RESUMO DO LIVRO DE FISIOLOGIA – BERNE E LEVY

Capítulo 1

As vitaminas lipossolúveis são absorvidas pelas células epiteliais do intestino delgado por

difusão simples através das membranas plasmáticas luminais. Em contraste, as vitaminas

hidrossolúveis não se difundem apreciavelmente através das membranas biológicas, e, portanto,

proteínas especiais de transporte de membrana são necessárias para a absorção das vitaminas

hidrossolúveis.

No intestino delgado, a glicose e a galactose são absorvidas por transporte ativo secundário

acoplado ao Na+. A presença de Na+ no lúmen aumenta a absorção de glicose, e vice-versa. A

terapia de reidratação oral é frequentemente empregada nas diarreias graves. Os pacientes ingerem

uma solução contendo NaCl, glicose, K+ e HCO3-. A absorção de Na+ e glicose no intestino

delgado promove a absorção osmótica de água, o que facilita a reidratação do paciente.

Capítulo 2 - Equilíbrios iônicos e potenciais de repouso nas membranas

Glicosídios cardíacos, como os digitálicos e drogas relacionadas, são capazes de aumentar a

força da contração do coração (capítulo 16). Esses compostos inibem a ATPase Na+/K+. Como

resultado dessa inibição, o nível intra-celular de Na+ nas células cardíacas se eleva. Cada contração

do coração é iniciada por um aumento da concentração citosólica de Ca2+ (capítulo 15). Para o

músculo cardíaco relaxar, o Ca2+ deve ser removido do citosol. A remoção do Ca2+ do citosol das

células cardíacas é realizada pelo bombeamento para o retículo sarcoplasmático (RS) por uma

ATPase-Ca2+, na membrana do RS< e para fora da célula através da membrana plasmática, por

uma ATPase-Ca2+ de membrana plasmática, e por trocadores de Na+/Ca2+ na membrana

plasmática. A ATPase-Ca2+ bombeia Ca2+ para dentro do retículo sarcoplasmático; os trocadores

de Na+/Ca2+ bombeiam Ca2+ para fora da célula, através da membrana plasmática (Esses

transportadores de íons foram descritos no capítulo 1). Pelo fato de os glicosídios cardíacos

aumentarem a concentração citosólica de Na+, o trocador de Na+/Ca2+ não é tão efetivo em excluir

Ca2+ da célula. Consequentemente, a ATPase-Ca2+ pode acumular mais Ca2+ no RS e, então, mais

Ca2+ é liberado do RS para a próxima contração cardíaca, que será mais forte que a normal por

causa do pico maior de Ca2+ no citosol.

Temos visto que a condutância a K+ no repouso é maior, e, assim, esse íon tem a maior

influência no potencial de repouso da membrana. Por essa razão, mudanças que ocorram na

concentração de K+ no fluido extra-celular de um paciente irão afetar os potenciais de repouso da

membrana de todas as células. Um aumento de K+ no meio extra-celular despolarizarão

parcialmente as células (diminuição da magnitude do potencial de repouso da membrana), enquanto

que uma diminuição do nível de K+, no meio extra-celular, irá hiper-polarizar as células (aumento

de magnitude do potencial de repouso das membranas). Tanto a despolarização quanto a hiper-

polarização de células cardíacas (capítulo 37) podem levar a arritmias cardíacas, algumas das quais

ameaçam a vida. Hipo-calemia (baixa concentração sérica de K+) pode ser resultado de um uso

prolongado de diuréticos. A hiper-calemia (elevada concentração de K+) ocorre na insuficiência

renal aguda e em um distúrbio chamado de paralisia periódica hiper-calêmica, que se caracteriza por

episódios de fraqueza muscular e paralisia flácida.

Capítulo 3

Os ovários de certa espécie de peixe, conhecido como baiacu, contêm TTX. A carne crua é

uma iguaria muito apreciada no Japão. Os conhecedores apreciam o adormecimento dos lábios que

a carne do peixe causa devido à presença de minúsculas quantidades de TTX. Os preparadores de

sushi treinados na remoção dos ovários com segurança recebem autorização do governo para a

preparação do baiacu., A despeito dessas precauções, algumas pessoas morrem anualmente por

ingestão do peixe inadequadamente preparado.

A saxitoxina é outro bloqueador dos canais para Na+, produzida por dinoflagelados de

coloração avermelhada que são responsáveis pelas chamadas marés vermelhas. Mariscos se

alimentos dos dinoflagelados e concentram a saxitoxina em seus tecidos. Uma pessoa que ingira

esses frutos do mar podem experimentar uma paralisia potencialmente letal 30 minutos após a

refeição.

Em um distúrbio hereditário, chamado paralisia primária hiper-calêmica, os pacientes

apresentam episódios de contrações musculares espontâneas e dolorosas, seguidas por períodos de

paralisia dos músculos afetados. Esses sintomas são acompanhados por níveis elevados de K+ no

líquido plasmático e extra-celular. Alguns pacientes com esse distúrbio apresentam mutações dos

canais para Na+ dependentes de voltagem que resultam em velocidade reduzida de inativação por

voltagem. Isso causa potenciais de ação de longa duração nas células musculares esqueléticas e um

efluxo aumentado de K+ durante cada potencial de ação. Isso pode elevar os níveis extra-celulares

de K+.

A elevação do K+ extra-celular causa a despolarização das células do músculo esquelético.

Inicialmente, a despolarização faz com que as células musculares fiquem mais próximas do seu

limiar, de modo que os potenciais de ação espontâneos e contrações são mais prováveis. Conforme

a despolarização das células se torna mais acentuada, as células se acomodam por causa da

inativação dos canais para Na+.; Consequentemente, as células se tornam incapazes de disparar

potenciais de ação e de se contrair em resposta aos potenciais de ação nos seus axônios motores.

Em algumas doenças, conhecidas como distúrbios desmielinizantes, a bainha de mielina se

deteriora. Na esclerose múltipla, uma desmielinização esparsa e progressiva dos axônios do sistema

nervoso central resulta em uma perda do controle motor. A neuropatia comum nos casos severos de

diabetes mellitus é causada pela desmielinização dos axônios periféricos. Quando a mielina é

perdida, a constante de comprimento, elevada pela mielinização, se torna muito menor.

Consequentemente, o potencial de ação perde amplitude na sua condução eletrotônica de um nó de

Ranvier para outro. Se a desmielinização é suficientemente severa, o potencial de ação pode chegar

ao próximo nó de Ranvier com amplitude insuficiente para disparar um potencial de ação. O axônio

pode falhar em propagar os potenciais de ação.

Capítulo 4

A importância do influxo de Ca2+ na terminação nervosa para iniciar a liberação de

transmissor é ilustrada pela síndrome miastênica de Lambert-Eaton. Pacientes com essa síndrome

têm fraqueza muscular e diminuição dos reflexos de estiramento. Esses pacientes produzem

anticorpos contra os canais para Ca2+ em seus terminais nervosos motores. Consequentemente, o

número de canais para Ca2+ decresce, havendo menor entrada de Ca2+ nas terminações nervosas e

menos neurotransmissor sendo liberado em resposta a cada potencial de ação.

As assim chamadas alfa-toxinas do veneno de serpentes são responsáveis pela paralisação de suas

presas. Essas toxinas se ligam a sítios de ligação de acetilcolina no receptor e impedem a ligação da

acetilcolina, inibindo sua ação. Flechas envenenadas por imersão das pontas em curare, uma alfa-

toxina extraída de certas plantas, são usadas por alguns índios sul-americanos para paralisar suas

presas.

Pacientes com uma doença chamada miastenia grave são incapazes de manter a contração

prolongada do músculo esquelético. Esses indivíduos têm anticorpos circulantes contra a proteína

do receptor para a acetilcolina. Paciente com essa doença têm um menor número de receptores para

acetilcolina na membrana plasmática pós-juncional e, consequentemente, os PPMs são menores. Os

sintomas incluem fraqueza muscular e incapacidade de sustentar a contração muscular. Tratamentos

com anticolinesterase aumentam acentuadamente a capacidade desses pacientes em manter

contrações musculares.

Déficits em vias envolvendo acetilcolina (vias colinérgicas) no cérebro têm sido implicados

em algumas formas de demência senil (e..g, doença de Alzheimer). Tratamento com drogas

anticolinesterásicas de ação prolongada, que penetram na barreira hematoencefálica, pode melhorar

a função cognitiva em alguns indivíduos que sofrem dessa demência.

Neurônios que possuem altos níveis de dopamina são proeminentes nas regiões

mesencefálicas, conhecidas como substância negra e tegumento ventral. Alguns dos axônios desses

neurônios terminam no corpo estriado, onde participam do controle dos movimentos complexos. A

degeneração de sinapses dopaminérgicas no corpo estriado ocorre na doença de Parkinson, e essa

degeneração pode ser a maior causa do tremor muscular e rigidez que caracterizam essa doença.

Tratamento de alguns pacientes com Parkinson com L-dopa, um precursor da dopamina, aumenta o

controle motor.

Em contraste, a hiper-atividade da sinapse dopaminérgica pode ser envolvida em algumas

formas de psicose. Clorpromazina e drogas anti-psicóticas relacionadas inibem os receptores de

dopamina na membrana pós-sináptica e, assim, diminuem os efeitos da dopamina liberada pelas

terminações pré-sinápticas.

Anestésicos gerais prolongam o tempo de abertura dos canais para cloreto dos receptores

para GABA e, assim, prolongam a inibição de neurônios pós-sinápticos nas sinapses GABA-

érgicas. Receptores para GABA podem ser o alvo principal dos anestésicos gerais.

O ópio e derivados são terapeuticamente úteis como potentes analgésicos (alívio da dor).

Eles exercem seus efeitos analgésicos pela ligação a receptores opioides específicos. A ligação a

seus receptores é inibida especificamente por um derivado da morfina, chamado naloxone.

Receptores para GABA-A são os alvos de duas maiores classes de drogas:

benzodiazepínicos e barbitúricos. Benzodiazepinas (e.g., diazepam) são amplamente usadas como

ansiolíticos e drogas relaxantes. Barbitúricos são usados como sedativos e anticonvulsivantes.

Ambas classes de drogas se ligam a distintos sítios nos receptores para GABA e aumentam a

probabilidade de abertura de canais para Cl-, em resposta ao GABA.

Capítulo 6

Certos vírus e toxinas podem ser transportados, por transporte axonal, ao longo de nervos

periféricos. Por exemplo, o herpes zoster, o vírus da varicela, invade as células do gânglio da raiz

dorsal, pode ficar alojado por muitos anos e, eventualmente, tornar-se ativo por uma mudança do

estado imunológico do hospedeiro. O vírus pode então ser transportado ao longo dos axônios

sensoriais para a pele. Um novo surto de lesões da pele ocorre e produz as bolhas, erupções

dolorosas nos dermátomos de um ou mais nervos espinhais. Outro exemplo de transporte axonal é o

da toxina tetânica. A bactéria Clostridium tetani pode crescer numa ferida infectada e se o indivíduo

não tiver sido vacinado contra a toxina tetânica, esta será transportada retrogradamente nos axônios

dos motoneurônios, podendo extravasar para o espaço extra-celular do corno ventral da medula

espinhal, e bloquear os receptores sinápticos para os aminoácidos inibitórios. Esse processo pode

resultar em convulsões tetânicas.

Um exemplo na diferença do limiar dos receptores sensoriais e para percepção está na

codificação periférica da dor. Os estímulos dolorosos ativam receptores sensoriais, conhecidos

como nociceptores; registros foram feitos a partir de nociceptores nos nervos humanos. Uma técnica

denominada micro-neurografia é utilizada, inserindo-se um micro-eletrodo em um nervo periférico

de um indivíduo consciente. Os registros do axônio de um nociceptor individual indicaram que uma

ativação mínima do axônio, sob observação, pode não causar dor. Isso pode ser explicado se mais

que um axônio nociceptivo aferente precise ser ativado ao mesmo tempo para produzir dor, porque

o processamento nociceptivo central requer somação espacial. Alternativamente, um nociceptor

pode ter que ser ativado mais que uma vez, porque a somação temporal pode ser necessária. De

fato, parece que um único nociceptor cutâneo necessita descarregar em uma frequência de 3Hz ou

mais antes que a dor seja percebida, e ela é mais intensa quanto mais nociceptores forem ativados.

O processamento da dor, nas vias nociceptivas do SNC, é caracterizado por curvas de

aceleração positiva. As funções estímulo-resposta de aceleração positiva dos nociceptores ajuda a

explicar a urgência que se sente na medida em que a sensação da dor aumenta.

Clinicamente, a maneira usual de monitorar a atividade das unidades motoras é a

eletromiografia. Um eletrodo é colocado dentro de um músculo esquelético para registrar os

potenciais de ação compostos das fibras musculares esqueléticas de uma unidade motora. Se não é

notada nenhuma atividade espontânea, solicita-se ao paciente que contraia voluntariamente o

músculo para aumentar a atividade das unidades motoras no músculo; se a força de contração

voluntária aumenta, mais unidades motoras são recrutadas. Além do recrutamento de mais

neurônios motores, a força de contração é afetada pela velocidade de descarga dos motoneurônios

alfa ativos. A eletromiografia é empregada para vários propósitos, por exemplo, a velocidade de

condução dos axônios motores pode ser estimada, medindo-se a distância entre as latências dos

potenciais das unidades motoras, quando um nevo periférico é estimulado em dois pontos separados

por uma distância conhecida. Outra aplicação é a observação dos potenciais de fibrilação, que

ocorrem quando as fibras musculares são desnervadas. Os potenciais de fibrilação são potenciais de

ação espontâneos que ocorrem em fibras musculares unitárias. Esses potenciais espontâneos

contrastam com os potenciais da unidade motora, que são maiores e de longa duração, porque eles

representam os potenciais de ação de um conjunto de fibras musculares que pertencem à unidade

motora.

A sensibilização dos nociceptores aferentes primários ocorre quando substâncias químicas

como K+, bradicinina, serotonina, histamina e eicosanoides (prostaglandinas e leucotrienos) são

liberadas próximo aos terminais do nociceptor em resposta a uma lesão do tecido ou inflamação.

Por exemplo, um estímulo nocivo aplicado à pele pode destruir as células próximo ao nociceptor.

As células mortas liberam K+, que despolariza o nociceptor. Elas também liberam enzimas

proteolíticas que reagem com as globulinas circulantes para formar a bradicinina, que então se liga

ao receptor na membrana do nociceptor e ativa um sistema de segundo mensageiro, que por sua vez

sensibiliza a terminação. Outros agentes químicos, como a serotonina liberada das plaquetas, a

histamina dos mastócitos e os eicosanoides de vários elementos celulares, também contribuem para

a sensibilidade, ou por abrir canais iônicos ou por ativar sistemas de segundos mensageiros. Muitas

dessas substâncias também atuam em vasos sanguíneos, células imunes, plaquetas e outros efetores

que participam da inflamação.

Capítulo 7

A maior parte da inervação dos dermátomos provém dos segmentos correspondentes da

medula espinhal, no entanto, recebem inervação também dos ramos colaterais das fibras aferentes

primárias de vários segmentos espinhais adjacentes. Assim, a transecção de uma única raiz dorsal

causa uma pequena perda sensorial no dermátomo correspondente. A anestesia de um determinado

dermátomo requer a interrupção de várias raízes dorsais consecutivas.

Os indivíduos idosos, ás vezes, são suscetíveis a uma condição de dor crônica, conhecida

como nevralgia do trigêmeo. Os indivíduos nessa condição experimentam episódios de dor intensa,

frequentemente lancinante, na distribuição de um ou mais ramos do nervo trigêmeo. Geralmente a

dor é desencadeada por um estímulo mecânico fraco na mesma região. O fator que mais contribui

para esse estado doloroso parece ser uma lesão mecânica do gânglio trigeminal por uma artéria que

empurra o gânglio. O deslocamento cirúrgico da artéria pode, frequentemente, resolver esta

condição.

Efeitos da interrupção das vias medulares dorsais. Uma lesão que interrompe as vias que

ascendem na região dorsal da medula espinhal irá resultar em deficiências de discriminação tátil, de

sentido vibratório, do sentido de posição e da sensação visceral. A habilidade em reconhecer figuras

desenhadas na pele (grafestesia) e o reconhecimento tátil dos objetos colocados na mão

(estereognosia) estarão parcialmente afetados. Algumas funções táteis permanecem, e estas

permitam a localização de um estímulo tátil e a sensação de tremulação. A dor cutânea e as

sensações de temperatura não são afetadas, mas a dor visceral diminui substancialmente.

Efeitos da interrupção das vias espinhais ventrais, incluindo o trato espino-talâmico.

Ambos os componentes discriminativo-sensorial e afetivo-motivacional da dor são perdidos do lado

contra-lateral do corpo, quando o trato espino-talâmico e as vias da medula espinhal ventral que o

acompanham são interrompidos. Isso motivou o desenvolvimento de um procedimento cirúrgico,

conhecido como cordotomia ântero-lateral. Esse procedimento foi usado inicialmente para tratar dor

em muitos indivíduos, especialmente aqueles que sofrem de câncer. Essa operação é agora utilizada

esporadicamente, porque ocorreram aperfeiçoamentos na terapêutica medicamentosa e porque a dor

frequentemente retorna meses ou anos após a cordotomia inicial bem-sucedida. O retorno da dor

pode se dever a uma extensão da doença ou ao desenvolvimento de um estado de dor central. Além

da perda da sensação de dor, a cordotomia ântero-lateral produz a perda das sensações de frio e

calor do lado contra-lateral do corpo. Testes cuidadosos podem revelar também uma deficiência tátil

pequena, mas as vias sensoriais da porção dorsal da medula espinhal estando intactas, fornecerão

informações táteis suficientes, tornando qualquer perda causada pela interrupção do trato espino-

talâmico insignificante.

A destruição dos núcleo Ventral Póstero-Lateral ou Ventral Póstero-Medial no tálamo

diminui a sensação do lado contra-lateral do corpo ou da face. As qualidades sensoriais que são

perdidas refletem aquelas que são transmitidas principalmente pela via da coluna dorsal/lemnisco

medial e sua equivalente trigeminal. O componente discriminativo-sensorial da dor também é

perdido. Contudo, o componente afetivo-emocional da dor está ainda presente se o tálamo medial

estiver intacto. Presumivelmente, a dor persiste devido ás projeções espino-talâmicas e espino-

retículo-talâmicas para essas regiões do tálamo.

Em alguns indivíduos, a lesão do tálamo somato-sensorial resulta em um estado de dor

central conhecido como dor talâmica, que é um tipo de dor central. Contudo, a dor que é

indistinguível da dor talâmica também pode ser produzida por lesões no tronco cerebral ou no

córtex.

Efeitos de lesões no córtex somato-sensorial. Uma lesão no córtex SI de seres humanos

causa alterações sensoriais semelhantes àquelas produzidas por uma lesão no tálamo somato-

sensorial. Contudo, frequentemente só uma parte do córtex está envolvida, e, com isso, a perda

sensorial fica restrita, por exemplo, à face ou à perna, dependendo da localização da lesão com

relação ao homúnculo sensorial. As modalidades sensoriais mais afetadas são o tato discriminativo e

o sentido de posição. A grafestesia e a estereognosia são particularmente afetadas. A dor e a

sensação térmica são relativamente pouco afetadas, embora uma perda da dor possa acompanhar as

lesões corticais. Por outro lado, as lesões corticais podem resultar em um estado de dor central que

se assemelha à dor talâmica.

Efeitos de uma lesão no córtex parietal associativo. Uma lesão no córtex parietal

associativo do hemisfério não-dominante com relação à linguagem, causa deficiências na habilidade

de se relacionar com o espaço extra-pessoal. Quando se solicita a uma pessoa afetada que copie

figuras geométricas, as figuras são distorcidas. Por exemplo, os números de um relógio podem ser

todos desenhados do lado do relógio que corresponde ao lado normal de um indivíduo com a lesão

(apraxia de construção). O indivíduo nega a existência do lado contra-lateral do corpo (síndrome da

negligência) e apresenta dificuldade em vestir-se deste lado; ele também apresenta dificuldade para

ler mapas, dirigir ou desempenhar outras atividades que requeiram orientação espacial.

Capítulo 8

Os defeitos de focalização são causados por uma discrepância entre o tamanho do olho e o

poder de refração dos meios dióptricos. Por exemplo, na miopia (visão para perto), as imagens dos

objetos distantes são formadas à frente da retina. Lentes côncavas corrigem esse problema.

Inversamente, na hipermetropia (visão para longe), as imagens dos objetos distantes são formadas

atrás da regina;]; esse problema pode ser corrigido com lentes convexas. No entanto, também é

possível a focalização temporária através da acomodação, o que pode fatigar os músculos ciliares e

causar esforço visual. No astigmatismo, existe uma assimetria nos raios de curvatura de diferentes

meridianos da córnea ou do cristalino (ou, por vezes, da retina). O astigmatismo costuma ser

corrigido com lentes cilíndricas que possuam os raios de curvatura adequados à correção no plano

afetado.

À medida que o indivíduo envelhece, a elasticidade do cristalino gradualmente declina.

Como resultado, a acomodação do cristalino para a visão próxima se torna cada vez menos eficaz,

patologia chamada presbiopia. Uma pessoa jovem pode mudar a potência do seu cristalino em até

14D. No entanto, quando a pessoa chega aos 40 anos de idade, o grau de acomodação cai à metade,

e, depois dos 50 anos, diminui para 2D ou menos. A presbiopia pode ser corrigida por lentes

convexas.

Como foi mencionado, os axônios das células ganglionares da retina atravessam a retina na

camada de fibras ópticas (camada 9) e entram no nervo óptico no disco óptico. Os axônios na

camada das fibras ópticas passam em torno da mácula e evitam a fóvea, assim como os vasos que

irrigam as camadas internas da retina. O disco óptico pode ser visualizado no exame físico pelo uso

de um oftalmoscópio. O disco óptico normal tem uma depressão discreta em seu centro. Alterações

no aspecto do disco óptico são clinicamente importantes. Por exemplo, a depressão pode ser

exagerada pela perda de axônios de células ganglionares (atrofia óptica) ou o disco óptico pode

fazer protrusão no espaço vítreo devido a edema (papiledema) causado por hipertensão craniana.

A rodopsina contém um cromóforo, chamado retinal, que é o aldeído do retinol, ou vitamina

A. O retinol é derivado de carotenoides, como o beta-caroteno, o pigmento laranja encontrado nas

cenouras. Como outras vitaminas, o retinal não pode ser sintetizado pelo homem; em lugar disso, é

derivado de fontes alimentares. Os indivíduos com severa deficiência de vitamina A sofrem de

“cegueira noturna”, patologia na qual a visão é defeituosa com pouca iluminação.

As observações sobre cegueira para cores são compatíveis com a teoria tricromática. Na

cegueira para cores, um defeito genético (recessivo ligado ao sexo), um ou mais dos mecanismos

dos cones são perdidos. As pessoas normais são tricromatas porque têm três mecanismos dos cones.

Os indivíduos que perderam um dos mecanismos dos cones são chamados dicromatas. Quando se

perde o mecanismo dos cones de comprimentos de onda longos, a patologia resultante é chamada

protanopia; a perda do sistema de comprimentos de ondas médios causa deuteranopia; e a perda do

sistema de comprimento de ondas curtas causa tritanopia. Os monocromatas perderam todos os três

mecanismos dos cones (ou, em alguns casos, dois destes).

A interrupção da via visual em qualquer nível causará uma falha na parte apropriada do

campo visual. Por exemplo, uma lesão da retina ou interrupção do nervo óptico num lado produz

cegueira ou escotoma naquele olho. A lesão das fibras do nervo óptico, quando essas cruzam no

quiasma óptico, resulta em perda de visão em ambos os campos temporais de visão; essa patologia é

conhecida como hemianopsia bi-temporal. Ela ocorre porque as fibras cruzadas se originam nas

células ganglionares das metades nasais de cada retina. Uma lesão no trato óptico inteiro, no NGL,

na radiação óptica ou no córtex visual num lado causa hemianopsia homônima, que é uma perda de

visão no campo visual contra-lateral inteiro. A lesão parcial resulta em falhas parciais no campo

visual. Por exemplo, uma lesão da alça de Meyer causa quadrantanopsia homonima, que é a perda

da visão no campo visual superior contra-lateral. Uma lesão do córtex estriado pode não destruir

todos os neurônios que representam a mácula, e o resultado algumas vezes é uma hemianopsia

homônima poupando a mácula.

Lesões do córtex visual extra-estriado podem produzir vários déficits. Lesões bi-laterais do

córtex ínfero-temporal podem resultar em cegueira para cores (acromatopsia) ou na incapacidade de

reconhecer faces, mesmo dos membros mais próximos da família (prosopagnosia). Uma lesão na

área MT ou na MST pode interferir com a detecção de movimento e com os movimentos oculares.

De acordo com a escala, a fala tem uma intensidade de cerca de 65 dB. As principais

frequências usadas na fala situam-se na faixa de 300 a 3.500 Hz. Os sons que excedem 100 dB

podem danificar o aparelho auditivo periférico, e aqueles acima de 120 dB podem causar dor. À

medida que as pessoas envelhecem, sua capacidade de ouvir altas frequências declina, uma

patologia chamada presbiacusia.

De acordo com a escala, a fala tem uma intensidade de cerca de 65 dB. As principais

frequências usadas na fala situam-se na faixa de 300 a 3.500 Hz. Os sons que excedem 100 dB

podem danificar o aparelho auditivo periférico, e aqueles acima de 120 dB podem causar dor. À

medida que as pessoas envelhecem, sua capacidade de ouvir altas frequências declina, uma

patologia chamada presbiacusia.

O ouvido médio também se presta a outras funções. São encontrados dois músculos no

ouvido médio: o tensor do tímpano (inervado pelo nervo trigêmeo) e o estapédio (inervado pelo

facial). Esses músculos se fixam, respectivamente, ao martelo e ao estribo. Quando se contraem,

abafam os movimentos da cadeia ossicular e, assim, diminuem a sensibilidade do aparelho acústico.

Essa ação pode proteger o aparelho acústico de sons prejudiciais que possam ser antecipados. No

entanto, uma explosão súbita ainda pode danificar o aparelho acústico porque não ocorre a

contração reflexa dos músculos do ouvido médio com a rapidez suficiente. O ouvido médio ligas-e

à faringe através da tuba auditiva. As diferenças de pressão entre os ouvidos externo e médio podem

ser equalizadas através dessa passagem. Se houver coleção de líquido no ouvido médio, como

durante uma infecção, a tuba uterina pode ficar bloqueada. A diferença de pressão resultante entre

os ouvidos externo e médio pode produzir dor por deslocamento da membrana timpânica e, em

casos extremos, por ruptura da membrana timpânica. Voar e mergulhar também podem causar

diferenças de pressão.

Uma causa comum de surdez é a destruição de células ciliadas por sons intensos. As células

ciliadas podem ser destruídas, por exemplo, por exposição a ruído industrial ou por ouvir música

em alta intensidade. Tipicamente, as células ciliadas em certas partes da cóclea são seletivamente

danificadas e, desta forma, a audição pode ser perdida numa faixa de frequências distinta. Tal perda

auditiva seletiva pode ser diagnosticada por audiometria.

Uma mistura de fibras ascendentes do sistema auditivo representa ambos ouvidos no nível

do lemnisco lateral. Dessa forma, a representação do espaço auditivo é complexo, mesmo no nível

do tronco encefálico. Consequentemente, pode ocorrer surdez uni-lateral com lesões isoladas de

núcleos cocleares ou de estruturas mais periféricas. As lesões centrais não causam surdez uni-

lateral, embora possam interferir com a localização do som ou a discriminação dos tons.

As lesões bi-laterais do córtex auditivo têm pouco efeito sobre a capacidade de distinguir as

frequências ou a intensidade de diferentes sons, mas a capacidade de localizar o som e compreender

a fala fica reduzida. Lesões uni-laterais, contudo, têm pouco efeito, especialmente se estiver

envolvido o hemisfério não-dominante. Evidentemente, a discriminação de frequências depende da

atividade de níveis inferiores da via auditiva, presumivelmente o colículo inferior.

Como já foi discutido, a surdez uni-lateral é causada por danificação do aparelho auditivo

periférico ou dos núcleos cocleares, mas não por lesões do SNC. Uma perda de audição distinta

para frequências em particular pode ser decorrente de dano a uma parte do órgão de Corti (como na

exposição a sons intensos, como particularmente ao ouvir música com alta intensidade ou por ruído

industrial). O grau de surdez pode ser quantificado para diferentes frequências por audiometria.

Nessa, apresentam-se tons de diferentes frequências e intensidades a cada ouvido. Faz-se um

audiograma para mostrar os limiares de cada ouvido para frequências de sons representativas. A

comparação com o audiograma de indivíduos normais mostra o déficit auditivo (em decibeis). O

padrão de déficit auxilia no diagnóstico da causa da perda auditiva.

Dois testes simples costumam ser usados clinicamente para distinguir os tipos mais

importantes de surdez, a de condução e a neuro-sensorial. O teste de Weber é usado para avaliar a

magnitude de uma surdez de condução. Neste teste, a base de um diapasão vibrando é colocada

contra a parte central da fronte e pede-se ao indivíduo para localizar o som. Normalmente, o som

não é localizado num ouvido em particular. No entanto, se a pessoa tiver surdez de condução (como

por exemplo uma membrana timpânica perfurada, coleção líquida no ouvido médio, otosclerose ou

perda da continuidade da cadeia ossicular), o som será localizado no ouvido surdo porque ele é

conduzido à cóclea através do osso. O som conduzido pelo osso pode ativar o órgão de Corti,

embora não tão bem quanto o som conduzido normalmente através da cadeia timpânica e da cadeia

ossicular. Uma razão pela qual o som no teste de Weber não é localizado no ouvido normal pode ser

que a audição no ouvido normal seja inibida pelo nível sonoro ambiente (mascaramento auditivo).

No teste de Weber, a localização do som no ouvido surdo por uma perda do mecanismo

normal de condução pode ser facilmente demostrada em indivíduos normais aos quais se peça para

colocarem um dedo em um dos ouvidos a fim de prejudicar a audição neste. Inversamente, nos

indivíduos com surdez neuro-sensorial (como nas lesões do órgão de Corti, do nervo coclear ou dos

núcleos cocleares), o som é localizado no lado normal. No teste de Rinne, um diapasão vibrando é

colocado contra o processo mastoide e pede-se ao indivíduo para indicar quando o som desaparece.

