Revista HCPA Vol. 18, Nº 3 Dezembro de 1998 · Thadeu Czerski, Roberto Malmann, Susana Barcellos Prevalência e incidência da hepatite C em pacientes submetidos a transplante renal

Revista HCPAVol. 18, Nº 3Dezembro de 1998

ISSN 0101 5575

EDITORIAIS

Uma grata satisfação .................................................................................................. 237Eduardo Passos

O Hospital em que trabalhamos ................................................................................... 239Themis R.da Silveira

ARTIGOS ORIGINAIS

Efeitos da nutrição parenteral total associada à infecção bacteriana na funçãohepatobiliar de ratos da cepa Wistar............................................................................. 241The effects of total parenteral nutrition associated to bacterial infectionon the hepatobiliary function of Wistar ratsAmando Motta, Themis R. da Silveira, Paulo R.A. Carvalho, José C. Fraga, Juarez Cunha,Débora Martinho, Cláudia Martins, Ursula Matte, Gledson Gastaldo, Jorge Bajerski,Thadeu Czerski, Roberto Malmann, Susana Barcellos

Prevalência e incidência da hepatite C em pacientes submetidos a transplante renalHepatits C incidence and prevalence in kidney transplant patients ................................. 250Maria L. Zanotelli, Themis R. da Silveira, Maria C.M. Correa, Marisa Chersky,Guido P.C. Cantisani

Resposta sustentada após 1 ano de interferon isolado ou associado a ribavirinaem pacientes com cirrose pelo vírus C ......................................................................... 259Sustained response after 1 year of treatment with interferon, alone or combined with ribavirin, inpositive hepatitis C virus cirrhotic patientsHugo Cheinquer, Silvia C. Borges, Nelson Cheinquer, Samara Ariente, Régis Garcia,Nilo Ikuta, Vagner Lunge, André Fonseca

Fatores associados à insuficiência renal aguda pós-transplante hepático ....................... 269Factors associated to acute renal failure after hepatic transplantMário R. Álvares-da-Silva, Fábio L. Waechter, Deise Letícia O. Fonseca, Cristiane Traiber,Juliana M. Zignani, José A. Sampaio, Reinaldo D. Pinto, Elvino Barros, Fernando Thomé,Carlos F. Francisconi, Luis M. Pereira-Lima

Infecções em pacientes pediátricos submetidos a transplante hepático .......................... 276Infections in pediatric patients submitted to hepatic transplantCristina T. Ferreira, Carlos O. Kieling, Sandra M. G. Vieira, Geraldo Bischopp, Adão Machado,Helena Müller, Ruy Alencastro, Maria L. Zanotelli, Guido P. C. Cantisani, Themis R. da Silveira

Transplante hepático infantil: as contra indicações sociais trabalhadaspelo serviço social no processo de avaliação junto às famílias de criançascandidatas ao transplante ........................................................................................... 285Hepatic transplant in children: the social side-effects encountered by social servicepersonnel in the process of evaluating families of children who require liver transplantMaria G. Grossini, Marleci Hoffmeister

Revista HCPA 1998;18 (2)236

Concentração sérica de procolágeno amino-terminal tipo III como marcadorde fibrose hepática em lactentes com hepatopatia crônica ..........................................289Serum concentration of type III aminoterminal procollagen as a marker of hepaticfibrosis in infants with chronic hepatitisCarmem M.V. Santos, Susana Luft, Jarbas R. de Oliveira, Carlos T. Cerski,Aristóteles de A. Pires, Letícia R. Machado, Themis R. da Silveira

Fibrobroncoscopia no Hospital de Clínicas de Porto Alegre:perfil do paciente e técnicas ....................................................................................... 296Fiberoptic bronchoscopy at Hospital de Clínicas de Porto Alegre: patient profile andtechniquesLuís E. Ulrich, Luís G. Gestrich, Luiz F. Osowski, Marcelo B. de Souza,Marcelo G. de Oliveira, Marcelo I. Klein, Rogério G. Xavier

ARTIGOS ESPECIAIS

A placa ductal e a organização do sistema biliar intra-hepático .................................... 302The ductal plate and the organization of the intra-hepatic biliary systemJorge L. dos Santos, Aristóteles de A. Pires, Themis R. da Silveira

Osteodistrofia hepática: revisão da literatura e relato de experiência pessoalem um grupo de crianças e adolescentes com colestase crônica.....................................311Hepatic osteodistrophy: literature review and report of a personal experience with a groupof children and adolescents with chronic cholestasisSandra M. G. Vieira, Beatriz Amaral, Jarbas R. de Oliveira , Themis R. da Silveira

