. Sitios colonizados normalmente: mucosas, tubo digestivo, aparato respiratorio alto y piel (infección endógena) o por implantación directa (infección exógena).Cuadro clínico

1. Se manifiesta con leucorrea y prurito

Infección por Trichomonas vaginalesTransmisión: contacto sexual y uso de baños públicosAfecta: localiza en mucosa vaginal, vesículas seminales, uretra y glándulas prostáticas.Principal grupo afectado: mujeres de cualquier edad Cuadro clínico:

1. Exudado vaginal purulento de color amarillo-verdoso2. Prurito vulvar, disuria y dolor abdominal bajo3. Mucosa vaginal y cervical aspecto ardiente de color rojo (cuello de color fresa)

Infección por Mycoplasma Afecta: vagina, cérvixCuadro clínico:

1. Cervicitis2. Vaginitis3. Abortos espontáneos y corioamnionitis

b) INFECCIONES QUE AFECTAN AL TRACTO GENITAL INFERIOR Y SUPERIOR

Enfermedad inflamatoria pélvica (EIP)Trastorno común caracterizado por dolor pélvico, fiebre y exudado vaginal. Es consecuencia de uno o mas de estos microorganismos: gonococos (principalmente), clamidias, bacterias entéricas; las infecciones después de abortos espontaneaos o inducidos y partos (infecciones puerperales) son importantes en la producción de EIP. Es polimicrobiana y esta causada por: estafilococos, estreptococos, bacterias coliformes y clostridium perfringens. La inflamación gonocócica suele comenzar en la glándula de Bartholin y otras glándulas vestibulares, puede afectar el cuello uterino y normalmente es asintomática. Puede extenderse y llegar a las trompas y región tuvoovàrica, en niñas puede producir vulvovaginitis. Las alteraciones inflamatorias aparecen en la glándula de 2-7 días después de la inoculación, se caracteriza por una reacción supurativa aguda con inflamación en la mucosa y submucosa. En el interior de las trompas se produce salpingitis supurativa aguda. La serosa tubárica se vuelve hiperémica y se produce una capa de fibrina, la luz se llena con un exudado

purulento, las fimbrias se pueden sellar o unirse al ovario y producir una salpingo-ooforitis. Se puede producir pus en el ovario y la trompa (absceso tubo ováricos) o de la luz tubárica (piosàlpinx); con el tiempo el pus se puede convertir en un líquido seroso y producir un hidrosalpinx. Puede diseminarse y afectar los ligamentos anchos, estructuras pélvicas y peritoneo. La bacteriemia es una complicación de la EIP por estreptococos o estafilococos. Complicaciones:

Peritonitis Obstrucción intestinal Bacteriemia Infertilidad

Día 50. Cuello uterino

Neoplasia intraepitelial cervical (NIC)Es un trastorno displásico cervical causado por el VPH (lesión precancerosa). Se clasifica como I, II o III de acurdo a la gravedad (CIN I displasia ligera CIN III carcinoma in situ). Los cambios nucleares (aumento del tamaño) se acompañan de atipia coilocítica (halos citoplasmicos). - NIC I displasia ligera (incluye los condilomas), suele desaparecer por sí sola, aunque en ocasiones puede

desarrollar un cáncer. - La NIC presenta atipia progresiva de todas las capas del epitelio, variación en el tamaño nuclear, pérdida de la

polaridad, aumento de las figuras mitóticas e hipercromasia- NIC III (carcinoma in situ) pérdida de la diferenciación con células atípicas inmaduras y mayor riesgo de progresión a

cáncerEsta asociado con los efectos de los oncogenes E6-E7 sobre el ciclo celular y la estabilidad genómica. Un aumento en la p16 es una respuesta compensadora a los trastornos celulares producidos por los oncogenes víricos. Carcinoma cervicouterino invasor (carcinoma escamoso)- Se presentan las lesiones precancerosas aproximadamente a los 30 años, mientras que el cáncer invasivo es de 40-45

años principalmente. - Se manifiesta en tres patrones:

Cánceres fungosos o exofiticosCanceres ulcerativosCánceres infiltrativos

- El carcinoma cervical avanzado se extiende por diseminación directa a peritoneo, vejiga, uréteres, recto y vagina- Las metástasis a distancia se dan en hígado, pulmones y médula óseaExamen histológico del carcinoma escamoso:

95% se componen de células relativamente grandes con patrones queratinizantes o no queratinizantes 5 % se componen de células pequeñas pobremente diferenciadas o indiferenciadas

Estadificación del cáncer cervical: Estadio 0: Carcinoma in situ (NIC III) Estadio I: Carcinoma confinado al cuello uterino

- Ia: Carcinoma preclínico (Dx sólo por microscopía)- Ia1: Carcinoma microinvasivo: Invasión estromal no mayor de 3 mm de profundidad y no más amplia de 7 mm- Ia2: Invasión estromal entre 3-5 mm y extensión no mayor a 7mm- Ib: Carcinoma evasivo confinado al cuello uterino y mayor que el Ia2

Estadio II: Carcinoma extendido más allá del cuello pero no hasta la pared pélvica. Afecta vagina excepto el tercio inferior

Estadio III: Carcinoma extendido hasta la pared pélvica y el tercio inferior de la vagina Estadio IV: Carcinoma se ha extendido más allá de la pelvis a vejiga o recto y diseminación metastásica

Del 10-25% de los carcinomas cervicales son: 1. Adenocarcinomas. Se originan en las glándulas endocervicales, precedidos por una neoplasia intraepitelial

glandular o adenocarcinoma in situ2. Carcinomas adenoescamosos. Patrón glandular y escamoso mezclados, se originan de las células multipotentes

de reserva de las capas basales del epitelio endocervical.

3. Carcinomas indiferenciados. Tratamiento y pronóstico- El Tx dependen del estado de la neoplasia- NIC I seguimiento con Papanicolaou de las lesiones- NIC II o III crioterapia, laser, escisión con asa eléctrica y conización - Los cánceres invasivos en fase muy temprana pueden tratarse mediante conización sola, la mayoría de los cánceres

invasivos son tratados con histerectomía, disección de los ganglios linfáticos y radiación- El pronóstico y la supervivencia depende del estadio en que se descubre y del tipo celular- Tasa de supervivencia a los 5 años después de Tx

95% en los carcinomas IA 80-90% en carcinomas IB 75% en carcinomas II <50% en carcinomas III carcinomas IV presentan alta mortalidad

Día 51. Endometrio.

Endometritis aguda - La endometritis aguda es infrecuente y limitada a infecciones bacterianas originadas después del parto o de un aborto

espontáneo- Agentes causales: estreptococos hemolíticos del grupo A, estafilococos y otras bacterias- La respuesta inflamatoria es inespecífica y remite tras retirar los fragmentos gestacionales retenidos

Endometritis crónica Se produce en:

Pacientes con EIP crónica Pacientes con cavidades endometriales después de parto o aborto, por tejido gestacional retenidoPacientes con DIUPacientes con tuberculosis miliar o derivada del drenaje de una salpingitis tuberculosa

- Se manifiesta con infiltrado inflamatorio y células plasmáticas (no se encuentran en el endometrio normal) junto con macrófagos y linfocitos

- se pueden presentar hemorragias anormales, dolor, exudado e infertilidad- Se pueden cultiva organismos como Chlamydia y en otras no se logra cultivarlos- Tx antibiótico para prevenir secuelas (p ej. Salpingitis)

Endometriosis- Es la presencia de glándulas endometriales o de estroma en localizaciones anormales fuera del útero. - Ocurre en:

1. Ovarios2. ligamentos uterinos3. tabique rectovaginal4. peritoneo pélvico5. cicatrices de laparotomía6. Rara vez en ombligo, vagina, vulva o apéndice.

- Causa infertilidad, dismenorrea, dolor pélvico entre otros - Afecta principalmente a mujeres en edad reproductiva activa, principalmente en la 3º y 4º década de la vida

Posibles explicaciones en relación a su origen: 1. Teoría de Regurgitación/implantación : se produce una menstruación retrógrada a través de las trompas de Falopio lo

que podría favorecer la diseminación del tejido endometrial a la cavidad peritoneal 2. Teoría metaplásica : el endometrio podría originarse a partir de epitelio celómico

3. Teoría de la diseminación vascular o linfática. Diseminación a través de la venas y los vasos linfáticos de la pelvis explica lesiones endometriosicas en pulmones o ganglios linfáticos

- Se cree que el tejido endometriósico posee la capacidad de producir sus propios estrógenos por medio de la citocromo P450 aromatasa (ausente en endometrio normal)

- La endometriosis puede tener un origen clonal - Los focos de endometrio responden a estimulación hormonal cíclica intrínseca y extrínseca con una hemorragia

periódica- La hemorragia causa adherencias fibrosas entre las trompas ovarios y obliteración del fondo de saco de Douglas- Los ovarios pueden contener masa quísticas con sangre degenerada (quistes chocolate)Curso clínico- Dismenorrea intensa- Dispaneuria- Dolor pélvico por las hemorragias intrapelvicas o a las adherencias periuterinas - Dolor en defecación y disuria- Trastornos intestinales - Irregularidades menstruales- InfertilidadPuede llegar a desarrollar cáncer, por lo que se dice que es un epitelio en riesgo.

Hiperplasia endometrial (neoplasia intraepitelial endometrial)- Causa de hemorragia anormal, se relaciona íntimamente con el carcinoma endometrial - Se presenta con un aumento de la razón glándula/estroma y anomalías del crecimiento endometrial- Se asocia con la estimulación estrogénica prolongada del endometrio por anovulación o aumento en la producción de

estrógenos- Tienen un alto potencial de malignidad. Se ha encontrado la inactivación del gen supresor de tumores PTEN en un 50-

80% de los casos de hiperplasias y carcinomas endometrialesAfecciones que promueven la hiperplasia endometrial:

Menopausia Ovarios poliquisticos Tumores ováricos de células de la granulosa Tx de reposición estrogénica

La hiperplasia endometrial se subdivide en dos grupos: 1. de bajo grado (simple). Como el epitelio anovulatorio y neoplasias intraepiteliales endometriales 2. de alto grado (atípica). Hiperplasias atípicas poseen las características morfológicas y genéticas de la neoplasia

intraepitelial - Las hiperplasias simples no atípicas (hiperplasias quísticas o leves) presentan cambios arquitectónicos produciendo

irregularidad en la forma glandular con citología similar al endometrio proliferativo. Evolucionan frecuentemente a atrofia quística con epitelio y estroma atrófico

- Las hiperplasias atípicas complejas (neoplasias intraepiteliales endometriales) presentan aumento en numero y tamaño de las glándulas que son de mayor tamaño y forma irregular

- El cambio en la morfología glandular benigna a precancerosa se ve por perdida de la expresión del gen PTEN

Carcinomas endometriales- El carcinoma de endometrio tiene mayor incidencia en mujeres entre 55 y 65 años de edad, obesas con diabetes,

hipertensión y nulíparas- El carcinoma de endometrio se puede desarrollar de una hiperplasia endometrial por estimulación estrogénica

prolongada. Presentan glándulas normales con diferenciación mucinoide, tubárica o escamosa - Otro subtipo de tumores presenta poca influencia del hiperestrinismo o hiperplasia, están poco diferenciados, asemejan a

los carcinomas ováricos y presentan un peor pronóstico que los asociados a hiperplasia- Alrededor del 20% de los carcinomas endometriales asemejan a los carcinomas serosos de ovario- Microscópicamente, el carcinoma endometrial se presenta como un tumor polipoide

- La mayoría de los carcinomas endometriales (85%) son adenocarcinomas caracterizados por patrones glandulares que asemejan al epitelio endometrial normal

Grado 1: bien diferenciado Grado2: moderadamente diferenciado, áreas parcialmente sólidas Grado 3: indiferenciado, completamente sólido y carcinomas de células claras

- La estadificación del carcinoma endometrial es la siguiente: Estadio I: confinado al cuerpo del útero Estado II: afecta al cuerpo y al cuello del útero Estadio III: se ha extendido fuera del útero pero no fuera de la pelvis verdadera Estadio IV: se ha extendido fuera de la pelvis verdadera o ha afectado vejiga o recto

- El curso clínico pude ser asintomático pero por lo general produce hemorragia vaginal irregular con excesiva leucorrea

Miometrioa. Leiomiomas

- Tumores benignos denominados fibroides, son los tumores mas frecuentes en los humanos- 75% de las mujeres en edad reproductiva- Cada leiomioma es una neoplasia clonal única, de cariotipo normal, solo el 40% con anomalía cromosómica - Tumores muy bien circunscritos, redondos, firmes, de color gris-blanco y al corte presentan un patrón espiciforme de

fascículos de músculo liso que asemejan al miometrio no afectado- Pueden ser intramurales, submucosos o subserosos- La mayoría son asintomáticos. - Puede presentar sensación de plenitud o presión en el bajo abdomen, Hemorragia o flujo no relacionados con la

menstruación, Compresión de vísceras pelvianas (disuria y plaquiuria), Abdomen agudo - Abortos espontáneos, hemorragia postparto- La transformación maligna (leiomiosarcoma) es extremadamente infrecuente- Formas raras:

Leiomioma metastatizante benigno es una forma infrecuente que migra a los vasos y se extiende a pulmón Leiomiomatosis peritoneal diseminada: múltiples nodulaciones en peritoneo

Leiomiosarcomas- Neoplasia maligna originada de novo directamente del miometrio o de la estroma endometrial que se diferencia hacia

músculo liso- Cariotipo complejo y aleatorio. Se cree que se originan por deleciones cromosomales - Mayor incidencia entre los 40-60 años- Crecen en el interior del útero con dos patrones:

Masas carnosas de gran tamaño que invaden pared Masas polipoides que se proyectan hacia la luz

- Pueden ir desde los bien diferenciados hasta la anaplasia - La presencia de diez o más mitosis por 10 campos de gran aumento (con aumento x400) indica malignidad, al igual que

al presentar atipia nuclear o células epitelioides y cinco mitosis por 10 campos (x400) - Presentan una alta tendencia a recurrir después de la extirpación y puede producir metástasis por vía hemática a

pulmones, hueso, cerebro y a través de la cavidad abdominal.

OVARIOS

Las lesiones más comunes en el ovario son los quistes funcionales benignos y los tumores. Las inflamaciones intrínsecas del ovario (ooforitis) son infrecuentes y casi siempre acompañan a la inflamación tubárica. Es infrecuente el trastorno inflamatorio primario que afecta folículos ováricos (ooforitis autoinmune) con infertilidad. TUMORES Los tumores son formas comunes de neoplasia en las ♀. el cáncer de ovario se encuentra 6% de todos los canceres en la ♀. Y debido a su dificultad en detectarlo a comienzo de su desarrollo, se traduce en un cáncer fatal, casi la mitad de las muertes

en ♀ de cáncer del tracto genital. Hay varios tipos de tumores el 80% son benignos en ♀ de 20 y 45 años, Los malignos entre 40 y 65 años. PATOGENIAFactores de riesgo: nuliparidad, historia familiar y mutaciones hereditarias. La disgenesia gonadal en niñas se asocia a un mayor riesgo.Las mutaciones en BRCA 1 como en BRCA 2 ↑ la susceptibilidad. Las mutaciones en BRCA1 dan 5% de pacientes menores de 70 años. El riesgo de cáncer en ♀ portadoras de mutaciones en BRCA 1 o BRCA2 es del 20 al 60% a los 70 años, la mayoría cistoadenocarcinomas serosos. El 30% de los adenocarcinomas ováricos tienen ↑ oncogén HER2/neu (ERB-B2) asociado a un mal pronostico. 50% de los carcinomas ováricos tienen mutación en el gen supresor de tumores p 53. Las ♀ de 40 a 59 años que tomaron anticonceptivos orales o ligadura tubárica tienen ↓ riesgo.

CLASIFICACIÓNNEOPLASIAS OVÁRICAS (CLASIFICACIÓN DE LA OMS DE 1993)

Tumores del epitelio de superficie-estromaRumores serososBenignos (cistoadenomas)Cistoadenoma de malignidad boderline (limítrofe)Malignos (cistoadenocarcinoma seroso)Tumores mucinosos, tipo endocervical y tipo intestinalBenignosDe malignidad LimítrofeMalignosTumores endometriodesBenignosDe malignidad limítrofeMalignosEpitelial-estromalAdenosarcomaTumor mesodérmico mixto(mülleriano)Tumores de células claras BenignosDe malignidad limítrofeMalignosTumores de células clarasBenignos DE malignidad limítrofeMalignosTumores de células transicionalesTumor de BrennerTumor de Brenner de malignidad limítrofeTumor de Brenner malignoCarcinoma de células transicionales (no de tipo Brennen)Tumores de los cordones sexuales-estromaTumores de células de la granulosa-estromaTumores de células de la granulosaTumores del grupo tecoma-fibromaTumores de las células de Sertoli-estroma: androblastomasTumores de los cordones sexuales con túbulos anularesGinandroblastomaTumores de células esteroideas (lipídicas)Tumores de células germinalesTeratomaInmaduro

Maduro (adulto)SólidoQuístico (quiste dermoide)Monodérmico (p. ejem. Estruma del ovario, carcinoide)DisgerminomaTumor del saco vitelino (tumor del seno endodérmico)Tumores mixtos de células germinalesMalignos, no especificados de otro modoCáncer metastásico no ovárico (de primario no ovárico)Y según la Clasificación Histológica de la organización Mundial de la SaludORIGEN CÉLULAS EPITELIALES

SUPERFICIALES (tumores del epitelio superficial-células de la estroma)

Célula germinal Cordón sexual-estroma

Metástasis en los ovarios

Frecuencia global 65-70% 12-20% 5-10% 5%Proporción de tumores ováricos malignos

90% 3-5% 2-3% 5%

Grupo de edad afectado

20 + años 0-25 + años Todas las edades Variables

Tipos Tumor serosoTumor mucinosoTumor endometroideTumor de células

clarasTumor de BrennerCistoadenofibroma

TeratomaDisgerminomaRumor del seno

endodérmicoCoriocarcinoma

FibromaTumor de

las células de la granulosa-teca

Tumor de las células de Sertoli-Leyding

Los tumores de ovario se pueden originar de 1. Epitelio de superficie derivado del epitelio celómico o de epitelio endometrial ectópico. 2. Las células germinales3. Del estroma del ovario con los cordones sexuales.

Algunos tumores son distintivos y hormonalmente activos pero la gran mayoría no son funcionantes ni producen grandes síntomas a menos que alcancen un gran tamaño. Produciendo dolor y distensión abdominal, síntomas de los tractos urinarios y gastrointestinal debido a compresión por el tumor o invasión por el cáncer y hemorragia abdominal y vaginal. En sus formas benignas pueden ser asintomáticos. TUMORES DE LOS CORDONES SEXUALES –ESTROMADerivados del estroma ovárico derivado de los cordones sexuales de la gónada embrionaria. . El mesénquima gonadal indiferenciado puede dar estructuras de gónadas del hombre como de la mujer, se pueden identificar tumores semejantes a esos tipos celulares. Que segregan estrógenos (feminizantes), como andrógenos (masculinizantes).TUMORES DE CÉLULAS DE LA GRANULOSA-TECAEstán compuestos en su totalidad de células de la granulosa o mezcla de células de la granulosa y de la teca. Representan el 5% de todos lo tumores ováricos. Dos tercios se dan en mujeres posmenopáusicas. Estos tumores tienen importancia clínica por

1. Elaboración potencial de grandes cantidades de estrógeno2. Riesgo pequeño de malignización en las forma de células de la granulosa.

Los funcionalmente activos en chicas jóvenes dan un desarrollo sexual precoz en niñas prepúberes. En mujeres adultos se relacionan con hiperplasia endometrial, enfermedad quística de la mama y carcinoma endometrial. El 10-15% con tumores productores de esteroides llegan a un carcinoma endometrial. Ocasionalmente llegan a dar andrógenos, masculinizando a la paciente. Todos son potencialmente malignos de un 15-25%. Los tumores malignos siguen un curso indolente, con recurrencia local receptivas ante tratamiento quirúrgico. Recurrencia en pelvis y abdomen varios casos después 10-20.

Tasa de supervivencia a los 10 años es 85%. Los compuestos predominantemente de células de la teca casi nunca son malignos. El suero de inhibina se asocia con tumores de células de la granulosa, utilizada para su identificación. MORFOLOGÍASon unilaterales varían de focos microscópicos a masa quísticas encapsuladas grandes y sólidas. Los hormonalmente activos tienen una coloración amarrilla, por los lípidos. Los tecatomas puros son sólidos firmes. Las células de la granulosa tienen muchos patrones. Las células pequeñas cúbicas a poligonales crecen en cordones anastomosantes, sabanas o hileras. Con estructuras tipo glandular pequeñas, bien delimitadas llenas de material acidofilico parecido a folículos inmaduros (cuerpos de Call-Exner). Tecomatoso son células cúbicas a poligonales. Las células tienen un aspecto hinchado con citoplasma amplio característico de la luteinización. TUMORES DE CÉLULAS DE LEYDIG (ANDROBLASTOMAS)Semejantes a las células del testicular en varios estados de desarrollo. Producen masculinización o al menos desfeminización. Se dan en todas las edades, 23ª y 3ª década. Son unilaterales semejantes a neoplasia de las células de la granulosa-teca. Incidencia de recurrencia o metástasis es de 5%. Pueden bloquear el desarrollo sexual femenino normal en niñas y pueden causar desfeminización en ♀, con atrofia de las mamas, amenorrea, esterilidad y pérdida de pelo. Llevando a una llamativa masculinización hirsutismo, distribución viriloide del pelo, hipertrofia del clítoris y cambios de voz.MORFOLOGÍA. Suelen ser sólidos de color gris a pardo dorado. Examen histológico so n tumores bien diferenciados exhiben túbulos compuestos de de células de Sertoli o de Leyding entremezclados. Formas intermedia tienen contornos de túbulos inmaduros grandes células eosinofilicas de Leyding. Los mal diferenciados tienen un patrón sarcomatoso con disposición desordenada de cordones de células epiteliales. Las células de Leydig ausentes. Puede haber segmentos heterológos como glándulas mucinosas, hueso y cartílago. TUMORES DEL EPITELIO MÜLLERIANORepresenta la mayoría de las neoplasias.Hay tres principales: serosos, endometrioides y mucinosos. Varían en tamaño y composición pudiendo ser quísticos (cistoadenomas, áreas quísticas y fibrosas (cistoadenofibromas), o fibroso (adenofibromas). Macroscópicamente son ↑ malignos mientras ↑ crecimiento epitelial sólido discernible, con los papilares del tumor blando, tumor engrosado que reviste los espacios quísticos, o tejido sólido necrótico friable que es necrosis. La derivación de estos tumores es por la trasformación del mesotelio celómico, por que los conductos müllerianos dan epitelio seroso (tubáricos), endometroide (endometrio) y mucinosos (cuello uterino). Algunos de ellos son debidos a la endometriosis de origen del epitelio teratomatoso.El origen del quiste de inclusión mülleriano cortical (QIC) derivado de útero, tubárico del epitelio de mesotelio pélvico. Los tumores epiteliales ováricos varían desde tumores benignos, con malignidad limítrofe y malignos. Tumores serososEstán revestidas por células epiteliales cilíndricas ciliadas altas y rellenas de líquido seroso claro. Los benignos, limítrofe y maligno son el 30% de todos los tumores ováricos. El 75% son benignos o malignidad limítrofe (entre 20 y 50 años) y 25% son malignos. Los cistoadenocarcinomas serosos son 40% de todos tos cánceres del ovario y son los tumores malignos más frecuentes y en todas las edades de la vida más prematuros en casos familiares. No hay relación entre la neoplasia serosa limítrofe y el maligno ya que son biológicamente distintos a pesar de su similitud histológica. Su conducta depende del grado de diferenciación, distribución y características de los implantes peritoneales. Los tumores serosos se pueden dar en superficie de ovarios, e infrecuente como tumores primarios de la superficie peritoneal. Los tumores serosos no encapsulados tiene a extenderse al peritoneo y su pronostico se relaciona con el aspecto histológico y su patrón de crecimiento en peritoneo, que puede ser por implantes no invasivos o invasivos que significan malignidad. Los limítrofes pueden originarse de la superficie peritoneal o extenderse a ellos como implantes no invasivos, localizados, asintomáticos; o diseminares lentamente, con obstrucción intestinal después de muchos años. Los implantes de carcinomas invaden estroma dando desmoplasia (implantes invasivo) que dan grandes masas intraabdominales y deterioro clínico. La tasa de supervivencia en a los 5 años de tumores limítrofes y malignos del 100-70%M mientras que la tasa de supervivencia en los mismos que afectan peritoneos es de 90-25%. Los limítrofes pueden recurrir y la tasa de supervivencia de 5 años no es curación. MORFOLOGÍAEl tumor seroso macroscópico es una lesión quística, el epitelio papilas están en interior de pocos quistes con pared fibroso (intraquístico) o proyectando en superficie de ovario. Los benignos tienen pared quística brillante sin engrosamiento epitelial con pequeñas proyecciones papilares (citoadenoma papilar). Los limitotes tienen más