O diapasão é então seguro perto do meato auditivo externo. Se o mecanismo de condução estiver

lesado, o som não será ouvido. A condução óssea, nesse caso, é melhor do que a condução aérea. Se

a surdez for neuro-sensorial, o som não será ouvido.

A gustação não é avaliada, de rotina, no exame neurológico. No entanto, um exame

detalhado pode incluir aplicação de substâncias de teste nos dois terços anteriores e no terço

posterior da língua de cada lado. A língua deve ser mantida em protrusão para impedir a mistura das

substâncias de teste com a saliva e impedir a redistribuição subsequente para outras áreas da língua.

A gustação também pode ser testada por aplicação de uma corrente galvânica à língua. A sensação

de gustação pode ser perdida, por exemplo, depois de lesão de um nervo craniano que contenha

aferentes gustatórios.

A olfação em geral não é verificada num exame neurológico de rotina. No entanto, pode ser

testada pedindo-se ao paciente que inale e identifique um odorante. Deve ser examinada uma narina

a cada vez, enquanto a outra narina é ocluída. Os odorantes fortes, como a amônia, devem ser

evitados porque também ativam fibras sensoriais do trigêmeo. A sensação olfatório pode ser perdida

(anosmia) depois de uma fratura da base do crânio ou de lesão de um ou de ambos os bulbos ou

tratos olfatórios por tumor (como um meningioma do sulco olfatório). Ocorre uma aura de odor

desagradável, muitas vezes odor de borracha queimada, durante crises uncinadas, que são crises

epilépticas que se originam na região do uncus.

Capítulo 9

Lesão da medula espinhal é algo comum, especialmente em jovens do sexo masculino. Tais

lesões são causadas por colisões de automóveis, acidentes esportivos, ferimentos de guerra ou

ferimentos por arma de fogo. Dependendo do nível e da magnitude da lesão da medula espinhal, o

indivíduo afetado pode ter paraplegia (paralisia dos membros inferiores) ou tetraplegia (paralisia

dos quatro membros). Muitas das pesquisas nesse campo concentram-se em desenvolver formas de

amenizar as consequências da lesão da medula espinhal. Caminhos promissores incluem: (1)

proteção contra dano secundário pela administração de agentes como a metilprednisolona pouco

depois da lesão; (2) procedimentos para auxiliar no movimento, como a estimulação elétrica dos

nervos dos músculos dos membros inferiores; e (3) tratamentos na tentativa de promover a

regeneração e o reparo das vias motoras descendentes interrompidas. Evidências recentes sugerem

que transplantes de células tronco embrionárias possam, no futuro, ser úteis para restaurar alguns

dos circuitos danificados.

No homem, uma transecção abrupta da medula espinhal resulta em uma patologia chamada

choque espinhal, que se caracteriza por uma paralisia flácida, arreflexia, perda da função

autonômica e perda de toda a sensibilidade abaixo do nível da transecção. Numa paralisia flácida, a

articulação não oferece resistência ao movimento passivo quando dobrada por um examinador. Essa

ausência de resistência resulta da perda dos reflexos de estiramento muscular, que normalmente

causam contrações musculares que se opõem a alterações na posição da articulação. O choque

espinhal geralmente dura 3 a 4 semanas. Depois que o choque espinhal se resolve, os reflexos

gradualmente retornam e depois se tornam hiperativos. A hiperatividade dos reflexos espinhais é

demonstrada por maior resistência que o normal quando se tenta dobrar uma articulação

passivamente. O movimento voluntário e a sensibilidade jamais retornam, e a paralisia muda da

flacidez para a espasticidade. Além disso, aparecem reflexos patológicos (como o sinal de

Babinski), o tono muscular aumenta e as funções intestinal e vesical retornam, mas numa forma

alterada.

A hiperatividade afeta os reflexos de estiramento e os reflexos de retirada. Reflexos de

estiramento hiperativos associam-se não apenas a um aumento da resistência ao estiramento

passivo, mas também, muitas vezes, ao clono (uma contração alterante de músculos agonistas e

antagonistas em torno de uma articulação, como o tornozelo, depois de uma flexão inicial passiva

rápida da articulação). Os reflexos de retirada hiperativos em resposta a um estímulo nociceptivo

aplicado a um dos pés podem incluir não apenas flexão de uma ou ambas as extremidades

inferiores, mas também micção, defecação e sudorese. A postura costuma ser de flexão sustentada

das extremidades inferiores.

Em animais, a transecção espinhal produz alterações semelhantes, mas o período de choque

espinhal geralmente é breve. Portanto, nessa circunstância os reflexos espinhais podem ser

estudados na ausência de controles descendentes.

Os pacientes humanos com lesão do tronco encefálico também podem desenvolver um

estado descerebrado que tem muitas das características reflexas das preparações animais. O

prognóstico, em tais pacientes, é mau se os sinais de descerebração aparecerem.

Os potenciais de ação são desencadeados nas fibras aferentes do grupo Ia quando um

médico percute o tendão de um músculo, como o quadríceps, com um martelo de reflexos. O

resultado é uma breve contração muscular rapidamente amortecida. Quando a excitabilidade dos

motoneurônios alfa é alterada patologicamente, o reflexo de estiramento fásico pode ficar hipoativo

ou hiper-excitável. No passado, esse tipo de reflexo era denominado reflexo tendinoso profundo.

Esse termo não é bom, contudo, porque os receptores responsáveis pelo reflexo estão no músculo,

não no tendão. A percussão do tendão apenas proporciona um estiramento rápido do músculo.

A maneira mais comum para um médico avaliar o nível de excitabilidade dos

motoneurônios espinhais é com o uso do martelo de reflexos. No entanto, uma outra abordagem

seria estimular os axônios de fibras do grupo Ia eletricamente e examinar as alterações nas respostas

reflexas provocadas por um surto síncrono de atividade induzido nas fibras aferentes dos fusos

musculares. O reflexo pode ser objetivamente monitorizado pela eletromiografia. O reflexo mono-

sináptico desencadeado por estimulação do nervo tibial na fossa poplítea e registrado a partir dos

músculos tríceps surais é o chamado reflexo H (de Hoffmann, que descreveu essa técnica).

O córtex motor tem sido explorado em pacientes humanos submetidos a cirurgia para

remover tecido cicatricial que tenha causado epilepsia pós-traumática. Muitas vezes, a ressecção do

tecido cicatricial cura a epilepsia. No entanto, o cirurgião deve ser cuidadoso em não lesar áreas

normais do córtex motor poque isso paralisará a musculatura afetada.

Uma causa comum de distúrbio motor no homem é a interrupção do trato córtico-espinhal

na cápsula interna; tais interrupções ocorrem em acidentes vasculares capsulares. O distúrbio

resultante costuma ser denominado síndrome do trato piramidal ou doença do neurônio motor

superior. As alterações motoras características desse distúrbio incluem (1) aumento dos reflexos de

estiramento fásicos e tônicos (espasticidade); (2) fraqueza, geralmente dos músculos distais,

especialmente os músculos dos dedos; (3) reflexos patológicos, inclusive o sinal de Babinski (flexão

dorsal do hálux e abertura em leque dos outros artelhos quando a planta do pé é estimulada com

instrumento pontiagudo); e (4) redução dos reflexos superficiais, como o abdominal e o

cremastérico. No entanto, se apenas o trato córtico-espinhal tiver sido interrompido, como pode

ocorrer com uma lesão da pirâmide bulbar, a maioria desses sinais estará ausente. Nessa situação, os

déficits mais proeminentes são fraqueza dos músculos distais, especialmente dos dedos, e um sinal

de Babinski positivo. Não ocorre espasticidade, mas o tono muscular diminui. Evidentemente, a

espasticidade depende do distúrbio da função do trato córtico-espinhal e de outras vias, como os

tratos retículo-espinhais.

Os efeitos da interrupção das vias do sistema medial são bem diferentes dos produzidos por

lesões do trato córtico-espinhal. Os principais déficits são uma redução inicial do tono dos músculos

posturais e perda dos reflexos de endireitamento. Os efeitos a longo prazo incluem

comprometimento locomotor e quedas frequentes. No entanto, a manipulação de objetos é

perfeitamente normal.

Quando há uma excitação labiríntica de um dos lados, como na doença de Ménière, ou

quando um labirinto se torna não-funcionante, como pode acontecer em decorrência de traumatismo

craniano ou doença do labirinto, os sinais transmitidos através das vias reflexas vestíbulo-oculares

dos dois lados se tornam desequilibrados. Resulta então o nistagmo vestibular. Por exemplo, a

irritação do labirinto do lado esquerdo pode aumentar as descargas dos aferentes que suprem o

canal semi-circular horizontal esquerdo. O sinal produzido assemelha-se ao normalmente produzido

quando a cabeça é rodada para a esquerda (o que causa um desvio relativo na endolinfa em direção

à cúpula). Desse modo, o sinal desencadeia um nistagmo com fase lenta para a direita e fase rápida

para a esquerda. A direção do nistagmo é nomeada de acordo com o movimento rápido; portanto,

esse nistagmo é “de batimento para a esquerda”. A destruição do labirinto do ouvido interno à

direita produz efeitos semelhantes aos induzidos por irritação do labirinto esquerdo.

Os exames clínicos da função labiríntica são feitos comumente por rotação do paciente

numa cadeira de Bárány para ativar os labirintos em ambos os lados ou por introdução de água fria

ou morna no canal auditivo externo de um dos ouvidos (teste calórico). Quando uma pessoa é

rodada na cadeira de Bárány, desenvolve-se um nistagmo durante a rotação. A direção da fase

rápida do nistagmo é a mesma direção da rotação. Quando a rotação da cadeira é suspensa,

desenvolve-se um nistagmo na direção oposta (nistagmo pós-rotatório). Se for feita uma tentativa

para o indivíduo ficar em pé, ele se sentirá tonto e tenderá a cair.

O teste calórico é mais útil porque consegue distinguir entre disfunção dos labirintos nos

dois lados. A cabeça é curvada para trás cerca de 60º, de modo que os dois canais horizontais

fiquem essencialmente verticais. Se for introduzida água morna no ouvido esquerdo, a endolinfa no

canal semi-circular esquerdo tende a elevar-se à medida que a gravidade específica da endolinfa

diminui devido ao aquecimento. Como resultado, os quinocílios das células ciliares da crista

ampular esquerda são defletidos em direção ao utrículo, a descarga dos aferentes que suprem esse

epitélio aumenta e ocorre um nistagmo com a fase rápida para a esquerda. O nistagmo produz uma

sensação de que o ambiente está girando para a direita, e o indivíduo tende a cair para a direta. Os

efeitos opostos são produzidos se for colocada água fria no ouvido. Uma expressão mnemônica que

pode ajudar a lembrar a direção do nistagmo no teste calórico é FOMM (“fria, oposto; morna,

mesmo”). Em outras palavras, a água fria resulta em fase rápida do nistagmo para o lado oposto, e a

água morna causa fase rápida para o mesmo lado.

O córtex parietal posterior costuma ser chamado córtex de associação parietal. Essa região

recebe informações somato-sensorial, visuais, vestibulares e auditivas das áreas receptoras

sensoriais primárias. Uma lesão do córtex parietal posterior no homem resulta em distúrbios da

linguagem, mas quando a lesão está no lado direito, o indivíduo apresenta uma negligência em

relação a estímulos somáticos ou visuais contra-laterais. Os pacientes com lesões no lobo parietal

direito têm dificuldade em reconhecer ou desenhar objetos tridimensionais e em reconhecer relações

espaciais. Dificuldades semelhantes podem ser experimentadas por pacientes com lesões do lobo

parietal esquerdo, mas essas podem ser mascaradas pelo distúrbio da linguagem.

A preparação para esses movimentos voluntários exige várias centenas de mili-segundos. O

tempo exato depende da dificuldade da tarefa. Lesões das áreas pré-motora, motora suplementar e

parietal posterior podem atrapalhar a capacidade de preparo para movimentos voluntários. Quando

tais lesões são produzidas experimentalmente, os resultados se assemelham à apraxia, a qual

representa a falha dos pacientes com lesões do lobo frontal ou parietal para realizar movimentos

complexos apesar da retenção da sensibilidade e da capacidade de fazer movimentos simples.

Lesões cerebelares comprometem a função motora do lado correspondente do corpo. A

razão para esse comprometimento é que o cerebelo dá origem a conexões cruzadas que regulam um

sistema eferente motor de projeção contra-lateral, o trato córtico-espinhal lateral. Os déficits

motores específicos que resultam das lesões cerebelares dependem de qual componente funcional

do cerebelo seja mais afetado. Se o lobo floculonodular for danificado, os distúrbios motores serão

semelhantes aos produzidos por uma lesão do aparelho vestibular; os distúrbios incluem dificuldade

de equilíbrio e marcha e, muitas vezes, nistagmo. Se o verme for afetado, o desequilíbrio motor

afetará o tronco e, se a região intermediária ou o hemisfério for envolvido, ocorrerão distúrbios

motores nos membros. A parte das extremidades afetada depende do local da lesão; lesões

hemisféricas afetam os músculos distais mais que as lesões para-vermais.

Tipos de disfunção motora em doença cerebelar incluem distúrbios da coordenação, do

equilíbrio e do tono muscular. A falta de coordenação é chamada ataxia e costuma ser expressa

como dismetria, afecção em que os erros na direção e na força dos movimentos impedem que um

membro se movimento suavemente até uma posição desejada. A ataxia também pode ser expressa

como disdiadococinesia, na qual supinações e pronações repetidas da mão são difíceis de executar.

Quando movimentos mais complicados são tentados, ocorrerá uma decomposição do movimento,

caso em que o movimento é efetuado em uma série de etapas distintas, e não como sequência suave.

Aparece um tremor intencional quando se pede ao indivíduo para encostar o dedo num alvo; a mão

afetada (ou pé) desenvolve um tremor que aumenta em magnitude à medida que há aproximação do

alvo. Quando uma postura mantida é perturbada, poderá ser visto comprometimento do equilíbrio; o

indivíduo tende a cair para o lado afetado e ter uma marcha característica com a base de sustentação

alargada. A fala pode ser lenta e indistinta, um defeito chamado de fala escandida. O tono muscular

pode diminui (hipotonia); a diminuição do tono pode estar associada a um reflexo patelar pendular.

Isso pode ser demonstrado por desencadeamento de um reflexo de estiramento fásico do músculo

quadríceps por percussão do tendão patelar; a perna continua a oscilar para frente e para trás devido

à hipotonia, contrastando com a oscilação altamente amortecida numa pessoa normal.

Os déficits vistos nas várias doenças associadas aos gânglios da base incluem movimentos

anormais (discinesias), aumento do tono muscular (rigidez em roda dentada) e lentidão para iniciar

movimento (bradicinesia). Os movimentos anormais incluem tremor, atetose, corea, balismo e

distonia. O tremor das doenças que afetam os gânglios da base é do tipo que faz as pessoas

parecerem estar “contando moedas” e ocorre quando a extremidade está em repouso. A atetose

consiste em movimentos lentos serpenteantes das partes distais dos membros, enquanto a corea se

caracteriza por movimentos rápidos e chicoteantes das extremidades e dos músculos faciais. O

balismo se associa a movimentos violentos e globais dos membros (movimentos balísticos).

Finalmente, os movimentos distônicos são lentos e ocorrem no tronco, distorcendo as posições

corporais.

A doença de Parkinson é distúrbio comum caracterizado por tremor, rigidez e bradicinesia.

Essa doença é causada por perda de neurônios na parte compacta da substância negra.

Consequentemente, há uma redução intensa da dopamina no estriado. Há uma perda, também, de

neurônios do locus cereleus e dos núcleos da rafe, bem como de outros núcleos monoaminérgicos.

A redução da dopamina no estriado provoca uma diminuição da atividade da via direta e aumento

da atividade da via indireta. O efeito resultante é um aumento na atividade dos neurônios no

segmento interno do globo pálido. Isso resulta numa inibição maior dos neurônios nos núcleos VA e

VL e a uma ativação menos pronunciada das áreas corticais motoras. A consequência é a lentidão do

movimento (bradicinesia).

Antes de os neurônios dopaminérgicos serem completamente perdidos, a administração de

L-dopa pode aliviar uma parte dos déficits motores da doença de Parkinson. A L-dopa é um

precursor da dopamina e pode atravessar a barreira hemato-encefálica. Atualmente, está sendo

explorada a possibilidade de transplantar neurônios que sintetizam dopamina para o estriado.

Pesquisas futuras, sem dúvida, irão se concentrar no potencial das células-tronco embrionárias

humanas em desempenhar tal papel terapêutico.

Outro desequilíbrio dos núcleos da base é a doença de Huntington. Ela resulta de um defeito

genético que envolve um gene autossômico dominante. Esse defeito leva à perda de neurônios

GABAérgicos e colinérgicos do estriado (e também degeneração do córtex cerebral, com resultante

demência). A perda de inibição do globo pálido externo presumivelmente diminui a atividade dos

neurônios do núcleo sub-talâmico. Por isso, a excitação dos neurônios do segmento interno do

globo pálido seria reduzida. Isso desinibirá os neurônios dos núcleos VA e VL. O resultante

aumento de atividade nos neurônios das áreas motoras do córtex cerebral pode ajudar a explicar os

movimentos coreiformes da doença de Huntington. A rigidez da doença de Parkinson pode, num

certo sentido, ser uma síndrome oposta à da corea porque o tratamento dos pacientes com doença de

Parkinson usando doses excessivas de L-dopa pode resultar em corea.

O hemi-balismo é causado por uma lesão do núcleo sub-talâmico em um lado encéfalo.

Nesse distúrbio, movimentos involuntários violentos dos membros podem ocorre contra-

lateralmente à lesão. Como o núcleo sub-talâmico excita neurônios do segmento interno do globo

pálido, uma lesão do núcleo sub-talâmico reduziria a atividade desses neurônios palidais. Portanto,

os neurônios nos núcleos VA e VL do tálamo seriam menos inibidos, e a atividade dos neurônios no

córtex motor aumentariam.

Em todos esses distúrbios dos gânglios da base, a disfunção motora é contra-lateral ao

componente doente. Isso é compreensível porque a eferência final principal dos núcleos da base é

mediada pelo trato córtico-espinhal.

Capítulo 10

As funções dos diferentes lobos do córtex cerebral têm sido definidas a partir dos efeitos de

lesões produzidas por doenças ou intervenções cirúrgicas para tratar doenças no homem e por

experimentos em animais. Em uma outra abordagem, as manifestações físicas de crises epilépticas

foram correlacionadas com as localizações cerebrais que dão origem às crises (focos epilépticos).

Por exemplo, focos epilépticos no córtex motor causam movimentos contra-laterais; os movimentos

exatos se relacionam com a localização somatotópica do foco epiléptico. As crises que se originam

no córtex somato-sensorial causam uma aura epiléptica, na qual se experimenta uma sensação. Da

mesma forma, crises que se iniciam no córtex visual causam uma aura visual (cintilações, cores), as

do córtex auditivo causam uma aura auditiva (zumbido, zunido, tilintar) e as do córtex vestibular

causam uma sensação de girar. Comportamentos complexos decorrem de crises que se originam do

lobo temporal; ademais, uma aura com odor fétido pode ser percebida se o córtex olfatório estiver

envolvida (crise uncinada).

Os potenciais evocados são usados clinicamente para avaliar a integridade de uma via

sensorial, pelo menos no nível da área receptora sensorial primária. Esses potenciais podem ser

registrados em indivíduos comatosos, bem como em lactentes jovens demais para permitir um

exame clínico de sensibilidade. As partes iniciais do potencial evocado auditivo realmente refletem

atividade no tronco encefálico; portanto, esse potencial evocado pode ser usado para avaliar a

função de estruturas do tronco encefálico.

A finalidade do sono ainda não está clara. No entanto, ele deve ter um alto valor biológico

porque grande parte da vida é passada dormindo e porque a falta de sono pode ser debilitante.

Distúrbios clinicamente importantes de ciclo sono-vigília incluem insônia, enurese, sonambulismo,

apneia do sono e narcolepsia.

O EEG torna-se anormal sob várias circunstâncias patológicas. Por exemplo, durante o

coma, o EEG é dominado por atividade delta. A morte cerebral é definida por um EEG iso-elétrico

mantido.

A epilepsia comumente causa anormalidades do EEG. Há várias formas de epilepsia, e as

crises epilépticas podem ser parciais ou generalizadas.

Uma forma de crise parcial se origina no córtex motor e resulta em contrações localizadas

dos músculos contra-laterais. As contrações depois podem propagar-se para outros músculos; a

propagação segue a sequência somatotópica do córtex motor. Crises parciais complexas (que podem

ocorrer na epilepsia psicomotora) originam-se no lobo límbico e resultam em ilusões e atividade

motora semi-intensional. Durante e entre as crises focais, os registros eletroencefalográficos podem

revelar espículas no EEG.

Crises generalizadas envolvem amplas áreas do cérebro e perda da consciência. Dois tipos

mais importantes de crises são o pequeno mal e o grande mal. Na epilepsia do tipo pequeno mal, a

consciência é perdida transitoriamente, e o EEG exibe atividade de espículas e ondas. Nas crises do

tipo grande mal, a consciência é perdida por um período mais longo, e o indivíduo pode cair ao

chão se estiver em pé quando a crise começar. Ela começa com um aumento generalizado do tônus

muscular (fase tônica), seguida por uma série de abalos musculares (fase clônica). O intestino e a

bexiga podem ser evacuados. O EEG mostra atividade epiléptica amplamente distribuída.

As espículas do EEG que ocorrem entre crises completas são chamadas espículas interictais.

Eventos semelhantes podem ser estudados experimentalmente. Essas espículas se originam de

despolarizações abruptas e de longa duração, chamadas mudanças de despolarização, as quais

desencadeiam potenciais de ação repetitivos nos neurônios corticais. Essas mudanças de

despolarização podem refletir várias alterações nos focos epilépticos. Tais alterações incluem

potenciais de ação dendríticos regenerativos mediados por Ca2+ nos neurônios corticais e uma

redução das interações inibitórias nos circuitos corticais. Os potenciais de campo e a liberação de

K+ e de aminoácidos excitatórios por neurônios hiperativos também podem contribuir para o

aumento da excitabilidade cortical.

Várias áreas do hemisfério esquerdo estão envolvidas com a linguagem. A área de Wernicke

é uma grande área centralizada na parte posterior do giro temporal superior, perto do córtex

auditivo. Outra área de linguagem importante é a área de Broca, que está na parte posterior do giro

frontal inferior, perto da representação da face do córtex motor. Dano à área de Wernicke resulta

numa afasia sensorial, na qual a pessoa tem dificuldade de compreender a linguagem falada e

escrita; entretanto, a produção da fala continua fluente. Inversamente, uma lesão da área de Broca

causa afasia motora. Os indivíduos com afasia motora têm dificuldade para falar e para escrever,

embora possam compreender relativamente bem a linguagem.

Uma pessoa com afasia sensorial pode não ter comprometimento auditivo ou visual, e uma

pessoa com afasia motora pode ter controle motor normal dos músculos responsáveis pela fala ou

escrita. Desse modo, a afasia não depende de uma alteração da sensibilidade ou do sistema motor;

na realidade, é um déficit de recepção ou planejamento da expressão da linguagem. No entanto,

lesões no hemisfério dominante podem ser grandes o suficiente para resultar em formas mistas de

afasia, bem como em alterações sensoriais ou paralisia de alguns dos músculos usados para a

expressão da linguagem falada.

Um experimento semelhante foi feito em pacientes humanos que tinham passado por uma

transecção cirúrgica do corpo caloso para impedir a propagação inter-hemisférica de epilepsia. O

quiasma óptico permaneceu intacto. Foi possível direcionar a informação para um ou outro

hemisfério pedindo ao paciente para fixar a visão num ponto de uma tela. Projetava-se então a

figura de um objeto para um dos lados do ponto de fixação para que a informação visual sobre a

figura chegasse ao hemisfério contra-lateral. Uma abertura abaixo da tela permitia ao paciente

manipular objetos que não podia ver. Os objetos incluíam aqueles mostrados nas figuras projetadas.

Os indivíduos normais seriam capazes de localizar o objeto correto com qualquer das duas mãos.

No entanto, os paciente com uma transecção do corpo caloso conseguiam localizar o objeto correto

somente com a mão ipsi-lateral à imagem projetada (contra-lateralmente ao hemisfério que recebeu

as informações visuais). A informação visual precisaria ter tido acesso ás áreas somato-sensoriais e

motoras do córtex para a mão explorar e reconhecer o objeto correto. Com o corpo caloso cortado,

as áreas visual e motora são inter-conectadas somente no mesmo lado do cérebro.

Outro teste era pedir ao paciente para identificar verbalmente qual objeto era visto na

figura. O paciente daria uma resposta verbal correta a uma figura que fosse projetada à direta do

ponto de fixação, de modo que a informação visual chegasse somente ao hemisfério esquerdo

(dominante para a linguagem). No entanto, o paciente não conseguia identificar verbalmente uma

figura que fosse apresentada ao hemicampo visual esquerdo, uma vez que a informação visual foi

projetada para o hemisfério direito.

Observações semelhantes podem ser feitas em pacientes com um corpo caloso

transeccionado quando diferentes formas de estímulo são usadas. Por exemplo, quando tais

pacientes recebem um comando verbal para levantarem o membro superior direito, poderão fazê-lo

sem dificuldade. Os centros da linguagem no hemisfério esquerdo enviam sinais para as áreas

motoras no mesmo lado, e esses sinais produzem o movimento do membro superior direito. No

entanto, os mesmos pacientes não conseguem responder a um comando de elevar o membro

superior esquerdo. As áreas da linguagem no lado esquerdo não conseguem influenciar as áreas

motoras no lado direito, a menos que o corpo caloso esteja intacto. O resultado é um tipo de apraxia

(incapacidade de controlar movimento voluntário).

Estímulos somato-sensoriais aplicados no lado direito do corpo podem ser descritos por

pacientes com um corpo caloso transeccionado. No entanto, esses pacientes não podem descrever os

mesmos estímulos aplicados ao lado esquerdo do corpo. Informações que chegam às áreas somato-

sensoriais direitas do córtex não conseguem chegar aos centros de linguagem se o corpo caloso tiver

sido cortado.

As capacidades funcionais dos dois hemisférios podem ser comparadas pela exploração do

desempenho de indivíduos com transecção do corpo caloso. Tais pacientes resolvem quebra-cabeças

tridimensionais melhor com o hemisfério direito do que com o esquerdo, sugerindo que o

hemisfério direito se especializa em funções espaciais. Outras funções que parecem estar mais

associadas ao hemisfério direito que ao esquerdo são a expressão facial, a linguagem corporal e as

entonações da fala. O corpo caloso promove coordenação entre os dois hemisférios. Os pacientes

com um corpo caloso transeccionado não possuem coordenação entre atos motores. Quando estão

se vestindo, por exemplo, uma das mãos pode abotoar uma camisa, enquanto a outra tenta

desabotoá-la.

Uma conclusão admirável dos experimentos nesses pacientes é que os dois hemisférios

podem operar de forma independente quando já não estão interconectados. No entanto, um dos

hemisférios pode se expressar com linguagem, enquanto o outro se comunica apenas de maneira

não-verbal.

Uma consequência da privação visual durante o desenvolvimento das vias visuais pode ser

a ambliopia do olho privado. A ambliopia é a capacidade visual reduzida e pode ocorrer, por

exemplo, em crianças com estrabismo devido a uma fraqueza relativa de um dos músculos extra-

oculares. Efeitos semelhantes podem ser produzidos por uma catarata ou por miopia não corrigida.

Capítulo 11

Uma via nociceptiva visceral importante que tem origem nos órgãos pélvicos faz sinapse

com neurônios no corno posterior das porções lombo-sacrais da medula espinhal, cujos axônios se

projetam via coluna dorsal ao núcleo grácil. Os sinais nociceptivos viscerais são então transmitidos

ao núcleo ventral póstero-lateral do tálamo e, daí, presumivelmente, ao córtex cerebral. A

interrupção dessa via é responsável pelos efeitos benéficos de lesões cirurgicamente induzidas da

coluna dorsal em níveis torácicos inferiores para aliviar a dor produzida por cânceres dos órgãos

pélvicos.

O controle simpático da pupila algumas vezes é afetado por doenças. Por exemplo, a

interrupção da inervação simpática da cabeça e pescoço resulta na síndrome de Horner. Essa se

caracteriza por constrição pupilar, ptose palpebral parcial causada por paralisia do músculo tarsal

superior, perda de sudorese na face, vasodilatação da pele facial e retração do olho para a órbita

(enoftalmia). A síndrome de Horner pode ser produzida por uma lesão que: (1) destrua os neurônios

pré-ganglionares simpáticos na medula espinhal torácica alta, (2) interrompa a cadeia simpática

cervical ou (3) lese a parte inferior do tronco na região da formação reticular, através da qual as vias

descem à medula espinhal para ativar neurônios pré-ganglionares simpáticos.

O reflexo pupilar à luz algumas vezes está ausente em pacientes com sífilis, que pode afetar

o SNC (na tabes dorsalis). Embora a pupila deixe de responder à luz, continua presente, ainda, a

resposta de acomodação normal. Essa patologia é conhecida como pupila de Argyll-Robertson. O

mecanismo ainda é controverso. Uma explicação é que as fibras do trato óptico que passam para a

área pré-tectal através do braço do colículo superior são interrompidas pela meningite sifilítica. A

interrupção é causada pela presença de espiroquetas no espaço sub-aracnoide. Embora a aferência

para o núcleo pré-tectal olivar esteja interrompida, a conexão do trato óptico para o núcleo

geniculado lateral é mantida, e a pupila é capaz de responder ao reflexo de acomodação visual.

Também existe uma via reflexa espinhal para a micção. Essa via é operacional no recém-

nascido. No entanto, com a maturação, as vias de controle supra-espinhais assumem um papel

dominante no desencadeamento da micção. Depois da lesão da medula espinhal, os adultos

humanos perdem o controle da bexiga durante o período de choque espinhal (incontinência

urinária). À medida que a medula se recupera do choque espinhal, recupera-se um certo grau de

função vesical devido a um aumento do reflexo de micção da medula espinhal. No entanto, a bexiga

tem um aumento do tono muscular e deixa de se esvaziar completamente. Essas circunstâncias

frequentemente levam a infecções urinárias.