Aspectos fisiopatológicos da desnutrição no paciente portadorde hepatopatia crônica..............................................................................................322Pathophysiological aspects of malnutrition in chronic hepatopathy patientsMário R. Álvares-da-Silva, Themis R. da Silveira

RELATO DE CASO

Síndrome de Caroli e carcinomatose peritoneal .......................................................... 328Caroli’s syndrome and peritoneal carcinomatosisFernando Fornari, Helenice P. Breyer, Fábio L. Waechter, Carlos T. Cerski, Carlos F.Francisconi, Ismael Magüilnik, Mário R. Alvares-da-Silva, Luis M. Pereira-Lima,Themis R. da Silveira, Sérgio G. S. Barros

Dupla extrusão uretral assincrônica de prótese peniana semi-rígida:relato de caso e revisão da literatura .......................................................................... 332Double asynchronic urethral extrusion of a semirigid penile prosthesis: case report andreviewAlexandre V Padoin, Alberto da Costa Stein, Anderson Lazzaron, Rafael Defferrari,Pedro N. da Luz Jr, Walter José Koff

NORMAS PARA PUBLICAÇÃO ................................................................................. 335

GUIDELINES FOR MANUSCRIPT SUBMISSION ....................................................... 338

ÍNDICE REMISSIVO..........................................................................................................345

Revista HCPA 1998;18 (2) 237

EDITORIAL

Uma grata satisfação

Nossa revista assumiu proporções maiores do que esperávamos nocurto espaço de tempo em que houve sua reformulação. A idéia do editorassociado, escolhido entre os membros do conselho, foi muito importante

para o aprimoramento científico e educativo da revista. Assim, temos adivulgação do quanto produzimos como grupo científico qualificado e o quantopodemos contribuir para a educação médica continuada. Atingimos colegas

com interesse científico em assuntos de ponta e também aqueles queobjetivam, na revista, uma revisão e aprofundamento em determinadoassunto.

Muitas foram as manifestações favoráveis a esta participação de umeditor associado com um tema de fundo para cada edição. Os editores têm

sido convidados entre os membros do conselho, inicialmente, pois assimeles estão envolvidos no processo de mudança da nossa revista. Procuramosescolher temas ou especialidade de abrangência; e editores com publicações

importantes e de impacto nos últimos anos, em revistas de divulgaçãonacional e internacional. Em 1998, tivemos o Professor Sérgio Menna Barreto,com a contribuição da pneumologia, seguido do Professor Rogério Friedman,

com a endocrinologia e, finalizando, a Professora Themis R. da Silveira,com hepatologia. O próximo número nos reserva assuntos e revisões naárea da psiquiatria, com o Professor Paulo Abreu.

Finalmente, é com grata satisfação que temos recebido o apoio e amanifestação explícita de professores que têm interesse em contribuir com

a revista, participando como editores associados isolada ou conjuntamentecom os que já foram convidados. Portanto, parece que estamos atingindo ointeresse da maioria que aprecia o desenvolvimento da divulgação de idéias

e conhecimento. Agradecemos a todos os que vêm manifestando seu apoio,convidando-os para que continuem emprestando seu trabalho à revistaHCPA.

A great satisfaction

Our journal has risen a greater deal of interest than what we haveforeseen in the short time since its reformulation. The idea of an associate

editor, chosen among Scientific Council Members, was very important for


increasing the scientific and educational level of the journal. This is a way ofpublicizing our production as qualified research groups, and to acknowledge

our contribution to continued medical education. We reach colleagues whoare interested in state-of-the-art subjects and also those who look for reviewand in-depth information regarding a specific subject.

There have been many favorable reactions to the participation of anassociate editor of thematic issues. Initially, the associate editors are invited

among Scientific Council members, so that all members are involved in theprocess of change. We have tried to select subjects or specialties whichhave a broad impact; also, we have looked for editors who have had

publications of impact within the last years, in national and internationaljournals. In 1998, our associate editors were Professor Sérgio Menna Barreto(pneumology), Professor Rogério Friedman (endocrinology), and presently,

Professor Themis R. da Silveira (hepatology). The next issue will offer articlesin psychiatry, coordinated by Professor Paulo Abreu.

Finally, it is with great satisfaction that we have received the supportand the explicit approval of professors who are interested in contributingwith our journal and in participating as associate editors. Therefore, it seems

that we are indeed raising the interest of those who are enthusiastic aboutthe development of ideas and knowledge. We thank all those who havemanifested their support, and we renew our invitation, so that they keep

contributing their work to Revista HCPA.