proyecciones papilares, más cantidad de masa tumoral sólida o papilar irregular, fijación o modularidad de la cápsula son pronósticos de malignidad. La bilateralidad es común en 20% de cistoadenomas benignos, 30% tumores limítrofes y 66% cistoadenocarcinomas. Los tumores limítrofes y malignos afectan superficie del ovario o se originan en ella. Examen histológico epitelio de revestimiento compuesto de epitelio cilíndrico con abundantes cilios en benignos. Con papilas microscópicasLos limítrofes con ↑ complejidad de papilas estromales con estratificación del epitelio, atípica nuclear, sin crecimiento infiltrativo destructor. Los cistoadenocarcinomas tienen infiltración o borramiento franco del estroma por tumor sólido. Las células tumorales carcinomatosas características de neoplasia maligna con grados extremos de atipia, calcificaciones concéntricas (cuerpos de sammoma) caracterizan los serosos. Hay carcinomas serosos micropapilar con conducta agresiva de los cistoadenomas seroso (limítrofe) con características de limítrofes y malignas con complejidad epitelial y ↑ riesgo de implante peritoneal invasivo. Tumores mucinosos.Se asemejan a serosos. Son menos frecuentes 25% de todas neoplasias ováricas. Se dan en la mitad de la vida adulta infrecuentes antes de pubertad y después de menopausia. 80% benignos limítrofes y 15% malignos. Los cistoadenocarcinomas mucinoso 10% de todos los canceres ováricos. MORFOLOGÍA. Macroscópicamente quistes de tamaño variable, infrecuencia en: afectación superficial, bilateralidad. 5% cistoadenomas mucinosos primarios y cistoadenocarcinomas mucinos con bilaterales. Tienden a producir masas quísticas ↑ tamaño (+ de 25 Kg.)Son multiloculados rellenos de líquido gelatinoso y pegajoso rico en glicoproteína. HistológicamenteBenignos revestidos de células epiteliales cilíndricas altas con mucina apical y sin cilios, parecidos a epitelio cervical o intestinal. Los benignos o limítrofes se forman de la endometriosis y son cistoadenoma “mülleriano mucinosos”, parecido a epitelio endometrial o cervical. Infrecuentemente malignos. 2ª grupo tumores con abundante crecimiento glandular o papilar con atipia nuclear y estratificación similar adenomas tubulares o adenomas vellosos del intestino precursores de cistoadenocarcinomas. Los cistoadenocarcinoma con crecimiento sólido con atipia y estratificación en células epiteliales sin arquitectura glandular y necrosis parecida a cáncer de colón.Cistoadenomas mucinosos limítrofes y malignos dan glándulas complejas en estroma dificultado la documentación de su invasión. Carcinomas mucinosos no invasivos (intraepiteliales) atipia epitelial sin claras alteraciones de la estroma. Tasa de supervivencia a 10 años es del 95% tumores limítrofes en estadio 1, 90% tumores malignos no invasivos, 66% tumores malignos invasivos. El seudomixoma peritoneal se asocia a neoplasias mucinosas y consta de un rumor ovárico con gran ascitis mucinosa, implantes epiteliales quísticos en la superficie peritoneal y adherencias, en caso de ser extenso, da obstrucción intestinal y muerte. Se asocia con un tumor mucinoso primario extraovárica (apendicular) con diseminación secundaria al ovario y peritoneo. Manifestación bilateral del tumor mucinos se debe excluir origen extraovárica.Tumores endometrioides. El 20% de todos los cánceres de ovario. En su mayoría son carcinomas. Con menor frecuencia son benignos (cistoadenofibromas). Se distinguen por glándulas tubulares parecidos a endometrio benigno o maligno. Del 15 al 30% se acompañaban con carcinoma de endometrio y el pronóstico es bueno si se originaron independientemente. El 15% coexisten con endometriosis o se originan del epitelio celómico ovárico. MORFOLOGÍA. Macroscópicamente tienen áreas sólidas y quísticas como otros cistoadenocarcinomas. 40% es bilateral que con frecuencia implica extensión de neoplasia. Histológicamente hay patrones glandulares con origen endometrial. Tasa de supervivencia a 5 años tumores en estadio 1ª del 75%. TUMORES DE CÉLULAS GERMINALESSon de 15 al 20% de tumores ováricos, la mayoría teratomas quísticos benignos en niñas y jóvenes con mayor conducta maligna y con problemas de diagnósticos histológico y tratamiento

TeratomasSe dividen en Teratomas maduros (benignos) La mayoría quísticos conocidos como quistes dermoides. Esta neoplasia deriva de la diferenciación ectodérmica de células totipotenciales y se encuentran en ♀ jóvenes en años de reproducción activos. El cariotipo de los teratomas se de 46XX. Y se originan del huevo después de la primera división meiotica. MORFOLOGÍASon bilaterales en el 10 al 15% de los casos. Son uniloculares con pelos y material sebáceos caseoso. Tienen una pared fina revestida de una epidermis opaca, color gris a blanco (epitelio escamosos estratificados), rugoso, con tallos de pelos. Interior es común con estructuras dentarias y áreas de calcificaciónY estructuras de otras capas germinales como cartílago, hueso, tejido tiroideo y toros formas organoides. Los quistes dermoides se incorporan al interior de la pared de un cistoadenoma mucinoso. El 1% de los dermoides sufren transformación maligna. estructuras derivadas de las tres capas germinales apariencia benigna. Con el mismo orígenes hitogenético de los quistes dermoides pero carecen de diferenciación predominantemente derivados ectodérmicos.Teratomas monodermicos o especializados. Son llamativos e infrecuentes, Los comunes el estroma ovárico y el carcinoide. Siempre unilaterales, o un teratoma contra lateral. El estroma ovárico compuesto en su totalidad por tejido tiroideo maduro esta neoplasia puede hiperfuncional dando hipertiroidismo. Carcinoide ovárico se origina del epitelio intestinal en un teratoma, puede ser funcionantes (+ en ↑ tamaño + 7 cm) produciendo 5-hidroxitriptamina y es síndrome Carcinoide. Se diferencia un Carcinoide ovárico primario del intestinal porque el intestinal es siempre bilateral. El carcinoide estromal combinación de estruma ovárico y carcinoide en el mismo ovario. Los carcinoides primarios son malignos en menos del 2%. Teratomas inmaduros malignos.El tejido componente es el de feto o embrión, es en adolescentes prepúberes y edad media de 18 años. Crecen rápido y frecuentemente atraviesan cápsula con diseminación local y metástasis. En estadio 1 o grado histológico bajo (grado 1) tienen excelente pronóstico. Con mayor grado son tratados con quimioterapia. La mayoría de las recurrencia son en 2 años y pasados estos dos dan pronóstico de curación. MORFOLOGÍA Son voluminosos con superficie externa a lisa. A la sección son sólidos, hay área de necrosis y hemorragia con pelos material grumoso, cartílago, hueso y calcificación. Microscopia tienen ↑ tejido inmaduro que se diferencia a cartílago, glándulas, hueso, músculo, nervio y otros. Riesgo es el grado histológico del tumos (I a III) basado en el neuroepitelio inmaduroDisgerminoma. Homónimo del seminoma del testículo. Tiene grandes células vesiculares con un citoplasma claro, unos límites celulares bien definidos y unos núcleos regulares situados centralmente. Son infrecuentes (2% de todos los cánceres ováricos), pero forman la mitad de tumores malignos de células germinales. El 75% se dan en la 2ª y 3ª década de vida. Acompañada con disgenesia gonadal, y seudohermafroditismo. sin función endocrina. Algunos con producción de gonadotropina coriónica y con células gigantes sincitiotrofoblásticas. Todos son malignos pero el grado de atipia histología es variable solo un tercio es agresivo. Un tumos unilateral que no se ha roto la cápsula ni se ha diseminado tiene un pronostico excelente (tasa de curación del 96%). Es muy radiosensibles incluso cuando se han extendido más allá del ovario. Se controlan. La supervivencia global supera el 80%. Morfología. Son unilaterales (80-90%), sólidos cuyo tamaño va de nódulos apenas visibles a masa que llenen el abdomen. Al corte de color amarillo-blanco a gris-rosa blandos y carnosos. Histológico tienen sábanas o cordones separados por escaso estroma fibroso. Infiltración de linfocitos maduros y granulosos ocasionales. A veces hay pequeños nódulos de disgerminoma en la pared de un teratoma quístico benigno. Un tumor predominantemente digerminomatoso tienen pequeño teratoma quístico. TUMOR DEL SEÑO ENDODÉRMICO (SACO VITELINO)Es infrecuente pero es el 2ª tumor maligno de células germinales. Deriva de la diferenciación de células germinales maligna hacia una estructura extraembrionaria del saco vitelino. Es rico en α-fetoproteína y α1-antitripsina. Histológico es de tipo glomerular por un vaso sanguíneo central envíale por células germinales en el interior un espacio revestido por células germinales (cuerpo de Schiller-Duval). Hay gotitas hialinas intra y extracelulares en todos lo tumores y se pueden teñir en busca de α+-fetoproteína por técnica de inmunoperoxidasa. La mayoría de las pacientes son niñas o mujeres jóvenes con dolor abdominal y masa pélvica de rápido crecimiento afectan a un único ovario rápida y agresivamente.

CoriocarcinomaDe origen placentario. solo en chicas prepúberes. Por que después de esta se debe excluirse un embarazo ectópico ovárico. Se dan en combinación con otros tumores de células germinales, los puros son infrecuentes. Histológicamente son idénticos a lesiones placentarias. Los primarios ováricos son tumores agresivos con metástasis por el torrente circulatorio a pulmones, hígado, hueso y otras vísceras al momento del diagnostico. Generan ↑ concentraciones de gonadotropinas coriónicas útiles para el diagnostico. Y los que se generan en ovario no responden a quimioterapia y con frecuencia son fatales. Coriocarcinoma embrionarioTumor muy maligno de elementos embrionarios primitivos, histológicamente similar a los que se originan en testículos. PoliembriomaTumor maligno que contiene los denominados cuerpos embrioides. ,Tumores mixtos de células germinales. Con diversas combinaciones de disgerminoma, teratoma, tumor del senoendodérmico y Coriocarcinoma.

MAMAPATOLOGÍATRASTORNOS DEL DESARROLLOResiduos de la línea Láctea. Pezones o mamas supernumerarios debidos a persistencia de engrosamiento epidérmicos en línea Láctea y sufren los mismos cambios que la mama en el ciclo menstrualTejido mamario axilar accesorio: Sistema ductal se extiende hacia el tejido subcutáneo a fosa axilar. Una mastectomía no elimina el epitelio. El epitelio mamario sufre cambios lactacional pueden dar tumoresInversión congénita de los pezones. Fracaso de revertir en el desarrollo. Común y puede ser unilateral. Se puede confundir con retracción adquirida asociada a Cáncer invasivo o enfermedad inflamatoria (absceso subareolar o ectasia ductal) Se corrige espontáneamente o a la tracciónMacromastia: Genera dolor de espalda intenso e incapacidad. Puede deberse a variaciones del hábito corporal o respuesta tisular inadecuada frente a cambios hormonales en pubertad dando hipertrofia juvenil.RECONSTRUCCIÓN O AUMENTO. La complicación más común a implantes de mama es la formación de cápsula fibrosa gruesa (que ocasiona deformidad), por infiltrado inflamatorio crónico de linfocitos, macrófagos, y células gigantes con fibrosis acompañante por el gel de silicona sangra por cubierta intacta, la cápsula limita la dispersión de la silicona, si la cápsula se rompe, la silicona se dispersa a tejidos circundantes y por ganglios linfáticos axilares .Algunos implantes se calcifican complicando exploración física y mamográfica. Los implantes se les relaciona con la “Enfermedad del adyuvante humano” autoinmunitaria en respuesta a material extrañoPresentaciones clínicas de la patología mamaria según la Health maintenance organization (HMO), en un grupo el 16% de las ♀tuvieron un síntoma mamario en 10 años. En otro grupo 5% de muestras anatomopatológicas son biopsias diagnosticas de mama. La etiología de la mayoría de los síntomas o lesiones de la mama es benignos solo el 4% fue cáncer de mama. De las pacientes con cirugía solo se demostró en 26%.Los síntomas más comunes son dolor, masa palpable o secreción por el pezón. Solo el 10% se presentan otros hallazgos (mamas como bultos) y en 1% trastornos inflamatorios. El dolor (mastalgia o mastodinia) es el más común, puede ser Cíclico: difuso sin correlación anatomopatológica tratamiento dirigido a nivel hormonalNo cíclico: un foco en la mama como quistes rotos o áreas de lesión infecciones previas. La mayoría de masas dolorosas benignas. El 10% canceres tienen dolorMasa palpables solo hasta con un diámetro de 2 cm. Comunes en ♀ premenopáusicas y ↓ con la edad. 10% de masas en menores de 40 años son malignas. En cambio en mayores de 50 son el 60%. Como carcinoma invasor, fibroadenoma y quiste. 50% de carcinoma en cuadrante superior externo, 10% en los restantes y 20% en centro o subareolar. Secreción por el pezón: es el menos común, alarma cuando es espontánea y unilateral. A la manipulación normal. Lechosa por ↑ prolactina, hipotiroidismo o síndromes anovulatorios, anticonceptivos, antidepresivos, metildopa o fenotizinas. Secreción serosa o sanguinolenta asociado a benigno (incluso a embarazo) y raro a maligna. Secreción en 7% de los carcinomas en ♀ menores de 60 años y 30% en mayores. Causas más comunes papiloma ductal grande solitario, quistes o carcinomasCribado con mamografía tiene ↑ sensibilidad y especificidad al aumentar edad ya que ↓ tej. Adiposo. Se recomienda a los 40 años. En jóvenes solo a un ↑ riesgo de desarrollar carcinoma, cáncer previo o antecedentes familiares.Signos mamograficos del carcinoma de mama:

Zonas de densidad: neoplasias son masas sólidas y radiológica mente densas que adiposo y conjuntivo. . Pueden ser carcinomas invasores, fibroadenomas y quistes. El carcinoma ductal in situ no presenta densidadCalcificación: asocia a secreción, necrosis o estroma hialinizada. La maligna: son pequeñas sin metástasis. Los benignos son quistes apocrinos, fibroadenoma hialinizador y adenosis esclerosante.INFLAMACIONESSon mamas dolorosas, tumefactas y eritematosas casi siempre relacionada con lactancia. El cáncer de mama inflamatorio es una inflamación que obstruye los vasos sanguíneos dérmicos como émbolos tumorales dando una mama tumefacta, eritematosa. MASTITIS AGUDACasi siempre en primer mes de lactancia. Debido a que es más sensible por las grietas y fisuras en los pezones puerta de entrada para staphylococcus aureus o – estreptococos. Mama dolorosa eritematosa, fiebre. Solo afecta a sector o sistema ductal y puede extenderse a toda la mama. Se tratan con antibióticos y extracción completa de leche. Raramente con drenaje quirúrgico. MORFOLOGÍA Las infecciones estafilocócicas dan un área localizada de inflamación aguda progresa a abscesos. Las estreptocócicas dan igual que en todos lo tejidos.El tejido puede estar necrótico o infiltrado por neutrófilos. MASTITIS PERIDUCTAL Absceso subareolar recidivante, metaplasia escamosa de los conductos galactóforos, enfermedad de Zurda. Dándose en ♀ y ♂. Masa subareolar eritematosa y dolorosa. + 90 % son fumadores (déficit de vit A asociado al tabaco o sustancias tóxicas del tabaco dan una diferenciación del epitelio ductal). No se asocia a lactancia, reproducción o edad. En recidivante hay trayecto fistuloso bajo músculo liso abre hacia la piel y borde areolar. Muchas ♀ tienen pezón invertido por fibrosis y cicatrización, puede intervenir en la metaplasia escamosa de los conductos. Tratamiento extirpar conducto afectado y trayecto fistuloso. Incisión drene cavidad del absceso epitelio queratinizante persiste. Morfología Epitelio escamoso queratinizante extiende a profundidad anormal. Intensa respuesta inflamatoria granulomatosa y crónica frecuente a queratina derramada en tejido periductal. Inflamación aguda si hay infección secundaria con bacterias cutáneas o anaerobios mixtos. ESTASIA DE LOS CONDUCTOS MAMARIOS5º o 6º década de vida en ♀ multíparas. Masa periareolar palpable mal definida con retracción cutánea + secreciones espesa blanquecina por el pezón, - frecuente dolor y eritema. MorfologíaDilatación de conductos, espesamiento de secreciones, intensa reacción inflamatoria granulomatoso con depósito de colesterol fibrosis da retracción de la piel y del pezón y crónica intersticial Conductos dilatados llenos de restos granulares con macrófagos cargados de lípidos. Inflamación periductal e interductal con infiltrado de linfocitos y macrófagos y células plasmáticas. Metaplasma escamoso de los conductos del pezón. NECROSIS GRASA Masa palpable indolora, engrosamiento o retracción cutánea, zona de densidad mamográfica o calcificaciones mamográficas. Antecedente traumatismo o cirugía. Morfología.Macroscópicamente hemorragia en fases iniciales y después necrosis por licuefacción central de la grasa, + tarde un nódulo mal delimitado de tejido gris blanquecino firme con focos de color calcáreo o detritus hemorrágicos. Foco central de células grasas necróticas rodeado inicialmente de macrófagos e infiltrado de neutrófilos , a los días siguientes hay proliferación fibroblastos aumento de vascularización e infiltrado linfocito e histiocitos acreedor, posterior hay células gigantes de cuerpo extraño, clasificaciones y hemosiderina, foco es sustituido por tejido cicatricial se enquista y queda delimitado por tejido colagenizado. MASTOPATÍA LINFOCÍTICA(lobulitos linfocítica esclerosante)Masas duras palpables, algunos casos bilaterales (o de densidad mamográfica) muy duras. Microscópicamente tienen estroma colagenizada alrededor de conductos y lobulillos atróficos. Membrana basal epitelial engrosada. Epitelio y vasos sanguíneos rodeados por infiltrado linfocitico. Común en ♀ con DM 1 o enfermedad tiroidea autoinmune. Se cree que es autoinmune de la mama. Se debe de diferenciar del carcinoma.MASTITIS GRANULOMATOSA

Son causados por enfermedades raras se observan en - de 1% de biopsias de mama. Las enfermedades granulomatosas sistémicas (granulomatosis de Qegner, sarcoidosis) afectan mama. En infecciones (micobacteria, hongos) + en inmunodeprimidos o en contexto de prótesis mamarias o piercing en pezones. La mastitis granulomatosa lobulillar es infrecuente, afecta a ♀ que han tenido hijos se cree por una reacción de hipersensibilidad mediada por alteraciones del epitelio lobulillar en lactancia. LESIONES EPITELIALES BENIGNAS.En amplia variedad en los conductos y lobulillos de la mama. raramente como masas palpables. Y se han dividido según el riesgo a posterior a desarrollar cáncer de mama.

1) Cambios mamarios no proliferativos2) Cambio proliferativos3) Hiperplasia atípica

Cambios mamarios no proliferativos (cambios fibroquísticos)Clínicamente como mamas desiguales, llenas de bultos a la palpación para el radiólogo: mama densa con quistes y anatomapatólogo: alteraciones morfológicas benignas. En palpación áreas con aumento de consistencia difusa mal definida, nodularidades discretas que dificultan la detección de otras masas mamarias. Los quistes son lo + común y un signo de alarma cuando son solitarios, firmes y no movibles. Calcificaciones en quistes y adenosis. también secreción unilateral espontánea por el pezón MORFOLOGÍA

1) formación de quistes, con metaplasma apocrina, 2) fibrosis y 3) adenosisQuistes: los pequeños por dilatación y desdoblamiento de lobulillos. Al coalescer los lobulillos quisticos se forman quistes +grandes. Los no abiertos son marrón a azul (quistes de cúpula azul) por líquido turbio semitraslúcido. revestidos por epitelio atrófico aplanado o células alteradas por metaplasma apocrina. Estas células tienen un citosol eosinofilico granular con núcleos redondo, parecidos a epitelio apocrino de las glándulas sudoríparas. . Los quistes pueden tener proyecciones papilares y calcificaciones comunes. Leche de calcio termino radiológico para describir calcificaciones en quistes grandes. Fibrosis: Los quistes con frecuencia se rompen y liberan material de secreción al estroma adyacente. Inflamación crónica y fibrosis cicatrizal dan durezaAdenosis: Aumento del número de acinos por lobulillos. fisiológica en embarazo. En ♀ no gestantes es por cambio focal. Los acinos están dilatados (adenosis ductal roma, blunt Duch adenosis) no distorsionados, calcificaciones en luces.MASTOPATÍA PROLIFERATIVA SIN ATIPIA. Son zonas de densidad mamográficas (lesiones esclerosantes) calcificaciones. + 80% de papilomas de los conductos grandes tienen secreción por pezón, ya que puede pueden infartar dando secreción sanguinolenta. La no sanguinolenta por bloqueo intermitente y liberación de secreción normal o irritación ductal. Estos trastornos se caracterizan por proliferación del epitelio ductal y/o estroma sin anomalía celular indicativa de malignidad. 1) hiperplasia epitelial moderada o florida, 2) adenosis esclerosante, 3) lesiones esclerosantes complejas 4) papilomas 5) fibroadenoma.Morfología: Hiperplasia epitelial: Es la presencia de mas de dos cepas celulares (una células mioepiteliales y células luminares) Es moderada a florida cuando hay + de 4 capas. Distinguen luces irregulares (fenestraciones) en periferia.Adenosis esclerosante: El Número de acinos por conducto terminal aumento al doble. Se mantiene la arquitectura. Los acinos comprimidos y distorsionados en porción central de lesión pero dilatados en periferia. Las células mioepiteliales prominentes. Fibrosis de estroma puede comprimir las luces completamente y dar cordones sólidos o doble hileras de células en estroma densa., un patrón histológico parecido al Ca invasivo, hay calcificación en luces de acinos. Lesión esclerosante compleja (cicatriz radial) Son lesiones estrelladas con un nido central de glándulas atrapadas en una estroma hialinizada. mamográfica o Macroscópicamente pueden parecer carcinomas invasivos irregulares. No solo incluyen cicatrice radiales sino lesiones relacionadas con componentes de adenosis esclerosante dando papilomas e hiperplasia epitelial PAPILOMASMúltiples núcleos fibrovasculares ramificados cada uno con un eje de tejido conjuntivo recubierto de células luminales y mioepiteliales. En un conducto dilatado con hiperplasia epitelial y metaplasia apocrina. Los papilomas ductales grandes solitarios en los senos galactófos del pezón. Y los pequeños son múltiples y están + profundamente en el sistema ductal. MASTOPATÍA PROLIFERATIVA CON ATIPIAHiperplasia ductal atípica (HDA) en 5 al 7% de biopsia por calcificación – en densidad mamográfica y la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) en – 5% de biopsias. Morfología

La hiperplasia atípica es una proliferación celular parecida al carcinoma ductal in situ (población celular monomórfica la disposición regular de las células y luces redonda. Con extensión limitada y células no son completamente monomórficas no llenan los espacios ductales.)o a carcinoma lobulillar in situ (situ las células no llenan ni distienden + 50% de los acinos de un lobulillo La extiende conductos ↑ riesgos de carcinoma invasivo posterior.)SIGNIFICADO CLÍNICO DE LOS CAMBIOS EPITELIALES BENIGNOSLos cambios no proliferativos no aumentan el riesgo de cáncer. La mastopatía proliferativa se asocia a un ligero aumento. La mastopatía proliferativa con atipia un moderado aumento. El carcinoma in situ a un riesgo importante. El riego se modifica según otros factores

CARCINOMA DE MAMAEl Carcinoma es la neoplasia maligna ++ común en la mama y el cáncer de mama e la neo maligna no cutánea + común en ♀.♀que viva 90 años tiene probabilidad de padecerlo de una entre ocho. Conforme envejecen aumento demográfico del baby boom se espera un aumenten los próximo 20 años INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA A principios de 1980 por el cribado con mamografía aumento considerable la tasa ya que aumenta la detección de carcinomas invasores pequeños y carcinomas in situ. El carcinoma ductal in situ es detectado casi exclusivamente por mamografía. Disminuyendo el numero de carcinomas grandes o localmente avanzado. Un tercio de las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama fallecían por la enfermedad en 1980 permaneció igual y en 1994 la mortalidad disminuyó. actualmente se espera que mueran por la enfermedad solo el 20% de las ♀ con Ca de mama. FACTORES DE RIESGO. Edad: Es raro antes de los 25 años La incidencia aumenta a lo largo de la vida. 77% en + 50 años. La edad media de diagnostico es a los 64 añosMenarquia. Las ♀ con menos de 11 años tienen ↑ riesgo de 20% en comparación con las llegan con + de 14 años. La menopausia tardía también ↑riesgo. Premier nacimiento vivo. Las ♀ con – 20 años tienen la mitad del riesgo de las nulíparas o las que tuvieron primer hijo con + 35 años. El embarazo da una diferenciación terminal de células epiteliales, eliminando acumuló potencial de precursoras de Ca. Familiares de primer grado con Ca de mama. El riesgo ↑con familiares como madre, hermana, hija. Solo el 13% del Ca tienen antecedentes con un familiar de primer grado. Y solo en 1% con dos o mas. Y el 87% de mujeres con antecedentes familiares no lo desarrollara. No se ha cuantificada en la mutación genética como BRCA1 o BRCA2.biopsia de mama. ↑ riesgo con hiperplasia atípica. Raza tiene menor incidencia en afroamericanas, pero éste grupo lo presentan en una fase + avanzada y ↑ tasa de mortalidad en comparación con las de raza blanca. debido a menor accesibilidad sanitaria y menor uso de mamografía. + Ca en ♀ - 40 años en raza negra que de raza blanca. Ca de raza negra tienen un grado nuclear + alto, con + frecuencia de carecer de receptores hormonales con diferentes tipos mutacionales esporádicas del p53 Las ♀ de raza blanca tiene tasas + altas de Ca de mama. Riesgo de desarrollar carcinoma invasor siguientes 20 años a los 50 años de edad es de 1 de cada 15 en raza blanca y de 1 de cada 20 en afroamericanas y de 1 de 26 de Asia y pacifico y de 1 de cada 27 en hispanas. Exposición a estrógenos Tratamiento hormonal sustitutivo posmenopáusico ↑ligeramente el riego a padecer Ca pero no el de muerte. .Estrógenos y progesterona juntos ↑ riego mas que los estrógenos solos. Hay ↑ de Ca lobulillares invasores o con receptores estrógenicos +.Anticonceptivos orales no lo ↑, en cambio lo ↓Ca de ovario. La ↓ de estrógeno endógeno ↓ riegos de Ca en mama en 75%.Exposición a radiaciones. Y ↑ conforme a ↓ edad y ↑ la dosis de radiación. ♀ de 20 años expuestos por linfoma de Hodgkin tienen riesgo del 20 al 30% entre 10 y 30 años después. Influencia geográfica En EUA y Europa son 4 a 7 veces más que en otros países. Dieta La grasa ↑ riesgo. ↓ riesgo con dieta con ↑ contenido de β-caroteno. Alcohol moderado o excesivo, ↑ riesgo por ↑estrógenos y ↓ de ácido fólico.Obesidad en <40 años ↓ riesgo por los ciclos anovulatorios y ↓ progesterona al final del ciclo. Pero las posmenopáusicas ↑ de riego por síntesis de estrógenos en depósitos grasos. Ejercicio. ↓ riesgo en ♀ posmenopáusicas que lo realizan.Lactancia materna. Entre + duradera la lactancia ↓ de riesgo. Toxinas medioambientales. Pesticidas organoclorados tienen efectos estrogénicos. Tabaco. No tiene asociación pero si de mastitis periductal o absceso subareolar. Tratamiento de ♀ con ↑ riesgo de desarrollarse Ca de mama. Con mastectomía bilateral profiláctica. Previene el desarrollo de 89% en ♀ de riesgo moderado.