Na febre, o ponto de ajuste para temperatura corporal está elevado. Isso pode ser causado,

por exemplo, por pirogênios liberados por microrganismos. O pirogênio muda o ponto de ajuste,

levando ao aumento da produção de calor pelos tremores e à conservação de calor pela

vasoconstrição cutânea.

As lesões bi-laterais do lobo temporal podem produzir a síndrome de Klüver-Bucy, que se

caracteriza por perda da capacidade de detectar e reconhecer o significado de objetos por indícios

visuais (agnosia visual), uma tendência para examinar os objetos oralmente, atenção a estímulos

irrelevantes, hiper-sexualidade, alteração dos hábitos alimentares e diminuição da emocionalidade.

Os componentes dessa síndrome podem ser atribuídos à lesão de diferentes partes do neo-córtex e

do córtex límbico. Por exemplo, as alterações do comportamento emocional são amplamente

decorrentes de lesões da amígdala, enquanto a agnosia visual é causada por lesão das áreas visuais

neo-córtex temporal.

Capítulo 12 - Fisiologia do músculo esquelético

Doenças genéticas causando distúrbios na homeostase do Ca2+ no músculo esquelético

incluem hipertermia maligna (HM), doença do núcleo central (DNC) e doença de Brody (DB). HM

é um traço autossômico dominante que tem consequência ameaçadoras à vida em certas intervenção

cirúrgicas. Anestésicos como o Halotano ou éter e o relaxante muscular succinilcolina podem

produzir liberação descontrolada de Ca2+ do retículo sarcoplasmático, resultando em rigidez do

músculo esquelético, taquicardia, hiperventilação e hipertermia. Essa condição é letal se não tratada

imediatamente. Existe atualmente uma série de testes (usando respostas contráteis de biópsias

musculares) para avaliar se um paciente tem HM. A incidência de HM é de aproximadamente 1 em

15.000 crianças, ou 1 em 50.000 adultos tratados com anestésicos. HM é o resultado de um defeito

no canal liberados de Ca+ do retículo sarcoplasmático (RYR) que é ativado na presença dos

anestésicos acima, resultando na liberação de Ca2+ para dentro do sarcoplasma, e portanto,

contração muscular prolongada (rigidez). O defeito no RYR não é restrito a um único locus. Em

alguns casos, HM tem sido associada a um defeito no RDHP do túbulo T.

Doença do Núcleo Central (DNC) é uma característica rara, autossômica dominante, que

resulta em fraqueza muscular, perda de mitocôndrias no centro da fibra muscular esquelética, e

alguma desintegração dos filamentos contráteis. DNC é em geral associada estritamente à HM, e os

pacientes com DNC tratados como suscetíveis HM em situações cirúrgicas. A hipótese corrente é

que as região centrais, desprovidas de mitocôndrias, são áreas de Ca2+ elevado, devido à mutação

no RYR, do que resulta a captação mitocondrial do Ca2+, e, por sua vez, produz uma sobrecarga

das mitocôndrias com Ca2+ e a perda delas.

Doença de Brody (DB) é caracterizada por espasmo muscular indolor e relaxamento

muscular prejudicado durante exercício. Numa corrida escada acima, por exemplo, os músculos

podem se enrijecer, ficando temporariamente fora de condições de uso. Essa anormalidade no

relaxamento ocorre nos músculos das pernas, braços e pálpebras, e a resposta piora no frio. DB

pode ser autossômica dominante ou recessiva e pode envolver mutações em até 3 genes. DB,

contudo, é uma ocorrência rara (afetando 1 em 10.000.000 de nascimentos). Parece que DB resulta

de atividade reduzida da bomba de Ca2+ SERCA 1 encontrada nos músculos esqueléticos rápidos.

O decréscimo da atividade da SERCA 1 tem sido associada à mutação no gene SERCA 1, embora

possa também haver um fator acessório que contribua para a redução na captação do Ca2+ pelo

retículo sarcoplasmático no músculo esquelético rápido de indivíduos com DB.

Capítulo 13 - Fisiologia do músculo liso

A contração inapropriada do músculo liso está associada a várias situações patológicas. Um

exemplo é o vasoespasmo mantido de uma artéria cerebral que se desenvolve várias horas após uma

hemorragia sub-aracnoide. Supõe-se que radicais livres gerados pela hemorragia elevam a [Ca2+]

citoplasmática nas células do músculo liso arterial nas vizinhanças. A elevação da [Ca2+]

citoplasmática ativa a CCLM, o que leva à fosforilação das pontes e contração. A vasoconstrição

priva outras áreas do cérebro do suprimento de oxigênio e pode levar a uma lesão permanente ou

morte dos neurônios na vizinhança. Durante alguns dias a artéria cerebral permanece sensível a

agentes vasoativos, e portanto o tratamento com vasodilatadores pode restaurar o fluxo. Entretanto,

após vários dias, as células do músculo liso não respondem mais aos vasodilatadores, perdem as

proteínas contráteis e secretam colágeno extra-celular. O lúmen da artéria permanece constrito em

consequência de alterações estruturais e mecânicas que não envolvem a contração ativa.

Capítulo 14 - Sinopse do coração, vasos sanguíneos e sangue

Ativadores exógenos do plasminogênio, como a estreptoquinase e ativador tecidual do

plasminogênio (tPA), são usados clinicamente para dissolver coágulos intra-vasculares. Esse

tratamento é utilizado especialmente para dissolver coágulos nas artérias coronárias de pacientes

com infarto agudo do miocárdio (o dano ao músculo cardíaco mais frequentemente causado por um

coágulo em um artéria coronária importante).

A heparina é usada nos circuitos de perfusão artificial, durante cirurgia cardíaca a céu

aberto, e para prevenir a extensão de coágulo intra-vascular. Para a anticoagulação prolongada usa-

se o dicumarol. Essa droga inibe a síntese de fatores dependentes da vitamina K e é usada no

tratamento de condições como tromboflebites (inflamação de uma veia associada ao coágulo

sanguíneo intra-vascular).

Capítulo 15

Ordinariamente, a frequência de disparo do marcapasso é controlada pela atividade das duas

divisões do sistema nervoso autonômico. Aumento na atividade nervosa simpática, através da

liberação de norepinefrina, eleva a frequência cardíaca principalmente pelo aumento da inclinação

da despolarização diastólica lenta. Esse mecanismo de aumento da frequência cardíaca ocorre

durante o exercício físico, ansiedade ou determinadas doenças, como doenças infecciosas febris.

Aumento na atividade vagal, através da liberação de acetilcolina, diminui a frequência

cardíaca pela hiperpolarização da membrana das células de marcapasso, e redução da inclinação da

despolarização diastólica lenta. Esse mecanismo de redução da frequência cardíaca ocorre quando a

atividade vagal predomina sobre a atividade simpática. Um exemplo extremo é a síncope vasovagal,

um breve período de vertigem ou de perda de consciência causada por um intenso surto de atividade

vagal. Esse tipo de síncope é uma resposta reflexa à dor ou a certos estímulos psicológicos.

Mudanças na atividade neural autonômica geralmente não alteram a frequência cardíaca por

modificar o nível limiar de Vm nas células nodais do marcapasso. Contudo, certas drogas

antiarrítmicas, como a quinidina e procainamida, elevam o potencial limiar das cadeias automáticas

para valores menos negativos.

Capítulo 16

Se o coração for distendido demasiadamente com sangue durante a diástole, como pode

ocorrer na insuficiência cardíaca, ele funcionará menos eficientemente. Mais energia é necessária

(maior tensão na parede) para o coração distendido ejetar um determinado volume de sangue por

batimento do que para o coração normal, não distendido. O bombeamento menos eficiente do

coração distendido é um exemplo da lei de Laplace, que declara que a tensão na parede de um vaso

ou de uma câmara (nesse caso, os ventrículos) é igual à pressão transmural (pressão através da

parede ou pressão de distensão) vezes o raio do vaso ou da câmara. A relação de Laplace

comumente aplica-se a vasos de paredes infinitamente finas, mas pode ser aplicada ao coração uma

vez que se faça uma correção para a espessura parietal. A equação envolve estresse parietal, pressão

transmural, raio e espessura da parede.

Um paciente com insuficiência cardíaca geralmente tem o coração dilatado, débito cardíaco

baixo, retenção de fluido, pressão venosa elevada e um fígado aumentado, e edema periférico, e

frequentemente é tratado com digitalina e um diurético. O digitalina aumenta o cálcio intra-celular

do cardiomiócito e, portanto, aumenta a força contrátil. O diurético reduz o volume de líquido extra-

celular e, portanto, diminui a carga de volume (pré-carga) sobre o coração, a pressão venosa, a

congestão hepática e o edema.

Em raras instâncias, os pacientes receberam doses excessivas de epinefrina sub-

cutaneamente para o tratamento de ataques asmáticos severos. Esses pacientes desenvolveram

acentuada taquicardia e aumento na contratilidade miocárdica, débito cardíaco e resistência

periférica total. O resultado desse tratamento é uma pressão arterial perigosamente alta.

Nos coração com sobrecarga, como na insuficiência cardíaca congestiva, quando o volume

ventricular é muito grande e as paredes ventriculares são estiradas até o ponto onde a

distensibilidade é mínima, pode ser ouvida uma terceira bulha cardíaca. Uma terceira bulha cardíaca

em pacientes com doença cardíaca geralmente é um sinal grave.

A insuficiência mitral e a estenose mitral produzem, respectivamente, sopros sistólicos e

diastólicos que são mais bem audíveis no ápice cardíaco. A insuficiência aórtica e a estenose

aórtica, por outro lado, produzem, respectivamente, sopros diastólicos e sistólicos que são mais bem

audíveis no segundo espaço intercostal logo à direita do esterno. As características dos sopros

servem como um guia importante para o diagnóstico de doença valvular.

Quando a terceira e a quarta (atrial) bulhas são acentuadas, como ocorrem em certas

condições anormais, sons triplos (chamados ritmos de galope) podem ocorrer, assemelhando-se ao

som do galope de um cavalo.

Um aumento na contratilidade miocárdica como o produzido pelas catecolaminas ou pelos

digitálicos, em um paciente com o coração em falência, pode diminuir o volume ventricular residual

e aumentar o volume de ejeção e a fração de ejeção. Com corações severamente hipodinâmicos e

dilatados, o volume residual pode tornar-se muito maior que o volume de ejeção.

A contração atrial não é essencial para o enchimento ventricular, como pode ser observado

em pacientes com fibrilação atrial ou bloqueio atrioventricular. Na fibrilação atrial, as miofibras

atriais contraem-se de uma maneira contínua e desordenada e, portanto, os átrios não podem

bombear sangue para dentro dos ventrículos. No bloqueio atrioventricular completo, os átrios e os

ventrículos batem independentemente uns dos outros. No entanto, o enchimento ventricular pode

ser normal em pacientes com essas duas arritmias.

Em certos estados patológicos, as válvulas atrioventriculares podem estar acentuadamente

estreitadas (estenóticas). Em tais condições, a contração atrial exerce um papel muito mais

importante no enchimento ventricular do que no coração normal.

Capítulo 17

Na insuficiência cardíaca congestiva, o NaCl e a água são retidos, principalmente porque a

estimulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona aumenta a liberação de aldosterona do

córtex da adrenal. O nível plasmático do PAN (Peptídeo atrial natriurético) também está

aumentando na insuficiência cardíaca congestiva. Pelo aumento da excreção renal de NaCl e da

água, esse peptídeo gradualmente reduz a retenção de líquidos e as consequentes elevações na

pressão venosa central e na pré-carga cardíaca.

Efeito inibitório primário idêntico também opera em humanos. Um eletrocardiograma de

paciente tetraplégico ilustra essa situação, quando o paciente não pode respirar normalmente e

precisa de intubação traqueal e respiração artificial. Quando o cateter traqueal era brevemente

desconectado para permitir cuidados de enfermagem, o paciente rapidamente desenvolvia uma

profunda bradicardia. A sua frequência cardíaca era 65 batimentos por minutos logo antes da

desconexão do cateter traqueal. Menos de 10 segundos após a interrupção da respiração artificial, a

sua frequência cardíaca caía para aproximadamente 20 batimentos por minuto. Essa bradicardia

podia ser evitada pelo bloqueio dos efeitos da atividade vagal eferente com atropina, e o seu início

podia ser retardado consideravelmente hiperventilando-se o paciente antes de se desconectar o

cateter traqueal.

Os receptores ventriculares foram implicados no início da síncope vasovagal, que é uma

sensação de vertigem ou de breve perda da consciência que pode ser desencadeada por um estresse

psicológico ou ortostático. Supõe-se que os receptores ventriculares são estimulados por um volume

de enchimento ventricular reduzido combinado com uma contração ventricular vigorosa. Em uma

pessoa que permanece em pé imóvel, o enchimento ventricular é diminuído, pois o sangue tende a

acumular-se nas veias do abdome e das pernas. Consequentemente, a redução no débito cardíaco e

na pressão sanguínea arterial leva a um aumento generalizado na atividade neural simpática do

reflexo barorreceptor. A atividade simpática intensificada no coração evoca uma contração

ventricular vigorosa, que, deste modo, estimula os receptores ventriculares. Supõe-se que a

excitação dos receptores ventriculares inicia as alterações neurais autonômicas que evocam a

síncope vasovagal, isto é, a combinação de uma bradicardia profunda, mediada pelo vago, e uma

vasodilatação arteriolar generalizada mediada por uma redução na atividade neural simpática.

O coração é parcial ou completamente desnervado em várias situações clínicas: (1) o

coração transplantado cirurgicamente é totalmente desnervado, embora fibras intrínsecas, pós-

ganglionares parassimpáticas persistam; (2) a atropina bloqueia os efeitos vagais sobre o coração e

o propanolol bloqueia as influências beta-adrenérgicas simpáticas; (3) certas drogas, como a

reserpina, depletam as reservas cardíacas de norepinefrina e, portanto, restringem ou abolem o

controle simpático; (3) na insuficiência cardíaca congestiva crônica as reservas de norepinefrina

cardíaca com frequência estão severamente diminuídas e, portanto, qualquer influência simpática é

atenuada.

A pressão atrial esquerda maior do que a direita é responsável pela observação que, em

indivíduos com defeitos congênitos no septo atrial, nos quais os dois átrios se comunicam entre si

via um forame oval patente, a direção do fluxo pela comunicação geralmente é da esquerda para a

direita.

Problemas cardiovasculares são comuns na insuficiência adrenocortical (doença de

Addison). O volume sanguíneo tende a cair, o que pode levar a uma hipotensão severa e colapso

cardiovascular, a chamada crise addisoniana.

A atividade cardíaca é reduzida em pacientes com função tireoidiana inadequada

(hipotireoidismo). O inverso é verdadeiro em pacientes com glândulas tireodianas hiperativas

(hipertireoidismo). Caracteristicamente, os pacientes hipertireoideos exibem taquicardia, débito

cardíaco elevado, palpitações e arritmias, como a fibrilação atrial. Nos indivíduos hipertireoideos, a

atividade neural simpática pode estar aumentada ou a sensibilidade do coração a ele pode estar

aumentada. Estudos mostraram que o hormônio tireoidiano aumenta a densidade dos receptores

beta-adrenérgicos no tecido cardíaco. Em animais experimentais, as manifestações cardiovasculares

do hipertireoidismo podem ser simuladas pela administração de tiroxina.

Capítulo 18

Traçados de pressão podem ser obtidos a partir de dois transdutores de pressão inseridos no

ventrículo esquerdo de um paciente com estenose aórtica, uma condição na qual o orifício aórtico é

estreito. Os transdutores estavam localizados no mesmo cateter e estavam a uma distância de 5 cm

um do outro. Quando ambos os transdutores estavam bem no interior da cavidade ventricular

esquerda, ambos registravam as mesmas pressões. Contudo, quando o transdutor proximal era

posicionado no orifício valvar aórtico, a pressão lateral medida durante a ejeção era muito menor do

que a registrada pelo transdutor na cavidade ventricular. Essa diferença de pressão estava associada

quase que inteiramente à velocidade de fluxo, muito maior no orifício valvar estenosado do que na

cavidade ventricular. A diferença pressórica reflete principalmente a conversão de alguma energia

potencial em energia cinética. Quando o cateter era retirado ainda mais, de modo que o transdutor

proximal estivesse na aorta, a diferença pressórica era ainda mais pronunciada, pois havia perda

substancial de energia através do atrito (viscosidade) à medida que o sangue fluía rapidamente

através do orifício estenosado.

A redução na perda lateral na região do orifício valvar aórtico estenosado pode influenciar o

fluxo sanguíneo coronariano em pacientes com estenose aórtica. Os orifícios das artérias coronárias

direita e esquerda estão localizados nos seios de Valsalva, imediatamente posteriores ás pregas

valvares. Os segmentos iniciais desses vasos estão, portanto, orientados em ângulos retos com

relação à direção do fluxo sanguíneo através das valvas aórticas. Portanto, a pressão lateral é aquele

componente da pressão que impele o sangue através das duas grandes artérias coronárias. Durante a

fase de ejeção do ciclo cardíaco, a pressão lateral é diminuída pela conversão de energia potencial

em energia cinética.

Estudos angiográficos em pacientes com estenose aórtica revelaram que a direção do fluxo

frequentemente se reverte nas grandes artérias coronárias no final da fase de ejeção sistólica (isto é,

o sangue flui em direção à aorta, e não em direção aos capilares miocárdicos). A reduzida pressão

lateral na aorta estenosada é sem dúvida um importante fator causador dessa reversão do fluxo

sanguíneo coronariano. Uma característica importante que agrava essa condição é que a demanda

do músculo cardíaco por oxigênio está aumentada. Portanto, a queda pronunciada da pressão lateral

durante a ejeção cardíaca pode contribuir para a tendência de os pacientes com estenose aórtica

severa apresentarem angina pectoris (dor torácica anterior associada a um suprimento sanguíneo

inadequado para o músculo cardíaco), que pode levar à morte súbita.

A turbulência geralmente é acompanhada por vibrações audíveis. Quando existe fluxo

turbulento dentro do sistema cardiovascular, ele pode ser detectado através de um estetoscópio,

durante o exame físico, como um murmúrio. Os fatores enumerados acima, que predispõem à

turbulência, podem produzir murmúrios ouvidos durante o exame físico. Na anemia severa,

murmúrios cardíacos funcionais (murmúrios não causados por anormalidades estruturais) são

frequentemente detectáveis. A base física para tais murmúrios reside (1) na reduzida viscosidade do

sangue na anemia e (2) nas altas velocidades de fluxo associadas ao alto débito cardíaco que

geralmente prevalecem em pacientes anêmicos.

Coágulos sanguíneos, ou trombos, desenvolvem-se muito mais provavelmente no fluxo

turbulento do que no laminar. Um dos problemas com o uso de valvas artificiais, no tratamento

cirúrgico da doença cardíaca valvar, é que os trombos podem ocorrer em associação com a prótese

valvar. Os trombos podem ser desalojados e ocluir um vaso sanguíneo crucial. Assim, é importante

projetar tais valvas para evitarem turbulência.

Em certos tipos de doença arterial, particularmente em pacientes com hipertensão, as

camadas subendoteliais dos vasos tendem a degenerar-se localmente e pequenas regiões do

endotélio podem perder a sua sustentação normal. O arraste viscoso na parede arterial pode causar

uma ruptura entre uma região normal e uma região de suporte anormal do revestimento endotelial.

O sangue então pode fluir no lúmen do vaso através da fenda do endotélio e dissecar as várias

camadas da artéria. Tal lesão é chamada de aneurisma dissecante. Ele ocorre com maior frequência

nas porções proximais da aorta e é extremamente sério. Uma das razões pela sua predileção por esse

local é a alta velocidade do fluxo sanguíneo, com a associação de grande valores de diferença de

pressão na parede endotelial. O estresse de cisalhamento na parede do vaso também influencia

muitas outras funções vasculares, tal como a permeabilidade das paredes vasculares a grandes

moléculas, a atividade biossintética das células endoteliais, a integridade dos elementos no sangue e

a coagulação do sangue. Um aumento no estresse de cisalhamento sobre a parede endotelial é

também um estímulo efetivo para a liberação de óxido nítrico (NO) a partir de células endoteliais

vasculares. O NO é um potente vasodilatador.

Uma elevação da razão do hematócrito de 45% para 70% (tal como a que ocorre na doença

sanguínea policitemia vera) aumenta a viscosidade aparente do sangue em mais de duas vezes. Essa

alteração na viscosidade tende a exercer um efeito proporcional sobre a resistência ao fluxo

sanguíneo. A alteração na resistência vascular periférica, que ocorre com um aumento da

viscosidade sanguínea, pode ser apreciada quando se verifica que, mesmo nos casos mais severos de

hipertensão essencial, que é o tipo mais comum de hipertensão, a resistência vascular periférica

raramente se eleva por um fator maior que dois. Nesse tipo de hipertensão o aumento da resistência

vascular periférica se dá por vasoconstrição arterial.

Capítulo 19

Em pessoas idosas, as curvas de pressão-volume dos seus sistemas arteriais se deslocam

para baixo e a inclinação delas diminui. Desse modo, para qualquer pressão acima de 80mmHg, a

complacência diminui com a idade. Essa mudança na complacência é a manifestação do aumento da

rigidez (arteriosclerose) do sistema, causado por progressivas mudanças nos conteúdos de colágeno

e elastina das paredes arteriais.

A pressão de pulso arterial provê uma valiosa informação sobre o débito sistólico de uma

pessoa, desde que a complacência arterial esteja essencialmente normal. Pacientes qe têm

insuficiência cardíaca congestiva severa, ou que tiveram uma hemorragia severa, têm

provavelmente pressão de pulso arterial muito baixa, porque seus débitos sistólicos são

anormalmente baixos. Contrariamente, indivíduos com elevados débitos sistólicos, como na

regurgitação pela válvula aórtica, têm, provavelmente, aumento na pressão de pulso arterial.

Similarmente, atletas em repouso tendem a ter débitos sistólicos elevados porque suas frequências

cardíacas são usualmente baixas. O tempo de enchimento ventricular prolongado nesses indivíduos

induz os ventrículos a bombearem um grande débito sistólico, e consequentemente suas pressões de

pulso são altas.

Na hipertensão crônica, uma condição caracterizada por uma elevação persistente de RPT, a

curva Pa:Va encontra-se alterada. A mudança na inclinação que existe nessas curvas em relação ao

padrão revela que as artérias são menos complacentes nas pressões arteriais altas que nas baixas.

Qualquer aumento do volume arterial produzirá uma elevação na pressão (i.e., uma pressão de pulso

maior) quando as artérias são mais rígidas do que quando elas são mais complacentes.

Consequentemente, o aumento na pressão arterial sistólica (excederá o aumento na pressão arterial

diastólica. Desse modo, se as artérias se tornam substancialmente menos complacentes quando a

pressão arterial aumenta, um aumento na resistência vascular periférica elevará a pressão sistólica

mais do que a pressão diastólica.

Essas mudanças hipotéticas na pressão arterial assemelham-se muito àquelas encontradas

em pacientes com hipertensão. A pressão diastólica é de fato elevada nesses indivíduos, mas

ordinariamente não mais que 10 a 40 mmHg acima do nível médio normal de 80 mmHg. Não é

incomum, todavia, encontrar pressão sistólica elevada de 50 a 100 mmHg acima do nível médio

normal de 120 mmHg. A combinação da resistência aumentada e complacência arterial diminuída

pode ser representada por um deslocamento do painel esquerdo superior para o direito inferior num

gráfico de pressão por complacência; isso é, a pressão média e a pressão de pulso aumentariam

significativamente. Esses resultados também coincidem com as mudanças das pressões arteriais

sistólica e diastólica previstas nos gráficos alterados de volume por pressão de pacientes

hipertensos.

Capítulo 20

O aneurisma aórtico sifilítico, que agora é raro, e o aneurisma abdominal (causado pela

degeneração aterosclerótica da parede da aorta), são caracterizados por um segmento dilatado da

aorta. A parte lesada da aorta encontra-se sob severo estresse, devido ao seu raio aumentado e

parede fina. A menos que seja tratado cirurgicamente, o aneurisma pode romper-se e causar morte

imediata. O tratamento consiste de ressecção do aneurisma e substituição com um enxerto de

Dacron.

Se o coração estiver muito dilatado, como pode ocorrer na insuficiência cardíaca causada

pela miocardiopatia idiopática, a combinação de um miocárdio enfraquecido e um estresse parietal

ventricular esquerdo aumentado (previsto pela equação de Laplace) pode resultar em um débito

cardíaco perigosamente baixo. Recentemente, um pequeno número de pacientes com corações

severamente dilatados foram tratados com sucesso pela ressecção do miocárdio (um procedimento

de remodelamento denominado ventriculotomia) para reduzir o volume diastólico do ventrículo

esquerdo e, dessa maneira, aumenta a sua eficiência.

A posição ereta prolongada, particularmente quando associada a alguma elevaçaõ na

pressão venosa nas pernas (como a que é causada pela gravidez) ou com elevações sustentadas na

pressão venosa (conforme observado na insuficiência cardíaca congestiva), a filtração é

enormemente aumentada, excedendo a capacidade do sistema linfático em remover o filtrado

capilar do espaço intersticial.

A concentração de proteínas plasmáticas também pode modificar-se em diferentes estados

patológicos e, dessa forma, alterar a força osmótica e o movimento de líquido através da membrana

capilar. A concentração da proteína plasmática está aumentada na desidratação (e.g., privação de

água,m sudorese prolongada, vômitos severos, diarreia). Nessa condição, a água move-se por forças

osmóticas dos tecidos para o compartimento vascular. Em contraste, a concentração de proteína

plasmática está reduzida na nefrose (uma doença renal caracterizada por perda de proteínas, que

aparecem na urina), e pode ocorrer edema.

Quando a lesão capilar é extensa, como ocorre em queimaduras severas, o líquido

intravascular e proteínas plasmáticas vazam para o espaço intersticial dos tecidos lesados. A

proteína que escapa do lúmen vascular aumenta a pressão oncótica do líquido intersticial. Essa força

oncótica maior, fora dos capilares, leva a uma perda adicional de líquidos e possivelmente a uma

severa desidratação do paciente.

Em condições patológicas, como na insuficiência ventricular esquerda ou na estenose da

válvula mitral, a pressão hidrostática capilar pulmonar pode exceder a pressão oncótica plasmática.

Essa condição pode causar edema pulmonar, uma condição na qual um excesso de líquido acumula-

se no interstício pulmonar. Esse acúmulo de líquido interfere seriamente na troca gasosa nos

pulmões.

Capítulo 21

Se a resistência arteriolar não aumentasse quando um indivíduo ficasse em pé, a pressão

hidrostática nas partes inferiores da perna atingiria níveis tais que grandes volumes de líquido

passariam dos capilares para dentro do compartimento do líquido intersticial e isso produziria

edema.

A doença das paredes arteriais pode levar a uma obstrução das artérias e os sintomas,

chamados de claudicação intermitente, aparecem quando a doença arterial ocorre nas pernas. Os

sintomas consistem de dores nas pernas quando o indivíduo caminha ou sobe escadas, e a dor é

aliviada pelo repouso. A doença é chamada tromboangeíte obliterante e aparece mais

frequentemente em homens tabagistas. Com uma caminhada mínima, os vasos de resistência

tornam-se maximamente dilatados pela liberação do metabólito local; quando a demanda de

oxigênio dos músculos aumenta em uma caminhada mais rápida, o aumento do fluxo sanguíneo não

é suficiente para atender ás demandas musculares de oxigênio, e isso resulta em dor, causada pela

isquemia muscular.

O corte cirúrgico dos nervos simpáticos para uma extremidade abole o tônus vascular

simpático e, dessa forma, aumenta o fluxo sanguíneo para o membro. Com o passar do tempo, o

tônus vascular é recuperado por um aumento no tônus basal (intrínseco).

No choque hemorrágico, os vasos de resistência fazem constrição e, portanto, assistem na

manutenção de uma pressão sanguínea arterial normal. Com a hipotensão arterial, a constrição

arteriolar aumentada também leva a uma pequena mobilização do sangue para os tecidos em virtude

do recuo elástico dos vasos pós-arteriolares quando a pressão intraluminal é reduzida. Além do

mais, o líquido extravascular é mobilizado devido à maior transferência de líquido para dentro dos

capilares, em resposta à pressão hidrostática capilar reduzida.

Em alguns indivíduos o seio carotídeo é anormalmente sensível à pressão externa. Neles,

colarinhos apertados ou outras formas de pressão externa sobre a região do seio carotídeo podem

desencadear uma acentuada hipotensão e desmaio. Tal hipersensibilidade é conhecida como

síndrome do seio carotídeo.

Quando os indivíduos são expostos a altitudes elevadas, a pressão arterial de O2 baixa

estimula os quimiorreceptores periféricos a aumentar a frequência e a profundidade da respiração.

Esse é o principal mecanismo envolvido na tentativa de restabelecimento do suprimento de

oxigênio ao corpo.

A isquemia cerebral, que pode ocorrer devido a uma pressão excessiva exercida por um

tumor intracraniano em expansão, resulta em um aumento acentuado na vasoconstrição periférica. A

estimulação é provavelmente causada por um acúmulo local de CO2 e uma redução no O2 e,

possivelmente, pela excitação dos barorreceptores intracranianos. Com uma isquemia prolongada,

severa, a depressão central eventualmente ocorre, e a pressão arterial cai.

Capítulo 22

Similarmente, o débito cardíaco pode diminuir abruptamente quando uma grande artéria

coronária é subitamente ocluída em um paciente humano. A insuficiência cardíaca aguda que ocorre

como resultado de um infarto do miocárdio (morte do tecido cardíaco) geralmente é acompanhada

por uma queda na pressão sanguínea arterial e por uma elevação na pressão venosa central.

Além do mais, as diferenças na pressão venosa durante a hipervolemia, normovolemia e

hipovolemia no sistema estático são preservadas a cada nível de débito cardíaco. Como resultado, as

curvas de função vascular são paralelas umas às outras. Para ilustrar, considere o exemplo da

hipervolemia, no qual a pressão circulatória média é 9 mmHg. No caso, tanto a pressão arterial

quanto a pressão venosa seriam 9 mmHG em vez de 7 mmHg, quando o débito cardíaco fosse zero.