Eduardo PassosEditor

Revista HCPA 1998;18 (2) 239

EDITORIAL

O Hospital em que trabalhamos

Aceitei, com muito prazer, a tarefa que me foi confiada pelo nosso Editor:a de organizar um número da Revista HCPA dedicado basicamente à Hepatolo-gia. O resultado aí está e, na minha opinião, é mais uma evidência de como o

HCPA cumpre suas metas tanto na assistência quanto na pesquisa e no ensino.Ao ler o material enviado, pode-se observar claramente: a) o alto nível atingidopor vários dos serviços representados nos artigos; b) a contribuição da pesqui-

sa para o atendimento dos pacientes; c) a integração dos programas de pós-graduação no cotidiano do nosso Hospital; d) o tratamento diferenciado que ospacientes com doenças do fígado e das vias biliares recebem nesta Instituição.

Este número da Revista HCPA abrange temas que, espero, não sejam deinteresse apenas de hepatologistas. Grande parte do material se origina deestudos desenvolvidos nos programas de pós-graduação sediados no HCPA e

aborda desde aspectos básicos da organização estrutural hepato-biliar até con-siderações práticas do acompanhamento clínico pós-transplante de fígado emadultos e crianças.

Dentro em breve, vamos inaugurar o Centro de Pesquisa e Investigaçãoem Saúde (CEPIS), um antigo sonho de muitos de nós, onde teremos condi-ções adequadas para desenvolver nossas pesquisas experimentais. Parece-

me, então, oportuno lembrar as dificuldades que muitos passamos no velhobiotério. Penso que as dificuldades só não foram maiores, a ponto de inviabilizaros projetos, porque lá se encontrava uma pessoa especial, que, infelizmente,

não está mais entre nós: o Dr. Amando Motta. Dr. Motta estava sempre prontopara ajudar e, realmente, conseguia amenizar os problemas, de forma que vá-rios de nós devemos muito a ele. Como homenagem, incluí neste número o

estudo sobre nutrição parenteral em ratos, que só foi possível realizar graças àsua generosa e eficiente supervisão.

Ao olhar a variada gama de artigos deste número, tenho a tentação de

parafrasear a velha mestra Sheila Sherlock, que, na sexta edição do seu famo-so livro, escreve mais ou menos o seguinte: “Hoje em dia um clínico(hepatologista), para ser considerado bom, dependerá do hospital onde traba-

lha”... Não surpreende que o HCPA tenha desenvolvido exitosamente progra-mas tão complexos quanto transplante de fígado; é uma decorrência natural.

Themis Reverbel da SilveiraGrupo de Transplante Hepático Infantil

Hospital de Clínicas de Porto Alegre

Editora Associada

19ªSemanaCientífica

HCPA

19ªSemanaCientífica

HCPA6º Congresso de Pesquisa

e Desenvolvimento em Saúdeno Mercosul

FAMED - Faculdade de Medicina da UFRGSEE - Escola de Enfermagem da UFRGS

30 de agosto a 4 de setembro de 1999

Informações:

Serviço de Eventos do Hospital de Clínicas de Porto AlegreHome Page: http://www.hcpa.ufrgs.br/eventos.htm

E-mail: [email protected]

Rua Ramiro Barcelos, 2350 l Sala 49D l CEP 90035-003Fone/Fax: 0055-(51)316.8090 l Porto Alegre l RS l Brasil

Revista HCPA 1998;18 (3) 241

Motta et al. Nutrição parenteral total e infecção bacterianaARTIGO ORIGINAL

Efeitos da nutrição parenteral total associada àinfecção bacteriana na função hepatobiliar

de ratos da cepa Wistar

Amando A. Motta1, Themis R. da Silveira2, Paulo R.A. Carvalho2,José C. Fraga3, Juarez Cunha4, Débora Martinho1, Cláudia Martins5,Ursula Matte1, Gledson Gastaldo5, Jorge Bajerski5, Thadeu Czerski6,