La quimioprofilaxis, como tamoxifeno compite por la unión de los receptores estrogenitos. El tratamiento endocrino es el + utilizado y ↓ la incidencia de Ca de mama. aunque ↑ riesgo de tromboembolismo. ETIOLOGÍA Y PATOGÉNESISFactores de riesgo son hormonales y genéticos. El Ca de mama se divide en casos esporádicos, relacionados, posiblemente con l exposición hormonal, casos hereditarios, asociados a antecedentes familiares o mutaciones. CA DE MAMA HEREDITARIO. En familiares de primer grado en 13% ♀, solo en 1% tienen múltiples familiares, antecedente de mutación de línea germinal altamente penetrantes. 24% Ca familiares y solo 3% de los desama se atribuyen a dos genes autonómicos dominantes de alta penetrancia: BCRA 1 y 2. La mutación de este genes ↑ probabilidad de Ca de mama si hay múltiple familiares de primer grado afectadas o antes de la menopausia o si tienen múltiples Ca, si hay Ca de mama ♂ o Ca de ovario. Las portadoras tienen riesgo de 60-85% con 20 años en comparación con ♀ normales. La penetrancia varia del tipo especifico de mutación el BRCA1 mutado ↑ riesgo de Ca de ovario 20 a 40%. Mientras que BRCA2 ↓ riesgo de Ca ovario 10-20% se asocia con CA de mama ♂. BRCA 1 y 2. son susceptibles a otros Ca como de próstata y páncreas. BRCA 1 y 2 son supresores tumorales. Regulan transcripción, control del ciclo celular, vías de degradación proteica por ubicuitina remoledan la cromatina. Protegen genoma frente a daño celular. El BRCA 1 fosforila en respuesta al daño y traduce en señales de daño de DNA checkpoint. Se une a BRCA 2 y RAD51 complejo nuclear. BRCA2 se une al DNA da recombinación directa. Las proliferación constitutiva de epitelio mamario lo hacen + sensible al daño genético. Interacciona con RE intervienen en inactivación del cromosoma X. Pero ↑Ca de mama ♂. Su frecuencia de mutaciones en ambos es de 0.1 a 2% en población general. Ca hereditarios se hereda alelo mutante del BRCA y segundo alelo se inactiva por mutación somática. Teniendo un expresión ↓ de BRCA1. Por combinación de perdida de heterogocidad (LOH) y mutilación del promotor para inactivar ambos alelos. Hipermetilación del promotor en 13% de Ca, + en medulares (67%) y Ca mucinosos en 55%. El Ca de mama asociados a BRCA1 están pero diferenciados, tienen crecimiento sincitial con bordes de crecimiento expansivo, respuesta linfocítica y no expresan receptores hormonales ni sobreexpresan HER2/neu (receptor del factor de crecimiento epidérmico comúnmente sobreexpresado en Ca de mama. Los BRCA 1 son Ca de tipo basal su expresión génica característica de células mioepiteliales y células progenitoras de de mama. La susceptibilidad genética por otros genes es del 10% de los Ca mama hereditarios. La mutación en gen de la cinasa del punto de control celular CHEK2, un componente importante de identificación y reparación del daño en DNA (activa el BRCA1) explican 5% de los casos familiares. Con riesgo de 20%. Las ♀ con síndrome de li-Fraumeni (mutación en línea germinal del gen p53) tiene 18 veces + riesgo de Ca de mama antes de 45 años. Mutaciones de p 53 en 19 a 57% de Ca mama esporádicos. El síndrome de Cowden (síndrome de hamartoma múltiple por mutación del gen PTEN 10q riesgo de 25 a 50% de Ca mama a lo largo de su vida. Y es raro en Ca esporádicos encontrándose una LOH de 11-41%. Síndrome de Peeutz-Jeghers (por mutación truncante del gen LKBI) ↑ riesgo. Alteración en gen ATM en ataxia-telangiactasia por frecuencia del 7% de Ca de mama, asociado a mutación de tipo línea germinal.El modelo poligénico de genes débilmente penetrantes que en combinación crean un espectro de riesgo en la mayoría Ca de mama en minoría de ♀ portadoras de combinaciones de estos genes de susceptibilidad. Dependiendo del número de genes que afecten naturaleza (aditivos o multiplicativos,) interacciones de factores medioambientales y papel de los alelos protectores algunos modifican expresión de BRCA1.CÁNCER DE MAMA ESPORÁDICO.Los factores de riesgo son la exposición hormonal: sexo, edad de menarquía y menopausia, historia reproductora, lactancia materna y estrógenos exógenos. La mayoría en ♀ posmenopáusicas y sobreexpresan receptores hormonales Los metabolitos estrógenicos dan mutaciones o radicales libres que dañan DNA, dirigen las proliferaciones premalignas y Ca. Pero también un subgrupo de Ca de mama con receptores estrogenitos - se producen sin aumento de estrógenos. MECANISMOS DE LA CARCINOGÉNESIS. Una célula normal debe alcanzar siete nuevas funciones como la inestabilidad genética para ser maligna. El Ca hereditario ve facilitadas estas por la herencia de mutaciones de la línea germinal. Y estas funciones dan un cambio en genes. Como en Receptores estrogenitos, EGF-R, RAS o HER/neu. Una alteración celular (cambio en p53). La inestabilidad genética como LOH es posterior frecuente en hiperplasias atípicas y en Ca in situ. Aneuplodía por ↑ nuclear, irregularidad e hipercromasia, o análisis por imagen para medir contenido DNA en carcinoma ductal in situ de alto grado e invasores. ↑ angiogenesis alrededor de la membrana basal. Por estimulación de células mioepiteliales. Las características morfológicas y biológicas del Ca se establecen en fase in situ y se parece mucho al invasivo. Los Ca de mama no se hacen peor diferenciados. Son desempeñadas en la carcinogénesis por células epiteliales o células estromales

anormales. Alteraciones se acumulan en las células luminares también hay alteraciones paralelas por mutaciones o cambios epigenéticos (mutilación de DNA) por señalización anormal, dando una perdida de interacciones celulares y de la estructura. producidas también por la edad y que influye en riesgo de Ca en mujeres mayores. NO se conoce el último paso de la carcinogénesis, la transición de Ca limitado por la membrana basal a invasor. Y tala vez se debe a la pérdida de la membrana basal y de la integridad tisular por función anómala de las células mioepiteliales y estromales + que ganancia de la capacidad de células malignas de invadir la membrana basal. Docenas a centenares de genes pueden estar bajo control transcripcional de los RE que tienen ↑ de trascripción en Ca. Nos podrirá predecir la conducta y respuesta tumoral a bloqueantes estrogénicos. Trascripción de genes luminares, que con los relacionados con la mejor diferenciación. Los Ca con receptores estrogenitos + sin este patrón se parecen a los de receptores negativos. Los de receptores negativos se dividen en dos grandes grumos los básales con indicativos de diferenciación de células mioepiteliales (queratinas básales, p-cadherina y expresión de laminina). Los BRCA1 están aquí El segundo grupo de receptores negativos tiene amplificación de Her2/neuRETRATOS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE LOS CARCINOMAS DE MAMA La nueva tecnología de micromatrices de genes analiza múltiples cambios en células cancerosas. “retrato molecular” (como el de la Pág. 1141 del robins) resultado de 26 Ca de mama (columnas) para 28 genes (filas). RNAm↑ esta en rojo, una ↓ en verde y promedio en negro. Este estudio identifica subtipos de Ca de mama por expresión de proteínas, por mutaciones de la línea germinal. Los niveles de RNA m no siempre corresponden a cambios de expresión proteica. La inmunohistoquímica (IHQ) utiliza anticuerpos para detectar proteínas en cortes. Carcinomas con receptores estrogenitos (RE)+70 a 80% del Ca de mama derivan de células luminales con RE+. Los Ca ductales RE+ son bien a moderadamente diferenciados, formación de túbulos, tienen una expresión normal o ↑ de genes (cluster) relacionado con RE y queratinas luminares con ↓ de RNAm. La IHQ tiene RE en núcleo, e-cadherina en membrana celular y HER2/neu y queratinazas son indetectables También Ca lobulillar, tubular, mucinosos, papilar. Los perfiles de RNA m se identifican Ca que expresan RE pero no al tratamiento hormonal por expresión baja de genes regulados por los RECa lobulillar infiltración de células únicas o grupos celulares poco cohesivos. Perdida de adhesión de e-cadherina teniendo ↓ de RNAm y ausencia de proteínas por IHQ, conservada en los Ca de RE+ Carcinomas con RE- Por pérdida de expresión de Re o a partir de células Re normalmente -.CA HER2/neu +. Por la sobreexpresión de esta proteína. por amplificación del gen que da ↑ de trascripción en RNAm y traducción de proteínas. Tienden a ser mal diferenciados. También hay ↑ de trascripción de genes adyacentes amplificados de ese segmento de DNA no sobreexpreando genes característicos de otros subtipos de Ca de matriz. (RE y queratinas básales) pero si e-cadherinas. Carcinomas de tipo basal. Tienen expresión de queratinas en células mioepiteliales o potenciales, las células progenitoras de la mama no caracterizadas. Las mioepiteliales en área basal de lobulillos y conductos. Expresando otros genes comunes de las células mioepiteliales y genes relacionados con la proliferación celular. No expresan receptores estrogenitos o genes con HER2/neu. Los Ca con mutaciones de BRCA1 entran en este grupo ya que son similares de tipo basal o la poca diferenciación, no expresan RE ni HER2/neu, sino queratinas basales. Sin embargo Ca basales no mutan BRCA1.CONCLUSIONES El perfil de expresión de RNAm es una herramienta para estudiar los Ca, junto con las matrices ano lagos que analizan perfiles de DNA y expresión proteica. Las matrices se utilizan para el pronóstico y respuesta al tratamiento. CLASIFICACIÓN DEL CARCINOMA DE MAMA Casi todos son adenocarcinomas y los demás son <5%. SE dividen en Ca in situ. Ca invasor. CARCINOMA IN SITUDUCTAL IN SITU (CDIS, CARCINOMA INTRADUCTAL)De todo el Ca detectado por mamografía la mitad son CDIS como calcificaciones o zona de densidad, una masa vagamente palpable o con secreción por el pezón. Una población maligna de células limitada a conductos y lobulillos limitados por membrana basal, son mioepiteliales conservada que ↓ número. Es proliferación de clonas afecta un sistema ductal. Las células se pueden diseminar por conductos y lobulillos dando lesionas amplias afecta lobulillos, acinos son distorsionados y desdoblados conductos pequeños. La mayoría no se detectan por palpación o inspección visual. Comedocarcinoma asocia a fibrosis periductal suficiente como para dar engrosamiento del tejido, y Macroscópicamente hay área punteadas de necrosis como comedones. La mayoría de

CDIS progresan a Ca invasor. La mastectomía es curativa en + del 95%. La recidiva o muerte por un CDIS residual en conductos del tejido adiposos subcutáneo no extirpado en intervención o focos ocultos de invasión que no se detectaron. La conservación de mama es adecuado pero con riesgo ligeramente superior de recidiva. Y cuyos factores de riesgo son 1) grado 2) tamaño 3) márgenes de resecciónMORFOLOGÍACDIS tiene 5 subtipos como adenocarcinoma, sólido, cribiforme, papilar y micropapilar, con un único patrón de crecimiento, pero la mayoría son mezclas de patrones. El comedocarcinoma tiene láminas sólidas de células pleomórficas con núcleo de alto grado y necrosis central, cuyas membranas se calcifican y detectan como microcalcificaciones agrupadas o masificadas y lineales en mamografía. Fibrosis concéntrica periductal e inflamación crónica. Palpándose como una nodularidad imprecisa. CDIS de tipo no comedón. Población monomórfica de células con grados nucleares de bajo a alto. Es cribiforme los espacios intraepiteliales están uniformemente distribuidos con formas regulares (sacabocados). El sólido llena los espacios. El papilar crece hacia los espacios y recubre los tallos fibrovasculares, careciendo de capa normal de células mioepiteliales. El micropapilar con profusiones bulbosas sin un núcleo fibrovascular, patrones intraductales complejos. Las calcificaciones se asocian a necrosis central y secreciones intraluminales. Enfermedad de Pager. Del pezón es rara manifestación del Ca (1 a 2%) como una erupción eritematosa unilateral con una costra con escamas. Prurito común y lesión se confunde con eccema. Las células maligna, conocidas como células de Pager, se extienden desde el CDIS del sistema ductal hacia la piel de pezón sin atravesar la membrana basal alterando la barrera epitelial normal permitiendo secreción del líquido extracelular. Se detecta mama palpable en 50 a 60% de ♀y casi todas tendrán Ca subyacente. Pero menos de la mitad de la ♀ sin masa tendrá Ca invasor, Son mal diferenciados y sobre expresan HER2/neu. Los queratinocitos de hereguilina-α que actúa a través del receptor HER2/neu. Pronostico depende de extensión de Ca subyacente no alterado por ausencia ni presencia de CDIS con afectación cutáneos equiparan con edad, tamaño tumoral, grado estado de HER2/neu y estado ganglionar. CDIS con microinvasión tiene focos de células tumorales con diámetro – 0.31 cm invade estroma asociada a comedocarcinoma. CARCINOMA LOBULILLAR IN SITU CLISEs infrecuente (1-6% de todos los Ca) Es bilateral en 20 -40% ♀ con biopsia de las dos mamas es común en ♀ jóvenes y del 80.-90% antes de la menopausia.El multicéntrico y bilateral los Ca posteriores se producen con la misma frecuencia en las dos mamas. El CLIS no es una neoplasia real sino un marcador de riesgo de Ca. Las CLIS y Ca lobulillar invasor tienen aspecto idéntico y ambos carece la expresión de e-cadherina, la proteína transmembrana responsable de la adherencia de las células epiteliales. EL CLIS tiene alteraciones genéticas (LOH en 16q, zona del gene de e-cadherina) que área adyacente de Ca invasor. Respaldado por papel precursor de Ca invasor. LAS ♀ con CLIS desarrollan Ca invasor con la misma frecuencia a ♀ con CDIS sin tratamiento. La pacientes controladas desarrollan Ca invasor en 25-35% alrededor de 1% al año. . Las dos mamas tienen el mismo riesgo con neoplasia lobulillar. MORFOLOGÍALas células de la hiperplasia lobulillar atípica (HLA) el CLIS, y Ca lobulillar invasor son idénticas. Pequeñas de núcleos ovales o redondos con nucléolos pequeños no se adhieren entre si. Células anillos de sello con mucina. El CLIS no distorsionan arquitectura subyacente y los acinos afectados se reconocen como lobulillos. Siempre expresa receptores de estrógenos y progesterona, no hay sobreexpresión de HER2/neuCARCINOMA INVASOR (Infiltrante)Cuando llega a palparse la mitrad de las pacientes tienen metástasis ganglionares axilares. Los + grandes se fijan a la pared torácica o producen retracción en la piel. Los ganglios linfáticos se afectan que pueden bloquear área de drenaje cutáneo dando linfedema y engrosamiento de la pared dando piel de naranja. La fijación a la piel a la mama por ligamentos de Cooper. Cuando afecta la parte central da retracción del pezón. ♀ mayores con mamografía hay una zona de densidad, tienen la mitad de tamaño de Ca palpable. Menos del 20% tiene metástasis ganglionares. Los Ca invasores son calcificaciones mamográficas sin zona de densidad asociadas muy pequeñas y metástasis infrecuentes. Ca inflamatorio hace referencia a Ca que afecta ganglios linfáticos dérmicos produciendo tumefacción eritematosa. Ca subyacente tiene patrón infiltrativo difuso no forma masa palpable discreta. El diagnostico por clínica. El Ca de mama se presenta con metástasis ganglionar axilar o a distancia en la mayoría el primario es pequeño o esta oculto por tejido mamario denso. Ca primarios oculto se detecta por mamografía ecografía y RM para examinar la mama. Los adenocarcinomas raros como carcinomas apócrinos, carcinomas con diferenciación neuroendocrina y carcinomas de células claras son similares al de tipo no especial CA INVASOR, TIPO NO ESPECIAL (TEN, CARCINOMA DUCTAL INFILTRADO)

Son la mayoría de los Ca 70-80% no se clasifican como ningún otro subtipo. El estudio de micromatrices para analizar perfil transcripcional ha identificado subgrupos adicionales. MORFOLOGÍA Macroscópicamente son firmes a duros de bordes irregulares. Ca existen focos punteados o estrías de estroma elástica blanca y ocasionalmente focos pequeños de calcificación. tiene borde bien delimitado y pueden ser de consistencia blanda a firma. Hay tumores bien diferenciados de túbulos arrevesados por células mismamente atípicas y ocasionalmente difícil de diferenciarlos de lesiones esclerosante benigna. Expresan receptores hormonales y no sobreexpresan HER2/neu. Otros tienen sábanas anastomóticas de células pleomórficas no expresan receptores hormonales y mas de sobreexpresan HER2/neu. La mayoría de los Ca ductales invasores están en estos dos. E inducen una ↑de estroma desmoplásica, fibrosa, densa dando consistencia dura a la palpación sustituyendo a la grasa, dando zona de densidad monográfica (Ca escirro)Los Ca de TNE con cantidades de CDIS y el grado de este, se correlaciona con el grado de Ca invasor. CDIS comedo se asocia a Ca pobremente diferenciado, el CDIS de bajo grado se asocia a Ca bien diferenciado.CARCINOMA LOBULILLAR INVASOR Son Ca de TNE masa palpable o zona de densidad mamográfica. Tienen mayor bilateralidad. Las ♀ que desarrollan Ca invasor detectados clínicamente son del 5 al 10% similar al de ♀ con Ca de TNE. Los bien y moderadamente diferenciados son diploides, expresan receptores hormonales y se asocian a CLIS. No sobreexpresan HER2/neu. Los mal diferenciados son aneuploides carecen de receptores y sobreexpresan HER2/neu. Tienen el mismo pronóstico que Ca de TNE. Tienen pérdida de una región en cromosoma 16q22.1 que incluye ocho genes encargados de adhesión celular, como e-cadherina y β-cadherina. El gen de e-cadherina en el toro cromosoma se inactiva por mutación, mutilación del promotor y expresión disminuida de factores de trascripción. Ca lobulillares tienen patón metas taticos diferente. La + frecuente es peritoneo y retroperitoneo, leptomeninges (meningitis carcinomatosa), tubo digestivo y ovarios y útero. Raramente a pulmones y pleura. Morfología. Macroscópicamente son firmes o duros de bordes irregulares. Tejido se nota difusamente engrosado y no se delimita una masa tumoral delimitada. Tienen un patrón de células infiltrantes en hilera con frecuencia de una célula de anchura (fila india) o grupos o sábanas poco cohesivas. Desmoplasia es mínima o no esta. Las células tienen mismas características que CLIS y ausencia de cohesión. Las células en anillo de sello son comunes. O en anillos concéntricos alrededor de conductos normales. . Tumores con grandes nidos de células y ↑ grado de pleomorfismo. CARCINOMA MEDULARRápido crecimiento casi explosivo. Tienen ligeramente mejor pronóstico que los Ca de tipo no especial. Aunque tienen factores de mal pronósticos como un grado nuclear alto, Aneuplodía, ausencia de receptores hormonales y tasas de proliferación altas. No hay sobreexpresión de HER2/neu, Metástasis ganglionares infrecuentes y raramente afectan múltiples ganglios. Patrón de crecimiento sincitial, bordes de crecimiento expansivo reflejan retención o sobreexpresión de moléculas de adhesión. ♀ portadoras de gen BRCA1 el 13% de los Ca son de este tipo. Pero la mayoría de los Ca medulares no se asocian a mutación de este gen. Hay Hipermetilación del promotor de BRCA1 en 67% de Ca medulares, Morfología. No tiene desmoplasia son blandos a palpación y corte. Son carnosos (tuétano) y bien circunscrito. Tiene sabanas sólidas de tipo sincitial (+75% de tumor) de células grandes con núcleo vesiculares pleomórficos con nucléolos prominente y frecuentes mitosis. Infiltrado de moderado a intenso de linfocitos y células plasmáticas y borde de crecimiento expansivo. (no infiltrante). Es mal diferenciado. El CDIS es mínimo o no existe. Nunca invasión linfática o vascular. CARCINOMA MUCINOSO (COLOIDE)Es 1-6% de los Ca de mama. Como una masa circunscrita. Producirse en ♀ mayores y crece lentamente por varios años. Son diploides y expresan receptores hormonales. Pronóstico ligeramente mejor que los de tipo no especial. Incidencia es ↑ en ♀ con mutación de BRCA1, con Hipermetilación del promotor de este gen en 55% de Ca sin mutación en el mismo.Morfología. Es extremadamente blando y consistencia y aspecto de gelatina pálida gris azulada. Las células agrupada s en islas de células en grandes lagos de mucina que empujan hacia el estroma adyacente.CARCINOMA TUBULAR2% de todos los Ca e mama antes de mamografía. Ahora son el 10% de Ca menos de 1 cm de diámetro. Se detentan como zonas de densidad monográficas irregulares. Las ♀ segunda mitad de la década de los 40 años. son multifocales en 10 a 50% y bilaterales en 9 a 13%+95% son diploides y expresan receptores hormonales. Están bien diferenciados. Metástasis axilares en menos 10% con múltiples focos de invasión. Excelente diagnostico.Morfología. Bien formados no tienen capa de células mioepiteliales y las células tumorales están en contacto directo con estroma. Son típicas y hay calcificaciones intraluminales. Hay CLIS

CARCINOMA PAPILAR INVASOR1% o menos de todos los Ca invasores. Su presentación clínica es similar a los Ca TNE. Y su pronóstico es mejor. CA METAPLASICO. Incluye una variedad de tipos raros de Ca ‹1%. como adenocarcinomas convencionales con estroma condroide, carcinomas de células escamosos y Ca de componente importante de células fusiforme dificultan su diferenciación de sarcomas. Expresan genes comunes de células mioepiteliales y derivan de este tipo celular. Heterogeneidad de tipos tumores y rareza.

FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS. El pronóstico varia ampliamente algunas tienen la misma esperanza de vida que las ♀ sin Ca de mama. Otras solo tienen una probabilidad del 13% de sobrevivir 5 años. Excepto por las ♀ que tienen metástasis a distancia ‹ 10% o Ca inflamatorio el pronóstico es determinado por el examen anatomopatológico del Ca primario y de los ganglios linfáticos axilares. Los principales factores pronósticos están en la estadificación del American Joint Comité on Cancer (AJCC)Los principales factores pronóstico son.

1. Carcinoma invasor o enfermedad in situ. Los Ca in situ están limitados al sistema ductal y no pueden metastatizar. Las muertes por CDIS se deben al desarrollo de Ca invasor o áreas de invasión no detectadas en el diagnostico. La gran mayoría de CDIS se curaran. Al menos la mitad de los carcinomas invasores tendrán metástasis locales o a distancia en el diagnostico.

2. Metástasis a distancia. Cuando esta presente la curación es improbable aunque puede lograrse remisiones a largo plazo y paliación. Sobretodo en mujeres con receptores hormonales. Los focos de diseminación son los pulmones, huesos, hígado, glándulas suprarrenales, cerebro y meninges (tienen expresión de receptores de quimiocinas en las células cancerosas y quimiocinas correspondientes a órganos diana). Y su poder metastático depende de los patrones de expresión génica en el Ca primario.

3. Metástasis ganglionares. El estado de los ganglios axilares es el más importante del Ca invasor en ausencia de metástasis a distancia. Sin afectación, la tasa de supervivencia libre de enfermedad a los 10 años es de 70 a 80% la tasa disminuye a 35-40 % con tres adenopatías. Y 10-15% con más de diez adenopatías. Las mayoría de Ca drena a uno o dos ganglios distales que es altamente predictivo del estado de los ganglios restantes. Y ahorra mayor morbilidad secundaria que la dirección axilar completa.

4. Tamaño tumoral Es el segundo + importante y es independiente del estado de los ganglio. Los Ca menores de 1 cm sin adenopatías tienen un pronósticos que se aproxima al de ♀ sin Ca de mama. La tasa de supervivencia a los 10 años es del 90% sin tratamiento. Más de la mitad de ♀ con cánceres mayores de 2 cm de diámetro tienen metástasis ganglionares y finalmente sucumbirán.

5. Enfermedad Localmente Avanzada. Tumores que invaden piel o músculo esquelético se asocian a enfermedad a distancia concurrente o posterior.

6. Ca Inflamatorio. ♀ con inflamación de mama y tumefacción de piel tienen pronostico malo, tasa de supervivencia a 3 años es de 3 al 10%.

El american Joint Commite on Cancer utiliza factores pronósticos para dividir los Ca en estadios clínicos- Estadio 0: CDIS o CLIS (tasa de supervivencia a los 5 años de 92%)- Estadio I: Ca invasor ≤ 2 cm incluido el Ca in situ con microinvasión, sin afectación ganglionar (solo metástasis ‹0.02

cm tasa de supervivencia a los 5 años: 87%.- Estadio II: Ca invasor ≤5cm con afectación de hasta tres ganglios axilares o Ca invasor › 5cm sin afectación

ganglionar, tasa de supervivencia a 5 años 75%.- Estadio III. Ca invasor ≤ 5cm con afectación de cuatro o mas ganglios axilares Ca invasor › 5cm con afectación

ganglionar de diez o mas axilares, Ca invasor con afectación de ganglios mamarios internos ipsilaterales, o Ca invasor con afectación cutáneo *edema, ulceración o nódulos cutáneos satélite, fijación a pared torácica o Ca inflamatorio clínico , tasa de supervivencia a los 5 años de 46%

- Estadio IV cualquier Ca de mama con metástasis a distancia con tasa de supervivencia a los 5 años de 13%.Factores pronostico menores. ♀ con afectación ganglionar y Ca de + de 1cm se utilizaran factores pronostico menores ara decidir la quimioterapia o hormonoterapia. En ♀ con Ca pequeños y ganglios. Estos factores son los receptores de estrógeno, de progesterona y el HER2/neu.

1. Subtipo histológico. Tasa de supervivencia a los 30 años en ♀ con Ca invasivo como (tubular, mucinoso, medular, lobulillar y papilar) es › al 60%.

2. Grado tumoral. Se utiliza el Scarff Bloom Richardson que combina el grado nuclear, la formación de túbulos y el índice mitótico.

3. Receptores de estrógenos y progesterona. Del 50-85% de Ca expresan receptores de estrógenos y son + en ♀ posmenopáusicas. Las ♀ con receptores hormonales (estrógeno y progesterona) es útil para tratamiento ya que el 80% responden a manipulación hormonal mientras que solo el 40% con un solo tipo de receptor. Y sin receptor solo menor a 10%.

4. HER2/neu (receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humo o c-erb B2 o neu) es una glucoproteínas transmembrana intervienen el control de crecimiento celular. No tienen ligando específico, actúa como correceptor de múltiples factores de crecimiento existe una sobreexpresión de HER2/neu en 20-30% de Ca de mama +90% de casos la sobreexpresión se asocia a una amplificación del gen 17q21 determinarse pro evaluación del contenido proteico por inmunohistoquímica o pro numero de copias con el gen con FISH. Y se cree que da un mal pronóstico además de que los Ca con esta sobreexpresión responden de forma diferente a regímenes hormonales o quimioterápicos antriciclina

5. Invasión linfovascular (ILV) las células tumorales pueden estar dentro de espacios vasculares. Asociado a metástasis ganglionares y de mal pronostico en ♀ sin adenopatías. La presencia de células tumorales en linfáticos de la dermis se asocia con Ca inflamatorio y mal pronóstico.

6. Tasa de proliferación por citometría de flujo. Al ver ciclina E cuando se detectan isoforma de longitud completa como peso molecular baja, preeditor potente de supervivencia. Los tumores con ↑ tasas de proliferación tienen peor pronostico.

7. Contenido de DNA por citometría de flujo o por análisis de imágenes. Los que tienen un índice de DNA 1 tienen la misma cantidad de células normales. Los aneuploides tienen índice anormales DNA u pronóstico pero.

Pero a pesar de todas estas técnicas es imposible predecir el pronóstico de un caso individual. Solo se decide el tiempo. Anterior mente el patrón de tratamiento era cirugía radical con mastectomías con extirpación de músculos pectorales, ganglios mamarios internos e incluso supraclaviculares, pero no ↓ mortalidad. Después se utilizo la mastectomía parcial y radiación y postulado que todos los Ca se diseminaban sistemáticamente. Actualmente por la detección precoz se piensa una combinación de ambos. En Ca + avanzados el tratamiento como trastuzumab y mejores tratamiento hormonales. TUMORES ESTROMALESLos tumores bifásicos específicos de la mama, fibroadenoma y tumor filodes se dan en estroma intralobulillar. Que da factores de crecimiento para las células epiteliales dando proliferación del componente epitelial no neoplásicoEl estoma interlobulillar da tumores hallados en tejido conjuntivo (lipomas y angiosarcomas (, tumores en la mama como hiperplasia seudoangiomatosa de la estroma y tumores fibrosos. Fibroadenoma Tumor benigno + común de la mama ♀. A cualquier edad durante periodo fecundo. + antes de 30 años. Son múltiples y bilaterales. En ♀ jóvenes son una masa palpable y mayores, una zona de densidad o calcificaciones mamográficas. Su epitelio responde a hormonas y aumenta de ligeramente de tamaño durante la fase tardía de cada ciclo menstrual. También debido a cambios lactacionales. El infarto e inflamación da fibroadenoma que remeda a Ca en embarazo. Estroma esta densamente hialinizada y puede calcificarse siendo grande y lobuladas (palomitas de maíz) O como pequeñas calcificaciones agrupadas.Algunos tienen origen policlonal se generan hiperplasia focal de la estroma lubulillar. Por ejem. La mitad de ♀ tratadas con ciclosporina A depuse de trasplante renal lo desarrollan. Tumores son múltiples y bilaterales. Hay un subgrupo de fibroadenomas que son neoplasias benignas de células estromales y algunos con componentes fibrosos del estroma es clonad y pueden tener aberraciones citogenéticas. Los fibroadenoma asociados a quiste mayores de 0.32 cm adenosis esclerosante, calcificaciones epiteliales o cambio apocrino papilar (fibroadenomas complejos) tienen un ligero riesgo a producir Ca. Morfología son nódulos esféricos bien delimitados y movibles. Tienen tamaño variable desde menos de 1 cm hasta tumores grandes. Macroscópicamente son nódulos bien circunscritos elásticos de color blanco-grisáceo sobresalen alrededor del tejido circundante con espacios como hendiduras. Estroma delicado, celular mixoide, parecido al intralobulillar circunda espacios glandulares y quísticos revestidos de epitelio. ♀ mayores, la estoma atípica es hialinizada y epitelio se atrofia .Tumores filodes Deriva del estroma intralobulillar. A cualquier edad, + en sexta década 10 a 20 años de presentación de fibroadenoma. Son masas palpables, cistosacroma filodes para definirlo. La mayoría benigna y quística. Se deben extirpar con bordes amplios para evitar recidivas. Son tumores de bajo grado recidivan localmente, raramente metastatizan. Los de alto grado con reiditas locales y metástasis hemática alrededor de un tercio de casos.

Morfología. Varían de tamaño las lesiones masivas tienen profusiones bulbosas (filoide parecido a hoja) con nódulos de estroma proliferante revestido de epitelio que se pueden extender a espacio Quístico. Se diferencia del fibroadenoma por celularidad, índice mitótico, pleomorfismo nuclear sobrecrecimiento del estroma y bordes infiltrantes. Ya que tienen mayor celularidad y figuras mitóticas. Sarcomas Como angiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma. La diferenciación también da tumores filodes y Ca metaplásicos. Son masas voluminosas palpables. Metástasis ganglionar rara, y hemática hacia pulmón. Los angiosarcomas son espontáneos o como complicación de la radioterapia 0.3 -4% entre 5 a 10 años después.La mayoría afectan piel de mama, o de brazo crónicamente edematoso después de mastectomía (síndrome de Stewart-Treves). Otras lesiones estromales. La hiperplasia estromal seudoangiomatosa (HEPSA) y tumores fibrosos son masas palpables circunscritas o zonas de densidad en mujeres premenopáusicas o con tratamiento hormonal sustitutivo. So proliferaciones benignas el estroma interlobulillar. Lipomas y hartotas son palpables y monográficamente como lesión de tej adiposo. La fibromatosis por proliferación clonal de fibroblastos y miofibroblastos como masa irregular afecta piel y músculo aparece estrecho a carcinoma invasivo. No metastiza. La mayoría son esporádicos, pero algunos por la poliposis adenomatosa familiar (con gen de la poliposis del colon PAC), síndrome desmoide hereditario o el síndrome de Gardner. Otros tumores malignos de la mamaEn piel de la mama, glándulas sudorípara, glándulas sebácea e infundíbulos del pelo. Idénticos a homólogos. Los linfomas se pueden originar primariamente en mama o afectarse secundariamente. El linfoma de Burkitt da afectación masiva bilateral de mama y con frecuencia embarazada o lactancia. Metástasis a la mama raras y son de mama contralateral. Y de melanoma y Ca de pulmón.

MAMA ♂La mama ♂ consta de pezón y un sistema ductal rudimentario que finaliza en brotes terminales sin formación de lobulillos. GinecomastiaEs la hipertrofia de la mama ♂ puede ser uni o bilateral y hay una dilatación subareolar parecida a un botón. La tumefacción puede inclusiva recordar la mama ♀adolescente. Es indicaros de hiperestrogenismo, cirrosis hepática ya que hígado no metaboliza los estrógenos. o existencia de tumor testicular funcionante. Pueden hallarse en el momento de la pubertad, ancianos o en cualquier momento de la vida adulta. También se asocia a aumento de estrógenos suprarrenales al faltar la función androgenita testicular. También asociada a drogas como alcohol, marihuana, heroína, tratamiento antirretroviral, esteroides anabólicos por atletas. También en el síndrome de Klinefelte (cariotipo XXY), tumores de células de Leyding y células de Sertoli. Morfología, Hay proliferación de tejido conjuntivo colágeno denso, llamativas alteraciones en epitelio ductal. Destacada hiperplasia micropapilar del revestimiento ductal. Las células individuales son regulares y columnares a cúbicas con núcleos regulares. CARCINOMAEs infrecuente con un índice de incidencia respecto al Ca ♀ 1:100 o un riesgo de por vida del 0.11% en comparación con el 13% de ♀. Alrededor de 1500 casos y 400 muertes al año. Factores de riesgo que incluyen familiares de primer grado de Ca de mama, disminución de la función testicular, exposición a estrógenos exógenos, mayor edad , infertilidad, obesidad, mastopatía benigna previa, exposición a radiaciones ionizantes y residir en países occidentales. 4 al 14% de casos ♂ asociados a línea germinal de BRCA2 en 60 a 76%. Y menos común a BRCA1. Con el síndrome de Klinefelter en un 3 a 8%. Existen los mismos subtipos que en el Ca de ♀l Los Ca in situ son + comunes. Y los lobulillares menos. La expresión de marcadores moleculares es similar. la expresión de receptores de estrógenos es +común en 81% de tumores. Los Ca se presentan en masa subareolar palpable de 2 a 3 cm la secreción es síntoma común. Se sitúa cerca de la piel supra yacente y pared torácica incluso los Ca pequeños invaden. La ulceración es común, la diseminación sigue el mismo patrón que en ♀, con afectación de ganglios axilares al momento de descubrir tumor. Comunes las metástasis a distancia en pulmones, cerebro, hueso e hígado. En los ♂ en estadios + altos. Se tratan con mastectomía y disección de ganglios axilares.

Día 55. Patología del embarazo. Eclampsia. Aborto. Embarazo ectópico. Enfermedad trofoblástica: mola hidatiforme y coriocarcinoma.

TRASTORNOS DE LA FASE INICIAL DEL EMBARAZO.

ABORTO ESPONTÁNEO.

10 al 15% de los embarazos terminan en aborto espontáneo.CAUSAS

Implantación defectuosa insuficiente para sostener el desarrollo fetal Muerte del huevo o feto en el útero debido a alguna anomalía genética o adquirida Enfermedades inflamatorias, tanto localizadas en la placenta como sistémicas Infecciones (toxoplasma, Mycoplasma, listeria, víricas)

Los cambios morfológicos observados en las muestras de legrado endometrial, en general, son áreas focales de necrosis decidual con intensa infiltración de neutrófilos, trombos en el interior de los vasos sanguíneos deciduales y cantidades considerables de hemorragia. Las vellosidades placentarias pueden hallarse edematosas y desprovistas de vasos sanguíneos. En muchos abortos espontáneos no se llegan a identificar productos fetales.

EMBARAZO ECTÓPICO.Es la implantación del feto en cualquier sitio distinto a la localización uterina normal. La localización más común es en el interior de las tubas uterinas. Las otras localizaciones son el ovario, la cavidad abdominal y la porción intrauterina de la tuba uterina (embarazo cornual). La afección predisponente más importante es la EIP con salpingitis crónica. Otros factores son adherencias peritubáricas debidas a apendicitis o endometriosis, leiomiomas y cirugía previa. Los dispositivos intrauterinos también pueden aumentar el riesgo.El embarazo ovárico es el resultado de una rara fertilización y atrapamiento del huevo en el interior del folículo en el momento de su ruptura. Los embarazos abdominales pueden desarrollarse cuando el huevo fertilizado se cae del extremo frimbriado de la trompa.Morfología. En el embarazo tubárico la placenta está mal insertada en la pared tubárica, siendo la causa más común de hemosalpinx y siempre debe sospecharse cuando exista un hematoma tubárico. Frecuentemente el tejido placentario invade la pared tubárica y causa rotura tubárica y hemorragia intraperitoneal. Menos común es que el embarazo sufra regresión espontánea y resorción de la totalidad del producto de gestación.Curso clínico. Dolor abdominal intenso aprox 6 semanas después de un periodo menstrual normal previo, cuando la rotura lleva a hemorragia pélvica, en estos casos se puede producir rápidamente un estado de choque con signos de abdomen agudo.

TRASTORNOS DE LA FASE FINAL DEL EMBARAZO.Cualquier interrupción del flujo sanguíneo a través del cordón umbilical (constricción o compresión) es letal para el feto. Las infecciones ascendentes que afectan a las membranas corioamnióticas pueden conducir a una rotura prematura y al parto. El desprendimiento prematuro de la placenta amenaza tanto al feto como a la madre. La rotura de vasos fetales en las vellosidades terminales puede producir un descenso brusco en el volumen de sangre fetal, con estrés o muerte fetal. Puede precipitarse una insuficiencia uteroplacentaria por una placentación anormal, alteración del desarrollo placentario o trombosis vascular materna y los efectos varían desde un ligero retraso del crecimiento intrauterino a isquemia uteroplacentaria grave y toxemia materna.

ANOMALÍAS PLACENTARIAS Y PLACENTAS GEMELARES.Ejemplos de anomalías en la forma, estructura e implantación placentarias son los lóbulos placentarios accesorios, placenta bipartita (placenta compuesta de 2 segmentos iguales) y placenta circunvalada (que tiene una parte estracorial).La placenta acreta está causada por la ausencia parcial o completa de la decidua con adherencia de la placenta directamente al miometrio. Es importante por: 1) hemorragia posparto y 2) en 60% se asocia con placenta previa con hemorragia anteparto seria y parto prematuro. Hay 3 tipos básicos de placentas dobles: dicoriónica diamniótica (que puede fusionarse), monocoriónica diamniótica y monocoriónica monoamniótica. Las placentas monocoriónicas implican gemelos monocigóticos. La gestación dicoriónica puede darse tanto con gemelos monocigóticos como dicigóticos y no es específica.Una complicación del embarazo gemelar es la transfusión de gemelo a gemelo, en la que as anastomosis vasculares llevan a compartir de modo anormal las circulaciones fetales a través de derivaciones. Si se produce un desequilibrio del flujo de sangre, puede dar lugar a la muerte de uno o de los dos fetos.

INFLAMACIONES E INFECCIONES PLACENTARIAS.Pueden producirse infecciones en placenta (placentitits, villositis), en las membranas fetales (corioamnionitis) y en el cordón umbilical (funisitis). Alcanzan la placenta por dos vías: infección ascendente a través del canal del parto y infección vía

hematógena. Las infecciones más comunes son de naturaleza bacteriana. Las relaciones sexuales son un factor favorecedor de las infecciones ascendentes. El líquido amniótico puede estar turbio con exudado purulento, y el corion-amnios contiene histológicamente una infiltración leucocitaria de PMN con edema acompañante y congestión de los vasos. La infección produce respuesta fetal con vasculitis del cordón umbilical.Las infecciones de la placenta y membranas fetales por vía hematógena son infrecuentes. Las vellosidades se hallan afectadas histológicamente (villositis). La causa clásica es el complejo TORCH (Toxoplasmosis y Otros [sífilis, Tb, listeriosis], Rubeola, Citomegalovirus, Herpes simple).

TOXEMIA DEL EMBARAZO (PREECLAMPSIA Y ECLAMPSIA).La toxemia del embarazo hace referencia a un complejo de síntomas caracterizado por hipertensión, proteinuria y edema (preeclampsia). Se produce por lo general en el último trimestre y es más frecuente en primíparas. Algunas pacientes llegan a estar muy graves, y pueden tener convulsiones, esta forma más grave de toxemia se denomina eclampsia. Las pacientes con eclampsia tienen CID con lesiones en hígado, riñones, corazón, placenta y cerebro.Patogenia. Las causas más importantes son isquemia placentaria, hipertensión y CID. Las causas de los fenómenos iniciales de la toxemia son desconocidas pero se cree que se debe a una anormalidad de la placentación que lleva a isquemia placentaria. El efecto neto es una implantación superficial con conversión incompleta de los vasos deciduales a vasos suficientes para el estado del embarazo. Un defecto intrínseco en el trofoblasto invasor puede contribuir a un flujo vascular alterado, que se manifiesta por la incapacidad del citotrofoblasto invasor para asumir el fenotipo de las células endoteliales normales; estos defectos en la conversión trofoblástica pueden influir más aún sobre la remodelación de la vasculatura uterina, reduciendo el flujo de sangre y llevando a isquemia placentaria, la base para la placenta toxémica.En cuanto a la patogenia de la CID, el daño endotelial, las anomalías en la concentración y actividad de los factores de la coagulación y una alteración plaquetaria primaria pueden desempeñar un papel. Durante la toxemia la isquemia placentaria produce sustancias tromboplásticas y se reducen las concentraciones de antitrombina III. Las lesiones características en la eclampsia se deben en gran parte a trombosis de las arteriolas y de los capilares por todo el cuerpo, en especial hígado, riñones, cerebro, hipófisis y placenta.En cuanto a la hipertensión toxémica, un mecanismo se relaciona con la renina-angiotensina y las prostaglandinas. Las mujeres embarazadas con toxemia pierden la resistencia a los efectos vasoconstrictores e hipertensores de la angiotensina. Las prostaglandinas producidas en el lecho vascular uteroplacentario median la resistencia normal a la angiotensina; el aumento en la hipersensibilidad a la angiotensina puede deberse a una disminución de la síntesis de prostaglandina por la placenta toxémica. Normalmente la sFlt1 sérica (tirosincinasa de tipo fms soluble circulante) aumenta, y los PIGF y VEGF disminuyen cerca del parto, reflejando una reducción en la actividad angiogénica. En la preeclampsia se produce una disminución de la angiogénesis mucho antes que en el embarazo normal.Morfología. La placenta presenta cambios que reflejan isquemia y lesión vascular como: infartos placentarios, mayor frecuencia de hematomas retroplacentarios, datos de aumento de la isquemia vellositaria; la formación de nudos sincitiales prominentes, engrosamiento de la membrana basal trofoblástica e hipovascularidad vellositaria. En las paredes de los vasos se halla necrosis fibrinoide llamativa y la sedimentación de lípido intramural.Las lesiones hepáticas adoptan la forma de hemorragias irregulares, focales, subcapsulares e intraparenquimatosas. Hay trombos de fibrina en los capilares portales con focos de necrosis hemorrágica periférica.Lesiones renales: las lesiones glomerulares son difusas, consisten en edema de las células endoteliales, sedimentación de materiales amorfos densos derivados del fibrinógeno en el lado endotelial de la membrana basal, e hiperplasia de las células mesangiales. En lesiones muy avanzadas hay necrosis cortical renal bilateral. El cerebro puede tener focos macroscópicos o microscópicos de hemorragia junto con trombosis de los pequeños vasos. Hay cambios similares en corazón e hipófisis anterior.Curso clínico. La preeclampsia comienza después de la semana 32 del embarazo (antes en pacientes con mola hidatiforme o nefropatía o hipertensión preexistentes). El comienzo es insidioso, caracterizado por hipertensión y edema, con proteinuria varios días después. Son comunes las cefaleas y los trastornos visuales. La eclampsia se anuncia por afectación del SNC, con convulsiones y coma eventualmente. Las formas leves y moderadas pueden controlarse con reposo en cama, alimentación equilibrada y agentes antihipertensores, pero la inducción del parto es el único Tx definitivo.

RETRASO DEL CRECIMIENTO INTRAUTERINO.Se define como un peso al nacimiento por debajo del percentil 10, las causas principales comprenden trastornos fetales obvios como anomalías cromosómicas y malformaciones, y enfermedad vascular materna como toxemia. Otras causas: trastornos trombolíticos, infecciones maternas y fetales, trastornos autoinmunes (villositis crónica), trastornos vasculares fetales (trombosis fetales) y otros trastornos metabólicos.

ENFERMEDAD TROFOBLÁSTICA GESTACIONALConstituye un espectro de tumores y de afecciones seudotumorales caracterizadas por proliferación de tejido trofoblástico asociado al embarazo de potencial maligno progresivo.