Se a resistência periférica for 20 mmHg/l/mn, e se o débito cardíaco for subitamente aumentado

para 1l/min, um gradiente pressórico arteriovenoso de 20 mmHg é ainda necessário para 1l/min de

fluxo através dos vasos de resistência. Essa condição não difere do exemplo de normovolemia. Se

presumirmos a mesma relação de pressão venosa para pressão arterial (1:19), o gradiente pressórico

seria obtido por um declínio de 1 mmHg na pressão venosa e uma elevação de 19 mmHg na pressão

arterial. Portanto, uma modificação no débito cardíaco de 0 para 1l/min provocaria a mesma

redução de 1mmHg na pressão venosa, independentemente do volume sanguíneo, contato que as

pressão arteriais e venosas e a resistência periférica fossem independentes do volume sanguíneo. A

equação também mostra que a inclinação da curva de função vascular permanece constante, desde

que as variáveis citadas (pressão arterial, pressão venosa e resistência periférica) não se

modifiquem.

A insuficiência cardíaca é um termo geral que se aplica a condições nas quais a capacidade

de bombeamento do coração está prejudicada em tal extensão que os tecidos corporais não são

adequadamente perfundidos. Na insuficiência cardíaca, a contratilidade miocárdica está

prejudicada. A insuficiência cardíaca pode ser aguda ou crônica. Consequentemente, em um gráfico

de curvas de função cardíaca e vascular, a curva da função cardíaca está desviada para baixo.

A insuficiência cardíaca aguda pode ser causada por quantidades tóxicas de drogas ou

anestésicos, ou por certas condições patológicas, como a oclusão coronariana aguda. Na

insuficiência cardíaca aguda, o volume sanguíneo não se modifica imediatamente. Portanto, o ponto

de equilíbrio, numa curva de função cardíaca, sofre deslocamento das curvas normais para outras

curvas de interseção da curva de função vascular normal com uma das curvas que apresenta função

cardíaca deprimida.

A insuficiência cardíaca crônica pode ocorre em condições tais como hipertensão essencial,

ou doença cardíaca isquêmica. Na insuficiência cardíaca crônica, tanto a curva da função cardíaca

quanto a da função vascular desviam-se. A curva de função vascular desvia-se devido a um aumento

no volume sanguíneo causando, em parte, pela retenção de líquido pelos rins. A retenção de líquidos

relaciona-se com a redução concomitante na taxa de filtração glomerular e com a secreção

aumentada de aldosterona pelo córtex da adrenal. A hipervolemia resultante é representada por um

desvio para a direita da curva de função vascular. Portanto, com graus moderados de insuficiência

cardíaca, a pressão venosa é elevada, mas o débito cardíaco é normal. Com graus mais severos de

insuficiência cardíaca, a pressão venosa é ainda maior, mas é o débito cardíaco está abaixo do

normal.

Qualquer modificação na contratilidade que afete os dois ventrículos diferentemente altera a

distribuição do volume sanguíneo nos dois sistemas vasculares. Por exemplo, se uma artéria

coronária para o ventrículo esquerdo ocluir-se subitamente, a contratilidade ventricular esquerda

ficará prejudicada, e se seguirá uma insuficiência ventricular esquerda. No instante após a oclusão,

a pressão atrial esquerda não se modificará e o ventrículo esquerdo passará a bombear um fluxo

menor. Se o ventrículo direito não for afetado pela oclusão aguda da artérias coronária, continuará

inicialmente a bombear o fluxo normal. Esses débitos ventriculares direito e esquerdo desiguais

resultarão em um aumento progressivo na pressão atrial esquerda e em uma redução progressiva na

pressão atrial direita. Portanto, o débito ventricular esquerdo aumentará na direção do valor normal

e o débito ventricular direito cairá abaixo do valor normal. Esse processo continuará até que os

débitos dos dois ventrículos novamente se igualem. Nesse novo equilíbrio, os débitos dois dois

ventrículos estarão abaixo do normal. A pressão atrial esquerda elevada será acompanhada por uma

pressão venosa pulmonar igualmente elevada, que pode ter sérias consequências clínicas. A pressão

venosa pulmonar alta pode aumentar a rigidez pulmonar e levar a desconforto respiratório pelo

aumento no trabalho mecânico da ventilação pulmonar. Além do mais, a pressão venosa pulmonar

elevada aumentará a pressão hidrostática dos capilares pulmonares e, portanto, pode levar a

transudação do líquido dos capilares pulmonares para o interstício pulmonar, ou para dentro dos

próprios alvéolos (edema pulmonar). A última dessas consequências pode ser fatal.

Clinicamente, a falência ventricular direita cardíaca pode ser causada pela doença oclusiva,

predominantemente dos vasos coronarianos para o ventrículo direito. Esses vasos são afetados

muito menos comumente que os vasos para o ventrículo esquerdo. Os principais efeitos

hemodinâmicos da insuficiência cardíaca direita aguda são as reduções pronunciadas no débito

cardíaco e na pressão sanguínea arterial e o principal tratamento é a infusão de sangue ou de

plasma. A remoção do ventrículo direito do circuito (pela anastomose do átrio direito à artéria

pulmonar) pode ser realizada cirurgicamente em pacientes com certos defeitos cardíacos

congênitos, como um estreitamento severo da válvula tricúspide ou mal desenvolvimento do

ventrículo direito. Os efeitos da insuficiência cardíaca direita aguda ou da exclusão do ventrículo

direito são qualitativamente similares.

A relação característica entre o débito cardíaco e a frequência cardíaca explica a necessidade

urgente de tratamento dos pacientes que têm frequências cardíacas excessivamente baixas ou

excessivamente altas. Bradicardias profundas (frequências baixas) podem ocorrer como resultado

de um ritmo sinusal muito lento em pacientes com síndrome do nó sinusal ou como resultado de um

ritmo idioventricular lento em pacientes com bloqueio atrioventricular completo. Em ambos os

distúrbios do ritmo, o enchimento dos ventrículos durante uma diástole prolongada é limitado

(frequentemente pelo pericárdio não-complacente). Portanto, o débito cardíaco em geral diminui

substancialmente, pois a frequência cardíaca bastante baixa não pode ser contrabalanceada por um

volume de ejeção suficientemente grande. Consequentemente, essas bradicardias com frequência

exigem a instalação de um marcapasso artificial.

Muitas das drogas usadas para o tratamento da hipertensão crônica interferem com a

adaptação reflexa ao ficar em pé. Similarmente, os astronautas expostos à ausência de peso perdem

as suas adaptações após uns poucos dias no espaço e experimentam dificuldades pronunciadas no

retorno à terra. Quando tais astronautas e outros indivíduos com adaptações reflexas prejudicadas

ficam em pé, as suas pressões arteriais podem cair substancialmente. Esta resposta é chamada

hipotensão ortostática, que pode causar tonteiras ou desmaio.

As veias superficiais no pescoço geralmente estão em parte colapsadas quando um

indivíduo normal está sentado ou em pé. O retorno venoso da cabeça é conduzido em grande parte

através das veias cervicais mais profundas, que são protegidas do colapso. Quando a pressão venosa

central é anormalmente elevada, as veias superficiais do pescoço se distendem, e não se colapsam

mesmo quando o indivíduo se senta ou fica em pé. Tal distensão venosa cervical é um sinal clínico

importante de insuficiência cardíaca congestiva.

Esse mecanismo de bombeamento auxiliar, gerado pela contração do músculo esquelético, é

muito menos eficaz nas pessoas com veias varicosas nas suas pernas. As válvulas nessas veias

defeituosas não funcionam apropriadamente, e, portanto, quando os músculos das pernas contraem-

se, o sangue nas veias das pernas é forçado na direção retrógrada assim como na anterógrada.

Portanto, quando um indivíduo com veias varicosas fica em pé ou caminha, a pressão venosa nos

tornozelos e nos pés é excessivamente alta. A consequente pressão capilar alta leva ao acúmulo de

líquido em edema nos tornozelos e nos pés.

O aumento dramático na pressão intratorácica, induzido pela tosse, constitui um mecanismo

de bombeamento auxiliar para o sangue, apesar da sua tendência concorrente de impedir o retorno

venoso. Os pacientes submetidos a determinados procedimentos para diagnósticos, como a

angiografia coronariana ou o teste eletrofisiológico da função cardíaca, estão sob risco aumentado

de fibrilação ventricular. Tais pacientes são treinados a tossir ritmicamente sob comando durante

tais procedimentos. Se ocorrer a fibrilação ventricular, cada tossida pode gerar aumentos

substanciais na pressão sanguínea arterial e suficiente fluxo sanguíneo cerebral pode ser promovido

para manter a consciência. A tosse eleva a pressão intravascular igualmente nas artérias e veias

intratorácicas. O sangue é impulsionado através dos tecidos extratorácicos, entretanto, porque a

pressão aumentada é transmitida ás artérias extratorácicos mas não ás veias extratorácicas, pois as

válvulas venosas previnem um fluxo retrógrado das veias intratorácicas para as extratorácicas.

Capítulo 23

A resistência extravascular mínima e a ausência de trabalho ventricular esquerdo durante a

diástole podem ser usadas para melhorar a perfusão miocárdica em pacientes com um miocárdio

danificado e pressão arterial baixa. Em um método chamado contrapulsação, um balão inflável é

inserido dentro da aorta torácica através de uma artéria femoral. O balão é inflado durante cada

diástole ventricular e desinflado durante cada sístole. Esse procedimento intensifica o fluxo

sanguíneo coronário durante a diástole, pela elevação da pressão diastólica em um momento em que

a resistência extravascular coronariana é mais baixa. Além do mais, ele diminui os requerimentos

energéticos cardíacos pela redução na pressão aórtica (pós-carga) durante a ejeção ventricular.

O atordoamento miocárdico pode ser evidente em pacientes que tiveram uma oclusão

arterial aguda (o chamado ataque cardíaco). Se o paciente é tratado com precocidade suficiente pela

cirurgia de revascularização miocárdica ou pela angioplastia com balão e se restabelecer um fluxo

sanguíneo adequado à região isquêmica, as células miocárdicas nessa região podem se recuperar

completamente. No entanto, por muitos dias ou até mesmo semanas, a contratilidade do miocárdio

nessa região afetada pode ser grosseiramente subnormal.

Reduções prolongadas no fluxo sanguíneo coronariano (isquemia miocárdica) podem

prejudicar de forma crítica e permanente o comportamento mecânico e elétrico do coração. Um

fluxo sanguíneo coronariano diminuído como consequência da doença arterial coronariana

(geralmente aterosclerose coronariana) é uma das causas mais comuns de doença cardíaca grave. A

isquemia pode ser global (afetada todo um ventrículo) ou regional (afeta alguma fração do

ventrículo). O prejuízo à contração mecânica do miocárdio afetado é produzido não somente pelo

aporte diminuído de oxigênio e substratos metabólicos mas também pelo acúmulo de substâncias

potencialmente danosas (e.g., K+, ácido lático, H+) nos tecidos cardíacos. Se a redução no fluxo

coronariano para qualquer região do coração for suficientemente severa e prolongada, isso resultará

em necrose das células cardíacas afetadas.

As relações entre a pressão de perfusão coronariana, o comportamento cardíaco e a

atividade metabólica miocárdica em um modelo experimental de hibernação miocárdica produz

gráficos interessantes. Quando a pressão de perfusão em corações isolados foi diminuída no

intervalo de 160 para aproximadamente 70 mmHg, a pressão intraventricular desenvolvida por

esses corações progressivamente diminuiu. No entanto, o pH intracelular, as concentrações de

fosfato inorgânico e o efluxo de ácido láctico permaneceram essencialmente inalterados. O processo

é chamado hibernação, pois a atenuação do metabolismo tende a preservar a viabilidade dos tecidos

cardíacos.

A hibernação miocárdica ocorre principalmente em pacientes com doença arterial

coronariana, assim como ocorre com o atordoamento miocárdico. O fluxo sanguíneo coronariano

nesses pacientes está diminuído persistente e significativamente, e a função mecânica do coração

está prejudicada. Se o fluxo sanguíneo coronariano for restabelecido ao normal pela cirurgia de

revascularização ou pela angioplastia, a função mecânica retorna ao normal.

Numerosas tentativas cirúrgicas foram feitas para intensificar o desenvolvimento de vasos

colaterais coronarianos. No entanto, as técnicas empregadas não aumentam a circulação colateral

acima do limite estabelecido pelo próprio estreitamento da artéria coronária. Quando oclusões

discretas ou estreitamentos severos ocorrem nas artérias coronárias, como na aterosclerose

coronariana, as lesões podem ser contornadas por um enxerto arterial ou venoso. Em muitos casos o

segmento estreitado pode ser dilatado pela inflamação de um balão, na ponta de um cateter

introduzido no vaso afetado, por via de uma artéria periférica. A distensão do vaso pela inflação do

balão (angioplastia) pode produzir uma dilatação duradouro de uma artéria coronária estreitada.

Uma diversidade de drogas que induzem vasodilatação coronariana estão disponíveis e são

usadas em pacientes com doença arterial coronariana para alívio da angina pectoris, a dor torácica

associada à isquemia miocárdica. Eles não dilatam seletivamente os vasos coronarianos e o

mecanismo dos seus efeitos benéficos não foi estabelecido. As arteríolas que se dilatariam em

resposta às drogas indubitavelmente já estão maximamente dilatadas pela isquemia produzida pelos

sintomas.

De fato, em um paciente com um acentuado estreitamento de uma artéria coronária, a

administração de um vasodilatador pode dilatar completamente os ramos de vasos normais que

estão em paralelo com o segmento estreitado e, desse modo, reduzir a pressão no vaso parcialmente

ocluído. A pressão reduzida no vaso estreitado comprometerá ainda mais o fluxo sanguíneo para o

miocárdio isquêmico. Esse fenômeno é conhecido como roubo coronariano e pode ocorrer em

resposta a uma droga vasodilatadora, como o dipiridamol, que age bloqueando a captação e o

metabolismo celular da adenosina endógena. Os nitritos e nitratos aliviam a angina pectoris, pelo

menos parcialmente, devido à redução do trabalho cardíaco e das necessidades de oxigênio do

miocárdio. Isso é obtido pelo relaxamento das grandes veias, que reduzem a pré-carga cardíaca, e

pela diminuição da pressão sanguínea arterial, que reduz a pós-carga.

A maior demanda energética do trabalho de pressão que do trabalho de volume é

clinicamente importante, especialmente na estenose aórtica. Nessa condição, o consumo ventricular

esquerdo de O2 é aumentado principalmente devido às elevadas pressões intraventriculares

desenvolvidas durante a sístole. No entanto, a pressão de perfusão coronariana, e, portanto, o

suprimento de oxigênio, é normal ou reduzido devido à queda pressórica através do orifício

estreitado da válvula aórtica anormal.

Os dedos das mãos e dos pés de alguns indivíduos são muito sensíveis ao frio. Com a

exposição ao frio, as arteríolas para os dedos das mãos e dos pés fazem contrição. A consequente

isquemia é caracterizada por uma palidez localizada da pele, associada a formigamento, dormência

e dor. A palidez é seguida por cianose (uma cor azul escura da pele) e mais tardiamente por

vermelhidão, conforme o espasmo arterial cede. A causa dessa condição, chamada doença de

Raynaud, é desconhecida, e ocorre mais frequentemente em mulheres jovens.

Quando as válvulas das veias superficiais da perna são incompetentes, como pode ocorrer

durante a gravidez, tromboflebite ou obesidade, as veias tornam-se dilatadas e tortuosas. Tais veias

varicosas podem ser tratadas pela remoção cirúrgica, injeção intravenosa de soluções esclerosantes

ou pelo uso de meias elásticas.

A elevação na pressão intracraniana, como a que é causada por um tumor cerebral, resulta

em um aumento na pressão arterial sistêmica. Essa resposta, chamada fenômeno de Cushing, é

aparentemente evocada pela estimulação isquêmica das regiões vasomotoras do bulbo. O fenômeno

de Cushing ajuda a manter o fluxo sanguíneo cerebral em condições tais como tumores

intracranianos em expansão.

Quando a pressão venosa central está elevada, como ocorre na insuficiência cardíaca

congestiva, grandes quantidades de água plasmática transudam do fígado para dentro da cavidade

peritoneal; tal acúmulo de líquido no abdome é conhecido como ascite. Uma fibrose extensa do

fígado, como ocorre nos diversos tipos de cirrose hepática, leva a um pronunciado aumento na

resistência vascular hepática, e, portanto, eleva substancialmente a pressão no sistema venoso

portal. O consequente aumento na pressão hidrostática capilar da circulação esplâncnica também

leva a uma extensa transudação de líquido para dentro da cavidade abdominal. Além do mais, a

pressão pode elevar-se substancialmente em outras veias que se anastomosam com a veia porta. Por

exemplo, as veias esofagianas podem dilatar-se consideravelmente para formar varizes esofagianas.

Essas varizes podem se romper e provocar um sangramento interno grave, frequentemente fatal.

Para prevenir esses sérios problemas associados à pressão venosa portal elevada na cirrose hepática,

frequentemente uma anastomose (anastomose porto-cava) é criada cirurgicamente entre a veia porta

e a veia cava inferior para reduzir a pressão venosa portal.

Se uma mulher grávida for submetida a hipóxia, a tensão de O2 sanguínea reduzida no feto

provoca taquicardia e um aumento do fluxo sanguíneo através dos vasos umbilicais. Se a hipóxia

persistir ou se o fluxo através dos vasos umbilicais for prejudicado, ocorre desconforto fetal e esse

se manifesta inicialmente como bradicardia.

O ductus arteriosus ocasionalmente não se fecha após o nascimento. Essa anomalia

cardiovascular congênita, chamada de persistência do canal arterial, pode ser corrigida

cirurgicamente.

Capítulo 24

O treinamento de resistência, como a corrida ou a natação, aumenta o volume do ventrículo

esquerdo, sem aumentar a espessura da parede ventricular esquerda. Em contraste, exercícios de

força, como o levantamento de peso, aumentam a espessura da parede ventricular esquerda

(hipertrofia) com poucos efeitos sobre o volume ventricular. No entanto, esse aumento na espessura

parietal é pequeno com relação ao observado na hipertensão crônica, na qual a pós-carga é

persistentemente alta, devido à resistência periférica elevada.

Capítulo 31

Doenças importantes envolvem a hiperatividade do sistema imune. Os pacientes com

doença celíaca, também conhecida como espru celíaco e enteropatia pelo glúten, têm resposta

alérgica à gliadina, um componente do glúten na farinha de trigo. Como consequência, os vilos

encurtam-se e os microvilos tornam-se muito menos numerosos, de modo que a superfície

absorvente do intestino delgado é acentuadamente diminuída, levando à possibilidade de má

absorção de múltiplos nutrientes. A doença celíaca é mais bem tratada com uma dieta que exclua o

glúten. A doença inflamatória intestinal (DII) caracteriza-se por uma população aumentada de

linfócitos e de macrófagos na lâmina própria, onde os linfócitos T estão envolvidos em provocar a

inflamação. A inflamação crônica do intestino, na maior parte dos casos, resulta em diarreia e dor

abdominal. As DIIs mais comuns são a colite ulcerativa e a doença de Crohn. A colite ulcerativa é

limitada ao cólon e geralmente pode ser curada pela remoção cirúrgica do cólon. A doença de

Crohn, em contraste, pode ocorrer em qualquer parte do intestino delgado ou grosso e, algumas

vezes, envolve tanto o intestino delgado quanto o cólon. Na doença de Crohn, se o segmento do

intestino inflamado for removido, é provável que a doença apresente recorrência em outra parte.

Refluxo é particularmente problemático, pois a pressão sobre o esôfago torácico é próxima

à pressão intratorácica, que quase sempre é menor do que a pressão intra-abdominal. A diferença

entre as pressões intra-abdominal e intratorácica aumenta durante cada inspiração. Além disso, com

o ligamento frênico-esofágico ao redor do esôfago, ao nível do EEI, a contração do diafragma ajuda

a aumentar a pressão sobre o EEI em cada inspiração. Em indivíduos com fragilidade do diafragma,

e particularmente naquelas com hérnia de hiato, a esofagite pode ser causada pelo aumento do

refluxo.

'

Em alguns indivíduos o esfíncter não se relaxa suficientemente durante a deglutição para

permitir que o alimento penetre no estômago. Essa condição é conhecida como acalásia. A terapia

para a acalásia envolve ou a dilatação mecânica ou o enfraquecimento cirúrgico do EEI ou a

administração de drogas que inibam o seu tônus. Em indivíduos com espasmo esofagiano difuso, a

contração prolongada e dolorosa da parte inferior do esôfago ocorre após a deglutição e substitui a

onda peristáltica esofagiana normal. Em indivíduos com incompetência do EEI, o suco gástrico

pode movimentar-se de volta para a parte inferior do esôfago e erodir a mucosa esofagiana.

A mucosa gástrica é altamente resistente ao ácido, mas ela pode ser danificada pela bile. A

mucosa duodenal tem propriedades opostas. Portanto, se o esvaziamento gástrico for rápido demais

uma úlcera duodenal pode se desenvolver. Por outro lado, a regurgitação dos conteúdos duodenais

pode contribuir para úlceras gástricas. As úlceras gástricas podem ser exacerbadas quando o

esvaziamento gástrico é mais lento do que o normal.

Em alguns pacientes com úlceras duodenais, a eficácia dos mecanismos que liberam

hormônios do duodeno pode estar diminuída. Como resultado desse mal funcionamento, a

velocidade do esvaziamento gástrico ou da secreção de ácido pelo estômago é anormalmente alta.

Em indivíduos normais, a instilação do ácido dentro do duodeno via um tubo nasogástrico diminui

dramaticamente a velocidade e a força das contrações do antro gástrico. No entanto, em alguns

pacientes com úlcera duodenal, essa resposta ao ácido no duodeno é acentuadamente diminuída.

A importância da velocidade lenta da propulsão no intestino delgado pode ser demonstrada

pelo tratamento dos pacientes com agentes que alteram a motilidade desse intestino. A

administração de codeína e outros opiáceos reduz acentuadamente a frequência e o volume das

fezes. Esse efeito resulta de uma diminuição na motilidade do intestino delgado; essa motilidade

diminuída, por sua vez, aumento o tempo de trânsito dos conteúdos jejunais. O tempo de trânsito

mais longo permite que os sais, a água e certos nutrientes sejam mais completamente absorvidos no

intestino delgado, de modo que o volume dos conteúdos que penetram no cólon seja menor que o

normal. O tratamento com óleo de rícino, um potente laxativo, causa os efeitos opostos. O óleo de

rícino contém hidroxiácidos graxos que estimulam a motilidade e diminuem o tempo de trânsito no

intestino delgado. Portanto, os sais e a água são liberados para o cólon a uma velocidade que

sobrepuja a capacidade do cólon de absorvê-los, e isso resulta em diarreia.

O CMM também inibe a migração das bactérias colônicas para dentro do íleo terminal. Os

indivíduos com contrações CMM fracas ou ausentes podem ser suscetíveis ao crescimento

bacteriano excessivo no íleo. As substâncias liberadas pelas bactérias podem estimular a secreção

do NaCl e da água pelo epitélio, aumentar a motilidade do íleo e causar diarreia.

Na doença de Hirschsprung, também conhecida como megacólon congênito, os neurônios

entéricos estão congenitamente ausentes em parte do cólon. Geralmente, apenas o esfíncter anal

interno e um curto comprimento do cólon proximal a ele não possuem os neurônios entéricos, mas

segmentos maiores do cólon podem ser afetados. Em uma pessoa normal, o enchimento do reto por

um movimento de massa leva ao relaxamento reflexo do reto distal e do esfíncter anal interno. Na

ausência de neurônios entéricos, esse relamento entérico não ocorre. Como resultado, ocorre a

obstrução funcional do cólon distal e a dilatação do cólon acima da obstrução.

Capítulo 32

Em pessoas que não possuem glândulas salivarem funcionantes, xerostomia (boca seca),

cáries dentárias e infecções da mucosa bucal são comuns. A saliva contém imunoglobulinas

secretórias (anticorpos) contra os microrganismos na boca, e a lisozima, que hidrolisa um

componente importante das membranas externas bacterianas. Na ausência de anticorpos e lisozima,

os organismos causam a infecção bucal e cáries dentárias proliferam. O pH básico da saliva também

ajuda a prevenir as cáries dentárias.

A elevada acidez do suco gástrico mata a maior parte dos microrganismos ingeridos. Os

indivíduos que têm baixas taxas de secreção do ácido gástrico, ou por doença ou por estarem

tomando mediações que suprimem a secreção do HCl, são mais suscetíveis a infecções pelos

patógenos ingeridos e podem ter um crescimento bacteriano exagerado no estômago ou na parte

superior do intestino delgado.

Drogas que especificamente inibem a H+/K+ ATPase estão disponíveis. Os benzimidazoles

modificados, como o omeprazol, são inativos em pH neutro. No entanto, a um pH baixo eles são

convertidos a uma forma que reage com os grupos sulfidrilas da H+/K+ATPase. Essa reação inativa

as suas atividades enzimáticas e de bombeamento iônico. Pelo fato de a inativação da

H+/K+ATPase pelo omeprazol ser irreversível, a droga é geralmente administrada apenas uma vez

ao dia.

A barreira mucosa gástrica de um indivíduo normal pode proteger o estômago mesmo

quando as taxas de secreção do HCl e das pepsinas estão elevadas. Se, no entanto, a secreção de

HCO3- ou de muco for suprimida, a barreira mucosa gástrica fica comprometida, e as ações do

ácido e da pepsina na superfície do estômago podem produzir úlceras gástricas.

A aspirina e outros agentes anti-inflamatórios não-esteroidais inibem a secreção tanto do

muco quanto do HCO3-; o uso prolongado dessas drogas pode danificar a superfície mucosa e

produzir gastrite ou até mesmo úlceras gástricas. Os agonistas alfa-adrenérgicos diminuem a

produção de HCO3-. Esse efeito pode exercer um papel na patogênese das úlceras de estresse;

níveis cronicamente elevados de adrenalina circulante podem suprimir a secreção de HCO3-

suficientemente para diminuir a proteção da superfície celular epitelial.

Antes da disponibilidade da cimetidina e de outros bloqueadores dos receptores H2, as

úlceras gástricas e duodenais eram resistentes à terapia medicamentosa. Consequentemente, os

tratamentos cirúrgicos das úlceras estavam entre as cirurgias mais comumente realizadas. Os

bloqueadores dos receptores H2 revolucionaram a terapia para a doença ulcerativa gástrica e

duodenal e para a maioria dos outros distúrbios relacionados com a hipersecreção do ácido gástrico.

Mais recentemente, drogas que inibem diretamente a H+/K+ ATPase foram desenvolvidas. Essas

drogas inibem a secreção do HCl ainda mais profundamente do que os antagonistas dos receptores

H2. As intervenções cirúrgicas agora raramente são necessárias. Essas drogas podem reduzir

dramaticamente a secreção do HCl com poucos efeitos colaterais.

A infecção pelo Helicobacter pylori é responsável por quase todos os casos de úlcera

gástricas e duodenais que não estão relacionados com medicações. O H. pylori tem a capacidade

altamente incomum de se desenvolver em um ambiente ácido. As bactérias contém grandes

quantidades de urease, uma enzima que catalisa a conversão da ureia a amônia e CO2. A amônia

ajuda a tamponar o ácido nas proximidades da bactérias. O H. pylori coloniza a camada mucosa do

estômago e do duodeno. Ele não invade de fato a mucosa; em vez disso, ele causa danos pela

secreção de proteínas que evocam respostas imunes celulares e humorais. A invasão da mucosa por

macrófagos e outros imunócitos resulta em uma gastrite superficial crônica, que pode levar à

doença ulcerativa.

Os estômagos de aproximadamente 40% de todos os indivíduos estão infectados por H.

pylori! A maioria dessas pessoas tem uma gastrite superficial crônica que não causa nenhum

sintoma intolerável. Em outros indivíduos, o H. pylori causa gastrite ou ulcerações mais severas. A

gastrite crônica severa causada pelo H. pylori foi implicada em muitos cânceres gástricos.

A maioria das úlceras duodenais também estão associadas à infecções por H. pylori no

estômago. Os pacientes com úlcera duodenal frequentemente são hipersecretores de HCl: essa

hipersecreção pode ser parcialmente atribuída a uma sensibilidade diminuída à inibição da secreção

do HCl pela secretina, liberada pelo duodeno.

A terapia antibiótica é parte do tratamento recomendado da doença ulcerosa gástrica ou

duodenal nos pacientes infectados pelo H. pylori. Além disso, drogas que suprimam a secreção do

Hcl são administradas, pois a supressão do Hcl torna o H. pylori mais sensível aos antibióticos. O

tratamento com omeprazol ou com os antagonistas do receptor H2, sem antibióticos, reduz a

população do H. pylori e promove a cicatrização das úlceras. Quando a administração dos

bloqueadores da secreção ácida é suspensa, no entanto, o H. pylori novamente cresce e as úlceras

recorrem na maioria dos casos.

O Cl- entra no lúmen acinar via canais para para Cl- nas membranas plasmáticas apicais das

células acinares e das células epiteliais ductulares. O defeito molecular primário na fibrose cística é

uma mutação no gene que codifica esse canal para Cl-. Como resultado dessa mutação, o número de

canais para Cl- inseridos na membrana plasmática é drasticamente reduzido. O transporte diminuído

de Cl- para os lúmens acinares e ductais prejudica o transporte de água e eletrólitos.

Consequentemente, na fibrose cística, os ácinos e os ductos pancreáticos e as pequenas vias aéreas

dos pulmões ficam obstruídos pelo muco. Como resultado, as células acinares e o sistema ductal do

pâncreas são destruídos, e infecções crônicas dos pulmões podem ocorrer. Em muitos bebês com

fibrose cística, a função exócrina do pâncreas pode ser irreversivelmente comprometida no útero.

Devido à quase completa ausência de enzimas pancreáticas, bebês com fibrose cística

frequentemente têm severas dificuldades digestivas, especialmente na digestão e absorção de

gorduras.

Pelo fato de a utilização de carboidrato estar prejudicada na diabetes mellitus, a beta-

oxidação dos ácidos graxos é uma fonte importante de energia para o corpo. No fígado, a oxidação

dos ácidos graxos produz o acetoacetato, o beta-hidroxibutirato e a acetona. Esses três compostos

são chamados corpos cetônicos. Os corpos cetônicos são liberados dos hepatócitos e carregados

pela circulação para outros tecidos, onde são metabolizados. Os níveis de corpos cetônicos na urina

e no sangue podem indicar a severidade da acidose diabética.

Os ácidos biliares perdidos nas fezes são o único mecanismo significativo de excreção do

colesterol. O tratamento com drogas que bloqueiam a reabsorção dos ácidos biliares no íleo

promove a síntese de novos ácidos biliares a partir do colesterol. Essas drogas podem ser usadas

para reduzir o nível de colesterol no sangue.

Se mais colesterol estiver presente na bile do que a capacidade de solubilização pelas

micelas, diz-se que a bile está supersaturada com colesterol e os cristais de colesterol tendem a

formar-se na bile. Os cristais de colesterol na bile ajudam na formação de cálculos biliares de

colesterol (a variedade mais comum) no sistema de ducto do fígado ou (mais frequentemente) na

vesícula biliar. Os indivíduos normais tendem a secretar bile supersaturada em colesterol apenas à

noite; a bile dos indivíduos com cálculos biliares de colesterol tende a ser supersaturada com

colesterol durante todo o dia.

Os cálculos biliares pigmentares são outra importante classe de cálculos biliares; o seu

constituinte principal é o sal de cálcio da bilirrubina não-conjugada. A bilirrubina conjugada é

bastante solúvel e não forma sais de cálcio insolúveis na bile. Na doença hepática, a bile pode

conter níveis elevados de bilirrubina não-conjugada, pois os hepatócitos são deficientes na

formação dos glicuronídeos da bilirrubina. Indivíduos com doença hepática apresentam uma maior

probabilidade de formarem cálculos de pigmento biliar.

Capítulo 33

A capacidade da glicose em aumentar a absorção do Na+ e consequentemente a absorção do

Cl- e água é explorada na terapia de reidratação oral para a cólera e outras diarreias secretoras.

Quando pacientes com cólera bebem uma solução contendo gliose, NaCl e outros constituintes, a

absorção da glicose, sal e água ajuda a contrabalancear os fluxos secretores de sais e água que

poderiam desidratar o paciente. A despeito de sua simplicidade, a terapia de reidratação oral é um

grande avanço em razão de seu impacto sobre a saúde mundial.

A maior parte da absorção do K+ no intestino delgado é causada pela absorção de água, que

aumenta a concentração de K+ no lúmen. Consequentemente, pode ocorrer uma perda significante

de K+ nos casos de diarreia. Se a diarreia é prolongada, o nível de K+ no compartimento líquido

extracelular do corpo cai. Como a manutenção dos níveis normais de K+ extracelular é importante

para várias funções corporais, especialmente as cardíacas e de outros músculos, consequências

potencialmente letais como as arritmias cardíacas podem ocorrer com uma diminuição do K+.

Bebês com diarreia prolongada são particularmente suscetíveis a hipocalemia (baixa concentração

de K+ plasmático).

A inibição da absorção e promoção da secreção de água e eletrólitos pelos mediadores

inflamatórios desempenham um papel-chave na diarreia secretora da doença inflamatória intestinal,

doença de Crohn, e outros distúrbios intestinais de origem imune. O tônus neural para a secreção

pode aumentar as respostas aos mediadores secretores.

No raquitismo, uma doença causada pela deficiência de vitamina D, a taxa de absorção do

Ca2+ é muito baixa e, assim, a quantidade de Ca2+ disponível para o crescimento ósseo também é

baixa. Em crianças com raquitismo, o crescimento ósseo é anormal. Devido a essa falha na

deposição de quantidades normais de sais de cálcio na matriz óssea, os ossos são mais moles e mais

flexíveis que o normal. Essas alterações contribuem para a característica de “pernas arqueadas”

observada em crianças com raquitismo.

A sobrecarga de ferro pode resultar da ingestão crônica de grandes quantidades de ferro

absorvível. Essa condição é comum em certas tribos africanas que consomem regularmente cerveja

caseira com um alto conteúdo de ferro. No distúrbio genético chamado hemocromatose idiopática,

uma quantidade excessiva de ferro é absorvida de uma dieta com conteúdo normal de ferro. Em

alguns casos de hemocromatose idiopática existem níveis elevados de proteínas de transporte dos

íons DCT1 e IREG1.

Na ausência de níveis suficientes de vitamina B12, a maturação dos glóbulos vermelhos

torna-se mais lenta, levando a uma anemia. A anemia perniciosa, a consequência mais comum da

absorção deficiente de vitamina B12, geralmente ocorre em adultos idosos de descendência

europeia. A maior parte dos indivíduos com anemia perniciosa possui anticorpos circulantes que

impedem que a B12 se ligue ao FI, anticorpos que impedem os complexos FI-B12 de se ligarem aos

receptores ileais, ou ambos os tipos de anticorpos. Uma grande parte dessas pessoas também possui

anticorpos circulantes contra células parietais que resultam em uma incapacidade quase completa de

secreção de HCl, pepsinogênio e FI.

A anemia perniciosa na infância é rara e apresenta três formas: (1) um tipo auto-imune de

anemia perniciosa com as características descritas acima;. (2) deficiência congênita de FI, na qual a

pepsina e a secreção de ácido são normais, mas a secreção de FI é deficiente; e (3) síndrome da

absorção deficiente de vitamina B12 de origem congênita na qual a função gástrica e os níveis de FI

são normais, mas a absorção de B12 é deficiente em razão de um defeito nos receptores FI-B12

ileais.

No esprue tropical e na enteropatia pelo glúten, o epitélio intestinal é plano e a densidade

das microvilosidade é menor. A má absorção de lipídios nessas doenças provavelmente é a

consequência da acentuada diminuição da área de superfície disponível para a absorção de lipídios.

Capítulo 34 - Elementos da função renal

Alguns indivíduos com expansão do VCE e elevação da pressão sanguínea são tratados com

drogas que inibem a enzima conversora de angiotensina (inibidores da ECA, e.g., enalapril e

lisinopril). Essas drogas diminuem o volume de fluidos e a pressão sanguínea. Inibidores da ECA

bloqueiam a degradação de angiotensina I para angiotensina II e consequentemente baixam os

níveis plasmáticos de angiotensina II. O declínio da concentração plasmática de angiotensina II tem

3 efeitos: (1) reduz a reabsorção de NaCl e água ao longo do túbulo proximal; (2) reduz a secreção

de aldosterona, o que, por sua vez, diminui a reabsorção de NaCl no túbulo distal e ducto coletor; e

(3) como a angiotensina é um potente vasoconstritor, há dilatação do sistema arteriolar e diminuição

da pressão sanguínea arterial. Adicionalmente, a ECA degrada o hormônio vasodilatador

bradicinina. Desse modo, os inibidores da ECA diminuem o volume do fluido extracelular e a

pressão arterial sanguínea, promovendo maior excreção de NaCl e água e diminuindo a resistência

periférica total.

Capítulo 35 - Transporte de solutos e água ao longo do nefro: função tubular

A produção insuficiente de HAD pela pituitária posterior resulta na excreção de grandes

volumes de urina diluída (poliúria). Para compensar essa perda de água, o indivíduo deve ingerir

grandes volumes de água (polidipsia) para manter constante a osmolaridade dos fluidos corporais.

Se o indivíduo é privado de água, os fluidos corporais irão tornar-se hiperosmóticos. Essa condição

é chamada diabete insípido central, diabete insípido neurogênico ou diabete insípido pituitário.

Raramente, diabete insípido central é hereditário. Ocorre mais comumente após traumas na cabeça,

neoplasias cerebrais, ou infecções cerebrais. Indivíduos com diabete insípido central mostram

defeito na capacidade de concentrar a urina que pode ser corrigido com a administração de HAD

exógeno.

A Síndrome da secreção inapropriada de HAD (SIHAD) é um problema clínico comum.

SOHAD é caracterizada por níveis de HAD no plasma mais elevados que os níveis esperados com

base na osmolaridade dos fluidos corporais e no volume sanguíneo ou na pressão arterial (daí o

termo “inapropriado”). Indivíduos com SIHAD retêm água (i.e., reduzem a excreção renal). Se a

ingestão de água não é paralelamente reduzida, os fluidos corporais tornam-se progressivamente

hipoosmóticos. Caracteristicamente, a urina desses indivíduos é mais concentrada que o esperado,

com base na baixa osmolaridade dos fluidos corporais. SIHAD pode ser causada por infecções e

neoplasias cerebrais, drogas (e.g., agente antitumoral), doenças pulmonares e carcinoma de pulmão.

Muitas mutações diferentes no gene que codifica a molécula de HAD têm sido

responsabilizadas pela forma autossômica dominante do diabete insípido central. O gene do HAD

está localizado no cromossomo 20, codifica um pré-pró-hormônio, que é finalmente processado em

três peptídeos: o HAD, a glicoproteína e a neurofisina. Nesses pacientes, têm sido encontradas

mutações em todas as regiões do gene. Contudo, a mutação mais comum ocorre na porção do gene

que codifica a neurofisina. Com essa mutação, há deficiência no tráfego do pré-pró-hormônio, o

qual é acumulado no retículo endoplasmático rugoso. Acredita-se que esse acúmulo anormal do pré-

pró-hormônio acabe levando à morte das células secretoras de HAD nos núcleos supraóptico e

paraventricular.

Capítulo 36

Soluções para infusão intravenosa estão disponíveis em muitas formulações. O tipo de

fluido a ser administrado em um paciente em particular é determinado pela necessidade específica

do paciente. Por exemplo, se o volume vascular do paciente necessita de ser aumentado, é infundida

uma solução contendo substâncias para as quais a permeabilidade da parede capilar é baixa (e.g.,

solução de albumina a 5%). A pressão oncótica, gerada pelas moléculas de albumina, faz com que o

fluido seja retido no compartimento vascular, expandindo seu volume. Expansão do FEC é obtida

mais frequentemente com soluções salinas isotônicas (e.g., NaCl a 0,9%). Como já comentado, a

administração de uma solução isotônica de NaCl não gera gradiente de pressão osmótica através da

membrana plasmática das células. Consequentemente, o volume total da solução infundida

permanece no FEC. Pacientes cujos fluidos corporais estejam hiperosmóticos podem necessitar de

soluções hipotônicas. Essas soluções podem ser NaCl hipotônico (e.g., NaCl a 0,45%) ou dextrose a

5% em água (soro glicosado). A administração de soro glicosado é equivalente à infusão de água

destilada, visto que a glicose é metabolizada em CO2 e água. A administração desses fluidos

aumenta o volume de FIC e FEC. Finalmente, pacientes cujos fluidos corporais estejam hipotônicos

podem necessitar de soluções hipertônicas. Essas soluções, que são tipicamente soluções com NaCL

(e.g., NaCl a 3% e 5%), expandirão o volume do FEC, mas diminuirão o volume do FIC. Outros

constituintes, tais como eletrólitos (e.g., K+ ou drogas), podem ser adicionados nas soluções

intravenosas para suprir as necessidades metabólicas e eletrolíticas do paciente.

Na prática clínica, a hipoosmolaridade (uma redução na osmolaridade plasmática) desloca

água para dentro das células, e esse processo resulta em inchaço celular. Sintomas associados à

hipoosmolaridade estão relacionados primariamente com o inchaço das células cerebrais. Por

exemplo, uma rápida queda na pressão osmótica pode alterar as funções neurológicas e

consequentemente causar náuseas, mal-estar, dor de cabeça, confusão, letargia, convulsões e coma.

Quando há aumento da pressão osmótica (ou seja, hiperosmolaridade), as células perdem água. Os

sintomas de aumento na pressão osmótica são também primariamente neurológicos, entre eles

letargia, fraqueza, convulsões, coma e até a morte.

A produção insuficiente de HAD pela pituitária posterior resulta na excreção de grandes

volumes de urina diluída (poliúria). Para compensar essa perda de água, o indivíduo deve ingerir

grandes volumes de água (polidipsia) para manter constante a osmolaridade dos fluidos corporais.

Se o indivíduo é privado de água, os fluidos corporais irão tornar-se hiperosmóticos. Essa condição

é chamada diabete insípido central, diabete insípido neurogênico ou diabete insípido pituitário.

Raramente, diabete insípido central é hereditário. Ocorre mais comumente após traumas na cabeça,

neoplasias cerebrais, ou infecções cerebrais. Indivíduos com diabete insípido central mostram

defeito na capacidade de concentrar a urina que pode ser corrigido com a administração de HAD

exógeno.

A Síndrome da secreção inapropriada de HAD (SIHAD) é um problema clínico comum.

SOHAD é caracterizada por níveis de HAD no plasma mais elevados que os níveis esperados com

base na osmolaridade dos fluidos corporais e no volume sanguíneo ou na pressão arterial (daí o

termo “inapropriado”). Indivíduos com SIHAD retêm água (i.e., reduzem a excreção renal). Se a

ingestão de água não é paralelamente reduzida, os fluidos corporais tornam-se progressivamente

hipoosmóticos. Caracteristicamente, a urina desses indivíduos é mais concentrada que o esperado,

com base na baixa osmolaridade dos fluidos corporais. SIHAD pode ser causada por infecções e

neoplasias cerebrais, drogas (e.g., agente antitumoral), doenças pulmonares e carcinoma de pulmão.

Muitas mutações diferentes no gene que codifica a molécula de HAD têm sido

responsabilizadas pela forma autossômica dominante do diabete insípido central. O gene do HAD

está localizado no cromossomo 20, codifica um pré-pró-hormônio, que é finalmente processado em

três peptídeos: o HAD, a glicoproteína e a neurofisina. Nesses pacientes, têm sido encontradas

mutações em todas as regiões do gene. Contudo, a mutação mais comum ocorre na porção do gene

que codifica a neurofisina. Com essa mutação, há deficiência no tráfego do pré-pró-hormônio, o

qual é acumulado no retículo endoplasmático rugoso. Acredita-se que esse acúmulo anormal do pré-

pró-hormônio acabe levando à morte das células secretoras de HAD nos núcleos supraóptico e

paraventricular.

Os ductos coletores de alguns indivíduos não respondem normalmente ao HAD. Esses

indivíduos não podem concentrar sua urina maximamente. Consequentemente, eles sofrem de

poliúria e polidipsia. Essa entidade é chamada de diabete insípido nefrogênico, para distinguí-la do

diabete insípido central. Embora o diabete insípido nefrogênico possa ser herdado, ele é mais

frequentemente causado por outros fatores tais como perturbações metabólicas (e.g., hipercalcemia)

ou certas drogas. Por exemplo, aproximadamente 30% a 40% dos indivíduos que tomam lítio para

tratar o distúrbio bipolar desenvolvem algum grau de diabete insípido nefrogênico.

As formas hereditárias de diabete insípido nefrogênico resultam de mutações tanto nos

receptores para HAD (V2) como na aquaporina 2. O gene para o receptor V2 está localizado

cromossomo X. Desse modo, essa forma hereditária está ligada ao cromossomo X. A maioria das

mutações no receptor V2 resulta em tráfego defeituoso e aprisionamento do receptor no retículo

endoplasmático rugoso; apenas um pequeno número de mutações resulta na expressão de um

receptor na membrana das células que não se liga ao HAD. O gene que codifica a aquaporina 2 está

localizado no cromossomo 12, e é herdado como um defeito autossômico recessivo. Essa é uma

forma muito menos comum de diabete insípido nefrogênico (menos de 10% de todas as formas

herdadas da doença), e as mutações geralmente resultam em uma proteína que é retida no retículo

endoplasmático rugoso.

Muitas das formas adquiridas de diabete insípido nefrogênico são resultado da diminuição

na expressão da aquaporina 2 no ducto coletor. Essa diminuição tem sido documentada nos defeitos

de concentração urinária associados à hipocalemia, ingestão de lítio, obstrução uretral e

hipercalcemia. Contrariamente, aumento na expressão de aquaporina 2 tem sido observado nos

estados em que há retenção renal de água (e.g., insuficiência cardíaca congestiva e gravidez).

Com o acesso adequado à água, o mecanismo da sede pode prevenir o desenvolvimento da

hiperosmolaridade. Realmente, esse mecanismo é o responsável pela polidipsia que ocorre em

resposta à poliúria, tanto no diabete insípido central como no nefrogênico.

A ingestão de água é também influenciada por fatores sociais e culturais. Desse modo,

indivíduos ingerem água mesmo na ausência de sede. Normalmente, os rins podem excretar esse

excesso de água, visto que podem excretar até 18 litros/dia de urina. Contudo, em algumas

circunstâncias o volume de água ingerido excede a capacidade dos rins para excretá-la. Os fluidos

corporais então se tornam hipoosmóticos.

A quantidade máxima de água que pode ser excretada através dos rins depende da

quantidade excretada de soluto, a qual depende da alimentação ingerida. Por exemplo, com a urina

diluída maximamente (50 mOsm/Kg H2O), a produção máxima de urina de 18 litros/dia será

alcançada apenas se a taxa de excreção de soluto for 900 mmol/dia.

Se a excreção de soluto é reduzida, como comumente ocorre no idoso com redução da

ingestão de alimentos, a produção máxima de urina diminuíra. Por exemplo, se a excreção de soluto

for de apenas 400 mmol, então uma produção máxima de urina (com 50 mOsm/Kg H2O) será de

somente 8 litros/dia. Desse modo, indivíduos com reduzida ingestão de alimentos têm menor

capacidade de excretar água.

Uma dieta típica contém aproximadamente 140 mEq/dia de Na+ (aproximadamente 8g de

NaCl) e, assim, a excreção diária de Na+ é também por volta de 140 mEq. Contudo, os rins podem

variar a excreção de Na+ em uma larga faixa. Taxas de excreção tão baixas como 10 mEq/dia

podem ser alcançadas quando os indivíduos são submetidos a uma dieta com baixa quantidade de

sal. Contrariamente, os rins podem aumentar sua taxa de excreção para mais de 1000 mEq/dia,

quando o organismo é desafiado pela ingestão de uma dieta com alta quantidade de sal. Essas

mudanças na excreção de Na+ ocorrem com apenas leves mudanças no conteúdo de Na+ do

organismo no estado estacionário.

A resposta dos rins às mudanças abruptas na ingestão de NaCl tipicamente leva algumas

horas ou alguns dias, dependendo da magnitude da mudança. Durante esse período de transição, a

ingestão e a excreção de Na+ não são iguais, como o são no estado estacionário. Desse modo, o

indivíduo experimenta tanto o balanço positivo de Na+ (ingestão maior que excreção) como o

balanço negativo de Na+ (ingestão menor que excreção). No fim do período de transição, um novo

estado estacionário é alcançado e a ingestão novamente se iguala à excreção. Desde que a produção

de HAD e o sistema da sede estejam normais, as alterações no balanço de Na+ resultam em

mudanças no volume de FEC, mas não na concentração de Na+ sérica ou osmolaridade plasmática.

Mudanças no volume do FEC podem ser monitoradas pela medida do peso corporal, visto que 1

litro de FEC é igual à 1kg do peso corporal.

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva frequentemente mostram aumento nos

volumes do FEC e vascular, que se manifesta como acúmulo de fluido no pulmão (edema

pulmonar) e tecidos periféricos (edema generalizado). Esse excesso de fluido é o resultado da

retenção de NaCl e água pelos rins. A resposta dos rins (i.e., a retenção de NaCl e água) parece ser

paradoxal, uma vez que os volumes de FEC e vascular desses pacientes estão aumentados. Contudo,

o volume circulante efetivo está diminuída na insuficiência cardíaca congestiva, devido à

performance cardíaca, que resultam em diminuição do débito cardíaco. Como consequência da

diminuição do volume circulante efetivo, e pelos mecanismos descritos a seguir, os rins retêm NaCl

e água. A resposta dos rins está direcionada ao aumento do volume circulante efetivo e

consequentemente à melhora da perfusão tecidual. No entanto, numa condição de baixo

desempenho do coração, essa resposta adaptativa aumenta o volume do FEC acima de seu valor

normal de referência, resultando em edema pulmonar e edema generalizado.

A contração de uma artéria renal (estenose da artéria renal) por uma placa de ateroma, por

exemplo, reduz a pressão de perfusão daquele rim. Essa queda na pressão de perfusão é percebida

pelas arteríolas aferentes do mesmo rim e isso resulta em secreção de renina. Os níveis elevados de

renina aumentam a produção de angiotensina II, que aumenta a pressão sanguínea sistêmica pelo

seu efeito constritor nas arteríolas do sistema vascular como um todo. O aumento da pressão

sanguínea sistêmica é percebido pelas arteríolas aferentes do rim contralateral (i.e., o rim sem

estenose de sua artéria renal), e a secreção de renina daquele rim é suprimida.

O efeito da aldosterona na reabsorção de Na+ pela porção terminal do túbulo distal e pelo

ducto coletor pode ser separado em um efeito precoce (minutos a horas) e efeito tardio (horas a

dias). O efeito precoce mais importante é ativação (ou seja, aumento na probabilidade de abertura)

de canais para Na+ sensíveis a amiloride (ENaC), presentes na membrana apical das células

principais. Isso permite o aumento na entrada de Na+ na célula, o que, junto com aldosterona,

resulta nos efeitos tardios. Os efeitos específicos da fase tardia são decorrentes de alterações na taxa

de transcrição do DNA. A aldosterona entra na célula e liga-se a um receptor intracelular, e o

complexo receptor-hormônio regula a transcrição do DNA. Várias proteínas induzidas por

aldosterona são sintetizadas. No que se refere à reabsorção de Na+, há um aumento na síntese de

ENaC, assim como de Na+/K+ ATPase da membrana basolateral. O efeito resultante de todas essas

mudanças é o aumento da entrada de Na+ pela membrana apical e o aumento da extrusão de Na+

pela membrana basolateral.

Doenças do córtex adrenal podem alterar os níveis de aldosterona e consequentemente

prejudicar a capacidade dos rins em manter o balanço de Na+ e a euvolemia. Com a diminuição na

secreção de aldosterona (hipoaldosteronismo), a reabsorção de Na+., primariamente pelo ducto

coletor, é reduzida. O resultado é a perda de Na+ na urina. Como a perda de Na+ pode exceder a

quantidade ingerida na dieta, poderá ocorrer balanço negativo de Na+ e a contração de volume. Em

resposta, há aumento do tônus simpático, com a elevação dos níveis de renina, angiotensina II e

HAD. Quando há aumento da secreção de aldosterona (hiperaldosteronismo) ocorre o efeito oposto.

A reabsorção de Na+, especialmente pelo ducto coletor, é intensificada, resultando em menor

excreção de Na+. Consequentemente, há expansão do volume; o tônus simpático diminui; e os

níveis de renina, angiotensina II e HAD diminuem. Como comentaremos em seguida, os níveis de

Peptídeo Atrial Natriurético se elevam nessas circunstâncias.

Peptídeo Atrial Natriurético (PAN) é um membro da família dos peptídeos que participam

da regulação dos sistemas cardiovascular e renal, e especialmente do volume circulante efetivo.

Todos esses peptídeos parecem estar envolvidos em vários graus na resposta do organismo ao

aumento do volume circulante efetivo. A urodilatina, também denominada peptídeo renal

natriurético (PRN), é produzida pelos rins e exerce seus efeitos nos rins. Como o PAN, ela aumenta

a TFG e reduz a reabsorção de Na+ no ducto coletor, e consequentemente contribui para a

natriurese e diurese induzidas pelo PAN. Contudo, ela não parece afetar a ação do HAD no ducto

coletor, como o faz o PAN. Os miócitos cardíacos secretam também peptídeo natriurético cerebral

(PNC atrial), assim chamado por ser também encontrado no SNC. As ações do PNC não são bem

elucidadas, mas provavelmente são similares ás do PAN. Ainda outro peptídeo foi encontrado no

cérebro (PNC cerebral); contudo, seu papel fisiológico na regulação do volume circulante efetivo

ainda não foi elucidado.

Capítulo 37 - Homeostase do Potássio, Cálcio e Fósforo

As mudanças da concentração de K+ no plasma, induzidas por exercícios, geralmente não

produzem sintomas e são reversíveis após alguns minutos de descanso. Contudo, em indivíduos (1)

com certas doenças endócrinas que afetam a liberação de insulina, adrenalina e aldosterona, (2)

cujas capacidades de excreção de K+ estejam comprometidas (e.g., nas doenças renais) ou (3) que

tomam certos medicamentos, tais como bloqueadores beta-adrenérgicos, o exercício pode levar a

uma hipercalemia perigosa à vida. Por exemplo, durante o exercício, a concentração de K+ no

plasma pode aumentar de 2 a 4 mEq/l, ou mais, em indivíduos que tomam bloqueadores beta-

adrenérgicos para hipertensão.

As condições que diminuem os níveis de PTH (e.g., hipoparatireoidismo pós-cirúrgico que

se segue à paratireoidectomia provocada por adenoma) reduzem a concentração de Ca2+ no plasma

e podem causar tétano hipocalêmico (contrações musculares intermitentes), que é caracterizado por

espasmos musculares esqueléticos. Em casos severos, o tétano hipocalêmico pode levar à morte por

asfixia. A hipercalemia pode também causar arritmia cardíaca e diminuição da excitabilidade

neuromuscular, ambos podendo ser letais. Clinicamente, as causas mais comuns da hipercalemia

são hiperparatireoidismo primário e hipercalcemia associada a malignidade. O hiperparatireoidismo

primário resulta da superprodução de PTH causada por um tumor nas glândulas paratireoides.

Contrariamente, a hipercalcemia associada à malignidade ocorre em 10% a 20% dos pacientes com

câncer, e é causada pela secreção de peptídeo relacionado com o PTH (PTHRP), um hormônio

semelhante ao PTH secretado por carcinomas em uma variedade de órgãos. Os níveis aumentados

de PTH e de PTHRP causam hipercalcemia e hipercalcinúria.

Em paciente com acidose, a concentração de H+ no plasma é aumentada. Esse aumento na

concentração de H+ faz com que mais H+ ligue-se ás proteínas plasmáticas, HCO3-, citrato, fosfato

inorgânico e (SO4)2-, dessa forma deslocando o Ca2+. Esse deslocamento aumenta a concentração

de Ca2+ ionizado. Contrariamente, em pacientes com alcalose, a concentração de H+ no plasma

diminui. Alguns íons H+ dissociam-se das proteínas plasmáticas, HCO3-, citrato, fosfato inorgânico

e (SO4)2-, na troca por Ca2+, e portanto diminuem a concentração plasmática do Ca2+.

Na ausência de gilcocorticoides (e.g., na doença de Addison), a excreção de Pi é diminuída,

como o é a capacidade dos rins de excretar ácido titulável e de gerar novo HCO3-. O hormônio de

crescimento aumenta a reabsorção de Pi pelo túbulo proximal. Como resultado, crianças em

crescimento têm uma concentração de fosfato inorgânico no plasma maior do que a concentração

encontrada nos adultos. O nível mais alto de Pi é importante para a formação dos ossos.

Os estrógenos antagonizam a reabsorção óssea mediada pelo PTH. Em condições de

deficiências de estrógeno, como aquela após a menopausa, o efeito sem antagonismo do PTH nos

ossos contribui para o desenvolvimento da osteoporose. A terapia de reposição do estrógeno, que

deve ser acompanhada pela progesterona, é vantajosa para mulheres com alto risco de desenvolver

osteoporose.

Capítulo 39 - Princípios gerais da fisiologia endócrina

A relação estreita entre os sistemas neural e endócrino é bem ilustrada por algumas doenças

endócrinas. Por exemplo, em famílias com síndrome do adenoma endócrino múltiplo do tipo 2,

células neoplásicas das glândulas paratireoides que secretam o paratormônio e produzem

hipocalcemia e células neoplásicas da medula adrenal (um componente do sistema nervoso

simpático) que secretam noradrenalina e produzem hipertensão coexistem no mesmo indivíduo. Em

outros casos, uma neoplasia brônquica isolada pode secretar o neurotransmissor serotonina e o

hormônio adrenocorticotropina da hipófise, e essas substâncias causam, respectivamente,

enrubescimento devido à vasodilatação cutânea e uma síndrome de excesso de cortisol no indivíduo

afetado.

Doenças genéticas que envolvem a síntese deficiente ou anormal de hormônios proteicos ou

peptídicos (e.g., insulina) geralmente estão relacionadas com o próprio gene para o hormônios. As

substituições ou deleções de uma única base podem fazer com que o gene mutante expresse um

produto que não pode ser processado ou secretado normalmente ou que tenha atividade biológica

reduzida. Existem também genes mutantes para proteínas envolvidas no processamento ou

separação de hormônios. No caso dos hormônios da tireoide ou esteroides ou da vitamina D, o

produto do gene mutante geralmente é uma enzima que catalisa uma das reações na sequência da

síntese do hormônio afetado. O estado clínico resultante pode refletir tanto a deficiência do produto

hormonal (e.g., cortisol) como o acúmulo excessivo de um precursor que leva a uma produção

exagerada de outro produto (e.g., um andrógeno).

O jet lag (dessincronose) é um estado em que uma alteração rápida artificial da hora do

relógio desloca abruptamente as fases dos ciclos dia-noite e sono-vigília de secreção de vários

hormônios, incluindo a melatonina e o cortisol. O restabelecimento dos ciclos normais, que é

induzido pela nova hora do relógio, e que reflete o arrastamento do relógio endógeno circadiano à

alteração ambiental, geralmente necessita de muitos dias. A administração de melatonina em um

momento temporal apropriado pode facilitar o processo de adaptação;

O estresse médico ou cirúrgico domina o relógio circadiano e induz um padrão de liberação

e metabolismo hormonal persistente e exagerado, que mobiliza os estoques energéticos, por

exemplo, de glicose e ácidos graxos livres, e aumenta sua distribuição para órgãos críticos. Ao

contrário, os processos de crescimento e reprodutivo são suprimidos.

Alguns receptores da membrana plasmática assemelham-se em sua estrutura ás

imunoglobulinas. Certos indivíduos suscetíveis a doenças auto-imunes desenvolvem anticorpos

para os seus próprios receptores hormonais. Quando tais anticorpos reagem com as moléculas

receptoras eles podem simplesmente bloquear o acesso do hormônio ao receptor e reduzir a função

das células-alvo (e.g., a síndrome do “ovário resistente”). Alternativamente, a combinação

anticorpo-receptor mimetiza a ação hormônio-receptor e aumenta a função das células-alvo (e..g, o

hipertireoidismo causado pela doença de Graves).

Embora raras, as doenças causadas por genes mutantes para os receptores ou para proteínas

G têm esclarecido os mecanismos das ações hormonais. Por exemplo, a atividade reduzida de uma

subunidade alfa mutante de uma proteína G estimulatória leva a níveis reduzidos de AMP-c e

resulta em uma ação deficiente do hormônio da paratireoide e hipocalcemia. Outra proteína G

mutante, que é constitutivamente hiperativa, está associada à hipersecreção contínua do hormônio

de crescimento, causando a doença acromegalia. Mutantes ativados dos receptores ligados à

proteína G envolveram a protonação dos resíduos do ácido aspártico e glutâmico ou movimentos do

terceiro e sexto segmentos transmembrânicos. Embora essas observações pareçam ser muito

acadêmicas, elas levaram à compreensão detalhada das relações estrutura-função que permitem

desenhar os agonistas e antagonistas dos receptores para uso terapêutico em doenças muito mais

comuns.