MOLA HIDATIFORME (COMPLETA Y PARCIAL)Se caracteriza por la hinchazón quística de las vellosidades coriales, acompañada de una proliferación trofoblástica variable. Las molas verdaderas pueden preceder al coriocarcinoma. La mayoría de las pacientes acuden en el 4º o 5º mes del embarazo con sangrado vaginal y con un útero que suele ser mayor de lo esperado para la duración del embarazo. El riesgo es mayor en mujeres menores de 20 años o entre los 40 y 50. Tipos y patogenia. Dos tipos de molas benignas no invasivas: completa y parcial. Son el resultado de la fertilización por un único espermatozoide de un huevo que ha perdido sus cromosomas. No muestran partes fetales. Las molas parciales son consecuencia de la fertilización de un huevo por uno o 2 espermatozoides. El embrión es viable durante semanas y, por lo tanto, puede haber partes fetales.Morfología. La mayoría de las molas se desarrollan en el interior del útero. La forma de presentación clásica es una cavidad uterina llena de una masa delicada y friable de estructuras quísticas arracimadas de paredes finas translúcidas formadas por vellosidades edematosas.Las molas parciales demuestran hidropesía de las vellosidades y trastornos arquitectónicos en sólo una proporción de vellosidades. La proliferación trofoblástica es mínima y está limitada al sincitiotrofoblasto. Las molas completas muestran edema hidrópico en la mayoría de las vellosidades coriales y una ausencia virtual o desarrollo inadecuado de vascularización de las vellosidades, cariorrexis de las células del estroma e hiperplasia sincitial y citotrofoblástica. Las molas completas más avanzadas exhiben edema vellositario difuso, cavitación central (cisternas) y gran proliferación trofoblástica concéntrica vellositaria y extravellositaria.Curso clínico. La mayoría de las pacientes presentan pérdida espontánea del embarazo o son sometidas a legrado por anomalías en la ecografía. Puede observarse líquido acuoso y trozos de tejido como masas pequeñas arracimadas en el contenido uterino. El USG confirma el aumento de tamaño vellositario difuso. En las molas completas, el análisis cuantitativo de gonadotropina coriónica humana muestra elevación rápida de su concentración. 2.5% de las molas completas evolucionan a neoplasia trofoblástica maligna (coriocarcinoma).

MOLA INVASIVAMola que penetra e incluso puede perforar la pared uterina. Hay invasión del miometrio por las vellosidades coriales hidrópicas, acompañada por proliferación del citotrofoblasto y del sincitiotrofoblasto. Es localmente destructor y puede invadir el tejido parametrial y los vasos sanguíneos. Las vellosidades hidrópicas pueden producir embolia en localizaciones distantes. Se manifiesta clínicamente por sangrado vaginal y aumento irregular del tamaño uterino. Se asocia con una elevación persistente de la concentración de la gonadotropina coriónica humana y diversos grados de luteinización de los ovarios.

CORIOCARCINOMAEs una neoplasia epitelial maligna de las células trofoblásticas derivadas de cualquier forma de embarazo previamente normal o anormal. Es una neoplasia maligna rápidamente invasiva y ampliamente metastatizante.Morfología. Es clásicamente un tumor blando, carnoso, de color amarillo-blanco con una acusada tendencia a formar grandes áreas de necrosis isquémica, focos de reblandecimiento quístico y hemorragia extensa. En el examen histológico es un tumor puramente epitelial que no produce vellosidades coriales y que crece por proliferación anormal con anaplasia del citotrofoblasto y sincitiotrofoblasto. El tumor invade el miometrio subyacente, atraviesa vasos sanguíneos y linfáticos, y en algunos casos se extiende hacia afuera, hacia la serosa uterina y estructuras adyacentes. En su rápido crecimiento está sujeto a hemorragia, necrosis isquémica e inflamación secundaria. En los casos fatales se encuentran metástasis en pulmones, cerebro, médula ósea, hígado y otros.

Curso clínico. No produce clásicamente una gran masa voluminosa. Se manifiesta sólo por un manchado irregular de un líquido sanguinolento, pardo, en ocasiones maloliente. El tumor no se manifiesta hasta meses después de estos acontecimientos. En el momento en que se descubre localmente el tumor, ya ha metastatizado. Los títulos de gonadotropina coriónica humana se hallan elevados.Las metástasis generalizadas afectan pulmones, vagina, cerebro, hígado y riñón.TUMOR TROFOBLÁSTICO DEL LECHO DE IMPLANTACIÓN PLACENTARIA (TTLP)El trofoblasto intermedio se encuentra en el lecho de implantación y en las membranas placentarias. Las células trofoblásticas intermedias son débilmente inmunoreactivas al lactógeno placentario humano. Los trofoblastos intermedios componen el trofoblasto del lecho de implantación placentaria y el lecho placentario residual (nódulo del lecho de implantación) después del embarazo, y pueden dar lugar a tumores trofoblásticos del lecho de implantación placentaria.Comprenden menos del 2% de las neoplasias y se manifiestan como células poligonales neoplásicas que infiltran el endometrio. Pueden verse precedidos por un embarazo normal, aborto espontáneo o mola hidatiforme. Las concentraciones de gonadotropina coriónica humana están elevadas.

Día 56. Carcinoma cervicouterino invasor. Este tema se trató en el día 50.

Día 57. Médula ósea. Histología y fisiología. Aplasia medular. Anemias ferropénicas. Anemia megaloblástica. Anemias hemolíticas: esferocitosis, drepanocitosis, deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Los órganos y tejidos involucrados en la hematopoyesis se han dividido en tejido mieloide (médula ósea, hematíes, plaquetas, granulocitos y monocitos) y tejido linfoide (timo, ganglios linfáticos y bazo). Aunque la médula ósea no es el lugar donde se encuentran la mayoría de las células linfoides maduras, constituye la fuente de células maduras linfoides. Las leucemias mieloides se originan en la médula ósea, pero secundariamente pueblan el bazo y los ganglios linfáticos. Algunos trastornos eritrocitarios (anemias hemolíticas) se deben a la formación de autoanticuerpos, que significan un trastorno primario de los linfocitos.

ORIGEN Y DIFERENCIACIÓN DE LAS CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS.Las células de la sangre aparecen primero durante la 3ª semana de desarrollo embrionario en el saco vitelino. Aun no está claro el origen de las células madre hematopoyéticas definitivas que dan lugar a las células linfoides y mieloides. Al 3er mes de la embriogénesis estas células emigran al hígado, que representa el principal lugar de formación de células sanguíneas hasta poco antes del nacimiento. A partir del 4º mes del desarrollo, las células madre emigran a la médula ósea para comenzar la hematopoyesis en ese sitio. En el parto, la médula del esqueleto exhibe actividad hematopoyética y representa virtualmente la única fuente de células sanguíneas. En los lactantes, la hematopoyesis hepática cae con rapidez. Hasta la pubertad, la médula distribuida por el esqueleto permanece roja y hematopoyéticamente activa. A los 18 años sólo las vértebras, costillas, esternón, cráneo, pelvis y regiones epifisiarias proximales de húmero y fémur conservan médula roja; en los adultos sólo la mitad del espacio medular total participa de forma activa en la hematopoyesis, lo demás es medula grasa pero al aumentar la demanda de células sanguíneas por algún proceso patológico, la médula grasa se puede transformar en médula roja activa.

APLASIA MEDULARSíndrome de insuficiencia medular que cursa con pancitopenia (anemia, neutropenia y trombocitopenia). El fracaso medular procede de la insuficiencia o desaparición de células mieloides multipotentes.

ETIOLOGÍAADQUIRIDA Idiopática Defecto primario de las células madre De mecanismo inmune Sustancias químicas Dosis dependiente Agentes alquilantes Antimetabolitos Benceno Cloranfenicol Arsenicales inorgánicos

Agentes físicos (irradiación) Infecciones víricas Hepatitis Infecciones por Citomegalovirus Infecciones por el virus de Epstein-Barr Miscelánea Rara vez, otros muchos fármacos y sustancias químicas

Idiosincrasia Cloranfenicol Fenilbutazona Arsenicales orgánicosHEREDITARIA Anemia de Fanconi

La mayoría de los casos de anemia aplásica con etiología “conocida” guardan relación con la exposición a sustancias químicas y fármacos; tiene carácter reversible si se interrumpe el contacto con el agente.Patogenia: No se conoce por completo. Se han involucrado dos etiologías: una supresión mediada inmunológicamente y una anomalía intrínseca de las células madre. Estudios recientes sugieren que se debe a supresión de la función de las células madre por células T activadas. Primero con alteradas antigenéticamente por la exposición a fármacos, agentes infecciosos u otras lesiones mediambientales. El cambio antigénico provoca una respuesta inmune celular, durante la cual las células T activadas producen interferon y TNF, que impiden el crecimiento y desarrollo normales de las células madre.La noción de que la anemia aplásica se debe a una anomalía fundamental de las células madre está apoyada por la presencia de aberraciones cariotípicas en muchos casos y la transformación ocasional de la aplasia en una neoplasia mieloide (mielodisplasia o leucemia mieloide aguda). Alguna lesión medular causa un daño genético que limita la capacidad de proliferación y diferenciación de las células madre. Si el daño es extenso, se produce anemia aplásica.Morfología: la médula ósea marcadamente hipocelular carece en gran parte de células hematopoyéticas, solo quedan adipocitos, estroma fibroso y focos dispersos o agrupados de linfocitos y células plasmáticas. La aplasia medular se parecía mejor en una biopsia. Las alteraciones patológicas que acompañan a la insuficiencia medular están relacionados con la granulocitopenia y la trombocitopenia y son s infecciones bacterianas mucocutáneas y hemorragia anormal. Si la anemia requiere transfusiones múltiples, es posible la aparición de hemosiderosis sistémica.Curso clínico: puede ocurrir a cualquier edad y en ambos sexos. El comienzo es insidioso. Las manifestaciones iniciales varían dependiendo la línea celular afectada. La anemia causa palidez, debilidad progresiva y disnea. Las petequias y las equimosis proceden de la trombocitopenia. La granulocitopenia se manifiesta por infecciones banales, frecuentes y persistentes, o el comienzo súbito de escalofríos, fiebre y postración. Ausencia de esplenomegalia. Los hematíes son normocíticos y normocrómicos, aunque en ocasiones hay una ligera macrocitosis. La reticulocitopenia es la regla.El Dx se basa en el examen de la biopsia de la médula ósea o de la extensión de sangre periférica. Es importante distinguir entre anemia aplásica (donde hay médula hipocelular), leucemia aleucémica y Sx mielodisplásicos (médula hipercelular, llena de progenitores mieloides anormales).

APLASIA PURA ERITROCITARIA. Es una forma rara de insuficiencia medular, caracterizada por hipoplasia marcada de los elementos medulares en el contexto de granulopoyesis y trombopoyesis normales. Puede ser primaria, sin ninguna enfermedad asociada, o secundaria a neoplasias, en particular timomas y leucemia linfocítica con gránulos grandes. La forma primaria está relacionada también con autoinmunidad contra los precursores eritroides.

ANEMIAS FERROPÉNICAS

Metabolismo del hierroLa mayor parte del hierro, en forma de hem, se encuentra en los productos animales; el resto es hierro inorgánico unido a vegetales. El duodeno es el principal lugar de absorción; alrededor del 20% del hierro hem es absorbible, en contraposición con entre el 1 y el 2% del hierro no hem. El hierro hem entra en las células mucosas directamente, mientras que el hierro no hem debe reducirse primero a ferroso por el citocromo B unido a la membrana, y luego transportarse en la célula por la proteína DMT1. Algo del hierro absorbido se transporta a través de la membrana basolateral, donde se une a la transferrina plasmática para ser distribuido por el organismo; el transporte basolateral afecta a la ferriportina, un transportador de membrana, y a la hefestina, una oxidasa del hierro. El resto del hierro intracelular se une a la ferritina y, posteriormente, es excretado en las heces cuando el epitelio se descama durante el recambio normal. La homeostasis del hierro es regulada en parte por la hepcidina, que bloquea la captación del hierro duodenal mediante la inhibición de la feniportina.El contenido total de hierro es de alrededor de 2 g en las mujeres y de 6 g en los hombres, y se encuentra en todos los tejidos, especialmente en hígado, bazo, médula ósea y músculo esquelético. Alrededor del 80% del hierro del organismo se encuentra en hemoglobina, mioglobina y enzimas que se unen al hierro (p. ej., catalasa y citocromos), el resto está unido a la hemosiderina y a la ferritina. Etiología: La deficiencia de hierro se puede deber a:

1. Bajo aporte en la dieta es una causa rara. Los lactantes experimentan un alto riesgo de ferropenia puesto que la dieta láctea contiene cantidades muy pequeñas de hierro. Los niños pequeños experimentan necesidades aumentadas de hierro para cubrir las necesidades del crecimiento, desarrollo y expansión acompañante del volumen sanguíneo. Las poblaciones pobres consumen dietas subóptimas por razones socioeconómicas. Los ancianos reciben dietas restringidas.

2. Trastorno de la absorción en esteatorrea intestinal y en la diarrea crónica.3. Aumento de las necesidades lactantes y niños en crecimiento, adolescentes y mujeres premenopáusicas.4. Pérdida de sangre crónica es la causa más común. La hemorragia externa, por ejemplo a través del tracto

gastrointestinal, urinario, o genital agota las reservas de hierro.La ferropenia en hombres adultos y mujeres menopáusicas se debe atribuir a pérdida de sangre gastrointestinal hasta que no se demuestre lo contrario.La deficiencia de hierro induce una anemia microcítica hipocrómica. La depleción de enzimas esenciales con hierro en las células de todo el cuerpo puede causar coiloniquia, alopecia, lesiones atróficas en la lengua y en la mucosa gástrica, y malabsorción intestinal.En la fase temprana existe actividad eritroide aumentada en la médula ósea. La anemia solo aparece cuando las reservas de hierro están agotadas por completo, acompañada de caída del hierro, ferritina y saturación de transferrina séricos.Morfología: la médula ósea revela un aumento entre leve y moderado de los progenitores eritroides. Desaparece el hierro teñible con azul de Prusia en las células fagocíticas mononucleares de la médula ósea. En el frotis los hematíes son pequeños y pálidos. Hay poiquilocitosis en forma de hematíes pequeños y alargados (células en lápiz).Manifestaciones clínicas:

Sangre periférica: los hematíes están pálidos (hipocrómicos), pequeños (microcíticos) y de variadas formas (poiquilocitos).

Médula: existe una hiperplasia leve de normoblastos, pero está ausente la pérdida de sideroblastos y de hierro teñible en los macrófagos medulares.

Otros órganos: en las deficiencias graves de hierro, la depleción de las enzimas esenciales que contienen hierro puede producir alopecia, coiquiloniquia y atrofia de la lengua y de la mucosa gástrica. Se puede producir la tríada de Plummer-Vinson: anemia microcítica hipocrómica, glositis atronca y membranas esofágicas.

Diagnóstico: El diagnóstico se basa en las características clínicas y hematológicas, unos niveles bajos de hierro y de ferritina, un aumento de la capacidad plasmática total de unión al hierro, y una reducción de la saturación de la transferrina plasmática.

ANEMIA MEGALOBLASTICALas anemias megaloblásticas se deben con mayor frecuencia a un déficit de vitamina B12 o de ácido fólico.Morfología: Precursores eritroides anormalmente aumentados de tamaño (megaloblastos) en los que la maduración nuclear va por detrás de la maduración citoplásmica. Eritropoyesis ineficaz (megaloblastos que mueren en la médula) con hiperplasia megaloblástica compensadora. Anisocitosis marcada, lo que es un reflejo de la eritropoyesis anormal y de eritrocitos anormalmente grandes y ovales (macroovalocitos); el volumen corpuscular medio suele ser de 1 10 fl o mayor. Granulopoyesis anormal, con metamielocitos gigantes y con neutrófilos hipersegmentados.Fisiopatología: La vitamina B12 y el ácido fólico son esenciales para la producción de timidina, esencial para el ADN. La deficiencia resulta en una síntesis alterada o inadecuada del ADN, pero con una síntesis normal de ARN y de proteínas. La anemia es consecuencia de la combinación de eritropoyesis ineficaz y de eritrocitos anormales que son inusualmente susceptibles a la eliminación precoz por los fagocitos. Además de afectar a la producción de hematíes, los déficit de vitamina B12 y de ácido fólico también tienen un impacto en las células de división rápida, incluyendo a los precursores mieloides y al epitelio gastrointestinal. La granulopoyesis y la trombopoyesis ineficaz suelen producir pancitopenia.

ANEMIAS POR DEFICIENCIA DE VITAMINA B12: ANEMIA PERNICIOSA.El déficit de vitamina B12 puede producirse por varios mecanismos. La fuente última de vitamina B12 se halla en los productos animales de la dieta. La digestión péptica libera la vitamina B]7 de la dieta; se une a las proteínas salivales llamadas ligandos R. Los complejos R-B12 se digieren en el duodeno por proteasas pancreáticas; la vitamina BI2 liberada se

une al factor intrínseco (FI), una proteína secretada por las células parietales del fundus gástrico. Los complejos FI-B12 se unen a los receptores del FI en el epitelio del íleon distal; la vitamina B12 absorbida forma complejos con la transcobalamina II y se transporta a los tejidos. Las deficiencias en vitamina B12 son consecuencia, por tanto, de una alteración de la absorción, que tiene varias causas:

Aclorhidria (en personas mayores), que impide que la vitamina B12 se libere de la forma unida a la proteína R. Gastrectomía, que lleva a una pérdida de factor intrínseco. Anemia perniciosa. Resección del íleon distal, que impide la absorción del complejo FI-B12. Síndromes malabsortivos. Aumento de los requerimientos (p. ej., embarazo). Dieta inadecuada (muy raro, dado que el organismo tiene unas grandes reservas de vitamina B12).

La anemia perniciosa se debe, probablemente, a una respuesta autoinmune frente a las células parietales, que da lugar a una gastritis atrófica y a una pérdida marcada de las células parietales, seguida de una deficiencia en la producción de FI. La lesión gástrica probablemente se inicia por células T autorreactivas; los Ac secundariamente generados frente a varios componentes de la vía de captación de la vitamina B12 también se observan en el suero y en las secreciones gástricas.Los Ac tipo I bloquean la unión de la vitamina B p al FI. Los Ac tipo II evitan que el FI o el complejo de FI-B12 se una al receptor ileal. Los Ac frente a la bomba de protones gástrica se unen a las células parietales y afectan a la secreción del ácido.Morfología: Médula ósea: hiperplasia eritroide megaloblástica, mielocitos y metamielocitos gigantes, neutrófiloshipersegmentados y núcleos grandes multilobulados en los megacariocitos. Canal alimentario: glositis atrófica; lengua brillante, vidriosa y roja; atrofia gástrica fúndica con ausencia virtual de células parietales, mucosa gástrica atrófica que es sustituida por células en anillo de sello que secretan moco («intestinalización»). SNC: desmielinización de los tractos medulares dorsal y lateral, y si es avanzada, da lugar a paresias espásticas y ataxia sensitiva. Manifestaciones clínicas. El inicio suele ser insidioso; los pacientes suelen tener entre 40 y 60 años con síntomas por anemia y por afectación de los fascículos espinales posterolaterales. Existe un aumento del riesgo de cáncer gástrico. Diagnóstico: se basa en los niveles de vitamina B12, la detección de Ac anti-FI (anemia perniciosa) y respuesta hematológica (reticulocitosis) tras la administración parenteral de la vitamina.

ANEMIA POR DEFICIT DE FOLATOLa deficiencia de folato induce una anemia megaloblástica clínicamente y hematológicamente indistinguible de la que se observa en el déficit de B12, excepto por la gastritis atrófica y porque no se producen los cambios neurológicos del déficit de vitamina B12. El diagnóstico de la deficiencia de folato requiere de la demostración de unos niveles disminuidos de folato en suero o en los eritrocitos disminuidos. La deficiencia se puede deber a:

Ingesta inadecuada, generalmente en los que siguen dietas marginales (p. ej., alcohólicos crónicos, ancianos, indigentes).

Síndromes de malabsorción Aumento de la demanda, como en el embarazo, la infancia o el cáncer metastásico. La administración de antagonistas del folato, como metotrexato (usado en quimioterapia).

ANEMIAS HEMOLÍTICASLas anemias hemolíticas comparten las características:

Acortamiento de la vida de los hematíes, con la consecuente destrucción prematura dentro del sistema fagocitario. Concentraciones elevadas de eritropoyetina y eritropoyesis aumentada en la médula y en otros lugares para

compensar la pérdida de hematíes. Acumulación de los productos del catabolismo de la Hb.

La hemólisis intravascular de los hematíes está causada por lesión mecánica, fijación del complemento, infección por parásitos intracelulares (paludismo) o factores exógenos. Se manifiesta por: hemoglobinemia, hemoglobinuria, ictericia y hemosiderinuria. La disminución de la haptoglobina sérica (Hb unida a una alfa2-globulina) es característica. La hemoglobina y la metahemoglobina son filtradas y eliminadas en la orina, que adopta un color rojo-pardo. El hierro se puede acumular dentro de las células tubulares y dar lugar a hemosiderosis renal. Los grupos hemo son catabolizados hasta bilirrubina dentro del sistema fagocítico mononuclear, lo que conduce a ictericia.La hemólisis extravascular tiene lugar siempre que los hematíes se convierten en “extraños” o se hacen menos deformables, lo que dificulta el paso y conduce a secuestro dentro de los cordones esplénicos, seguido de fagocitosis. No se observan

hemoglobinemia ni hemoglobinuria, y las principales manifestaciones son la anemia y la ictericia. La hiperplasia “funcional” del sistema fagocítico mononuclear conduce con frecuencia a esplenomegalia.Morfología: la anemia y la disminución de la presión de O2 tisular estimulan la producción aumentada de eritropoyetina, que conduce a la aparición de un # aumentado de precursores eritroides (normoblastos) en la médula. Si la anemia es intensa, la hematopoyesis puede aparecer en hígado, bazo y ganglios linfáticos. La eritropoyesis acelerada conduce a reticulocitosis prominente en sangre periférica. La excreción biliar elevada de bilirrubina favorece la colelitiasis. Si la fagocitosis es crónica conduce a hemosiderosis.

ESFEROCITOSIS HEREDITARIATrastorno hereditario causado por defectos intrínsecos en la membrana de los hematíes, que convierten a las células rojas en esferoides, menos deformables y vulnerables al secuestro y destrucción en el bazo.Patología molecular: la espectrina, proteína principal de la membrana, forma heterodímeros flexibles entrelazados (helicoidales). Las cabezas se asocian entre ellas para formar tetrámeros y las colas se asocian con oligómeros de actina. La anquirina y banda 4.2, unen la espectrina al transportador de iones transmembrana banda 3. La proteína 4.1 une la cola con la glucoforina A (proteína transmembrana).La EH está causada por diversas mutaciones que afectan a la anquirina, la banda 3, la espectrina o la banda 4.2. La causa más común es la mutación de la anquirina de los hematíes. La estabilidad reducida de la membrana conduce a pérdida de fragmentos de la membrana durante la exposición a las fuerzas de arrastre en la circulación. La pérdida de membrana hace que las células asuman el diámetro más pequeño posible (forma esférica).Debido a su forma esferoidal y la plasticidad reducida de la membrana, los esferocitos que intentan salir de los cordones no lo logran. Cuando los esferocitos son atrapados en bazo, la circulación, ya de por sí lenta de los cordones, se estanca aún más, produciendo un medio ambiente cada vez más hostil. Se acumula el ácido láctico y disminuye el pH, lo que inhibe la glucólisis. El estancamiento en los cordones favorece también el contacto con los abundantes macrófagos, que fagocitan los esferocitos.Morfología: Esferocitos: hematíes anormalmente pequeños, teñidos de oscuro (hipercrómicos) y que han perdido la zona pálida central normal. También existe reticulocitosis, hiperplasia medular por eritropoyesis aumentada, hemosiderosis e ictericia leve. Colelitiasis y esplenomegalia moderada.Curso clínico: Anemia, esplenomegalia e ictericia. En una minoría, la EH se presenta al nacer, con ictericia marcada, que requiere exsanguíneotransfusión. 20 a 30% de los casos son asintomáticos debido a que la disminución de la supervivencia de los hematíes puede ser compensada con facilidad mediante aumento de la eritropoyesis. El curso clínico, generalmente estable, está interrumpido a veces por crisis aplásicas, desencadeadas por infección aguda. Puesto que la supervivencia de los hematíes está acortada de 10 a 20 días, la interrupción de la eritropoyesis provoca un empeoramiento súbito de la anemia acompañado de reticulocitopenia. Las transfusiones aportan soporte hasta que la respuesta inmune consigue eliminar la infección.Diagnóstico: Se basa en la historia familiar, los hallazgos hematológicos y los resultados de varios estudios de laboratorio. 2/3 partes de los pacientes se muestran anormalmente sensibles a la lisis osmótica.La esplenectomía suele ser beneficiosa.