O conhecimento, de expansão rápida, sobre a regulação da expressão gênico pelos

hormônios e outros ligantes tem aumentado a compreensão da patogênese e tratamento de muitas

doenças. Genes mutantes para receptores nucleares, co-ativadores, co-repres ou repressores e

acetiladores de histonas podem explicar certas doenças genéticas clássicas, a suscetibilidade ou a

proteção para o câncer (e.g., câncer de mama), a propensão para a aterosclerose, a resposta ou

resistência ás ações hormonais ou drogas, e, mesmo, a propensão familiar, que levam a expectativas

de vida mais curtas ou mais longas.

A obesidade é um bom exemplo de uma condição em que a sensibilidade a um hormônio, a

insulina, está consideravelmente reduzida. Além disso, no diabete tipo 2 (diabete não-dependente de

insulina), tanto a sensibilidade como a resposta máxima à insulina estão reduzidas, e isso tem um

papel importante como a causa dos altos níveis de glicose plasmática.

A amostragem das veias que drenam as glândulas pode ser usada como diagnóstico para

localizar a fonte do excesso de produção hormonal. Isso é verdadeiro para as glândulas múlt iplas,

como as paratireoides, ou para os hormônios, como os esteroides, que podem ser secretados pelas

glândulas adrenais ou pelas gônadas. Um microtumor que secreta quantidades excessivas de um

hormônio pode existir dentro da já pequena hipófise. Sua presença pode ser identificada e ele pode

ser localizado do lado correto da glândula por amostras sanguíneas das veias que drenam os lados

esquerdo e direito, respectivamente. Esse procedimento é útil nos casos em que os métodos

radiológicos não puderam detectar o pequeno tumor.

Capítulo 40 - Metabolismo corporal total

A produção acelerada de cetoácidos ocorre quando a ingesta de carboidratos é baixa ou

quando o jejum é prolongado além do período noturno habitual. A cetose pode produzir uma severa

acidose metabólica em humanos privados do hormônio chave insulina como no diabetes mellitus

insulino-dependente ou tipo 1.

A partir das considerações acima, a mistura do combustível pode ser alterada com vantagens

para compensar a função respiratória clinicamente prejudicada. Pelo aumento na proporção da

gordura, uma quantidade menor de CO2 é produzida pela mesma quantidade de O2 desprendida;

isso é, a demanda da ventilação do indivíduo é reduzida.

Quando o nível de glicose plasmática cai progressivamente abaixo de 60 mg/dl, a captação

da glicose e a utilização do oxigênio diminuem paralelamente no cérebro. Se os mecanismos

homeostáticos descritos no capítulo 39 fracassarem, a função do sistema nervoso central torna-se

progressivamente prejudicada. Podem-se seguir convulsões, coma e morte.

Quando os tecidos são privados de oxigênio devido a uma circulação ou a uma respiração

prejudicadas, o equilíbrio entre o lactato e o piruvato desvia-se enormemente na direção da

molécula de lactato reduzida. As concentrações plasmáticas de lactato podem elevar-se até 30 mM e

produzirem uma severa acidose metabólica (o pH sanguíneo pode cair até 6,8). Os sintomas

gastrintestinais podem ser seguidos por uma perda progressiva da consciência e falência orgânica

total e frequentemente pode chegar à morte.

O diabetes caracteriza-se pelas complicações a longo prazo envolvendo a retina, os rins, os

nervos e o desenvolvimento precoce da aterosclerose. Essa operação excessiva da via poliol pode

estar envolvida no dano hiperglicêmico dos tecidos. A hiperglicemia também leva a uma resistência

funcional à ação da insulina no músculo e à captação reduzida da glicose por esse tecido.

A deficiência de proteínas pode ocorrer em vários contextos, variando desde os países

pobres do “Terceiro Mundo” até hospitais e casas geriátricas nos Estados Unidos. No primeiro caso,

o suprimento disponível de proteína é muito baixo ou caro demais. No último caso, uma atenção

insuficiente foi prestada ás considerações nutricionais durante um período de alimentação assistida

ou artificial. A deficiência seletiva de proteínas, mas com ingestão calórica suficiente, leva ao

kwashiorkor. Essa condição se manifesta com níveis de albumina plasmática abundantes, edema

(retenção de líquidos), cabelos e pele frágeis, redução da cicatrização das feridas e a função imune

celular deprimida, levando a aumento no número de infecções.

Os ligantes farmacológicos para o PPAR-alfa são os derivados do ácido fíbrico usados para

reduzir os triglicerídeos séricos em pacientes com dislipidemias. O metabolismo da glicose é

intensificado e a responsividade ao hormônio insulina é aumentada pelas drogas tiazolidinas, que

ativam o PPAR-alfa. Essas drogas são usadas para diminuir a glicose plasmática em pacientes com

diabetes tipo 2.

Os fatores que influenciam nas proporções relativas de partículas LDL e HDL são de grande

importância para a saúde pública, pois o colesterol captado do plasma com partículas LDL pelos

macrófagos é um componente essencial das placas ateroscleróticas nos vasos sanguíneos principais.

As partículas HDL ajudam a prevenir esse primeiro passo patogênico facilitando a captação do LDL

por outras células. Os níveis de LDL são maiores em homens do que em mulheres, e os níveis são

aumentados pelos andrógenos, tabagismo, obesidade, um estilo de vida sedentário, uma ingestão de

gordura dietética altamente saturada e certas drogas. Os níveis de HDL são menores nos homens do

que nas mulheres e eles são diminuídos por andrógenos, tabagismo, obesidade, uma dieta com alto

teor de gordura poliinsaturadas, e diabetes tipo 2 (não-dependente de insulina). Os níveis de HDL

são aumentados pelo estrógeno, condicionamento físico e ingestão moderada de álcool. Esses

efeitos parcialmente explicam o fato que o sexo masculino, a falta de aptidão física, a obesidade e o

tabagismo sejam importantes fatores de risco para a doença cardiovascular aterosclerótica

prematura e para a morte. Após a menopausa, a proteção relativa que as mulheres gozam

desaparece. Extremos esforços de saúde pública estão a caminho para: (1) rastrear indivíduos com

uma relação LDL/HDK alta (maior que 4) e (2) reduzir a relação pela diminuição da ingestão de

gordura saturada para menos de 30% das calorias totais, redução do peso, abandono do tabagismo e

aumento dos exercícios.

As principais anormalidades nos níveis de lipoproteínas também são causadas por defeitos

genéticos nas vias de metabolismo lipídico. Uma deficiência na atividade da lipase lipoproteica leva

a níveis excessivos e prolongados de quilomícrons e triglicerídeos após refeições contendo

gorduras; isso pode causar uma inflamação grave do pâncreas. As mutações que causam receptores

LDL deficientes ou de baixa afinidade na superfície celular levam a níveis de colesterol LDL

plasmático extremamente altos, depósitos visíveis de colesterol na pele e nos tendões e doença

arterial coronariana prematura (hipercolesterolemia familiar). A síntese de uma apoproteína E

anormal, que não pode direcionar eficientemente as partículas de lipoproteínas para interagirem

com os receptores celulares, leva ao acúmulo de remanescentes de quilomícrons e IDL no plasma.

Nessa situação, tanto os níveis de colesterol quanto de triglicerídeos estão elevados. Outras causa

dessa anormalidade dual é a produção excessiva de apoproteína B100 (hiperlipidemia combinada

familiar). Reciprocamente, uma deficiência na apoproteína B leva a níveis muito baixos de

quilomícrons, VLDL e LDL no plasma, mas a um acúmulo patológico nos intestinos e no fígado.

Uma classe importante de drogas (estatinas) emergiu para o tratamento de indivíduos com

níveis elevados de colesterol LDL. Essas drogas inibem o passo limitante na síntese do colesterol,

uma ação que regula para cima os receptores LDL da membrana plasmática. O colesterol sérico e os

níveis de triglicerídeos caem e os eventos ateroscleróticos declinam em frequência.

Várias doenças que afetam a função muscular e a capacidade de exercício resultam de

defeitos genéticos nos passos geradores de energia. (1) Na doença de McArdle ou deficiência da

fosforilação muscular, o glicogênio não pode ser rapidamente degradado a glicose-6-fosfato e,

portanto, ocorrem dor e fraqueza mesmo durante um exercício breve. O prejuízo na glicólise por

falta de substrato é demonstrado por uma falha na elevação dos níveis de lactato em uma veia de

drenagem após exercício anaeróbico do antebraço com a circulação arterial ocluída. (2) Na doença

de von Gierke, ou deficiência de glicose-6-fosfatase, a liberação hepática de glicose é prejudicada; e

isso limita o suprimento de glicose durante a fase precoce do exercício. (3) Deficiências das

enzimas da beta-oxidação ou da carnitina ou carnitina palmitoil transferase (necessárias para

transferir AGL para dentro das mitocôndrias) impedem o uso eficiente de AGL. Isso restringe a

capacidade do exercício e produz fraqueza muscular e dor. As condições (2) e (3) também levam à

hipoglicemia durante o jejum, pois a produção hepática de glicose está diminuída.

Os humanos que sofrem danos ao hipotálamo por neoplasias ou distúrbios infiltrativos

como a sarcoidose algumas vezes ganham muito peso. Reciprocamente, na disfunção hipotalâmica

da anorexia nervosa, o peso é mantido a níveis muito baixos, ameaçadores à vida.

O acúmulo patológico de gordura (e.g., a obesidade) é um grande problema de saúde

pública em vários países. Nos Estados Unidos, um terço da população agora satisfaz a definição de

“acima do peso” ou obesos. Um peso corporal 20% acima do ideal eleva o risco de distúrbios como

o diabetes, hipertensão e doença cardiovascular; um peso corporal 40% a 50% acima do ideal eleva

enormemente o risco de morte. Um excesso de peso corporal é melhor expresso pelo índice de

massa corporal (IMC), definido como um peso corporal em quilos dividido pela altura em metros,

elevada ao quadrado. Um IMC maior que 25 é definido como acima do peso, e um IMC maior que

27 como obesidade. A morbidade e a mortalidade aumentam progressivamente com um IMC maior

que 30. O acúmulo de gordura nos depósitos abdominais e, particularmente, viscerais, confere um

risco especialmente grande. A prevalência do diabetes está crescendo de maneira epidêmica nos

Estados Unidos e em outros países, conforme a prevalência da obesidade aumenta.

As causas exatas de obesidade humana são desconhecidas. Alguns indivíduos obesos

comem demais e estão conscientes dos excessos calóricos, frequentemente com um padrão diário.

No entanto, a maioria dos indivíduos obesos relata ingestões calóricas menores do que as que

realmente ingerem. Devido ao estrito controle fisiológico de quantas calorias podem ser

armazenadas como carboidratos ou proteínas, uma ingestão excessiva de gordura é mais fácil de se

visualizar como fonte de calorias, se a obesidade resultar de uma anormalidade do lado da ingestão

na equação da energia. A oxidação do ácido graxo é independente da ingestão de gordura, enquanto

a oxidação dos carboidratos e das proteínas é estimulada pelas suas respectivas ingestões.

Muitos indivíduos obesos comportam-se como se eles tivessem um ponto de ajuste elevado

para as reservas energéticas; eles defendem esse ponto de ajuste tenazmente, desproporcionalmente

diminuindo o gasto de energia quando a ingestão calórica é reduzida pela dieta e o peso é perdida.

Em alguns estudos, bebês não-obesos ou adultos com TMBs baixas apresentam maiores riscos de

futuro ganho de peso. No entanto, uma vez que esteja presente a obesidade e ela seja estática, a

TMB, que permanece proporcional à massa corporal magra, geralmente é igual ou maior do que a

TMB de indivíduos de peso normal, assim como a termogênese induzida pela dieta e o custo

energético do exercício. Além do mais, a resposta termogênica a um excesso de calorias é limitada a

25% da ingestão calórica em experimentos de hiperalimentação maciça. Portanto, um déficit

contínuo no gasto energético é uma explicação isolada improvável para a obesidade.

Em humanos obesos, o perfil de certos hormônios (insulina aumentada e hormônio de

crescimento diminuído) geralmente favorecem o depósito de gorduras, e esse achado pode indicar o

envolvimento desse neuropeptídeo na estimulação central do apetite. Além do mais, o tecido

adiposo dos humanos obesos contém níveis elevados de lipase lipoproteica, a enzima-chave que

transfere triglicerídeos circulantes via AGL para dentro das células. No entanto, nenhuma dessas

anormalidades provou ser a causa primária da obesidade comum em humanos.

Os estudos iniciais da leptina em humanos obesos sugeriram que a deficiência absoluta da

leptina é uma causa extremamente rara da sua obesidade. Os seus níveis plasmáticos de leptina são

elevados e correlacionam-se com o aumento da massa de gordura, assim como os níveis do RNA

mensageiro para a leptina nas suas células adiposas. Então, parece que um sinal periférico indicando

que as reservas energéticas são grandes demais está sendo gerado mas não está sendo percebido ou

processado normalmente no hipotálamo. Portanto, a resistência à ação da leptina parece uma causa

mais provável de obesidade humana. O transporte defeituoso de leptina para dentro do cérebro,

passo inicial na ação da leptina no SNC, ainda não foi adequadamente explorado como uma causa

de obesidade. Um receptor de leptina funcionalmente inativo foi relatado como uma causa rara de

obesidade em humanos. Foi identificada uma resistência em uma célula-alvo da leptina causada por

um gene PMOC defeituoso ou por um gene convertase-1 pró-hormônio defeituoso, cada um deles

levando à perda de alfa-MSH e do seu efeito anoréxico. A resistência em uma célula hipotalâmica

secundária, isto é, um gene receptor MC4R alfa-MSH também foi relatada. Todos esses raros

exemplos são muito importantes pois eles confirmam a importância da leptina e da via da leptina-

PMOC-MSH-MC4R na ingestão calórica normalmente restrita. No entanto, uma experiência com

terapia com a leptina na obesidade comum, na esperança de superar a resistência à leptina mesmo se

ela se originar em uma via a jusante, não forneceu resultados satisfatórios nas doses

experimentadas.

O tratamento da obesidade pela dieta, pelo exercício disciplinado, pela modificação do

comportamento e por drogas (e.g., inibidores da recaptação da serotonina, análogos da anfetamina),

que podem agir favoravelmente em algum ponto desse complexo sistema que ajusta as reservas de

energia, é essencialmente paliativo, mas não uma cura. A redução do volume gástrico ou a cirurgia

de bypass é eficaz em reduzir o peso corporal em um terço durante um período de 1 a 2 anos. Com

essa perda de peso, o diabetes, a hipertensão e o padrão de lipídios séricos aterogênicos que

frequentemente acompanham a obesidade melhoram enormemente. As complicações cirúrgicas, e

uma taxa de mortalidade baixa, porém definida, limitaram a popularidade dessa abordagem

terapêutica. O seu uso atualmente só é indicado em indivíduos muito obesos com IMC maior que 35

ou 40 e complicações médicas concomitantes à obesidade.

Capítulo 41 - Hormônios das ilhotas pancreáticas

Tanto o diabetes tipo 1 quanto o tipo 2 são marcados por uma deficiência de células beta.

Portanto, existe um grande interesse no entendimento dos processos que regulam a renovação das

células beta, com esperança de desenvolver uma terapia que iria repor e manter um complemento

normal dessas células vitais.

A insulina zíncica cristalina (ICZ) era, até recentemente, a preparação farmacêutica mais

importante usada nos cuidados do diabetes mellitus. Ela é uma insulina de ação relativamente

rápida, que é injetada por via subcutânea para obter o efeito imediato necessário nas emergências

diabéticas ou para prevenir hiperglicemia excessiva após as refeições. Insulinas de ação mais lenta

foram feitas alterando tampões, pH e/ou concentrações de zinco ou adicionando outras substâncias,

como protamina, à ICZ. Essas preparações farmacêuticas de insulina são absorvidas mais

lentamente pela pele e fornecem um suprimento de insulina de ação mais longa que imita

parcialmente a distribuição basal de insulina. O conhecimento da sequência de aminoácidos e da

estrutura tridimensional da insulina (e os fatores de crescimento de insulina relacionados) permitiu

o desenvolvimento de análogos de insulina que são feitos substituindo, deletando ou alterando a

sequência de aminoácidos em locais estratégicos da molécula. Esses novos análogos da insulina

proporcionam uma terapia farmacológica que imita mais de perto os padrões normais de secreção

de insulina. Eles agem por absorção muito rápida como monômeros de insulina antes das refeições,

ou por absorção excessivamente lenta, para fornecer a exposição contínua necessária dos tecidos-

alvo ao hormônio.

Uma classe de drogas sulfonilureias estimula a liberação de insulina se ligando ao receptor

(SUR) que forma um componente do canal de potássio e o fecha diretamente. Duas outras classes

de drogas se ligam a locais diferentes do SUR e fecham o canal de potássio. Todas essas drogas são

usadas no tratamento do diabetes tipo 2 não dependente de insulina aumentando a secreção de

insulina. Em contraste, a droga diazóxido abre o canal de potássio e, portanto, inibe a liberação de

insulina. O diazóxido é útil no tratamento do hiperinsulinismo.

Em raros casos, um diabetes mellitus leve é causado por anormalidades genéticas na

estrutura da pró-insulina, insulina, enzimas de processamento de pró-insulina ou outras moléculas

envolvidas na liberação de insulina. Alguns genes mutantes expressam moléculas de insulina com

atividade biológica reduzida ou moléculas de pró-insulina que não podem ser processadas

corretamente. Outros genes mutantes expressam transportadores Glut-2 ou glicocinases com

afinidade reduzida à glicose e, portanto, prejudicam a liberação da insulina ou a atividade sensorial

das células beta.

A obesidade aumenta marcantemente a secreção da insulina, enquanto um condicionamento

físico sustentado a diminui. Essas alterações refletem pelo menos parcialmente as diminuições e os

aumentos, respectivamente, da responsividade à insulina. A hiperinsulinemia que acompanha o

ganho de peso em excesso, e um estilo de vida sedentário, são fatores de risco (embora não

necessariamente agentes causais) para o desenvolvimento tardio do diabetes mellitus tipo 2 não

dependente de insulina, assim como de doença cardiovascular e mortalidade. Durante o exercício,

os níveis de insulina diminuem, uma resposta que facilita a mobilização de combustíveis.

Além da resistência à ação da insulina e da hiperinsulinemia compensatória (e

hiperproinsulinemia acompanhante), anormalidades mais sutis na secreção de insulina ocorrem na

fase precoce do diabetes tipo 2. Essas anormalidades, que incluem ritmicidade alterada, frequência

de pulso diminuída e uma resposta retardada a níveis crescentes de glicose, evoluem mais tarde para

uma perda completa do reconhecimento da glicose como um estímulo para a secreção de insulina.

Finalmente, outros estímulos, seja de nutrientes ou farmacológicos, também se tornam ineficazes, e

a terapia com a insulina é necessária.

A hipersecreção de insulina é normalmente causada por um tumor de células beta. A

manifestação principal é um baixo nível plasmático de glicose (menor que 50 mg/dl) no estado de

jejum. Como o sistema nervoso simpático é rapidamente ativado pela hipoglicemia abrupta, surtos

de hipertensão de insulina produzem episódios de taquicardia, nervosismo, sudorese e fome. Com o

excesso de insulina mantido e uma hipoglicemia persistente, uma função prejudicada do sistema

nervoso central é manifestada como comportamento bizarro, distúrbios nas atividades mentais,

perda da consciência ou convulsões. A necessidade de ingerir grandes quantidades de carboidratos,

combinada ao efeito estimulante da insulina no armazenamento de gordura, produz ganho de peso.

O diagnóstico de um tumor de célula beta é estabelecido demonstrando níveis plasmáticos de

insulina e de peptídeo C em jejum que são inapropriadamente altos para os níveis de glicose

presentes. A remoção do tumor cura a condição. Caso isso falhe, drogas que inibem a secreção de

insulina aliviam a hipoglicemia.

É estimado que 15 milhões de pessoas nos Estados Unidos têm diabetes mellitus tipo 2 não

dependente de insulina, e a incidência está aumentando em todo o mundo. Nos Estados Unidos, a

prevalência de diabetes tipo 2 deve dobrar até o ano 2025. Uma vez que a principal causa dessa

forma de diabetes é a resistência à insulina, muitas pesquisas sobre os mecanismos da ação da

insulina são motivadas pela necessidade de identificar defeitos e encontrar remédios específicos.

Com exceções individuais ou familiares incomuns, mutações no receptor da insulina, sua atividade

por tirosina cinase, IRS-1, PI-3 cinase, Glut-4, glicogênio sintetase e diversas outras enzimas e

receptores envolvidos no metabolismo da glicose têm sido até então eliminados como a causa

primária de hiperglicemia nesses tipos de pacientes. Em pacientes com vários receptores de insulina

mutantes, o diabetes varia de suave (em que o defeito meramente diminui a afinidade do receptor à

insulina) até letal na infância (em que o defeito impede completamente que o receptor seja

adequadamente processado ou translocado para a membrana plasmática).

A completa falta de ação da insulina causa um grande distúrbio metabólico ameaçador à

vida. A deficiência primária da insulina como consequência de destruição seletiva de células beta é

conhecida como diabetes mellitus tipo 1. Essa doença normalmente resulta de uma vulnerabilidade

geneticamente conferida a um provável insulto ambiental que desencadeia um processo auto-imune

destrutivo. Como consequência da falta de insulina, a produção hepática da glicose é reduzida. Um

novo equilíbrio entre esses processos é atingido em um nível de glicose plasmática muito alto de

300 a 1000 mg/dl. Uma taxa aumentada de gliconeogênese é apoiada pelo desbloqueio da

proteólise. A não-inibição da lipólise e da cetogênese eleva os níveis plasmáticos de AGLs e dos

cetoácidos fortes, ácidos acetocético e beta-hidróxido-butirato. Conforme eles são neutralizados

pelo bicarbonato de sódio, o ácido carbônico é formado, e esse se dissocia em dióxido de carbono e

água. A hiperventilação pulmonar compensatória diminui a PCO2, porém, apesar dessa

compensação, o pH sanguíneo pode finalmente cair para menos de 6,8, e a morte por cetoacidose

diabética se seguirá.

Antes desse ponto terminal ser atingido no diabetes mellitus tipo 1, uma constelação

clássica de sintomas é observada. Por causa dos níveis altos de glicose plasmática, a carga filtrada

de glicose excede a capacidade tubular renal para reabsorção de glicose. A glicose é, portanto,

excretada na urina em grandes quantidades, e seu efeito osmótico causa excreção aumentada de

água e sais e micção frequente. A sede é estimulada pela hiperosmolaridade do plasma e pela

hipovolemia. A perda de glicose é também uma perda calórica, que o paciente tenta recuperar

comendo mais. Essa resposta contribui para hiperglicemia, uma vez que o indivíduo deficiente de

insulina é incapaz de armazenar carboidratos eficientemente. A capacidade de exercício pode ser

prejudicada por causa da redução dos estoques de glicogênio muscular e hepático. O resultado final

é um estado catabólico manifestado por perda de massa corporal magra, tecido adiposo e líquidos

corporais. Balanços negativos de nitrogênio, potássio, fosfato, magnésio e outros componentes

intracelulares se desenvolvem conforme essas substâncias são excretadas na urina.

Alterações osmóticas secundárias ao nível alto de glicose plasmática, e sua conversão em

outros açúcares, tais como sorbitol, podem causar edema do cristalino, cisão turva e até formação de

cataratas. Inúmeras proteínas, incluindo hemoglobina, albumina e colágeno, são glicosiladas, de

forma não-enzimática, pela formação de uma união entre o grupo aldeído de glicose e o terminal-N

de outros grupos de aminas livres nessas proteínas. Os produtos finais da glicosilação da proteína

contribuem para o dano tissular em longo prazo da retina, rins, nervos e sistema cardiovascular.

A terapia por insulina reduz sistematicamente os níveis plasmáticos de glicose, AGLs e

cetoácidos até o normal e reduz as perdas urinárias de nitrogênio. Esse resultado é atingido pelas

ações diretas da insulina, assim como normalizando a secreção de glucagon, antes não sujeita a

inibição, que resulta da deficiência insulínica e contribui para a hiperglicemia e cetoacidemia. Na

cetoacidose diabética, a reposição de volume hídrico junto com potássio (para evitar hipocalemia

por ação da insulina) é também essencial para a recuperação.

Vários tipos de estresses, incluindo infecção, queimaduras, infarto tissular e grandes

cirurgias aumentam rapidamente a secreção de glucagon, Essa secreção aumentada é provavelmente

mediada pelo sistema nervoso simpático através de um comando vindo do ventromedial do

hipotálamo, agindo nos receptores alfa-adrenérgicos nas células-alfa. O glucagon em excesso

frequentemente leva a hiperglicemia clinicamente significativa, particularmente em indivíduos que

têm diabetes mellitus.

A manutenção de uma baixa razão insulina/glucagon é crítica no período neonatal, quando o

bebê tem abruptamente cortados seus suprimentos maternos de combustível, mas ainda não é capaz

de assimilar combustível exógeno eficientemente de seu trato gastrintestinal. Quando essa razão é

excessiva – como pode ocorrer em bebês nascidos de mães diabéticas – pode haver hipoglicemia

severa.

O excesso primário de glucagon é produzido por tumores da célula alfa. Os níveis

plasmáticos de glicose e de cetoácidos são apenas modestamente elevados. O aumento marcante na

gliconeogênese causa uma redução generalizada de aminoácidos plasmáticos e um aumento no

nitrogênio urinário. A ação catabólica do hormônio apresenta-se por perda de peso e por uma lesão

cutânea destrutiva peculiar. O diabetes mellitus severo é incomum por causa do aumento

compensatório na secreção da insulina.

A consequência previsível da deficiência de glucagon seria hipoglicemia de jejum. De fato,

casos de hipoglicemia de jejum causados por deficiência de glucagon raramente têm sido

documentados. Outros ajustes hormonais provavelmente sustentam a glicose plasmática quando o

glucagon é deficiente. No entanto, a secreção de glucagon em resposta à hipoglicemia induzida por

insulina pode se tornar imensamente prejudicada no diabetes tipo 1. A falta de glucagon aumenta o

risco de severas “reações à insulina”, se tal paciente injetar muita insulina, perder uma refeição ou

se exercitar pesadamente.

Por causa da gama de suas ações, o GLP-1 causou interesse como agente terapêutico para o

tratamento de diabetes, especialmente tipo 2. Ele verdadeiramente diminui a glicose plasmática em

pacientes diabéticos, mas sua meia-vida muito curta limita sua utilidade. A síntese de análogos de

GLP-1, resistentes à ação da dipeptidil peptidase, ou a administração simultânea de inibidores da

peptidase com GLP-1 estão atualmente sendo exploradas para melhorar a eficácia terapêutica do

GLP-1.

Análogos da somatostatina estão agora sendo usados terapeuticamente para aliviar diarreia

causada por secreção de hormônio gastrintestinal não regulada. Eles também são empregados para

inibir a liberação inadequada de vários peptídeos e hormônios proteicos por neoplasias. Tumores

das células gama produzem excesso de somatostatina. Sinais e sintomas de excesso de

somatostatina incluem inibição da absorção de nutrientes, fezes excessivamente gordurosas e perda

de peso. Os níveis plasmáticos de insulina e glucagon são baixos e um baixo nível de insulina pode

levar a hiperglicemia modesta.

Capítulo 42 - Regulação endócrina do metabolismo do cálcio e do fosfato

A concentração plasmática de cálcio ionizado pode cair abaixo do normal quando (1) existir

uma deficiência total de cálcio corporal, (2) uma mudança súbita no equilíbrio interno faz com que

o cálcio seja captado pelo osso mais rapidamente do que o reservatório extracelular de cálcio pode

ser reposto, ou (3) a proteína plasmática ligada ao cálcio aumenta, por exemplo, em resposta à

alcalose respiratória secundária à hiperventilação. Uma concentração diminuída de cálcio ionizado

no plasma provoca irritabilidade neuromuscular, manifestada por sensações de dormência e

formigamento, contrações musculares tetânicas nas mãos e pés e, mais perigosamente, espasmo dos

músculos na laringe e consequente obstrução das vias aéreas. A irritabilidade do sistema nervoso

central pode causar convulsões. Quando o cálcio ionizado plasmático está alto, a neurotransmissão

reduzida causa fraqueza muscular, motilidade intestinal diminuída, atividade mental prejudicada e

até mesmo coma.

Três raras síndromes clínicas de origem genética ajudaram a estabelecer a natureza

essencial do receptor de cálcio para o metabolismo do cálcio em humanos. A hipercalcemia

hipocalciúrica familiar é um estado heterozigoto e o hiperparatireoidismo neonatal severo é um

homozigoto de mutações inativadoras na porção extracelular do receptor de cálcio. Essas mutações

reduzem a afinidade do receptor para o cálcio. Elas reajustam o sistema de modo que graus leves ou

severos de hipercalemia, respectivamente, sejam mantidos com excreção urinária

inapropriadamente baixa. Ao contrário, mutações no domínio transmembrânico do receptor são

hiperativadoras, e elas melhoram o sinal gerado pelo cálcio. Isso resulta na manutenção de

hipocalcemia por excreção urinária de cálcio inapropriadamente alta causada por reabsorção tubular

diminuída de cálcio.

A depleção severa de fosfato pode levar à fraqueza do músculo esquelético, disfunção do

músculo respiratório e cardíaco, perda da integridade da membrana das hemácias e formação

anormal de osso.

A depleção de magnésio resulta de má absorção intestinal, alcoolismo ou abuso de

diuréticos. Irritabilidade neuromuscular, como descrita para depleção de cálcio, pode ser o

resultado. Em casos raros, arritmias ventricular perigosas podem ocorrer.

A massa total óssea de humanos, que pode ser determinada genética e individualmente, tem

seu pico em 25 a 35 anos de idade. Nesse momento, os homens têm uma massa óssea maior do que

as mulheres. Um declínio gradual ocorre em ambos os sexos com a idade, porém mulheres sofrem

uma fase acelerada de perda óssea, causada pela reabsorção aumentada no período

perimenopáusico. A taxa de renovação óssea diminui com a idade, porém os osteoblastos não

preenchem as cavidade re-absortivas com a velocidade normal; ou seja, a reabsorção óssea excede a

formação. A densidade óssea reduzida e a massa óssea reduzida, chamada osteoporose, cria uma

suscetibilidade a fraturas de punho e vértebras, particularmente em mulheres nas sexta e sétima

décadas de vida.

Ao se atingir a oitava e nona décadas, fraturas do quadril tornam-se predominantes em

ambos os sexos. Uma ingestão generosa de cálcio, exercício habitual, não fumar e não ingerir muito

álcool ao longo da vida reduzem o risco de osteoporose.

A deficiência de vitamina D resulta de acesso inadequado à luz do sol e/ou fontes de dieta

inadequada. Bebês negros prematuros, que vivem em cidades poluídas (radiação UV inadequada) e

que são amamentados (ingestão inadequada de vitaminas) têm um risco aumentando de raquitismo,

uma doença caracterizada por deformação óssea (e.g., perna torta). Indivíduos idosos

institucionalizados também têm o risco aumentado de sofrer de deficiência de vitamina D e de

fraturas resultantes. Doenças intestinais que causam má absorção de gorduras e reciclagem êntero-

hepática diminuída da vitamina D e de seus metabólitos críticos também a estados de deficiência de

vitamina D. Doenças hepáticas, insuficiência renal e genes defeituosos que codificam as enzimas

25-hidroxilase ou 1-hidroxilase podem impedir a conversão normal de vitamina D em 1,25-(OH)2-

D e podem ser tratados com o metabólito deficiente específico.

Anormalidades relacionadas com a vitamina D podem ter um papel na perda de osso na

senescência. Alterações por envelhecimento no osso são associadas a diminuições da exposição à

luz do sol, da síntese da vitamina D a partir do 7-deidrocolesterol, da ingestão de vitamina D, da

síntese de 1,25-(OH)2-D, de receptor D no intestino e, portanto, absorção intestinal diminuída de

cálcio. A falta de cálcio prejudica a formação do osso. Uma deficiência moderada de vitamina D no

idoso leva ao hiperparatireoidismo secundário e taxa de renovação óssea aumentada. A deficiência

severa leva à osteomalácia, uma condição análoga ao raquitismo que é associada a um excesso de

osteoide não-mineralizado.

Em doenças caracterizadas pela formação de granulomas que contêm células inflamatórias

mononucleares (e.g., sarcoidose e tuberculose), essas células podem sintetizar 1,25-(OH)2-D em

excesso. A hipercalcemia sintomática pode ocorrer.

As ações da vitamina D podem ser perdidas com resultado de receptores mutantes (e.g., no

raquitismo resistente à vitamina D), antagonistas hormonais e deficiência hormonal. Em crianças,

os centros de crescimento epifisários promovem a mineralização defeituosa do osso. Esse defeito

leva a manifestações típicas de raquitismo, que incluem encurvamento de extremidades e colapso da

parede torácica. Em adultos, dor, colapso vertebral e fraturas ao longo de linhas de esforço

caracterizam a condição conhecida como osteomalácia. Em crianças e adultos, um excesso de

osteoide acumula-se no osso. Os níveis plasmáticos de cálcio e fosfato são diminuídos, ao passo que

os níveis de fosfatase alcalina e PTH são aumentados. A terapia requer a forma apropriada de

vitamina D em quantidades que variam de doses fisiológicas a farmacológicas.

A ação excessiva da vitamina D causa uma absorção excessiva de cálcio da dieta e

reabsorção óssea aumentada. Hipercalcemia, hipercalciúria e cálculos renais frequentemente

ocorrem. Hiperfosfatemia está também presente por causa do influxo aumentado do fosfato e da

supressão da secreção do PTH. A duração da toxicidade é maior com um excesso de vitamina D,

por causa de sua grande capacidade de armazenamento, e é menor com o excesso de 1,25-(OH)2-D,

por causa da remoção rápida do hormônio ativo. O tratamento consiste em bloquear os efeitos do

excesso de vitamina D com calcitonina ou com análogos do cortisol.

Um excesso de alumínio, comumente presente em antiácidos, inibe a secreção de PTH.

Lítio, frequentemente usado para tratar distúrbios maníaco-depressivos, desloca a curva cálcio-PTH

para a direita. O lítio, assim como drogas diuréticas tiazídicas, estimula moderadamente a secreção

de PTH e pode causar hipercalcemia leve.

O hiperparatireoidismo primário geralmente resulta de uma neoplasia paratireoidea benigna

(adenoma). Hipercalcemia, hipofosfatemia, hipercalciúria e cálculos renais (pedras) são

manifestações típicas. Essa condição raramente causa distúrbios ósseos clinicamente evidentes,

porque a marca registrada do hiperparatireoidismo, a hipercalcemia, é normalmente descoberta

precocemente por testes de triagem. No entanto, uma superprodução maciça secundária de longo

prazo de PTH, típica de insuficiência renal de desenvolvimento lento (que estimula a hiperplasia da

glândula paratireoidea por hiperfosfatemia, hipocalcemia e redução de 1,25(OH)2-D) causa grandes

efeitos no osso. Áreas de hiperatividade osteoclástica e reabsorção óssea flagrante estão presentes

próximas a área de formação óssea trabecular excessiva e desorganizada. Os efeitos são dor, fraturas

e deformidades. Níveis de fosfatase alcalina e osteocalcina são elevados. No hipoparatireoidismo, a

massa óssea é geralmente aumentada.

Células paratireoideas normalmente se renovam numa taxa de cerca de 5% ao ano. No

entanto, a superexpressão da ciclina D1 nas células paratireoideias aumenta sua taxa de mitose e

causa hiperplasia. Ao mesmo tempo existe uma diminuição na expressão do receptor para cálcio e

na relação de ajuste entre Ca2+ e PTH, o que causa hipercalcemia. Neoplasias paratireoideas

benignas (adenomas) podem ser monoclonais ou policlonais. Infrequentemente, as neoplasias

resultam de mutações de genes supressores de tumor conhecidos, tais como p53 e pRb

(retinoblastoma). Em casos familiares, o gene supressor do tumor MEN1, cujo produto, menina

(menin), liga-se ao fator de transcrição de crescimento Jun D, sofreu mutação e o crescimento

celular paratireoideo é descontrolado. Alguns poucos adenomas paratireoideos têm mutações de

ciclina D.

No hiperparatireoidismo, o nível plasmático de cálcio pode se tornar alto o suficiente para ações

diretas do PTH sobre o osso e pelas ações indiretas no intestino para que a ação de reabsorção do

cálcio tubular renal primário do hormônio seja superada pela carga filtrada aumentada de cálcio. O

resultado é a hipercalciúria e uma frequência aumentada de formação de cálculo de cálcio renal.

Todos os efeitos renais acima explicam porque o hiperparatireoidismo é frequentemente

acompanhado de hipofosfatemia, uma acidose metabólica hiperclorêmica leve e de níveis

plasmáticos de 1,25-(OH)2-D. Achados contrários são vistos no hipoparatireoidismo.

O hipoparatireodismo é normalmente causado por remoção cirúrgica inadvertida das

glândulas; menos frequentemente, a causa é a destruição auto-imune. Ambas as condições são

marcadas por hipocalcemia, hiperfosfatemia e baixas concentrações plasmáticas de PTH.

Raramente, pacientes têm proteínas G mutantes que não traduzem efetivamente o sinal da ligação

do PTH ao seu receptor. Embora a concentração plasmática de cálcio seja baixa nessa forma de

hipoparatireoidismo, a excreção fracional de cálcio na urina está aumentada e a concentração

plasmática de PTH é alta (por causa de retroalimentação negativa). As consequências clínicas da

hipocalcemia foram descritas acima. Uma vez que a terapia com PTH, embora eficaz

experimentalmente, ainda não está disponível, o cálcio oral e 1,25-(OH)2-D devem ser usados para

tratar todas as formas de hipoparatireoidismo a fim de retornar a concentração plasmática de cálcio

normal. Uma vez que o estímulo do PTH para a reabsorção tubular renal de cálcio está ausente, o

resultado pode ser a hipercalciúria com o perigo de cálculos renais.

Capítulo 43 - O hipotálamo e a hipófise

Células adeno-hipofisárias patologicamente funcionantes em tumores da hipófise podem ter

receptores para peptídeos regulatórios hipotalâmicos não relacionados, enquanto as células adeno-

hipofisárias normais geralmente não têm. Por exemplo, adenomas hipofisários anteriores que

secretam GH podem ter receptores de TRH. Essas células tumorais respondem a esse peptídeo

hipotalâmico com a secreção de GH. Essa resposta aberrante é um teste diagnóstico para a presença

de tais adenomas. Células tumorais de tipos diferentes da linha secretora de GH podem ter

receptores para o peptídeo somatostatina, que inibe GH. A presença de receptores de somatostatina

nas células tumorais torna possível o uso de análogos desse peptídeo para tratar tais adenomas,

reduzindo o tamanho desses tumores e interrompendo a hipersecreção de seu produto normal.

Mutações non sense no gene Pit-1 resultam em hipoplasia da hipófise anterior e na secreção

deficiente de GH, prolactina e TSH. Mutações em outro gene de desenvolvimento, profeta da

hipófise 1 (PROP-1), também causam deficiências combinadas de hormônios hipofisários

anteriores.

Quando a secreção de TSH é cronicamente hiperestimulada em resposta à função deficiente

da glândula tireoidiana, os níveis circulantes tanto da subunidade beta quanto da subunidade alfa

são elevados. Os níveis plasmáticos de unidades alfa também são elevados em pacientes que

parecem ter tumores hipofisários não funcionantes. Esses tumores provavelmente surgem de células

precursoras menos diferenciadas ou de células desdiferenciadas nas linhas das células tireotróficas

ou gonadotróficas.

A hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal é característica de alguns tipos de

doenças depressivas. As células corticotróficas hipofisárias são hiper-responsivas ao estímulo por

CRH e sub-responsivos à supressão por cortisol. Portanto, o cortisol é secretado em leve excesso.

Essas características sugerem um comando acentuado primário do sistema por neurônios de CRH

no hipotálamo.

A hipersecreção autônoma crônica de cortisol ou a administração a longo prazo de análogos

do cortisol para tratar várias doenças leva à atrofia funcional do eixo CRH-ACTH-adrenal. A

recuperação completa desse eixo após a influência supressiva ter sido removida pode levar até 1

ano. Durante esse tempo, o indivíduo frequentemente requer cortisol exógeno se uma situação de

estresse médico ou cirúrgico surgir, porque uma resposta normal da glândula adrenal ao estresse não

pode ser assegurada.

A hiperpigmentação da pele caracteriza doenças em que aumentos muito grandes na

secreção de ACTH ocorrem cronicamente. O excesso de ACTH e os efeitos de MSH resultam (1) de

retroalimentação negativa, onde o córtex adrenal é destruído (doença de Addison, ou insuficiência

adrenocortical primária) ou (2) de produção ectópica de ACTH por células malignas da crista

neural. Um receptor mutante de MSH foi relatado em associação a pele clara e cabelos ruivos.

Algumas mulheres são estereis porque uma regulação hipotalâmica desordenada não produz

a função gonadotrófica hipofisária e a ovulação apropriadas. Ciclos menstruais normais e ovulação

normal podem ser restaurados apenas se GnRH exógeno for administrado a essas mulheres em

pulsos que imitem o tempo, a amplitude e a frequência do gerador hipotalâmico normal. O mesmo é

verdadeiro para espermatogênese em homens estereis. Em contraste, administração contínua do

GnRH para quaisquer dos sexos ultimamente, regula para baixo o receptor do GnRH e produz

deficiência de gonadotrofinas, com perda consequente da função gonadal. Essa técnica é empregada

terapeuticamente, por exemplo, para suprimir menstruações dolorosas em mulheres com

endometriose, ou para inibir o crescimento de câncer de próstata em homens.

Anticoncepcionais orais usam os efeitos de retroalimentação negativa do estradiol (ou de

seus análogos) mais progesterona (ou seus análogos supressores).para interferir com o tempo

normal e as quantidades normais de secreção de LH e FSH. Como resultado, o estímulo

delicadamente equilibrado dos ovários pelas duas gonadotrofinas é perdido e a ovulação é evitada.

Medidas caseiras de LH urinário por mulheres podem ajudá-las a antecipar a ovulação e

auxiliar na concepção. A medida da gonadotrofina coriônica humana (HCG), a gonadotrofina da

gravidez, pode detectar a gravidez precoce.

Mutações ativas do receptor de FSH e do receptor de LH causam a puberdade precoce.

Mutações inativantes levam a infertilidade através de (1) espermatogênese diminuída ou ausente (2)

ruptura do processo de produção de óvulo, ou (3) falha em sustentar o zigoto/embrião em sua fase

mais precoce de vida.

A secreção de GH começa a subir antes da puberdade e aumenta até 2 vezes na adolescência

tardia. A amplitude e a duração do pulso aumentam, mas não o número de pulsos. No entanto, uma

flutuação intrínseca maior da secreção de GH ao longo da semana se correlaciona a ganhos em curta

prazo em altura e a uma eventual alta estatura. Além do mais, adultos especialmente altos

demonstram maiores respostas GH ao GHRH do que adultos de altura média. Portanto, a altura

final de humanos pode ser parcialmente determinada por sua capacidade secretória de GH inerente.

Em crianças normais de baixa estatura uma deficiência sutil na secreção integrada de 24 horas de

GH foi observada.

A deficiência de GH em crianças pode resultar de disfunção hipotalâmica, destruição

hipofisária, um receptor de GHRH defeituoso, uma molécula receptora de GH ou um TH

incompetente biologicamente, incapacidade de gerar somatomedinas normalmente, ou uma

deficiência do receptor de GH. Baixa estatura e correspondente amadurecimento sexual e ósseo

retardado são as consequências de deficiência de GH. Obesidade leve é comum e a puberdade é

normalmente atrasada. Em adultos, a massa corporal magra total e a massa muscular, bem como a

massa cardíaca e a função cardíaca, diminuem e uma redução da densidade óssea também pode

ocorrer. O diagnóstico de deficiência de GH é estabelecido demonstrando baixos níveis de

somatomedinas e baixos níveis plasmáticos de GH, que deixam de subir durante a noite ou após

vários estímulos. O tratamento de reposição com GH causa retenção de nitrogênio, massa corporal

magra aumentada, desempenho muscular esquelético e cardíaco aumentados, densidade óssea

aumentada, conteúdo de cálcio aumentado, massa adiposa diminuída, sensibilidade à insulina

diminuída, secreção de insulina diminuída e uma maior sensação de bem-estar. Em crianças, a taxa

de crescimento aumenta, a pubescência ocorre e a fertilidade é estabelecida.

A hipersecreção sustentada de GH resulta de tumores hipofisários e produz uma síndrome

única chamada de acromegalia. Se a hipersecreção de GH começar antes da puberdade ser

completada, o indivíduo cresce bastante e tem braços e pernas longas. Se a hipersecreção ocorrer

após a puberdade, apenas o crescimento ósseo periosteal pode ser aumentado pelo GH. Esse

crescimento ósseo causa alongamento dos dedos das mãos, dos dedos dos pés, das mãos e dos pés,

bordas ósseas proeminentes acima dos olhos e uma mandíbula inferior proeminente. Características

faciais se tornam grosseiras pelo acúmulo de tecido mole em excesso, também resultando em um

nariz bulboso. A língua é alargada e a pele é grossa, ao mesmo tempo que a gordura subcutânea é

rara. Virtualmente todos os órgãos são aumentados. Alargamento do coração, hipertensão e

aterosclerose acelerada frequentemente levam a uma sobrevida diminuída. O efeito antagonístico de

GH na insulina produz uma tolerância anormal a carboidratos ou até mesmo ao diabetes mellitus

franco que requer tratamento com insulina. O diagnóstico de acromegalia é confirmado

demonstrando níveis plasmáticos elevados de GH, que não são suprimidos quando a glicose é

administrada. Níveis plasmáticos de somatomedinas também são altos. O tratamento definitivo

requer a remoção cirúrgica do tumor. Análogos de somatostatina que diminuem a hipersecreção de

GH também são úteis.

As reatividades cruzadas entre insulina, IGF-1 e IGF-2 podem assumir importância

biológica quando as concentrações tanto da IGF quanto da insulina são muito altas. Por exemplo,

alguns pacientes com tumores que secretam IGF-2 desenvolvem hipoglicemia espontânea, porque o

IGF-2 ativa os receptores de insulina e IGF-1 no fígado e em outros lugares. Em outros pacientes

que têm deficiência de receptor de insulina e possuem (em compensação) níveis plasmáticos

extremamente altos de insulina, os tecidos moles crescem excessivamente. Esse crescimento é

mediado pela ativação de receptores de IGF e suas vias mitogênicas por insulina. Mutações no

receptor de IGF-1 também retardam o crescimento intra-uterino. Mutações ativas do gene do IGF-2

ou a falência de inativação desse gene pela metilação produzem indivíduos com grandes tamanhos.

O gene do IGF-2 normalmente mostra “impressão genética”, com apenas o alelo paterno sendo

ativo na maioria dos tecidos. Se ambos os alelos dos pais forem ativos, os supercrescimento tissular

e somático ocorrem.

O efeito inibitório da dopamina na secreção da prolactina é útil terapeuticamente. A

hipersecreção patológica de prolactina por tumores, por exemplo, é prontamente suprimida por

agonistas da dopamina. Eles podem até mesmo encolher tais tumores. Em contraste, numerosos

análogos dopaminérgicos, usados para tratar distúrbios psiquiátricos, elevam os níveis de prolactina

e aumentam os efeitos biológicos do hormônio.

Em mulheres, a deficiência de prolactina, causada pela destruição da hipófise anterior,

resulta na inabilidade de amamentar. O excesso de prolactina resulta de disfunções hipotalâmicas ou

de tumores hipofisários. Em mulheres, a hipersecreção de prolactina causa infertilidade e, até

mesmo, uma perda completa das menstruações. Menos frequentemente a lactação não associada à

gravidez (galactorreia) ocorre. Em homens, a secreção reduzida de testosterona e a produção

diminuída de esperma resultam do excesso de prolactina. O estímulo de desenvolvimento da mama

é incomum e a lactação é rara. Em ambos os sexos, a libido é diminuída. O diagnóstico de excesso

de prolactina é estabelecido demonstrando um alto nível plasmático de prolactina. Se a remoção

cirúrgica de um tumor lactrófico não é necessária, drogas dopaminérgicas reduzem a secreção de

prolactina aos níveis normais e restauram a fertilidade.

A ruptura mecânica do trato neuro-hipofisário por trauma, tumor ou cirurgia causa

temporariamente deficiência de ADH (e de OTC), que pode desaparecer com a regeneração dos

axônios. No entanto, se a ruptura ocorrer em um nível alto o suficiente, os corpos celulares no

hipotálamo morrem e a deficiência de ADH é permanente.

A deficiência de ADH é causada pela destruição ou disfunção dos núcleos supra-ótico e

paraventricular do hipotálamo. A inabilidade para produzir urina concentrada é o pilar da

deficiência de ADH; a condição é chamada diabetes insipidus. Em indivíduos normais, a privação

de água pode ser compensada por um aumento na osmolaridade da urina para 1.000 a 1.400

mOsm/kg. Indivíduos que não têm ADH não podem atingir osmolaridades maiores do que aquela

do plasma (290 mOsm/Kg) e, em casos severos, não podem exceder 50 mOsm/Kg. Uma vez que

uma dieta típica gera cerca de 900 mOsm de soluto por dia, que devem ser excretado spelo rim,

volumes de urina podem ser tão altos quanto 18 litros podia dia em pacientes com diabetes

insipidus, em contraste com o 1 a 3 litros normais. Pacientes, portanto, que urinam frequentemente,

tanto de dia quanto de noite, devem também beber líquidos em excesso para repor a perda de água.

Apesar dessa ingestão de água, a elevação crônica da osmolaridade sérica (maior que 290

mOsm/Kg) e da concentração sérica de sódio (maior que 145 mEq/L) podem ocorrer. A reposição

com ADH ou análogos de longa ação alivia a micção frequente e a sede e previne uma desidratação

desastrosa.

ADH em excesso, inapropriado tanto para osmolaridade quanto para o volume dos líquidos

corporais, pode resultar de (1) secreção aumentada causada por doença do sistema nervoso central,

trauma ou psicose; (2) secreção aumentada, mediada por citocinas que são liberadas durante

infecções ou outros estresses médicos e cirúrgicos; (3) produção ectópica de hormônio por tumores;

ou (4) potencialização da secreção hormonal ou de sua ação por drogas. A redução na depuração de

água livre causada pelo ADH, combinada com uma ingestão de água voluntária ou involuntária,

leva à retenção de água. A concentração plasmática de sódio e a osmolaridade são

significativamente diminuídas, enquanto a osmolaridade urinária é aumentada.

Caracteristicamente, a excreção de sódio na urina também é aumentada, apesar da

hiponatremia, como resultado de um aumento compensatório na secreção de ANP. Tanto os volumes

de líquido extracelular quanto intracelular são expandidos. O edema das células cerebrais e a

hipoosmalaridade podem causar cefaleias, náuseas, letargia, sonolência, convulsões e coma, quando

a osmalaridade plasmática cai abaixo de 250 mOsm/kg e os níveis plasmáticos de sódio caem

abaixo de 125 mEq/L. A restrição de água é um tratamento agudo lógico e eficaz. Ocasionalmente,

esse tratamento deve ser suplementado com drogas que induzem uma diurese hipotônica ou com

soluções de cloreto de sódio hipertônico para aumentar a osmolaridade mais rapidamente.

Capítulo 44 - A glândula tireoide

O meio ambiente não é rico em iodeto, e a sua deficiência é a maior causa de

hipotireoidismo em várias áreas do mundo, tais como China e Andes Peruanos. A forma trágica do

cretinismo endêmico pode ser facilmente prevenida por programas de saúde pública que adicionam

iodeto ao sal de mesa ou que fornecem injeções anuais de uma preparação de iodeto lentamente

absorvida.

A rápida descarga de iodeto pode ser demonstrada monitorando a glândula tireoide in vivo

após o pool de iodeto ser marcado com iodo radioativo. Esse procedicmento auxilia no diagnóstico

de defeitos biossintéticos na síntese hormonal. Em sua forma radioativa como 99mTcO4, o

pertecnetato é um substituto útil para o iodeto radioativo na mediação da função de encarceramento

e na visualização da anatomia da glândula tireoide por rastreamento externo de isótopos com um

detector de fóton.

Nas inflamações agudas e subagudas da glândula tireoide, a ruptura dos folículos

tireoidianos leva a vazamento da tireoglobulina para a circulação. Os níveis plasmáticos elevados de

tireoglobulina podem servir ao diagnóstico de tais doenças. Nos casos de câncer tireoidiano,

normalmente, são realizadas a remoção cirúrgica total da glândula e ablação subsequente de

qualquer remanescente glandular por iodo radioativo. Após esse tratamento, a presença de níveis

significativos de tireoglobulina no plasma indica que células cancerígenas persistentes ou

recorrentes existem em algum lugar no corpo.

Receptores de THS mutantes ou suas proteínas G que são constitutivamente ativadas sem a

necessidade da ligação hormonal, são uma das causas de adenomas tireoidianos e hipertireoidismo.

Esses adenomas secretam T4 e T3 de forma autônoma, ou seja, independente de TSH. A produção

excessiva de T4 e T3 suprime a secreção de TSH por retroalimentação negativa. A falta de TSH

então deixa o tecido tireoidiano normal remanescente atrofiado e sem função. Em outra forma de

hipertireoidismo, doença de Graves, auto-anticorpos contra os receptores de TSH são produzidos.

Essas imunoglobulinas interagem com o receptor de TSH e ativam a adenilil ciclase, da mesma

maneira como faz o TSH. Os resultados são novamente uma glândula estimulada independente de

TSH e níveis plasmáticos de TSH muito baixos. Apenas raramente o hipertireoidismo é causado por

excesso de THS de um adenoma de células tireotróficas hipofisárias.

A inibição farmacológica da atividade da tireoide é de grande importância terapêutica. Uma

classe de drogas, conhecidas como drogas derivadas do tiouracil, suprime a síntese de T3 e T4,

inibindo a atividade da peroxidase. Uma vez que a organificação é bloqueada, o iodeto captado pelo

mecanismo de captura de iodeto é rapidamente liberado novamente, conforme mostrado em estudos

com iodo radioativo. Após a administração de tiouracil continuar por semanas, os estoques de

hormônios tireoidiano (e de iodeto) se depletam. Essas drogas são eficazes no tratamento do

hipertireoidismo.

O lítio, frequentemente usado para tratar doença maníaco-depressiva, inibe a liberação de

hormônios tireoidianos, e, em segundo lugar, sua síntese, provavelmente pelo bloqueio da adenilil

ciclase e, consequentemente, pela redução do AMP cíclico. Portanto, o lítio pode causar o

hipotireoidismo. Finalmente, um grande excesso de iodeto, além dos efeitos anteriormente notados,

também pode inibir prontamente a liberação de hormônio tireoidiano. Embora essa ação seja

transitória, a administração de iodeto por várias semanas pode beneficiar indivíduos com

hipertireoidismo severo.

A concentração de TBG pode diminuir por causa da síntese hepática reduzida (doença

hepática) ou perda excessiva na urina (doença renal). A concentração de T4 libre irá então aumentar

temporariamente. Em compensação, a secreção hipofisária de TSH será suprimida por

retroalimentação negativa. O débito de T4 pela glândula tireoide vai então diminuir até que um

novo nível estável mais baixo de T4-TBG ligado leve a um nível normal de T4 livre. Os níveis de

TBF podem também aumentar, mais comumente por causa de administração de estrógenos ou na

gravidez. Nessa situação, o T4 libre irá diminuir temporariamente; essa diminuição irá estimular a

secreção hipofisária de TSH. Consequentemente, o débito de T4 pela tireoide aumentará. O débito

de T4 irá continuar até que o nível elevado de T4-TBG ligado seja suficiente para restaurar o nível

de T4 livre normal em uma nova condição estável.

Embora grandes alterações na TBG não sejam normalmente causadas por doenças da

tireoide, os níveis de TBG devem ser considerados quando as concentrações totais de hormônios

tireoidianos no plasma são medidas por razões diagnósticas.

Certos estados clínicos e fatores estão associados à redução da conversão de T4 a T3 e

frequentemente com uma conversão reciprocamente melhorada de T4 a rT3. Essas condições

incluem o período gestacional, jejum, grandes estresses médicos e cirúrgicos, doenças catabólicas,

doença hepática, insuficiência renal, drogas como o tiouracil e bloqueadores beta-adrenérgicos. Em

muitos casos, a inibição da atividade da D1 hepática parece explicar essa troca. A inibição da 5'-

monodesiodase diminui a produção de T3 a partir de T4 (reduzindo o T3 plasmático) e ela

simultaneamente diminui a degradação de rT3 a 3,31-T2 (diminuindo a rT3 plasmática). A redução

da atividade da 5'-monodesiodase pode também resultar do metabolismo diminuído de glicose, do

metabolismo aumentado dos ácidos graxos livres (AGL) e da secreção excessiva do hormônio do

estresse cortisol. Quando a atividade da 5'-monodesiodase é reduzida, a sulfatação de T4 e T3 e a

adição de sulfato diminui grandemente a atividade biológica de qualquer T3 produzido.

Um entendimento dos subtipos de TR e de sua expressão tissular é muito mais do que um

interesse acadêmico porque se descobriu que a inativação de genes mutantes pode ser causa de

síndromes clínicas manifestadas por resistência ao hormônio tireoidiano. As mutações mais comuns

ocorrem no subtipo Trbeta-2; portanto, existe uma retroalimentação negativa incompleta do

hormônio tireoidiano em nível hopotalâmico-hipofisário. Tipicamente, o TSH plasmático está

elevado e o estímulo excessivo da tireoide por sua vez causas altos níveis plasmáticos de T3 e T4.

Quando a resistência é puramente em nível hipotalâmico-hipofisário, o paciente pode exibir níveis

de hormônio tireoidiano no tecido periférico, principalmente no coração por meio da Tralfa-1. Em

outros pacientes com resistência mais global ao hormônio tireoidiano, manifestações de

hipotireoidismo podem predominar. Um alelo mutante do TR que não pode ser expresso, não causa

qualquer anormalidade discernível, simplesmente porque um único alelo normal de TR pode

sustentar uma função tireoidiana normal. Um alelo expresso com uma mutações pontual pode se

ligas ás TREs e inibir a ligação do alelo de TR normal ligante do T3, causando, assim, a perda da

função tireoidiana.

O conhecimento detalhado de subtipos de TR e as ações que eles intermedeiam pode

significar uma grande promessa farmacológica. Agonistas e antagonistas específicos de subtipos

irão tornar possível invocar seletivamente ações hormonais tireoidianas desejáveis e inibir outras,

dependendo das circunstâncias. Exemplos podem incluir melhorar a obesidade, diminuir a

taquicardia, aumentar os efeitos cardíacos inotrópicos e diminuir a ansiedade crônica.

Os efeitos cardíacos do hormônio tireoidiano são particularmente importantes quando

indivíduos idosos desenvolvem hipertireoidismo. A única manifestação clínica pode ser o

desenvolvimento de arritmias cardíacas, tais como fasciculação ou fibrilação. Alternativamente,

pode ocorrer uma insuficiência cardíaca inexplicada ou podem se desenvolver sintomas de

insuficiência coronariana se o coração do idoso não conseguir satisfazer sua própria necessidade

aumentada de oxigênio ou a demanda tissular aumentada de oxigênio.

O hipertireoidismo pode ter as mais variadas causas. Mais comumente, a glândula como um

todo sofre hiperplasia como resultado de uma estimulação auto-imunológica (doença de Graves).

Nessa situação, anticorpos formados contra o receptor de TSH se ligam a ele, mimetizando as ações

do TSH no crescimento tireoidiano e na síntese hormonal. A segunda causa mais comum de

hipertireoidismo é a formação de neoplasias benignas em uma ou mais áreas da tireoide. Essas

neoplasias têm mutações ativas do receptor do TSH ou da proteína-G estimulatória a ela relacionada

e, escapando da regulação hipotalâmica-hipofisária normal, eles secretam hormônio tireoidiano de

forma autônoma. As causas menos comuns são inflamações da tireoide, secreção hipofisária

excessiva de TSH, ingestão de T4 ou T3 exógenos e mutações ativas de Trs.