DREPANOCITOSISEs una hemoglobinopatía hereditaria importante, un tipo de enfermedad caracterizada por producción de hemoglobinas defectuosas. Los hematíes adultos normales contienen principalmente HbA (), junto con pequeñas cantidades de HbA2

() y hemoglobina fetal (). Las hemoglobinopatías se deben a mutaciones en el gen de la globina . La anemia drepanocítica está causada por una mutación puntual en la sexta posición de la cadena de globina (sustitución de un residuo de valina por un residuo ácido glutámico) formando HbS.Patogenia: cuando pierde O2, la molécula de HbS experimenta agregación y polimerización. Inicialmente, el citoplasma del hematíe pasa de ser desde un líquido muy fluido a un gel viscoso conforme la HbS se agrega. Si continúa la pérdida de O 2, las moléculas de HbS agregadas se ensamblan en fibras largas, lo que produce una forma de hoz o semiluna.La transformación es inicialmente reversible; con la oxigenación, la HbS se despolimeriza y la forma de la célula se normaliza. Sin embargo, al repetirse los episodios de drepanocitosis, se produce daño de la membrana y las células se convierten irreversiblemente en drepanocitos. La precipitación de las fibras de HbS también causa daño por oxidación, no sólo en las células convertidas irreversiblemente en drepanocitos sino también en los hematíes con aspecto normal. Los eritrocitos se cargan de Ca2+. Los iones Ca2+ activan un canal de iones K+, lo que conduce a salida de K+ y H2O, deshidratación intracelular y aumento de la [ ] de Hb celular media. Las lesiones producidas por episodios repetidos de desoxigenación convierten a los hematíes drepanocíticos en anormalmente adhesivos.

Varios factores influyen en la cantidad y el grado de la deformación drepanocítica: La cantidad de HbS y su interacción con otras cadenas de Hb presentes en la célula. La concentración relativamente

baja de la HbS y la presencia de HbA tienden a prevenir la agregación y polimerización de la HbS. Los individuos heterocigotos tienen el rasgo drepanocítico, un estado de portador asintomático. Los individuos homocigotos para la HbS tienen anemia drepanocítica completa. La HbF inhibe la polimerización de la HbS, por tanto, los recién nacidos no manifiestan la enfermedad hasta que tienen 5 o 6 meses de edad. Los individuos con HbS y HbC tienen un trastorno drepanocítico sintomático (enfermedad HbSC) pero más leve que la anemia drepanocítica.

La tasa de polimerización de la HbS depende significativamente de la concentración de Hb por célula (MCHC: Hb corpuscular media). La deshidratación intracelular, que aumenta la MCHC, facilita la drepanocitosis y la oclusión vascular.

Una disminución del pH reduce la afinidad de la Hb por el O2, con lo que aumenta la fracción de HbS desoxigenada y favorece la tendencia a la drepanocitosis.

La duración del periodo durante el que los hematíes están expuestos a una presión baja de O 2 es una variable importante. La drepanocitosis de los hematíes está limitada a los lechos microvasculares donde la sangre fluye lentamente (bazo y médula ósea).

Las manifestaciones clínicas están dominadas por la hemólisis crónica y el daño tisular isquémico debido a oclusión de los vasos sanguíneos pequeños. Las células irreversiblemente drepanocíticas tienen membranas rígidas, poco deformables, que provocan dificultad para atravesar los sinusoides esplénicos, y tendencia al secuestro y a la fagocitosis rápida. La supervivencia de los hematíes guarda relación con el porcentaje de drepanocitos irreversibles en la circulación.No existe correlación entre el # de drepanocitos irreversibles y la frecuencia o gravedad de los episodios isquémicos, lo que sugiere que la oclusión microvascular es iniciada por los hematíes con drepanocitos reversibles. El apresamiento de los drepanocitos dentro de los lechos vasculares inflamados hipóxicos conduce a una exposición prolongada a una presión baja de O2, que tiende a producir drepanocitosis y obstrucción vascular. Se cree que en los pacientes con anemia drepanocítica la Hb plasmática se une al ON y lo inactiva. Tal reducción de ON biodisponible predispone al aumento del tono vascular (estenosis) y a la agregación de las plaquetas. Es por esto que se ha pensado en el Tx con ON.Morfología: las alteraciones anatómicas están causadas por hemólisis crónica, formación aumentada de bilirrubina y estasis y trombosis en vasos pequeños. En la médula ósea hay hiperplasia compensatoria de los progenitores eritroides. La expansión de la médula origina reabsorción ósea y neoformación secundaria de hueso (principalmente malares). También puede aparecer hematopoyesis extramedular. En la fase temprana, el bazo suele estar agrandado hasta 500 g, con una marcada congestión de la pulpa roja, debida al atrapamiento de drepanocitos en los cordones y senos esplénicos. Esta eritroestasis en el bazo conduce a hipoxia tisular marcada, trombosis, infarto y fibrosis. La cicatrización continuada causa un encogimiento progresivo del bazo (autoesplenectomía). El infarto secundario a las oclusiones vasculares y la anoxia pueden ocurrir también en huesos, encéfalo, riñones, hígado, retina y vasos pulmonares.Curso clínico: Los problemas proceden de: la anemia grave, las complicaciones de las oclusiones vasculares y la bilirrubina crónica. La susceptibilidad aumentada a la infección por microorganismos encapsulados tiene 2 causas: 1) la función esplénica está gravemente afectada, y 2) los defectos en la vía alternativa del complemento alteran la opsonización de las bacterias encapsuladas (como neumococos y H. influenzae). La septicemia y la meningitis son las causas más comunes de muerte en niños.La hemólisis crónica induce anemia moderadamente intensa (Hto entre 18 y 30%) asociada con reticulocitosis e hiperbilirrubinemia importantes.El curso prolongado se ve exacerbado por diversas “crisis”. Las crisis vasculares o dolorosas son episodios de lesión hipóxica e infarto asociados con dolor intenso en la región afectada. Los lugares afectados con mayor frecuencia son huesos, pulmones, hígado, bazo y pene. En los niños, las crisis óseas dolorosas son extremadamente frecuentes y muchas veces difíciles de diferenciar de la osteomielitis aguda. Se manifiestan como dactilitis de los huesos de manos, pies o ambos. Las crisis oclusivas vasculares que afectan pulmones son muy peligrosas; se presentan con fiebre, tos, dolor torácico y un infiltrado pulmonar (síndrome torácico). Debido a la inflamación, el flujo sanguíneo se lentifica, haciéndose “espleniforme”, lo que conduce a drepanocitosis y oclusión vascular dentro de los lechos vasculares pulmonares. En el SNC, la hipoxia puede provocar convulsiones o ictus. En los tejidos cutáneos de las piernas aparecen úlceras.Las crisis de secuestro ocurren en os niños con bazo intacto. El secuestro masivo de hematíes drepanocíticos conduce a esplenomegalia rápida, hipovolemia y en ocasiones choque.

En las crisis aplásicas hay una interrupción transitoria de la eritropoyesis medular a causa de una infección aguda de las células progenitoras eritroides por parvovirus B19. Los reticulocitos desaparecen de la sangre periférica, lo que empeora la anemia.La hipoxia crónica es responsable de la afectación generalizada del crecimiento y desarrollo, así como del daño en bazo, corazón, riñones y pulmones. El daño de la médula renal conduce a hipostenuria (incapacidad para concentrar la orina), lo que aumenta la tendencia a la deshidratación y los riesgos consiguientes.Diagnostico: Es sugerido por los hallazgos clínicos y la presencia de drepanocitos irreversible en los frotis de sangre periférica, y se confirma mediante varias pruebas para Hb drepanocítica. La electroforesis de la Hb se usa para demostrar la presencia de HbS y excluir otros Sx drepanocíticos.Pronóstico: el 90% de los pacientes superan los 20 años de edad, y cerca del 50% sobreviven más allá de quinta década.Tratamiento: La hidroxiurea actúa como fármaco antiinflamatorio al inhibir la producción de leucocitos, lo que puede reducir la estasis y la drepanocitosis de los hematíes relacionadas con la inflamación; además, aumenta el volumen eritrocitario medio y, por tanto, disminuye la [ ] de HbS y también puede ser oxidada por grupos hemo para producir ON.

DEFICIENCIA DE GLUCOSA-6-FOSFATO DESHIDROGENASALas anomalías en la vía de la hexosa monofosfato o en el metabolismo del glutatión son originadas por una función enzimática deficiente o alterada, y conducen a enfermedad hemolítica. El trastorno más importante es la deficiencia hereditaria de la actividad de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). La G6PD reduce el NADP a NADPH, mientras que oxida la glucosa-6-fosfato. El NADPH proporciona equivalentes reductores necesarios para la conversión del glutatión oxidado a glutatión reducido, lo que protege contra la lesión oxidante al catalizar la descomposición de sustancias como el H2O2.Hay 2 variantes de G6PD: la G6PD A- y G6PD mediterránea. Las variantes de la G6PD asociadas con hemólisis desestabilizan la enzima.La deficiencia de G6PD es un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. se manifiesta en forma de varios patrones clínicos distintos. La hemólisis después de la exposición al estrés oxidante es el más común, esto se puede deber a ingestión de ciertos fármacos (antipalúdicos, sulfamidas, nitrofurantoínas) o alimentos (habas que generan oxidantes al ser metabolizadas), o exposición a radicales libres oxidantes generados por los leucocitos en el curso de las infecciones (hepatitis vírica, neumonía, fiebre tifoidea). Con poca frecuencia, la deficiencia de G6PD se presenta como ictericia neonatal o una anemia hemolítica crónica de bajo grado en ausencia de infección desencadenantes medioambientales.La deficiencia de G6PD causa hemólisis episódica intravascular y extravascular. Cuando los hematíes deficientes en G6PD son expuestos a niveles altos de oxidantes, se produce oxidación de grupos sulfhidrilo reactivos en las cadenas de globina, que se desnaturalizan y forman precipitados unidos a la membrana (cuerpos de Heinz). Estos precipitados se observan dentro de los hematíes teñidos con violeta de cristal. Los cuerpos de Heinz pueden dañar la membrana lo suficiente para causar hemólisis intravascular. El daño menos grave conduce a la disminución de la capacidad de deformación de los hematíes. Cuando un eritrocito con cuerpos de inclusión pasa a través de los cordones esplénicos, los macrófagos les arrancan los cuerpos de Heinz. Debido al daño de la membrana, algunas de esas células parcialmente devoradas conservan una forma anormal, y parece como si les faltase un mordisco del citoplasma (“células mordidas”). Otras células con menor daño tomas la forma de esferocitos debido a la pérdida de área de superficie de la membrana. Las células mordidas y los esferocitos exhiben una alta tendencia al atrapamiento en los cordones esplénicos y a su eliminación rápida.La hemólisis intravascular aguda, caracterizada por anemia, hemoglobinemia y hemoglobinuria, suele comenzar 2 a 3 días después de la exposición. Puesto que sólo los hematíes más antiguos experimentan riesgo de lisis, el episodio es autolimitado, ya que la hemólisis se detiene cuando únicamente quedan las células más jóvenes. La fase de recuperación es anunciada por reticulocitosis. Los episodios hemolíticos sólo ocurren de forma intermitente, por lo que faltan la mayoría de las manifestaciones de las anemias crónicas (p.e. esplenomegalia, colelitiasis).

GANGLIO LINFATICO

Dolorosos en crecimientos agudosIndoloros en crecimientos crónicos

Hiperplasia folicular

-Artritis reumática, toxoplasmosis, estadio temprano de infec VIH- Morfológicamente “linfoma folicular”-Por activación humoral-Centros germinales grandes, redondos, con muchos linf B

(Folículo sec), con su “zona del manto” (linf B vírgenes en reposo rodeando)

-Centro germinal Zona oscura: (Centroblastos) Cel B blastos Zona clara: (centrocitos) Cel B contorno nuclear irregular

o hendido

-“Macrófagos tingibles”: Con restos nucleares-Pocas cel Langerhans-Hiperplasia de cel fagocíticas mononucleares que tapizan senos

linfáticos-Conserva la arquitectura / Variación de forma y tamaño de

nódulos linfoides / muchas cel mitóticas (SE PIERDE ARQUITECTURA EN LA NEOPLASIA)

-Hiperplasia de cel B en zona marginal monocitos “Cel B monocitoides”

Hiperplasia linfoide paracortical

-Por respuesta cel-Cambios en zona de linf T (Zona paracortical)-Compresión de zona folicular de cel B-Inmunoblasto Cel T activadas en zona interfolicular

3 veces mas grandes que Cel T en reposo Cromatina abierta, granulado levemente

-Hipertrofia de cel endoteliales sinusoidales-Infiltrado principalmente de macrófagos, también puede ser de

eosinofilos-# de inmunoblastas puede ser tan que se requiere estudio mas

profundo para descartar neoplasia

Hiperplasia reticular (Histiocitosis reticular)

-Distensión y prominencia de los sinusoiodes-Inespecifica; ganglios que drenan un cáncer

-# macrófagos aumenta mucho distensión

NEOPLASIA DE LEUCOCITOS

-Neoplasia linfoide Fenotipo face madura de linfocito

-Neoplasia mieloide De cel madre hematopoyéticas Eritroide, granulocitica, plaquetaria Leucemia mieloide aguda: # cel pregenitoras en medula Sx mielodisplasico: Heritropoyesis inespecífica +

citopenias

Trastorno mieloproliferativo crónico: 1 o mas elementos mieloides diferenciados están aumentados

-Histiocitosis Macrofagos o cel dendríticas Raras

NEOPLASIAS LINFOIDES: Nomenclatura

-Leucemia: Neoplasia linfoide Afección de la medula ósea # cel tumorales en sangre Puede originarse en un punto (linfoma)

-Linfoma: Neoplasia linfoide Proliferación de masas tisulares discretas Linfomas pueden pasar a leucemias Linfoma Hodgkin

- Tx único- Crecimiento ganglionar no doloroso 2cm- Se extiende ordenadamente estatificación dice el Tx- cel Reed-Sternberg

Linfoma no Hodgkin- 2/3 Crecimiento ganglionar no doloroso 2cm

- 1/3 es extraganglinar- Expansión impredecible

-Neoplasia de cel plasmática Ac o fragmentos de Ac en sangre

-Categorías de las neoplasias linfoidesI. Neoplasia de precursores de las cel B

Neoplasia Cel B inmadurasII. Neoplasia de cel B periféricas

Neoplasia de cel B madurasIII. Neoplasia de precursores de cel T

Neoplasia de cel T inmaduraIV. Neoplasia de cel T periférica y cel NK

Neoplasia de cel T madura y cel NKV. Linfoma de Hodgkin

Neoplasia de cel Reed-Sternberg y variantes

-80-85% de las neoplasias linfoides son de cel B-15-20% de las neoplasias linfoides son de cel T-Neoplasia de cel NK es muy rara

-Perdida inmunológica / perdida de arquitectura / perdida autotolerancia

-Cel de la neoplasia linfoide comportamiento a cel semejante normal

LINFOMA DE CEL B: de cel centrofoliculares – “folicular” Robbins pp 678

-Un linfoma no Hodgkin-El mas común de los linfomas no Hodgkin-Principalmente en edad media, ♀=♂-Muy a “cel B normales” y a “centros germinales normales”-Morfología

Crecimiento nodular Centrocitos = Cel hendida pequeña

- Contorno nuclear irregular o hendido- Escaso citoplasma- Da la mayor parte de la población cel del linfoma

Centroblastos - Cel mayores- Cromatina nuclear abierta- Varios nucléolos- Mas o menos de citoplasma

Linfocitosis menor a 20,000mm3 85% casos sobre medulaAgregados “paratrabeculares” Se afecta pulpa blanca de bazo y riada portal hepática

-Inmunofenotipo a cel B de centros foliculares normales Expresan CD19, CD20, CD10 (CALLA), Ig superficie

(IgM) Expresa BCL6 represor de la regulación de desarrollo Expresan BCL2 (Cel B de centro folicular normal

NO EXPRESA BCL2)

NO EXPRESA CD5 (Leucemia linfática crónica/linfoma linfocitico de cel pequeñas y Linfoma del manto que SI LO EXPRESAN)

-Citogenética y genética molecular 90% de casos TRASLOCACION 14;18 yuxtaposición

locus IgH en )( 14 y locus BCL2 en )( 18 Sobreexpresión de BCL2 favorece supervivencia /

antagonista de por apoptosis linfoma sin figuras apoptoticas 10% casos SIN t14;18 tienen reordenamiento del “gen

BCL6 en )( 3q27”-Clínica

Linfadenopatia indolora grl Raro: Extranodal Con hipermutación somatica Incurable supervivencia 7-9 años Trasformacion histológica 30-50% casos

- Linfoma B difuso de cel grandes- Linfoma agresivo Linfoma Burkitt- Supervivencia 1 año después de transformación

LINFOMA DE CEL B: Linfoma de Burkitt

-3 tipos de linfoma de Burkitt1) Linfoma Burkitt africano (Endemico): Infeccion VEB2) Linfoma Burkitt esporádico (No endemico)3) Linfomas agresivos en infectados con VIH

-Histológicamente idénticos los 3-Con diferencias clínicas, genotípicas y virológicas-Morfología

Infiltrado difuso de cel linfoides 10-25m Cromatina gruesa con varios nucléolos Citoplasma poco basofila o anfofilico (Tendencia a captar

colorantes basófilos y acidófilos por igual) # cel mitóticas Cel en apoptosis # macrófagos con restos cel ingeridos “Patrón de cielo estrellado” Por macrófagos benignos

de citoplasma claro entre las cel tumorales-Inmunofenotipo

Cel B maduras. Expresan IgM Expresan cadena ligera monotipica o

CD19, CD20, CD10 y BCL6 cel B en división rápida en zona oscura de centro germinal normal

-Citogenética y genética molecular Todos traslocación gen c-MYC en )( 8 Traslocacion con IgH )(14

locus cadena ligera 2;8 locus cadena ligera 8:22

Linfoma no endémico: rotura por error en el cambio de clase

Linfoma endémico: rotura al unir segmentos VDJ-Clínica

Niños y adultos jóvenes Linfoma endémico

Masa sobre mandíbulaTropismo por vísceras abdominales: riñón, ovarios,

suprarrenales Linfoma esporádico

Masa abdominal, sobre ileon-ciego y peritoneo Afeccion sangre y medula osea es RARA

Agresivo, pero responde bien a quimio [] Buen pronostico en niños

Mal pronostico adultos

LINFOMA DE CEL B Y T: Leucemia / linfoma linfoblastica de cel B y T

-Neoplasia de linfocitos inmaduros de (pre-B) y (pre-T)-“Linfoblastos” malignod pre-B y pre-T son idénticos-Diferenciacion por inmunofenotipo-Más en los caucásicos-Mas en ♂ que en ♀-CELULAS pre-B

- 85% casos- Manifestación como “leucemia”, afectando medula osea- Principalmente infantil; mas a los 4 años

-CEL pre-T- Menos común- En ♂ adolescentes como “linfoma”- Con afectación timica- Masas mediastinicas, linfadenopatia y esplenomegalia- Evolución a leucemia

-Morfología Arquitectura normal borrada por linfoblastos Cromatina fina, punteada Nucleolos faltan o poco notables # mitosis “Patron de cielo estrellado” Macrofagos benignos Inmunoblastos:

Cromatina condensadaNucleo poco notable Citoplasma agranular y escasoNO granulos peroxidasa positivosPAS positivo

Diferenciar de “Leucemia mieloide aguda”Neoplasia de cel inmaduras= síntomas y signosMorfología contraria de los mieloblastos

-Inmunofenotipo TdT plimerasa especial de cel pre-B y pre-T Cel pre-B

- Antes de expresión de IgM de superficie- Expresan CD19 y CD10- Solo CD19 cel pre-B muy precoz

Cel pre-T- CD1+ / CD2+ / CD5+ / CD7+- Muy precoz CD3- / CD4- / CD8-- Cel pre-T tardías CD3+ / CD4+ / CD8+

-Citogenética y genética molecular Anomalia de # o estructural de )( Hiperplodia: Mas 50 )( Poliplodias Translocaciones: 12;21 / 9;22 )( Filadelfia / 4;11 Alteraciones en la transcripción para desarrollo normal

-Clínica hematopoyesis normal hacinamiento cel (acumulo de

blastos en medula) Anemia / neutropenia / trombocitopenia = depresión

medular Inicio brusco AGUDO Cansancio – anemia Fiebre – infección – neutropenia Hemorragias – trombocitopenia – petequia, epistaxis,

equimosis Dolor óseo – expansión medular Infiltración neoplasica: ganglios, bazo, hígado

Crecimiento de los organosDe cel-pre-T, sobre mediastino compresión grandes vasos / taponamiento cardiaco / testiculoNo se da en la leucemia mieloblastica

SNC – vomito, cefalea Paralisis – diseminación meníngea

LINFOMA DE CEL T: Linfoma T periférico

-15% de los linfomas no Hodgkin-Morfología

Sin característica morfológica patognomónica Borran difusamente arquitectura del ganglio linfático Polimorfismo de cel T malignas: chicas, med, grandes Infiltrado prominente: macrófagos y eosinofilos Angiogenesis

-Inmunofenotipo

cel T madura SIN TdT (solo en inmunoblastos) CD2 / CD5 / CD3 Receptores o CD4 helper / CD8 citotoxicas

-Clínica Linfadenopatía grl Prurito, fiebre, peso

-Un pronóstico peor que linfomas B

LINFOMA DE CEL T: Mucosis fungoides / Sx de Sézary

- Mucosis fungoides Sx de Sézary-Tumor de Cel TCD4+ helper-Afectación de la piel-Clinicamente 3 etapas

1) Fase premicótica2) Fase de placa3) Fase de tumor

-Morfología Infiltrado en epidermis y dermis superior Núcleos cerebriformes Diseminación extra cutánea: ganglios linfáticos y medula

ósea

- Sx de Sézary Variante de afectación cutánea Eritrodermia exfoliativa grl RARA vez llega a la tumefacción Leucemia asociada a cel de Sézary

Núcleos cerebriformes característicos -Clínica

No duele Supervivencia de 8 – 9 años Trasformación a linfoma de cel grandes es el evento

terminal

HISTOCITIOSIS: De cel de Langerhans

-Histiocitosis = # de macrófagos o cel dendríticas- Histiocitosis reactiva Benigna En respuesta fisiológica a algún estímulo Policlonal Ejem: Histiocitosis pulmonar por cigarro

- Histiocitosis maligna Monoclonal

-Morfología Citoplasma abundante vacuolado Nucle vesiculoso; surcos o pliegues “Gránulos de Birbeck” caracteristicos

Barillas, extremo dilatado Raqueta de tenis

-Inmunofenotipo Ag HLA-DR Ag S100 CD1a CCR6 y CCR7 (Cel normal solo CCR6) CCR6 – ubicación en piel y hueso CCL20 (L-CCR6) CCR7 – ubicación en org linfoide CCL19 y CCL21 (L-

CCR7)-Histiocitosis de cel de Langerhans multisistemica multifocal

Enf de Letterer – Siwe Antes de 2 años edad Lesión cutánea muy erupción ceborreica

Por infiltrado de cel LangerhansEn tronco y cuero cabelludo

Hepatoesplenomegalia / linfadenopatía / lesión pulmonar Ocasional osteolisis Invasión de medula ósea pancitopenia Sobrevivencia de 5 años

-Histiocitosis de cel de Langerhans unisistemica, unifocal y multifocal

“Granuloma eosinófilo” En niños mayores o adultos Asintomática / doloroso Acumulo expansivo y erosivo Dentro de cavidad medular ósea Histiocitos mezclados con: PMN, eosinofilos, linfocitos, cel

plasmática Principalmente bóveda craneana, costillas y fémur Se afecta cualquier hueso No se encuentran lesiones cutáneas Tx radiación o escisión local

-Histiocitosis de cel de Langerhans unisistemica, multifocal En niños mayores o adultos Múltiples masas óseas erosivas

Puede invadir tej blando adyacente 50% casos daño en tallo de hipófisis posterior DM

insípida Triada de Hand-Schüller-Christian

Afeccion de bóveda craneanaDiabetes insípidaExoftalmos

LINFOMA DE HODGKIN

-Grupo de neoplasias con algo en común: Nace en un solo ganglio o una cadena ganglionar Se extiende a ganglios contiguos (Predecible) Cel de Reed – Sternberg

Cel B del centro germinalCel gigantes neoplásicasInducen acumulación de linfocitos reactivos, macrófagos y granulocitos

Normal son 1-50% de la población tumoral Adultos jóvenes, mas a los 32 años

-Clasificación según la OMS1) Esclerosis nodular2) Celularidad mixta3) Rico en linfocitos4) Con depleción de linfocitos5) Predominio linfocitico

-1 ,2 ,3 ,4 con inmunofenotipo (Cel Reed-Sternberg)-5 (de predominio linfocitico) con inmunofenotipo característico- Morfología - Cel Reed-Stenberg

15-45m Multinucleado / Uninicleado multilobulado Nucleolo grande de 5-7m Citoplasma abundante Variante mononuclear

1 núcleo redondo y gran nucleolo Cel lacunares

En subtipos de esclerosis nodularNúcleos multilobulados o plegadosMucho citoplasma palido nucelo en medio solo laguna

Variante linfohistiocítica (Cel LyH)Nucleos polipoides palomita de maízCitoplasma moderadamente abundanteEspecificas del LH de predominio linfocitico

Cel en Mononucleosis infecciosa, cáncer de tej solido, Linfoma no Hodgkin

Dx Cel Reed-Stenberg + fondo cel inflamatorias no neoplásica

- Diseminación predecible1.º Enf ganglionar2.º Enf esplénica3.º Enf hepática4.º Afeccion medular y extraganglionar