O paciente com um excesso de hormônio tireoidiano apresenta um dos quadros mais típicos

da medicina clínica. O grande aumento da taxa metabólica é acompanhado de uma combinação

altamente característica de perda de peso, apesar de uma ingestão aumentada de alimentos. A

produção aumentada de calor causa desconforto em ambientes quentes, sudorese excessiva e

provoca uma ingestão maior de água. O aumento na atividade adrenérgica é manifestado por uma

frequência cardíaca rápida, hipercinesia, tremor, nervosismo e olhar com olhos arregalados. A

fraqueza é causada por uma perda de massa muscular assim como por um prejuízo da função

muscular. Outros sintomas incluem estado emocional lábil, falta de ar durante exercício e

dificuldade em engolir ou respirar, devido à compressão do esôfago ou traqueia pela tireoide

aumentada (bócio).

Estabelece-se o diagnóstico de hipertireoidismo quando se demonstram níveis séricos

elevados de T4 ou T3 (apropriadamente corrigidos para qualquer anormalidade na concentração de

TBG). Na maioria dos casos, a captação tireoidiana de iodo (marcado com iodo radioativo) é

excessiva. Níveis séricos de TSH são baixos porque o hipotálamo e a hipófise são inibidos pelos

altos níveis de T4. Em raros casos um adenoma de células tireotróficas hipofisárias causa

hipertireoidismo e, nesse caso, os níveis plasmáticos de TSH são altos. O tratamento mais definitivo

do hipertireoidismo é a ablação do tecido tireoidiano, tanto por efeitos radioativos de iodo

radioativo quanto por cirurgia. Alternativamente, drogas derivadas do tiouracil são administradas.

Uma redução na massa óssea (osteoporose) é reconhecida como uma das consequências

potenciais da exposição prolongada a um excesso de hormônio tireoidiano. Portanto, para prevenir

essa complicação inicialmente silenciosa, a terapia de reposição com hormônio tireoidiano, para

indivíduos hipotireoideos, deve ser cuidadosamente dosada.

O hipotireoidismo em adultos mais frequentemente resulta da atrofia idiopática da glândula,

que se pensa ser precedida de uma reação inflamatória auto-imune crônica. Nessa forma de

tireoidite linfocítica, os anticorpos que são produzidos podem bloquear a síntese hormonal ou o

crescimento da tireoide, ou podem ter propriedades citotóxicas. Outras causas de hipotireoidismo

incluem dano radioativo, remoção cirúrgica, bócios nodulares e destruição hipotalâmica ou

hipofisária. Em crianças, deficiência de iodeto, genes mutantes para NIS, TPO, tireoglobulina e

pendrina, e resistência à ação dos hormônios tireoidianos causada por receptores hormonais

mutantes (normalmente TR) podem também causar hipotireoidismo.

O quadro clínico do hipotireoidismo é de muitas formas o oposto exato daquele visto no

hipertireoidismo. A taxa metabólica menor que a normal leva a ganho de peso sem um aumento

apreciável na ingestão calórica. A termogênese reduzida diminui a temperatura corporal e causa

intolerância ao frio, sudorese diminuída e pele seca. A atividade adrenérgica está diminuída e,

portanto, bradicardia pode ocorrer. Movimento, fala e pensamentos são lentificados, e letargia,

sonolência e um semicerramento das pálpebras superiores (ptose) ocorrem. Um acúmulo de

mucopolissacarídeos nos tecidos também causa um acúmulo de líquido. Esse mixedema produz

semblante inchado; uma língua aumentada; feições grosseiras; rigidez de articulações; efusões nos

espaços pleurais, pericárdicos e peritoneais; e pressão nos nervos periféricos e cranianos,

encarcerados por excesso de substâncias intersticiais, com consequente disfunção tireoidiana.

Constipação, perda de cabelo, disfunção menstrual e anemia são outros sinais.

Notavelmente, o hipotireoidismo logo após o nascimento ou na infância causa um marcante

retardo de crescimento e uma lentificação ainda maior no amadurecimento dos centros de

crescimento epifisários dos ossos. Se o hipotireoidismo estiver presente no nascimento e

permanecer não tratado por apenas 2 ou 4 semanas, o sistema nervoso central não irá amadurecer

normalmente no primeiro ano de vida. Marcos de desenvolvimento, tais como sentar, levantar e

andar, podem ser tardios e retardo mental irreversível pode ser o resultado. Tais indivíduos são

conhecidos como cretinos.

O hipotireoidismo é diagnosticado encontrando um nível sérico baixo de T4. (A exceção

seria em casos provocados por anormalidades do receptor do hormônio tireoidiano). O TSH sérico é

elevado por causa da retroalimentação negativa, a menos que o hipotireoidismo seja causado por

doença hipotalâmica ou hipofisária. Se a hipófise for a causa, os níveis de TSH estarão baixos e irão

responder inadequadamente à administração de TRH. A terapia de reposição com T4 é curativa. O

T3 não é necessário, porque ele será gerado intracelularmente a partir do T4 administrado. Além do

mais, administrar T3 aumenta o T3 plasmático a níveis não-fisiológicos.

A natureza passo a passo da síntese do hormônio tireoidiano oferece muitas causas possíveis

de hipotireoidismo congênito que podem resultar de deficiências enzimáticas específicas. Essas

síndromes são caracterizadas pelos sintomas de hipotireoidismo notados previamente, além de

tireoide aumentada (bócio congênito) que resulta de hipersecreção persistente de TSH. A terapia de

reposição com T4 corrige a deficiência de hormônio em cada um dos exemplos das raras síndromes,

reduzindo o tamanho do bócio. Grandes quantidades de iodo, somente, podem ser usadas com

sucesso de o NIS (mecanismo de captura de iodeto) for defeituoso.

Capítulo 45 – As glândulas adrenais

Defeitos genéticos na biossíntese do cortisol têm consequências importantes e variadas. Um

defeito no gene da enzima 21 ou 11-hidroxilase leva à superprodução de esteroides androgênicos a

partir de precursores acumulados, 17-OH progesterona e 17-OH pregnenolona. O excesso de

andrógenos causa masculinização de fetos femininos in utero e alterações sexuais secundárias

precoces em bebês do sexo masculino e meninos jovens. A deficiência severa da atividade da 21-

hidroxilase também pode causar manifestações de deficiência de cortisol (glicocorticoide) e

aldosterona (mineralocorticoide). A deficiência de 11-hidroxilase leva a superprodução de 11-

desoxicorticosterona, cujas grandes quantidades causam excesso de atividade mineralocorticoide.

Genes quiméricos, compostos de um elemento de 11-hidroxilase e um aldosterona sintetase, causam

regulação anormal da secreção de cortisol ou aldosterona, dependendo de qual região promotora e

quais éxons são expressos pela quimera. A deficiência de atividade 17-hidroxilase/17,20-desmolase

leva a andrógenos e estrógenos ausentes. Homens e mulheres que não têm andrógenos e estrógenos

não possuem características sexuais secundárias, e mulheres não têm menstruações. A

corticosterona fornece atividade glicocorticoide normal, porém a superprodução de 11-

desoxicorticosterona causa atividade mineralocorticoide excessiva. Cada defeito enzimático

específico é diagnosticado demonstrando baixos níveis plasmáticos do produto hormonal que está

faltando e níveis elevados dos precursores hormonais. Níveis plasmáticos de ACTH também são

elevados por retroalimentação negativa.

A aminoglutetimida é um potente inibidor da reação da desmolase. E, portanto, toda a

síntese dos esteroides adrenais. Essa drogas tem sido usada para tratar mulheres com câncer de

mama a fim de diminuir a produção de estrógenos. O cetoconazol, um agente antifúngico, também

inibe vários passos na síntese de adrenocorticosteroide e, portanto, é eficaz no tratamento de estados

de excesso de cortisol.

Uma mutação inativante do gene StAR foi descoberta. Indivíduos afetados não podem

produzir os hormônios esteroides e têm glândulas adrenais aumentadas, cheias de colesterol e

ésteres de colesterol. A condição é leta.

GRs mutantes com atividade deficiente foram encontrados em famílias que são resistentes à

ação do cortisol. Tais indivíduos têm aumentos compensatórios nos níveis plasmáticos de cortisol

por causa da retroalimentação negativa inadequado na secreção de CRH e ACTH. Alguns pacientes

com AIDS parecem ter GRs alterados adquiridos com uma afinidade marcantemente reduzida para

cortisol. Como resultado, o número de GRs por célula é aumentado, devido à repressão inadequada

do próprio gene do GR pelo cortisol. Quando o defeito do GR é intenso, a ação do cortisol pode

estar tão prejudicada que o paciente é clinicamente deficiente em cortisol.

A osteoporose é uma complicação temida e algumas vezes devastadora da terapia com

glicocorticoide com duração maior que poucas semanas. Uma vez que a terapia para restaurar a

massa óssea perdida não é inteiramente eficaz, o tratamento preventivo com cálcio, vitamina D e

uma classe de drogas (bifosfonados) que inibe a reabsorção óssea é aconselhável.

Em pacientes com asma (que são frequenmente sensibilizados contra alérgenos), o cortisol

aumenta a produção do anticorpo imunoglobulina E (IgE) aumentando a linfocina estimulante IL-3

a partir de células T auxiliares. A ação da IL-4 é ajudada pela molécula co-estimulante CD-40, que é

expressa na superfície das células T ativadas; A produção de ligante de CD-40 também é aumentada

pelo cortisol. O efeito benéfico do cortisol nas reações alérgicas, no entanto, é mediada pela

supressão das respostas da célula T.

As ações anti-inflamatórias e imunossupressoras dos glicocorticoides são usadas no

tratamento de doenças não-endócrinas. Administrados em altas doses, eles representam uma faca de

dois gumes. Quando os sintomas de lesão tissular que resultam da doença são funcionalmente

incapacitantes ou ameaçadores à vida ou quando a rejeição de órgãos vitais transplantados (rim,

coração, fígado) tiver de ser prevenida, os glicocorticoides são dramaticamente benéficos. No

entanto, se glicocorticoides forem administrados terapeuticamente por muito tempo, eles podem

aumentar a suscetibilidade a infecções bacterianas, fúngicas e virais ou permitir sua disseminação.

Eles podem também prevenir ou retardar a cicatrização normal de lesão ou cirurgia. Esses efeitos

adversos severos, junto com diabetes, osteoporose e distúrbios psiquiátricos, estimulam os médicos

a prescreverem glicocorticoides apenas quando nenhuma outra forma mais segura de tratamento

poder se bem-sucedida. Esse estímulo obviamente não se aplica ao uso de cortisol como terapia de

reposição em indivíduos que perderam função adrenocortical.

A causa mais comum de excesso endógeno de cortisol é a hiperplasia bilateral do córtex

adrenal, que resulta da hipersecreção de ACTH. Tumores que secretam autonomamente cortisol

também ocorrem. As principais manifestações de hipercortisolismo endógeno incluem (1)

obesidade, com uma peculiar distribuição de gorduras nas bochechas, nas áreas supraclaviculares,

na junção cervicotorácica posterior, no tronco e no abdome (as extremidades e áreas glúteas são

poupadas); (2) perda de massa óssea (osteoporose), fraturas vertebrais e necrose dos quadris; (3)

perda da integridade do tecido conjuntivo, associada a capilares frágeis, hematomas fáceis e pele

fina através da qual os vasos sanguíneos podem ser vistos (estrias arroxeadas); (4) catabolismo

proteico aumentado, que resulta em atrofia e fraqueza dos músculos do tronco e das extremidades,

cicatrização pobre, e crescimento prejudicado em crianças; (5) metabolismo de carboidratos

anormal ou até mesmo diabetes franco; (6) colesterol, VLDL e LDL aumentados; (7) hipertensão;

(8) doença cardiovascular, se a síndrome de Cushing for prolongada; (9) insônia, euforia ou

depressão; e (10) cicatrização e resposta a infecções prejudicadas. Todas essas consequências

patológicas podem ser produzidas por grandes doses terapêuticas de glicocorticoides sintéticos.

O excesso endógeno de glicocorticoides é diagnosticado demonstrando-se níveis urinários

de cortisol livre ou níveis plasmáticos de cortisol elevados, perda de variação diurna normal de

cortisol por potentes glicocorticoides exógenos, tais como a dexametasona. Se a hipófise for a causa

de hipersecreção de cortisol, o ACTH plasmático é elevado. Se o tecido adrenal autônomo tiver se

desenvolvido, a retroalimentação negativa diminui os níveis de ACTH plasmático e inibe a subida

normal no ACTH plasmático produzida pela administração de CRH.

Atualmente há muito interesse em mecanismos que possam influenciar os níveis

intracelulares do cortisol e afetar as ações do cortisol. Isso ocorre porque o fenótipo de efeito

excessivo de cortisol (síndrome de Cushing) tem muitas similaridades com o da doença

crescentemente prevalente pré-diabética e pré-cardiovascular, a “síndrome metabólica”. Essa última

consiste de resistência insulínica, hiperinsulinemia, hipertensão, dislipidemia e acúmulo de gordura

abdominal em excesso (especialmente visceral). A 11-HSD tipo 1 é fata na gordura visceral, tanto

nas células estromais quanto nos adipócitos e está presente no fígado e no músculo. Mantendo

níveis celulares altos de cortisol derivados da cortisona plasmática, o efeito de geração de tecido

adiposo do cortisol e o efeito de inibição da insulina do cortisol poderão contribuir com a síndrome

metabólica, mesmo embora os níveis plasmáticos de cortisol não estejam elevados. Indivíduos

obesos têm níveis plasmáticos normais de cortisol, porém uma taxa de renovação de cortisol em

cortisona aumentada aparentemente secundária a uma alteração no ponto de ajusta da 11-HSD tipo

1.

A hipersecreção androgênica adrenal é clinicamente silenciosa em homens adultos, porém

ela é detectável em mulheres por seus sinais de masculinização. Isso inclui perda de menstruações

regulares, regressão do tecido mamário, pelo corporal aumentado, acne, engrossamento da voz,

aumento do clitóris, musculatura aumentada e libido elevada. Em tais mulheres, os níveis

plasmáticos e urinários de DHEA-2 e plasmáticos de testosteronas são elevados.

As ações descritas acima foram parte da base fisiológica para a terapia da hipertensão.

Antagonistas beta-adrenérgicos diminuem a pressão sanguínea em parte reduzindo a retenção de

sódio causada pela atividade da renina-aldosterona. De forma similar, inibidores da enzima de

conversão da angiotensina ou bloqueadores de receptores de angiotensina II também diminuem a

pressão sanguínea. Antagonistas de aldosterona em nível da célula tubular renal previnem

diretamente a reabsorção de sódio e reduzem a hipertensão.

Os efeitos da aldosterona relatados anteriormente, quando ela é liberada excessivamente por

longos períodos de tempo, podem levar a hipertensão sustentada e a necrose e fibrose miocárdica,

com prejuízo do débito cardíaco. Por essas razões, inibidores da enzima conversora de

angiotensinogênio (IECA) e antagonistas do receptor de angiotensina se tornaram drogas de

primeira linha no tratamento da hipertensão. Além disso, IECAs e antagonistas da aldosterona tais

como espironolactona, em doses que não diminuem a pressão sanguínea, mostraram reduzir a

morbidade e mortalidade por insuficiência cardíaca congestiva.

Um excesso de aldosterona (hiperaldosteronismo) ou de qualquer outro mineralocorticoide,

produz uma síndrome clínica caracterizada por hipertensão, um volume de líquido extracelular

ligeiramente expandido, hipocalemia com alcalose metabólica e hipernatremia leve. O diagnóstico

de hiperaldosteronismo é estabelecido demonstrando que a aldosterona plasmática e urinária (ou

raramente, DOC ou 18-OH-DOC) estão elevadas mesmo quando o paciente tem uma ingestão alta

de sódio. Se a secreção de aldosterona for autônoma, os níveis plasmáticos de renina são baixos,

devido ao volume extracelular expandido. Lesões obstrutivas das artérias renais, que reduzem a

pressão de perfusão renal, estimulam o excesso de secreção de renina e, secundariamente, a

hipersecreção de aldosterona. O tratamento de hiperaldosteronismo causado por tumores da zona

glomerulosa é realizado pela remoção da neoplasia ou por tratamento com drogas que antagonizam

a ação da aldosterona.

A destruição completa do córtex adrenal, ou doença de Addison, resulta de processos auto-

imunes, infecciosos e malignos. A doença de Addison normalmente progride lentamente na medida

em que deficiência de cortisol, aldosterona e andrógenos adrenais se desenvolvem. Uma falta de

cortisol leva a anorexia, perda de peso, mal-estar, letargia, fadiga, fraqueza muscular, náuseas,

vômitos, dor abdominal, febre, fraca tolerância a pequenos estresses médicos e cirúrgicos,

hipoglicemia de jejum, um aumento nos linfócitos e eosinófilos circulantes e uma redução de

neutrófilos. Uma perda dos andrógenos adrenais pode contribuir com anemia e, em mulheres, com

uma perda de pelos pubianos e axilares. Devido à retroalimentação negativa, a secreção de ACTH e

todos os produtos da pró-opiomelanocortina aumentam conforme os níveis de cortisol declinam. A

atividade estimulante de melanócitos do ACTH e de seus co-produtos de MSH produz

hiperpigmentação marcante da pele. O diagnóstico de doença de Addison é confirmado

demonstrando níveis plasmáticos baixos de cortisol, excreção urinária diminuída de 17-

hidroxicorticoides e ACTH plasmático elevado. Se o ACTH exógeno for administrado, os níveis de

cortisol e de seus metabólitos urinários não aumentam normalmente.

A deficiência de aldosterona é marcada por poliúria, que é causada por natriurese.

Desidratação, hipotensão, hipercalemia, hiponatremia e acidose metabólica são características. Os

níveis plasmáticos e urinários de aldosterona são baixos, enquanto os níveis plasmáticos de renina e

angiotensina são elevados consequentes à depleção de sódio.

Os beta-agonistas são usados clinicamente para aliviar a constrição brônquica em pacientes

com asma. No entanto, o uso em excesso leva a um estado de refratariedade a tal terapia pelos

mecanismos detalhados anteriormente.

As respostas cardiovasculares ás catecolaminas também inicialmente beneficiam um

indivíduo que sofreu um grande trauma, insuficiência respiratória e hipóxia. Sem liberação de

catecolamina, a morte pode ocorrer rapidamente. No entanto, a secreção prolongada de

catecolaminas eventualmente se torna deletéria. Fluxo sanguíneo reduzido para os rins leva à

insuficiência renal; fluxo sanguíneo reduzido para o leito capilar esplâncnico leva à insuficiência

hepática, assim como a paralisia intestinal e necrose; e o fluxo sanguíneo reduzido para muitos

outros tecidos leva à oxigenação diminuída e produção aumentada de lactato. Em face a uma

utilização diminuída de lactato no fígado, a produção aumentada de lactato provoca acidose

metabólica.

Agonistas e antagonistas de catecolamina são usados largamente na medicina. Um grupo de

agonistas, chamados anfetaminas, é usado como descongestionantes nasais, supressores do apetite e

estimulantes gerais. As anfetaminas podem ser prescritas ou vendidas sem receita médica, porém

sua disponibilidade ilícita também se tornou um problema de saúde pública. Elas podem causar

hipertensão; taquicardia exacerbada, palpitações e nervosismo em pacientes com hipertireoidismo;

ou aumentar os níveis de glicose plasmática em pacientes diabéticos. Em grandes doses, elas podem

produzir estados de doping ameaçadores à vida. Certos beta-agonistas são usados para acalmar

contrações uterinas prematuras na gravidez. Antagonistas beta-adrenérgicos, antagonistas alfa-1 e

agonistas alfa-2 são usados para tratar hipertensão. Antagonistas beta aliviam sintomas e estendem a

vida na doença arterial coronariana. Eles também contrabalançam o estado adrenérgicos hiperativo

em pacientes com hipertireoidismo.

A deficiência espontânea de adrenalina é desconhecida como doença adulta e pacientes

adrenolectomizados não precisam de reposição de adrenalina. A hipersecreção de adrenalina e

noradrenalina de tumores das células cromafins (feocromocitoma) resulta em uma síndrome bem

definida. Episódios clínicos dramáticos são causados por surtos de liberação de catecolamina. Esses

surtos podem resultar de estresse ou de uma rápida alteração da postura. Cefaleia severa súbita,

palpitações, dor torácica, ansiedade extrema com uma sensação de morte eminente e sudorese fria

podem ocorrer. A pressão sanguínea pode subir a níveis tão altos como 250/150. Se a adrenalina for

o principal produto sendo secretado, a frequência cardíaca estará aumentada; se a noradrenalina for

o hormônio predominante, a frequência cardíaca vai diminuir em uma resposta reflexa à hipertensão

marcante. Além desses episódios, o excesso crônico de catecolaminas pode produzir perda de peso

como resultado de uma taxa metabólica aumentada e um apetite diminuído. Hiperglicemia pode

resultar da inibição da secreção de insulina.

O diagnóstico de um feocromocitoma é estabelecido detectando altos níveis plasmáticos de

adrenalina ou noradrenalina quando o paciente está deitado em repouso. Além disso, a excreção

urinária de catecolaminas livres, metanefrinas e VMA está normalmente aumentada. O tumor é

normalmente visualizado por TC ou RM.

O tratamento definitivo requer a remoção do tumor adrenomedular. O tratamento

sintomático é fornecido por antagonistas alfa-adrenérgicos, que diminuem a pressão sanguínea

elevada e antagonistas beta-adrenérgicos, que reduzem uma taquicardia perigosa.

Indivíduos que respondem fortemente ao estresse com liberação de CRH e, portanto, com

liberação de cortisol, têm menos chance de ativar qualquer processo de doença auto-imune

subjacente, porém eles podem aumentar seus riscos de agravar uma infecção. O inverso é

verdadeiro em indivíduo que são incapazes de montar uma resposta até mesmo “normal” ao

estresse.

Capítulo 46 – As glândulas reprodutoras

A incapacidade de ejacular, ou a impotência, é um problema comum. Ela pode ser causada

por distúrbios estruturais e funcionais, incluindo neuropatias e lesões da medula espinhal, ou por

complicações psicogênicas. Um novo conhecimento detalhado sobre a fisiologia da ereção levou a

uma terapia farmacológica melhorada. A auto-injeção direta de antagonistas alfa-adrenérgicos ou de

prostaglandinas apropriadas nos corpos cavernosos na base do pênis gera ereções que duram de 1 a

3 horas e, portanto, permitem uma relação satisfatória. Em outras situações, uma simples bomba

mecânica cria um vácuo em um saco colocado ao redor do pênis; a transmissão da pressão negativa

para os corpos cavernosos resulta em seu ingurgitamento e uma ereção adequada. Uma droga que

inibe a fosfodiesterase do GMP cíclico, sildenafil, aumenta a quantidade de GMP cíclico e facilita a

ereção sob condições de estímulo sexual.

A importância clínica de se entender a regulação extrínseca e interativa da espermatogênese

está crescendo. Primeiro, cerca de 10% de homens até então normais são estéreis devido a

oligospermia, azospermia ou qualidade pobre do esperma. A terapia é, no presente, ineficaz para

muitos homens assim. Segundo, uma forma sistêmica conveniente, confiável, segura e aceitável de

contracepção masculina ainda não é disponível, porém é claramente desejável.

Os efeitos mitogênicos dos andrógenos (e especificamente da DHT) na glândula prostática

são de grande importância clínica. As condições conhecidas como hipertrofia prostática benigna

(HPB) e câncer de próstata são comuns após os 50 anos de idade. A HPB interfere com a função da

bexiga e pode até mesmo causar insuficiência renal por obstrução. O tratamento com um inibidor

(finasteride) da enzima 5alfa-redutase reduz as concentrações de DTH na próstata e faz com que a

glândula encolha. O câncer de próstata pode ser detectado precocemente por triagem; sua presença

é sugerida por um nível sérico elevado de PSA. O crescimento do câncer de próstata é pelo menos

parcialmente dependente de andrógenos e portanto a remoção completa da ação androgênica é o

pilar do tratamento. Os métodos incluem (1) excisão dos testículos; (20 redução marcante da

secreção de LH e portanto testosterona com agonistas de GnRH contínuos de longa duração que

regulam para baixo seus receptores; e (3) inibindo as ações da testosterona e da DHTT com um

bloqueador receptor (flutamida) ou com estrógenos. O escape desse bloqueia das ações dos

andrógenos ocorre, possivelmente pela regulação para cima do receptor do andrógeno e sua

ativação pelos fatores de crescimento acima mencionados.

Recentemente, descobriram-se homens geneticamente XY e que podem tanto ter falta de

receptores de estrógenos quanto genes mutantes para a enzima aromatase, sendo portanto

deficientes em estradiol. Nos dois casos, indivíduos adultos são altos e suas epífises são abertas. Os

níveis plasmáticos de LH são elevados, apesar de níveis normais aumentados de testosterona. Esses

achados apoiam um papel normal para o estradiol na função epifisária em homens e na

retroalimentação exercida pela gônadas no hipotálamo masculino.

É necessária uma coordenação extraordinária entre os vários elementos do eixo hipotálamo-

hipofisário-ovariano feminino para a ocorrência da ovulação e da concepção. Isso cria numerosas

possibilidade para a existência de falhas e a infertilidade normalmente surge da disfunção desse

sistema. Doença ou condição que perturbe a liberação de GnRH ou prejudique a responsividade das

células gonadotróficas impede que o padrão inicial necessário de FSH recrute o folículo dominante.

Portanto, a perda completa das menstruações (amenorreia) pode ocorrer. Um folículo dominante

pode produzir estrógeno suficiente para que o sangramento uterino ocorra, porém não o suficiente

para induzir um pico no meio do ciclo do nível de LH. Ciclos anovulatórios são o resultado. Uma

elevada razão dos níveis de LH para FSH na fase folicular é associada a produção excessiva de

andrógenos pelas células tecais, o que resulta na formação de numerosos folículos atrésicos e

císticos. Essa condição é conhecida como síndrome do ovário policístico. Mesmo se a ovulação

ocorrer, uma produção inadequada de progesterona pelo corpo lúteo pode levar a uma pobre

preparação do trato reprodutivo tanto para a fertilização quanto para a implantação.

A coordenação estreita entre a emergência de um único folículo dominante e o sinal

ovulatório que ele recruta torna improvável a ocorrência de gravidez múltipla em humanos. Por

exemplo, a taxa natural de ocorrência de gêmeos dizigóticos é menor do que 1% dos nascimentos

vivos. Em contraste, uma taxa muito maior (15%) resulta de óvulos múltiplos produzidos por ciclos

em que o desenvolvimento folicular e a ovulação são estimulados artificialmente “impositivamente”

pela administração de FSH e LH exógenos em perfis superimpostos.

Exemplos bem conhecidos de anovulação ou até mesmo amenorreia completa ocorrem em

mulheres com anorexia nervosa, em dançarinas de balé ou em maratonistas. A disfunção ovariana

pode ser tão séria que cause profunda deficiência de estrógeno, com osteoporose consequente.

A importância de entender os ERs foi grandemente aumentada com a descoberta de

moduladores seletivos do complexo estrógeno-receptor (SERMs), tais como raloxifeno e

tamoxifeno. Esses ligantes do ER não esteroides, farmaceuticamente produzidos, têm perfis de ER

variados. O tamoxifeno antagoniza a ação de estrógenos na mama, porém imita a ação de

estrógenos no endométrio uterino. É um excelente agente quiomioterapêutico para câncer de mama,

porém ele também pode raramente produzir câncer endometrial uterino. O raloxifeno tem efeitos

agonistas benéficos no osso e nos lipídios séricos, porém não na mama e no endométrio. É,

portanto, um tratamento seguro para osteoporose, porém seus efeitos no cérebro produzem, como

efeito colateral, os fogachos associados à deficiência de estrógeno.

As características hormonais do período pós-menopausa são de grande importância para a

saúde. A perda de estrógenos produz um período de reabsorção óssea aumentada, e a perda óssea é

acelerada por aproximadamente 5 anos (osteoporose pós-menopáusica). Fraturas de punho e das

vértebras aumentam em frequência. A osteoporose pós-menopáusica também prepara o terreno para

uma fase senescente tardia, porém mais lenta, de perda óssea. Durante essa fase, as mulheres estão

sujeitas a um risco maior de fraturas vertebrais e dos quadris do que os homens, até os 80 anos de

idade.

A perda de estrógenos após a menopausa aumenta o risco de doença arterial coronariana.

Por volta dos 60 anos, a morte por doença coronariana se torna cada vez mais prevalente em

mulheres. Essa alteração é parcialmente explicada pela perda do efeito benéfico do estrógeno no

padrão sérico de lipídios. Além disso, a perda do efeito vasodilatador do estrógeno no endotélio da

circulação coronariana pode aumentar o risco crescente de eventos coronarianos. Uma vez que a

doença coronariana seja estabelecida, no entanto, a reposição de estrógeno não retarda seu

progresso. Como a reposição de estrógenos está associada a pequenos aumentos no risco de câncer

de mama e, sem o acompanhamento de progesterona, em risco de câncer uterino, seu uso em longo

prazo de rotina em mulheres é no mínimo controverso.

A terapia de reposição com estrógenos após a menopausa é prescrita para aliviar sintomas

como fogachos. A progesterona é normalmente adicionada para proteger mulheres de câncer e

hiperplasia endometriais induzidos pelos estrógenos.

A implantação é mais suscetível a problemas do que a concepção. Aproximadamente 70%

de todas as concepções resultam em aborto; metade é atribuível a déficits uterinos maternos e

metade a anormalidades fetais. A maioria dos abortos ocorre dentro de 14 dias da concepção, e não

são reconhecidos pela mulher, que pode ter apenas um período menstrual ligeiramente retardado.

Abortos mais tardios no primeiro trimestre podem ainda refletir uma ligação materno-fetal

subótima, porém são mais provavelmente causados por anormalidades fetais.

Hiperinsulinemia fetal no terceiro trimestre leva a bebês com sobrepeso, que têm um

aumento do tecido adiposo e da massa corporal magra. Essa condição ocorre em 4% das gravidezes

que são complicadas pelo diabetes mellitus gestacional. Altos níveis plasmáticos de glicose,

causados por resistência insulínica materna excessiva, são transmitidos para o feto onde estimulam

a liberação excessiva de insulina e suas ações anabólicas. Esses bebês têm um parto mais difícil e

podem sofrer de hipoglicemia pouco após o nascimento.