-Estadificación del Linfoma de HodgkinEstadio I Solo una región ganglionar (I)

Un órgano o un sitio extra linfático (IE) Estadio II Dos o mas ganglios al mismo lado del diafragma

(II)+ Afección limitada de tej extra linfático (IIE)

Estadio III Regiones ganglionares a ambos lados del diafragma (III)

+ Afección de bazo (IIIS) + Sitio extra linfático (IIIE) + bazo (IIIES)

Estadio IV Focos multiples, en uno o mas órganosCon o sin afeccion ganglionar

TIPOS DE LINFOMA DE HODGKIN

- Linfoma de Hodgkin tipo esclerosis nodular La mas frecuente 65-70% de casos Morfología

Variante particular Cel lacunares Nódulos circunscritos - Por bandas de colágeno Fibrosis de leve a severa Fondo polimorfo de Linf T pequeños, eosinófilo, cel

plasmáticas, macrófagos Inmunofenotipo

CD15+ / CD30+ / CD45- / - para marcadores de cel B y T

♀=♂ En ganglios cervicales inf, supraclaviculares y

mediastinicos Pronostico excelente

- Linfoma de Hodgkin tipo celularidad mixta 20-25% casos Forma de “borramiento difuso de la estructura

ganglionar”Infiltrado de linf chicos, eosinofilos, cel plasmáticas y macrófagos benignos

Etapa temprana sobre Zona de cel T paracortical Morfología

Cel reed-Sternberg muy abundantes Cel Reed con genoma de VEB

Inmunofenotipoo = al tipo esclerosis nodular

Mas en ♂ y se asocia mucho al VEB 70% Asociado a edad avanzada CARACTERISTICO Diaforesis nocturna, peso, Pronostico muy bueno

- Linfoma de Hodgkin tipo rico en linfocitos Infrecuente Linfocitos reactivos dan la mayoría de la población

cel Ganglios difusamente borrados Nodularidad vaga por Foliculo de cel B residual Inmunofenotipo característico

CD45- / CD20- / CD15+ / CD30+ /

Asociado 40% VEB Pronostico muy bueno

- Linfoma de Hodgkin tipo depleción linfoide Poco común – 5% de casos Escases de linf yabudantes cel Reed Sternberg Inmunofenotipo = tipo esclerosis nodular y celularidad

mixta a linfoma no Hodgkin de cel grandes Pacientes mayores, VIH + Se asocia con VEB Menos favorable

- Linfoma de Hodgkin tipo predominio linfocitico Infrecuente 5% de casos Infiltrado nodular de linf pequeños borramiento difuso

Foliculos de cel B expandidos Infiltrado con histiocitos benignos Cel Reed-Sternberg difíciles de encontrar Variantes linfohistiocitica (LyH)

Nucleo multilobulado palomita maíz Expresan marcadores de cel B CD20 y BCL6 BCL6 especifico de centro germinal Reordenamiento de gen IgH

NO relación con VEB Clínica

Mas en ♂ de menos de 35 años Linfadenopatia cervical o axilar

ETIOGENIA y PATOGENIA

-Cel Reed-Sternberg Sin marcadores típicos de linfocitos Genes de Ig – hipermutación somática

“Crppling” = incapacitantes no expresión de origen de cel B (centro germinl o poscentro

germnal) No expresa marcadores típicos de cel B 1-2% proviene de linf T

-Origen incierto-Algunos tipos de Linfoma Hodgkin se relacionan con VEB

Tipo celularidad mixta Tipo rico en linfocitos Tipo depleción linfoide Expreción de LPM-1 que es por genes de VEB

de NF-B linfocito - de NF-B también en VEB negativos

Por mutaciones en gen NF-B -Comunicación de cel Reed-Sternberg

Da IL-10 Resp Th1 Da IL-6 cel plasmáticas e Ig Da IL-5 y eosinofilos (Secrete CD30L) Recibe CD30L Da TNF- y bFGF Fibrosis Fibrosis saca eotaxina Th2 Th2 saca CD40L Recibe CD40L Cel dendrítica saca HGF y recibe con C-MET Da GM-CDF Infiltrado y monocitos y macrofagos

CURSO CLINICO

-Crecimiento indoloro de ganglios linfático (=Linfoma no Hodgkin)

Linfoma de Hodgkin Linfoma no HodgkinGrupo axial de ganglios Afección de multiples ganglios

sitemicosExtensión ordenada

(contigüidad)Extensión no contigua

RARO sobre anillo Waldeyer y ganglios mesentericos

COMUN sobre anillo Waldeyer y ganglios mesentericos

RARO afección extra ganglionar

COMUN afección extra ganglionar

-Estadio I y II sin síntomas sistémicos-Estadio III y IV con síntomas sistémicos o tipo depleción linfocitica, tipo celularidad mixta

Diaforesis nocturna peso

-RARO pero CARACTERISTICO dolor ganglionar pos-ingesta de alcohol-Anergia cutánea incluso después de curar el Linfoma Hodgkin

Tx y PRONÓSTICO

-En estadio I y IIA 90% curación-Estadio IVA y IVB Supervivencia 5 años en 70%-Pronostico: pacientes de larga supervivencia (Radioterapia)

riesgo de 2° cáncer – por Tx radioterapia Sx mielodisplasico / Cancer pulmon

Ca. Mama / Linfoma no Hodgkin / Ca. Gástrico / Sarcoma / melanoma

-Pronostico: pacientes de larga supervivencia (Agentes alquilantes) Leucemia mieloide aguda y mielodisplasia

NEOPLASIAS MIELOIDES

-Provienen de la misma célula pluripotencial hematopoyética-Serie mieloide:

Eritrocitos Granulocitos (PMN, Eosinf, Basof) Monocitos Plaqutas

- afecta a la medula osea

Proceso mieloproliferativo-Cel neoplásica progenitor multipotente-Genera cel maduras: hematíes, granulocitos, monocitos plaquetas

y raro linfocitos-Leucemia mieloide crónica: es la excepción; cel neoplásica es la

pluripotencial linfoide y mieloide-Diferenciación terminal “buena”-Hipercelularidad medular (hiperplasia medular) / hematopoyesis

aumentada / # cel periféricas-4 trastornos mieloproliferativos:

1) Leucemia mieloide crónica2) Policitemia vera3) Trombocitosis esencial4) Mielofibrosis primaria

-Sobre producción de cel normales-Cel neoplásica madre puede circular y alojarce en órganos

hematopoyéticos sec (bazo e Higado) esplenomegalia-Fase terminal:

Fibrosis medular Citopenias

Sx mielodisplásico-Hematopoyesis ineficaz – defecto de maduración-Riesgo de trasformación a leucemia mieloide crónica-Sustitución de medula por la clona de la madre multipotencial-Diferenciación a hematíe, granulocito y plaqueta pero

desordenada e ineficaz-Primarios: SMD Despues de 50 años y son insidiosos-Secuandarios: SMD-t Complicación de Tx con genotoxicos o

radiación. 2 – 8 años post Tx-Patogenia

Medula ósea hipercelular Progenitores tienen una apoptosis acelerada

(característico de hematopoyesis ineficaz) SMD-t asociada a monosomia 5 y 7 / deleción 5q, 7q,

20q / trisomia 8-Morfología

Displasia: Diferenciación alterado Sobre cel mieloides: eritro/granuloci/megacariocito Serie eritroide:

Sideroblastos anulares: Hematies con mitocondrias llenas de hierro (Gránulos peri nucleares) Azul PrusiaMaduración megaloblastica: en déficit Vit B12 y folatoAnomalia de la maduración nuclear: contorno nuclear mal formado

Serie granulocitos PMN # granulocitos y tienen cuerpos de DöleSeudo cel de Pelger-Hüet: PMN con 2 lobulos nucleares o sin segmentación nuclearPawn ball megakaryocytes: Lobulos nucleares unicos

Sangre periférica con cel Pelger-Hüet, plaquetas gigantes, macrocitos, poiquilocitos, monositosis

Mielocitos menos del 10% de cel circulantes-Clínica

SDM prim: mas de 50 años Debilidad / infecciones / hemorragia Supervivencia de 9 – 29 años en SMD prim Supervivencia 4 – 8 meses en SMD-t Progresión a Leucemia mieloide aguda 40%

SDM prim sec a trombocitopenias y neutropenias sangrado e

infecciones-Tx

Trasplante de medula alogenica Antibiotico con transplante seguidos de sangre

Sx mieloproliferativo-Sobre producción de cel normales y bien diferenciadas-Proliferación clonal

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

- en adulto 15 – 39 años-Fisiopatología

Alteracion genetica adquirida diferenciación

Medula llena de blastos – tasa de replicación Maduración / supervivencia t(8:21) e inv(16) – afectan heterodimero CBF1/CBF1

Alteración CBF1/CBF1 diferen final No da leucemia por si sola

t(15:17) – Cambio de gen Fusión RAR con PML t(15:17) - mutaciones puntuales en gen FLT3 RAR-PML + FLT3 Leucemia mieloide aguda Cel hematopoyéticas normales en la medula

Sustitución física / ??? Hematopoyesis normal

Anemia / Neutropenia / Trombopenia

-Clasificación M0 LMA minimamente diferenciado 2-3%

Blastos sin marcadores definitivos mieloblasticos Ag mieloides y mieloblastos

M1 LMA sin diferenciación 20%3% blastos peroxidasa +Pocos granulos o “bastones de Auer”No pasan de mieloblasto

M2 LMA con maduración 30-40% Asociada t(8:21)Maduración hasta granulocitoBastones de Auer

M3 Promielocitica aguda 5-10%Asociada t(15:17)Mayoria son “promielocitos” hipergranularesMuchos bastones AuerEntre 35-40 años max incidenciaAsociado a CID

M4 Leucemia mielomonocitica aguda 15-20%Inv (16)Diferenciación a mielocitoDiferenciación a monocito: estereasa +

M5 Monocitica aguda 10%M5a: peroxidasa - / estereasa inespecífica + Promonocitos cel medula y sangreM5a y M5b: organomegalia, linfadenopatía, infiltrado

M6 Eritroleucemia aguda 5%Precursor eritroide displasicoCel no eritroide mas del 30% mieloblastos

M7 Leucemia megacariocitica aguda 1%Blastos de megacariocitoTienen marcadores específicos: GPIIb/IIIa y FvWMielofibrosis y reticula medularPor liberación citocinas fibrinogenicas

-Morfología Dx 20% o mas son blastos en la medula ósea Mieloblastos

Cromatina delicada2-4 nucléolosCitoplasma mayor que linfoblastosGránulos azufilos peroxidasa +Bastones Auer

Bastones de Auer Transformación mieloide

Peorxidasa +Granulos azurofilos anormales# en t(15:17) promielocitica aguda

Monoblastos Nucleo plegado o lobuladoNO bastones Auer / Nestereasa inespecífica +Peroxidasa –

A veces leucemia aleucemica-Inmunofenotipo

Distinción morfológica difícil mieloblasto/linfoblasto-Anomalías cromosómicas

90% casos con alteración Leucemia mieloide aguda de novo

t(15:17) / t(8:21) / inv (16) Leucemia mieloide aguda adquirida

Sec a miolodisplasia, quimio o radioterapiaMonosomia )( 5 y 7

LMA por de topoisomerasa II traslocación gen MLL e )( 11

-Clínica Leucemia linfoma linfoblastica aguda

Inicio en semanas o pocos meses Anemia / netropenia / trombocitopenia Cansancio, fiebre Hemorragias espontaneas

Petequias y equimosis cutáneaHemorragias en cavidades y serosasHemorragias en víscerasLeucemia M3 Promielocitica Fact anticuagulantes y fibrinoliticos

Infección oportunistas: hingos, Pseudomona Signos de infiltración mas sutiles

Linfadenopatia y visceromegalias levesLeucemia cutis en tipo monocitica M4 y M5

-Pronostico Difil Tx – 60% remisión completa con quimio 30% logra 5 años libres de la enf

hematopoyesis normal hacinamiento cel (acumulo de blastos en medula)

Anemia / neutropenia / trombocitopenia = depresión medular Inicio brusco AGUDO Cansancio – anemia Fiebre – infección – neutropenia Hemorragias – trombocitopenia – petequia, epistaxis, equimosis Dolor óseo – expansión medular Infiltración neoplasica: ganglios, bazo, hígadoCrecimiento de los organosDe cel-pre-T, sobre mediastino compresión grandes vasos /

taponamiento cardiaco / testiculoNo se da en la leucemia mieloblastica SNC – vomito, cefalea Paralisis – diseminación meníngea

LMA adquirida por Tx radioterapia o quimicos previos mal pronostico

LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

-Proceso mieloprolifertivo-Adultos de 25-60años-Fisiopatología

Afeccion de gen BCR en )(-9 y gen ABL en )(-22 Fusión BDR-ABL Prot 21 KDa - tirocinasa 90% con “cromosoma Filadelfía”

Traslocación reciproca t(9:22) CRITICO Normal es tirosinasas por ligandos BCLautoasociación a ABL autofosforilación

Vias división cel / apoptosis Esto se observa y mas frecuente mete en linaje de

granlocitos-Morfología

Medula ósea normal ½ cel y otra ½ grasa Aquí el 100% de medula ósea es cel

Precursores granulociticos # megacariocitos (displasicos) Progenitores eritroides # normal o Histiocito azul marino

Histiocitos diseminadosCitoplasma arrugado azul verdoso

Leucocitosis de mas de 100,000/mm3 PMN, metamielocitos, mielocitos

50% trombocitosis al iniciar manifestaciones Esplenomegalia

Hematopoyesis extra medular-Clínica

Inicio insidioso Anemia (leve-moderada) y renovación cel

Cansancio / Astenia / anorexia / peso Esplenomegalia

1° síntoma sensación de peso en abdomenInfarto esplénico Dolor hipocondrio izq

Progresión lenta – supervivencia 3 años sin Tx “Fase acelerada”

Después de los 3 años Anemia y trombocitopenia progresiva

“Crisis blastica”6 - 12 meses después de iniciar fase acelerada Leucemia agudaPuede no presentarse la fase acelerada

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA: LINFOMA DE CEL B Y T: Leucemia / linfoma linfoblastica de cel B y T

-Neoplasia de linfocitos inmaduros de (pre-B) y (pre-T)-“Linfoblastos” malignod pre-B y pre-T son idénticos-Diferenciacion por inmunofenotipo-Más en los caucásicos-Mas en ♂ que en ♀-CELULAS pre-B

- 85% casos- Manifestación como “leucemia”, afectando medula osea- Principalmente infantil; mas a los 4 años

-CEL pre-T- Menos común- En ♂ adolescentes como “linfoma”- Con afectación timica- Masas mediastinicas, linfadenopatia y esplenomegalia- Evolución a leucemia

-Morfología Arquitectura normal borrada por linfoblastos Cromatina fina, punteada Nucleolos faltan o poco notables

# mitosis “Patron de cielo estrellado” Macrofagos benignos Inmunoblastos:

Cromatina condensadaNucleo poco notable Citoplasma agranular y escasoNO granulos peroxidasa positivosPAS positivo

Diferenciar de “Leucemia mieloide aguda”Neoplasia de cel inmaduras= síntomas y signosMorfología contraria de los mieloblastos

-Inmunofenotipo TdT plimerasa especial de cel pre-B y pre-T Cel pre-B

- Antes de expresión de IgM de superficie

- Expresan CD19 y CD10- Solo CD19 cel pre-B muy precoz

Cel pre-T- CD1+ / CD2+ / CD5+ / CD7+- Muy precoz CD3- / CD4- / CD8-- Cel pre-T tardías CD3+ / CD4+ / CD8+

-Citogenética y genética molecular Anomalia de # o estructural de )( Hiperplodia: Mas 50 )( Poliplodias Translocaciones: 12;21 / 9;22 )( Filadelfia / 4;11 Alteraciones en la transcripción para desarrollo normal

-Clínica hematopoyesis normal hacinamiento cel (acumulo de

blastos en medula)

Anemia / neutropenia / trombocitopenia = depresión medular

Inicio brusco AGUDO Cansancio – anemia Fiebre – infección – neutropenia Hemorragias – trombocitopenia – petequia, epistaxis,

equimosis Dolor óseo – expansión medular Infiltración neoplasica: ganglios, bazo, hígado

Crecimiento de los organosDe cel-pre-T, sobre mediastino compresión grandes vasos / taponamiento cardiaco / testiculoNo se da en la leucemia mieloblastica

SNC – vomito, cefalea Paralisis – diseminación meníngea

Día 61. ENFERMEDAD DE HODKINEs una neoplasia linfoide. El linfoma de Hodgkin abarca un grupo de neoplasias linfoides que se diferencian de LNH (en lugares extraganglionares y se extienden de una forma impredecible),

Nace de un solo ganglio o en una cadena de ganglios, extendiéndose primero a los ganglios anatómicamente contiguos. Se caracteriza por la presencia de células gigantes neoplásicas distintivas (Células de Reed-Sternberg), inducen la

acumulación de linfocitos reactivos, macrófagos y granulocitos. Estas células neoplásicas constituyen una fracción menor a la masa total de células tumorales.

Las células de Reed-Sternberg neoplásicas proceden de células b del centro germinal o poscentro germinal, lo que indica que los LH son tumorales particulares originados de las células B.

La clasificación de la OMS reconoce 5 subtipos de LH:- Esclerosis nodular- Celularidad mixta- Rico en linfocitos- Con depleción de linfocitos- Predominio linfocitico

En los 4 primeros subgrupos las células de Reed-Sternberg tiene un inmunofenotipo similar; en consecuencia estos subtipos son agrupados como formas clásicas de LH. En el LH con predominio linfocitico, las células de REED-Sternberg tienen un inmunofenotipo de células B característico, distinto del de los subtipos de LH clásico.

Morfología de las células de Reed-Sternberg. Son grandes (15 a 45 µm de diámetro) y tienen múltiples núcleos o uno solo con múltiples lóbulos nucleares, cada uno

de ellos con un nucléolo grande similar a un cuerpo de inclusión de tamaño aproximado de un linfocito pequeño (5 a 7 µm de diámetro)

Citoplasma abundante. Hay variantes mononucleares que solo contienen un núcleo redondo u oblongo, con un nucléolo similar a un cuerpo de

inclusión. Hay células lacunares observadas en el subtipo de esclerosis nodular. Tiene nucléolos multilobulados o plegados más

delicados, rodeados por un abundante citoplasma pálido. Las células de REED-Sternberg en la muerte se encogen y se convierten en picnoticas en un proceso de “momificación”

Las variantes linfohistiocíticas (células LyH), con núcleos polipoides (similares a palomitas de maíz), nucléolos poco destacados y citoplasma moderadamente abundante.

La diseminación del Linfoma de Hodgkin primero se da enfermedad ganglionar, después de enfermedad esplénica, mas adelante enfermedad hepática y, por ultimo, afectación medular y enfermedad extraganglionar.La presencia de síntomas constitucionales (fiebre, sudores nocturnos y perdida de peso) es característica de LH.Debido a este patrón uniforme de extensión los pacientes con enfermedad limitada pueden ser curados mediante radioterapia local.

Estadios de LH:I. Afectación de un solo ganglio o afectación de un solo órgano o sitio extralinfatico.II. Afectación de dos o más regiones ganglionares al mismo lado del diafragma, solas o con afectación limitada de

órganos o tejidos extralinfaticos.III. Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma, que puede incluir el bazo y/u órganos o sitios

extralinfaticos contiguos limitadosIV. Afectación múltiple o diseminados, de uno o más órganos o tejidos extralinfaticos, con o sin afectación linfática.

Clasificación del Linfoma de HodgkinSubtipo Morfología e inmunofenotipo Manifestaciones clínicas típicasEsclerosis nodular Células lacunares y cels R-S diagnostica

ocasionales. Infiltrado de fondo compuesto por linfocitos T, eosinofilos,, macrófagos y células plasmáticas

Los estadios más comunes de la enfermedad son el 1 y el 2. Afectación frecuente del mediastino M = H, la mayoría de los pacientes adultos jóvenes

Celularidad Mixta Frecuentes células mononucleadas y R-S , infiltrado de fondo rico en linfocitos T, eosinofilos , macrófagos y células plasmáticas. Células R-S CD15+, CD30+; 70% VEB+

Más del 50% se presentan con enfermedad en estadio 3 o 4. H >M. Incidencia bifásica con un pico en adultos jóvenes y otro después de los 55 años

Rico en linfocitos Frecuentes en células mononucleadas y R-S diagnosticadas; infiltrado de fondo rico en linfocitos T. Células R-S CD15+, CD30+;40% VEB+

Infrecuente H > M. tiende a verse en adultos mayores

Depleción en Linfocitos Variante reticular: frecuentes células R-S diagnosticas y variantes, con escasez

Infrecuente. Mas frecuente en hombres mayores individuos VIH+ y en países

de cellas reactivas de fondo; variante con fibrosis difusa; fondo fibrilar hipocelular con células R-S diagnosticas y variantes diseminadas y pocas células reactivas. Células R-S CD15+, CD30+; la mayoría VEB+

subdesarrollados. Es mas probable que se presente con enfermedad avanzada

Predominio Linfocitico Variantes LyH (células en palomitas de maíz) frecuentes, sobre un fondo de células dendríticas foliculares y células B reactivas. Células R-S CD20+, CD15-, C30-; VEB-

Infrecuente. Hombres jóvenes (menores de 35 años de edad) con linfadenopatía cervical o axilar

ETIOLOGIA Y PATOGENIALa transformación maligna de las células Reed-Stenberg se puede deber a la presencia de episomas de VEB en las células de Reed-Stenberg en muchos casos de celularidad mixta. Las células tumorales VEB positivas expresan la proteína 1latente de membrana (LPM-1), una proteína codificada por el genoma del VEB que tiene actividad transformadora. La LPM-1, una proteína codificada por el genoma del VEB que tiene actividad transformadora. La LPM-1 transmite señales que sobreregulan MF.Kb, un factor de transcripción con amplia activación de los linfocitos. La activación inapropiada del NF-KB parece ser un evento común en el LH clásico.La característica acumulación de las células reactivas ocurre en respuesta a citocinas segregadas por las células de Reed-Stenberg, como IL-5, IL-6, IL-3, TNF y GM-CSF. Una vez atraído por las citocinas, el infiltrado reactivo proporciona soporte al crecimiento y la supervivencia de las células tumorales.Las células de Reed-Sternberg son aneuploides y muchas veces poseen diversas aberraciones cromosómicas clónales. Las ganancias de cromosoma 2p, el sitio del protooncogen c-REL, son particularmente comunes y pueden producir también sobrerregulacion de la actividad NF-kB.

Curso clínicoEl LH, como el LNH se presenta con agrandamiento indoloro de los ganglios linfáticos. Los pacientes más jóvenes con los tipos histológicos más favorables pueden presentarse con una enfermedad en estudio de I o II, en general sin manifestaciones sistémicas. Los pacientes con enfermedad diseminada (estadios III y IV) o con los subtipos de celularidad mixta o depleción linfoide, muestran más tendencia a presentar síntomas sistémicos, como sudoración nocturna y pérdida de peso. Un síntoma paraneoplasico raro, es el dolor en ganglios linfáticos afectos tras la ingestión de alcohol. En la mayoría de los casos se aprecia anergia cutánea por depresión de la inmunidad mediad pos célulasLos supervivientes a largo plazo de la quimioterapia y la radioterapia experimentan un riesgo aumentado de desarrollar segundos canceres. Los síndromes mielodisplasicos, Leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón encabezan la lista de segundas neoplasias malignas que también incluyen cáncer de mama, cáncer gástrico, sarcoma y melanoma maligno. El riesgo de cáncer en mama es particularmente alto en mujeres tratadas con radiación de tórax durante la adolescencia, los fármacos quimioterapéuticos alquilantes pueden ser responsables del riesgo aumentado del Leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. Las complicaciones no neoplásicas de la radioterapia comprenden fibrosis pulmonar y aterosclerosis acelerada.

Diferencias clínicas entre linfomas de Hodgking y no HodgkingLinfoma de Hodgking Linfoma no HodgkingLocalizado con mas frecuencia en un grupo axial de ganglios (cervicales, mediastinicos, paraorticos.

Afectación más frecuente de múltiples ganglios periféricos.

Extensión ordenada por contigüidad Extensión no contiguaRara vez se afectan los ganglios mesentéricos y el anillo de Waldeyer

Se afectan con frecuencia el anillo de Waldeyer y los ganglios mesentéricos.

Es infrecuente la afectación extraganglionar. Afectación extraganglionar frecuente.

LEUCEMIA AGUDA CRONICA (LMC)

Es una enfermedad primariamente de los adultos entre las edades de 25 a 60 años, con una incidencia máxima en las décadas de la cuarta y quinta vida.

Fisiopatología La LMC se diferencia de otros TMP (tumores mieloproliferativos crónicos) por la presencia de una anomalía en la translocación que afecta al gen BCR en el cromosoma 9 y el gen ABL en el cromosoma 22.el gen de difusión BCR-ABL resultante dirige la síntesis de una proteína de fusión de 210- kDa con actividad tirosincinasa. En mas de mas del 90% de los casos de LMC, el cariotipo revela el llamado cromosoma Filadelfia (Ph), creado por una translocación reciproca (9;22)(q34;q11).sin embargo en el 5% al 10% de los casos el reordenamiento es complejo o cito génicamente críptico; en tales casos, otros métodos, como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), o la RT-PCR, se pueden usar para detectar el gen de fusión BCR-ABL o el transcrito.La actividad de diversas tirosincinasas esta regulada normalmente por dimerización mediada por el ligando, seguida por la activación de múltiples vías distales que controlan la supervivencia y proliferación de las células el BCR aporta un dominio de

dimerización favorecedor de la auto asociación de la proteína de fusión BCR-ABL, con lo que conduce a autofosforilación BCR-ABL constitutiva y activación de las vías distales. El efecto netos de esos eventos es la división celular y la inhibición de la apoptosis, independientemente de la unión a ligando.En la LMC, múltiples linajes mieloides, las células linfoides B y posiblemente las células linfoides T, expresan la proteína de la fusión ABR-ABL, lo que indica la diana de la transformación es una célula madre pluripotente. Por razones desconocidas, el efecto de la BCR-ABL cinasa constitutivamente activa en fases tempranas del curso de la LMC se pone de manifiesto principalmente en los progenitores granulocíticos y, en menor grado, en los progenitores megacariocíticos.

MorfologíaLa medula de la LMC suele ser un 100% celular, y los precursores granulociticos en maduración comprenden la mayor parte de la celularidad aumentada. Se observa un numero aumentado de magacariociticos, muchas veces con formas displásicas pequeñas mientras que los progenitores eritroides suelen estar en numero normal o disminuido. Un hallazgo característico es la presencia de histiocitos de almacenamiento diseminados, con citoplasma arrugado de color azul verdoso (histiocitos de azul marino). Es típico el deposito aumentado de fibras de reticulina, pero la fibrosis marcad, que muchas veces supera las 100,000 células por mm3. Las células circulantes son predominantemente neutrófilos, metamielocitos y mielocitos, con menos del 10% de mieloblastos. Son comunes la eosinofilia y la basofilia en sangre periférica, y hasta 50% de los pacientes presentan trombocitosis al principio de la evolución. La hematopoyesis extramedular neoplásica dentro de la pulpa roja esplénica produce una marcada esplenomegalia, muchas veces complicada con infarto focal. La hematopoyesis también puede conducir a hepatomegalia y linfadenopatía leve.

Características ClínicasEl comienzo es insidioso. La anemia leve-moderada y el hipermetabolismo debido a renovación celular aumentada conducen a un cansancio fácil, debilidad, perdida de peso y anorexia. A veces, el primer síntoma es una sensación de peso en el abdomen, causada por la esplenomegalia extrema, o la aparición aguda de dolor en el hipocondrio izquierdo por infarto esplénico. La LMC se diferencia mejor de otros trastornos mediante la detección del gen de fusión BCR_ABL, por análisis cromosómico o PCR.La Historia Natural se caracteriza por progresión lenta, e incluso sin tratamiento se puede esperar una supervivencia de tres años. Después de un periodo variable, como media de 3años, alrededor del 50% de los pacientes entran en una “fase acelerada”, con anemia y trombocitopenia progresivas y a veces basofilia notable en sangre periférica. Aparecen anomalías citogenéticas, como trisomía 8, isocromosoma 17q o duplicación de Ph. En el 50% de los casos la crisis blástica aparece de forma brusca, sin una fase acelerada intermedia. En el 70% de las crisis blásticas, los blastos tienen las características, morfológicas y citoquímicas de los mieloblastos, mientras que en la mayoría de los casos restantes los blastos contiene la enzima TdT y expresan marcadores de linaje B precoces como CD10 y CD19. Rara vez los blastos recuerdan a las células T precursoras.Los inhibidores de la BCR-ABL suprimen el clon de LMC pero no lo eliminan y, en consecuencia, pueden no evitar la progresión a la crisis blástica. Además, aunque los pacientes responden inicialmente a los inhibidores de la BCR-ABL cinasa, recidivan al poco tiempo con una enfermedad refractaria. Por estas razones, el transplante de medula ósea resulta mas efectivo cando se realiza durante la fase estable, es el Tx periférico para los pacientes mas jóvenes. Se curan alrededor del 75% de los pacientes que cuentan con un donante adecuado.

Día 62. CONTAMINACION DEL AIRE

Tabaquismo El uso de productos del tabaco se asocia con más mortalidad y morbilidad que cualquier otra exposición personal, ambiental o profesional. El humo del tabaco contribuye a 440 000 muertes prematuras por año. El cáncer de pulmón y las enfermedades cardiovascular y respiratoria crónicas representan la mayoría de las muertes relacionadas con el tabaquismo.La principal corriente del humo de tabaco inhalado por un fumador esta compuesta de una fase de partículas y una fase gaseosa. El alquitrán es la totalidad de la fase particulada sin agua ni nicotina. Hay de 300ª 3.300 millones de partículas por mililitro del humo de cigarrillo, y mas de 4.00 componentes, incluyendo 43 carcinógenos conocidos. El humo del tabaco contienen metales carcinógenos como arsénico, níquel, cadmio y cromo; promotores potenciales como el acetaldehído y el fenol; irritantes como el dióxido de nitrógeno y el formaldehido; toxinas para los cilios como el cianuro de hidrogeno y monóxido de carbono. El monóxido de carbono es un gas incoloro e inodoro producido durante la combustión incompleta de los combustibles fósiles del tabaco. Tiene una afinidad 200 veces mayor para la hemoglobina que el oxigeno impide la liberación de oxigeno a los tejidos periféricos. El CO también se une a otras proteínas como mioglobina y citocromo oxidasa.La nicotina es un constituyente importante del humo del tabaco. Es un alcaloide que cruza fácilmente la barrera hematoencefalica y estimula los receptores nicotínicos en el cerebro. Es responsable de los aspectos farmacológicos agudos asociados con el tabaquismo, que están mediados, por las catecolaminas: el aumento del pulso y de la presión sanguínea, el aumento del riego arterial coronarios, el aumento de la contractilidad y el gasto cardiaco, y la movilización de los acido grasos libres. La nicotina es responsable de la adicción al tabaco.Los agentes inhalados e el humo del tabaco pueden actuar directamente sobre las membranas mucosas, pueden ser deglutidos con la saliva, o pueden absorberse al torrente sanguíneo desde el abundante lecho capilar alveolar. La mayoría de las muertes atribuibles al humo de los cigarrillos se deben al cáncer de pulmón, la coronariopatía y la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El cáncer de pulmón esta producido por los múltiples carcinógenos y promotores en el humo del tabaco. El dejar de fumar reduce pero no elimina completamente los riesgos del cáncer pulmonar y de la enfermedad arterial coronaria. Se estima que el 30% de las muertes por cáncer y hasta el 90% de todas las muertes por cáncer pulmonar son atribuibles al humo del tabaco. El tabaquismo es un factor multiplicador de riesgo junto con la hipertensión arterial y hipercolesterolemia, para el desarrollo de

coronariopatía y arterioesclerosis. Es un factor multiplicador del riesgo de infarto agudo al miocardio y EVC en las mujeres que toman anticonceptivos orales. El tabaquismo puede contribuir a la parada cardiaca al aumentar la adhesión y agregación de plaquetas, desencadenar arritmias y producir un desequilibrio entre la demanda de oxigeno y su aporte al miocardio. Hay un aumento de la morbilidad por las infecciones agudas al tacto respiratorio, incluyendo gripe y sinusitis aguda y crónica.Las ciliotoxinas en el humo del tabaco bloquean el aclaramiento traqueobronquial, y constituyentes de la fase gaseosa son irritantes para el epitelio respiratorio.El feto es especialmente vulnerable a las consecuencias de una madre fumadora, incluso 10 cigarrillos por día pueden producir hipoxia fetal; los niveles de carboxihemoglobina fetal son mayores que los niveles maternos. Las consecuencias de la hipoxia fetal son de bajo peso al nacer, prematuridad y aumento de la incidencia de aborto espontaneo; las complicaciones serias en el momento del parto incluyen la rotura prematura de la bolsa, la placenta previa y el desprendimiento prematuro de la placenta.Los fumadores tienen mayores tasas de accidentes de trabajo y el humo del tabaco puede actuar como un vector para afectar otros agentes de riesgo a los pulmones, exacerba la bronquitis, el asma y la neumoconiosis asociada con la exposición a sílice, polvo de carbón, polvo de grano polvo de algodón y humo de soldadura; aumenta la prevalencia de úlceras pépticas; empeora la curación de úlceras y aumenta la probabilidad de recidivas.Existen riesgos asociados con la exposición a las corrientes periféricas del humo también denominadas tabaquismo pasivo o humo ambiental del tabaco (HAT).

Neumoconiosis.Se deben a exposición laboral bien definida, a sustancias específicas transportadas por el aire, la polución aérea por partículas también tiene efectos perjudiciales sobre la población general, sobre todo en áreas urbanas.Patogenia generalEl desarrollo de la neumoconiosis depende de:1.- La cantidad de polvo retenido en los pulmones y las vías respiratorias.2.-El tamaño, la forma, y por tanto, la flotabilidad de las partículas.3.- La solubilidad y la reactividad físico química de las partículas.4.-Los posibles efectos adicionales de otros irritantes (tabaquismo simultaneo).La cantidad de polvo retenida en los pulmones esta determinada por la concentración en el aire ambiente, la duración de la exposición y la efectividad de los mecanismos de limpieza.Las partículas mas peligrosas son aquellas con diámetro entre 1y 5 nanómetros puesto que pueden alcanzar las vías aéreas terminales pequeñas y los sacos aéreos y depositarse sobre su tapizado.La protección proporcionada por la fagocitosis de las partículas puede ser superada por la gran carga de polvo depositada por las exposiciones laborales y por las interacciones químicas específicas de las partículas con las células.La solubilidad y la citotoxicidad de las partículas, que son influenciadas en considerable cuantía por su tamaño, modifican la naturaleza de la respuesta pulmonar. En general, cuanto mas pequeñas sean las partículas más probables es que aparezcan en los líquidos pulmonares y alcancen niveles tóxicos con rapidez. Por tanto, las partículas más pequeñas tienden a causar lesión pulmonar aguda. Las partículas mayores se resisten a la disolución, y pueden persistir dentro del parénquima pulmonar durante años. Estas partículas tienden a provocar neumoconiosis colágena fibrosante, como es característico en la silicosis.

Neumoconiosis de los trabajadores del carbón (NTC).El espectro de anomalías pulmonares en los trabajadores del carbón es amplio, y varia desde. 1. La antracosis asintomática hasta 2. La neumoconiosis simple con disfunción pulmonar escasa o nula y 3. La NTC complicada o la fibrosis masiva progresiva (FMP).La FMP puede constituir cualquier complicación de neumoconiosis, aunque resulta más común en la NTC y la silicosis.

La sílice que contamina el polvo del carbón puede favorecer la enfermedad progresiva. En la mayoría de los casos el polvo de carbón es en sí mismo el principal culpable ya que las lesiones complicadas contienen considerablemente más polvo que las simples.

Morfología de la antracosis.Es la lesión pulmonar más inocua inducida por el carbón en los mineros, y también se ve con frecuencia en los habitantes de las grandes urbes y en los fumadores. El pigmento de carbón inhalado es englobado por los macrófagos alveolares o intersticiales, que después se acumulan en el tejido conectivo a lo largo de los linfáticos, linfáticos pleurales, o en el tejido linfoide organizado alrededor de los bronquios o en el íleo

Silicosis.Es una enfermedad pulmonar causada por la inhalación de dióxido de silicio cristalino. Actualmente es la enfermedad laboral crónica mas frecuente en el mundo. Se presenta tras décadas de exposición y experimentan riesgos los trabajadores de profesiones como pulidores con chorro de arena y muchos mineros. Con menos frecuencia la exposición intensa durante meses o algunos años puede conducir a silicosis aguda, una lesión caracterizada por acumulación generalizada de material lipoproteináceo dentro de los alveolos.Patogenia.La sílice existe en formas cristalinas y amorfas, pero las cristalinas (cuarzo, cristobalita y tridimita) son mucho más fibrogénicas, quizá la causa mas común de silicosis sea el cuarzo.Después de la inhalación, las partículas interaccionan con las células epiteliales y los macrófagos. Aunque los macrófagos pulmonares que ingieren partículas de sílice pueden acabar sucumbiendo a sus efectos tóxicos, la sílice causa activación y

liberación de mediadores (IL-1, TNF, fibronectina, mediadores lipidicos, radicales libres derivados de oxigeno y citocinas fibrogenicas) y por los macrófagos viables.Morfología Se caracteriza macroscópicamente en sus etapas precoces por nódulos diminutos, apenas palpables, bien definidos y de color entre pálido y negro en las zonas superiores de los pulmones. Conforme la enfermedad progresa, los nódulos pueden confluir para formar cicatrices colagenas duras, y cavitación. Este cambio se puede deber a tuberculosis superpuesta o la isquemia. También se pueden encontrar lesiones fibrosas de ganglios linfáticos hiliares y la pleura. A veces se forman laminas finas de calcificación en los ganglios linfáticos, que se aprecian en las radiografías como calcificación en cascara de huevo (calcio alrededor de una zona carente de calcificación). Si la enfermedad continúa progresando, la expansión y confluencia de las lesiones producen FMP. Histológicamente las lesiones nodulares están compuestas de capas concéntricas de colágeno hialinizado rodeadas por una capsula densa de colágeno mas condensado. El examen de los nódulos mediante microscopia con luz polarizada revela las partículas de sílice birrefringentes.Se suele detectar por radiografía de tórax de un trabajador asintomático. La función respiratoria es normal o solamente esta moderadamente disminuida. La mayoría de los pacientes no desarrollan disnea hasta fases avanzadas. La silicosis se asocia con la susceptibilidad aumentada a la tuberculosis; provoca depresión de la inmunidad mediada por células, y que la sílice cristalina puede inhibir la capacidad de los macrófagos pulmonares para destruir las micobacterias fagocíticas.

AsbestosisSe caracteriza por fibrosis intersticial pulmonar difusa, indistinguible de la beida a otras causas excepto por la presencia de cuerpos de Asbesto aparecen como varillas fusiformes o arrosariadas, de color pardo dorado, con un centro translúcido, y consiste en fibras de amianto recubiertas por un material proteinaceo. Se forman cuando los macrófagos intentan fagocitar las fibras de asbesto, los cuerpos ferruginosos son partículas inorgánicas que pueden ser recubiertas con complejos de hierro y proteína similares. A veces los cuerpos de asbesto se pueden encontrar en los pulmones de las personas normales, pero en general a mucha menor concentración y sin fibrosis intersticial.La asbestosis comienza con fibrosis alrededor de los bronquiolos respiratorios y los conductos alveolares, y se extiende para afectar a los sacos alveolares y los alveolos adyacentes.El tejido fibroso distorsiona la arquitectura normal, y crea espacios aéreos agrandados, encerrados dentro de paredes fibrosas gruesas, las regiones afectadas se convierten en una especie de panal. El patrón de fibrosis presenta focos fibroblasticos y grados variables de fibrosis y la única diferencia radica en la presencia de numerosas cuerpos de asbesto. La Asbestosis comienza en lóbulos inferiores y las regiones subpleurales. Al progresar la fibrosis se afectan los lóbulos medios y superiores. La cicatrización puede estrechar y atrapar las arterias pulmonares y las arteriolas para causar hipertensión pulmonar y cor pulmonale .Las placas plurales, es la manifestación mas común, que son placas bien circunscritas de colágeno denso que muchas veces contiene calcio. Se desarrollan con mucho más frecuencia en las caras anterior y posterolateral de la pleura parietal, y sobre las cúpulas del diafragma. Con poca frecuencia el asbesto induce derrames pleurales, en general serosos pero a veces hemáticos, a veces se observa fibrosis pleural visceral difusa y en casos avanzados el pulmón esta unido a la pared de la pared torácica.

Curso clínicoLa disnea es el principal síntoma inicialmente provocada por el ejercicio, pero más tarde por reposo. Se suele acompañar de toscón expectoración. La enfermedad puede permanecer estatica o progresar a la insuficiencia respiratoria, el cor pulmonale y la muerte.

Complicaciones del tratamientoEnfermedad pulmonar inducida por fármacosbroncoespasmo, edema pulmonar, daño alveolar difuso, neumonía organizativa, fibrosis intersticial, bronquiolitis obliterante y neumonía eosinofilia.Enfermedad inducida por radiacióna) Neumonitis aguda por radiación se manifiesta con fiebre, disnea desproporcionada para el volumen del pulmón irradiado b) Neumonitis crónica por radiación.

Sustancias químicas y Fármacos

Anticonceptivos oralesEl uso de anticonceptivos orales tiene relación con el cáncer de mama y otros tipo de canceres. Los efectos adversos no habituales de los anticonceptivos orales incluyen:

Trombosis venosa y embolismo pulmonar: este riesgo es mayor en las portadoras de mutaciones en el factor V o la protrombina. La tercera generación de anticonceptivos orales que combinan estrógenos a dosis bajas con progestágenos sintéticos producen un riesgo mayor.

Enfermedad cardiovascular. Los estrógenos y progestágenos tienen efectos opuestos sobre los niveles de lipoproteína de alta densidad (HDL) y lipoproteína de baja densidad (LDL). Las mujeres sanas no fumadoras menores de 45 años, que usan las cantidades bajas de estrógeno, no tienen un riesgo aumentado de aterosclerosis ni infarto de miocardio. Sin embargo esta aumentado en mujeres mayores de 35 años fumadoras. El EVC también esta aumentado, independientemente de la edad o de antecedentes de tabaquismo.

Tumores Hepáticos. Puede haber adenomas hepáticos benignos, principalmente en mujeres mayores que han usado anticonceptivos orales durante periodos prolongados. Estos tumores pueden romperse y causar hemorragia.

Tratamiento Hormonal Sustitutivos

Los beneficios a corto plazo incluyen reducción de síntomas que acompañan a la menopausia, incluyendo sofocos, sequedad vaginal y trastornos de l sueño. Los beneficios a largo plazo incluyen el mantenimiento de la densidad mineral de los huesos y la prevención de la cardiopatía isquémica y la demencia, los riesgos son:

Cáncer. El Tx sin compensación aumentada en gran medida del riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio; por lo tanto la mayoría de las mujeres posmenopáusicas utilizan actualmente estrógeno en combinación con progesterona. Esta combinación elimina el cáncer de endometrio, hay un aumento en el cáncer de mama cuando el Tx se usa durante 5 años.

Trombosis venosa y embolismo pulmonar: esta elevada dos veces en personas que usas el THS, especialmente los primeros dos años.

Enfermedad cardiovascular. Propensión a infarto al miocardio de aprox del 29%, especialmente durante el primer año de uso de THS combinado.

Colecistitis. Demencia.

Aspirina.La ingestión de tan solo 2 a 4 gramos en niño o de diez a treinta gramos en los adultos es mortal.La toxicidad crónica por aspirina (salicilismo) pueden desarrollarse en personas que toman de 3 o mas gramos al día, requiriéndose esta dosis para tratar afecciones inflamatorias crónicas. El salicismo crónico se manifiesta por cefalea, ruidos en los oídos, vértigo, nauseas, vomito y diarrea, dificultad en la audición. Los cambios en el sistema nervioso pueden evolucionar hasta convulsiones y coma. Las consecuencias morfológicas del salicismo crónico pueden producir una gastritis erosiva aguda que puede producir hemorragia gastrointestinal franca o encubierta y dar lugar a la úlcera gástrica. Puede aparecer una tendencia a la hemorragia concurrentemente con la toxicidad crónica, porque la aspirina acetila a la cicloooxigenasa plaquetaria que bloquea la capacidad de producir tromboxano A2. Pueden aparecer hemorragias petequiales en la piel y en las vísceras internas, y la hemorragia de una ulcera gástrica puede ser copiosa.Las mezclas analgésicas patentadas de aspirina y fenacetina, o su metabolito activo al paracetamol, tomada durante varios años han producido necrosis papilar renal Nefropatía por analgésicos.Fármacos antineoplásicos.Por lo general producen muerte celular ya que dañan el DNA y, si los mecanismos de reparación no dan abasto con la lesión, la células se destruyen a si mismas por apoptosis la eliminación de la célula puede ser una alternativa mejor que el riesgo de mutaciones y traslocaciones en el DNA dañado q puede dar lugar a transformación maligna los estímulos lesivos de estos fármacos, además del calor y de la hipoxia, pueden inducir apoptosis si la agresión es leve, pero las dosis elevadas del mismo estimulo dan lugar a la muerte celular por necrosis. El estrés del RE que esta inducido por acumulación de proteínas desplegadas, también desencadena la muerte apoptótica de la célula.

Halotano.La exposición repetida al halotano en adultos resulta raramente en la producción de lesión hepática severa. Esto tiene una incidencia de alrededor de 1 en 35,000 exposiciones. El síndrome resultante se ha denominado hepatitis por halotano, y se cree que es el resultado del metabolismo del halotano hacia ácido trifluoroacético a través de oxidaciones reductivas en el hígado. Cerca de un 20% del halotano inhalado es metabolizado por el hígado y sus productos son excretados por la orina. La hepatitis por halotano tiene una tasa de mortalidad de entre un 30 a un 70%. Preocupación por este síndrome resultó en una disminución dramática en el uso de halotano en adultos.Todos los anestésicos volátiles como el halotano pueden desencadenar hipertermia maligna en individuos genéticamente susceptibles. La prueba de contractura cafeína-halotano fue desarrollada para probar esta susceptibilidad directamente en muestras de biopsia muscular. Esta prueba podría ser reemplazada por una prueba genética en el futuro.Isoniacida.La isoniacida o isoniazida es un antibiótico activo frente a Mycobacterium tuberculosis. Se trata de un fármaco de primera línea en el tratamiento de la tuberculosisSus principales efectos secundarios son la toxicidad hepática y la neuropatía periférica.El efecto secundario más importante de la isoniazida es la hepatitis que ocurre en aproximadamente el 2.1% de los pacientes. Los pacientes de más de 35 años son más susceptibles que los pacientes más jóvenes, observándose un daño hepático progresivo a partir de los 50 años. Los pacientes deben ser advertidos para que comuniquen inmediatamente cualquier síntoma (fatiga, pérdida de apetito, ictericia, náuseas o vómitos, etc.) que sugieran una hepatitis, en cuyo caso se debe discontinuar el tratamiento. Algunos clínicos han sugerido que se debe discontinuar el tratamiento con isoniazida si las transaminasas aumentan más del 300% sobre su valor normal, incluso sin evidencia clínica de hepatitis. Se recomienda monitorizar la función hepática durante todo el tratamiento con isoniazida. Otros efectos adversos incluyen dolor epigástrico, xerostomía, pelagra, hiperglucemia, acidosis metabólica, retención urinaria y ginecomastia en los varones. También se han descrito síntomas parecidos a los del lupus sistémico y artralgias.Suelen ser frecuentes las neuropatías periféricas caracterizadas por parestesias en las manos y los pies. Hasta un 44% de los pacientes desarrollan esta sintomatología cuando las dosis de isoniazida se sitúan entre 16 y 24 mg/kg/día. Esta reacción adversa es más frecuente en los alcohólicos, los diabéticos y los enfermos desnutridos. Por este motivo se recomienda la administración de un suplemento de piridoxina con objeto de reducir el riesgo de neurotoxicidad. Con una frecuencia mucho menor se ha presentado casos de neuritis óptica y de encefalopatía tóxica.Las reacciones adversas sobre el tracto digestivo (diarrea, dolor abdominal, nauseas y vómitos) se observan sólo cuando la isoniazida se administra por oral.

Algunas reacciones adversas hematológicas poco frecuentes son agranulocitosis, hemólisis con anemia, anemia sideroblástica, anemia aplásica, pancitopenia y trombocitopenia. Otras reacciones adversas poco frecuentes son rash maculopapular o acneiforme, dermatitis exfoliativa y nefritis intersticial.

Acetaminofén (paracetamol).Cuando se tomen grandes dosis, este analgésico y antipirético ampliamente usado sin receta produce necrosis hepática, la dosis terapéutica habitual (0.5g) y la dosis toxica de (15 a 25g) es grande y el fármaco habitualmente es inocuo en los adultos. Las dosis deberían reducirse en los lactantes y niños, especialmente cuando ahí fiebre, reducción de la ingestión de alimentos o deshidratación ya que estas situaciones pueden predisponer a la lesión hepática. La toxicidad se inicia con nauseas, vomito, diarrea y a veces shock, seguidos de unos pocos días de ictericia evidente; la sobre dosis intensa se sigue de insuficiencia hepática con necrosis centrolobulillar que puede extenderse a todo el ovulo. Algunos pacientes muestran evidencia de lesión renal y miocardica concurrentes.