Roberto Malmann3, Susana Barcellos5

OBJETIVO: Avaliar as alterações hepáticas associadas à nutrição parenteral em ratos.MATERIAIS E MÉTODOS: Foram avaliados quatro grupos com 10 ratos cada: grupoI - controles alimentados, via oral, com dieta habitual; grupo II - em dieta habitual einfectados com Escherichia Coli inoculada por via intra peritoneal; grupo III - emnutrição parenteral; e grupo IV - em nutrição parenteral e infectados. Foram analisadasas concentrações séricas de AST, ALT, GGT e 5’N no primeiro dia do experimento eno oitavo dia da nutrição parenteral, por ocasião do sacrifício dos animais. O estudohistológico do fígado dos 40 ratos consistiu na avaliação de degeneração hidrópica,dilatação da veia centro-lobular, colestase, dilatação sinusoidal, proliferação de célulasde Kupffer, necrose celular e esteatose. As alterações foram graduadas de 0 a 4+.RESULTADOS: Os exames laboratoriais não foram consistentemente alterados aofinal do experimento. No grupo IV houve redução na concentração de GGT; alémdisso, este foi o grupo que apresentou as maiores variações de AST e ALT,possivelmente devido à maior agressão do parênquima hepático. Do ponto de vistahistológico, todos os animais submetidos à nutrição parenteral (com apenas umaexceção) apresentaram dilatação da veia centro-lobular e dos sinusóides. Estesachados foram mais comuns nos animais infectados. Não foram observadas esteatosee/ou colestase.CONCLUSÕES: 1) O modelo proposto de inoculação intra-peritoneal com EscherichiaColi foi adequado para estudar infecção em ratos jovens da cepa Wistar; 2) osresultados obtidos indicaram que a associação entre nutrição parenteral e infecçãodeterminou alterações histológicas inespecíficas, porém mais intensas do que asalterações determinadas em cada uma dessas situações isoladamente.

Unitermos: Alterações hepáticas; infecção; nutrição parenteral.

1 Biotério do Instituto de Biociências, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.2 Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Correspondência:

Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Rua Ramiro Barcelos 2350, CEP 90035-003, Porto Alegre, RS, Brasil.

3 Departamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.4 Unidade de Tratamento Intensivo, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.5 Serviço de Patologia Clínica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.6 Serviço de Anatomia Patológica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre; Departamento de Patologia, Faculdade de

Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.


Motta et al. Nutrição parenteral total e infecção bacteriana

The effects of total parenteral nutrition associated to bacterial infection on thehepatobiliary function of Wistar ratsOBJECTIVE: To evaluate the hepatic alterations associated to parenteral nutrition inrats.MATERIAL AND METHODS: Four groups with 10 rats each: Group I (control group) -rats were orally fed with a regular diet; Group II - rats received a regular diet, and wereinfected with Escherichia coli through intraperitoneal inoculation; Group III - rats receivedparenteral nutrition; and group IV, rats received parenteral nutrition, and were infectedwith Escherichia coli. Serum concentrations of AST, ALT, GGT, and 5’ N were measuredon the first day of the experiment, and on the eighth day of parenteral nutrition (the dayanimals were sacrificed). Histological study of the liver of the rats included: evaluationof hydropic degeneration, dilation of the central lobular vein, cholestasis, sinusoidaldilation, proliferation of Kupffer cells, cellular necrosis, and steatosis. All alterationswere graded from 0 to 4+.RESULTS: The lab exams did not present consistent alterations at the end of theexperiment. Group IV presented a reduction in GGT concentration; in addition, thisgroup presented the largest variations in AST and ALT concentration, possibly as aresult of being submitted to more intense aggression to the hepatic parenchyma. Froma histological point-of-view, all animals (with the exception of one) presented dilation ofthe central lobular vein and of the sinusoids. Such findings were more frequent amonginfected animals. The animals did not present steatosis or cholestasis.CONCLUSIONS: 1) The proposed model of intraperitoneal inoculation of Escherichiacoli was appropriate for the study of bacterial infection in young rats of the Wistarstrain; 2) our results indicate that the association of parenteral nutrition and infectiondetermined histologic alterations which were unspecific, but more intense than thealterations determined by each of these situations in isolation.

Key-words: Hepatic alterations; infection; parenteral nutrition.

Revista HCPA 1998;18 (3): 241-9

Introdução

Um dos mais expressivos avanços daMedicina na segunda metade deste século foi apossibilidade de prover todos os nutrientesnecessários para a sobrevivência do indivíduo,e mesmo para o seu crescimento, por viaintravenosa. Estudos recentes (1, 2), realizadoscom pacientes pediátricos, têm demonstrado aalta prevalência de desnutrição proteico-calóricadurante as hospitalizações, tornando importantea adoção de medidas, às vezes agressivas, paraa recuperação nutricional. Assim, o uso danutrição parenteral (NP) passou a ser uma práticacorrente nos hospitais, particularmente quandoa alimentação pelo tubo digestivo torna-seinviável.

Porém, a NP não é um procedimento isentode riscos. As complicações associadas à nutriçãoparenteral total (NPT) podem ser classificadasem dois grandes grupos: as relacionadas aoacesso vascular e as metabólicas (1). Entreestas últimas, as alterações hepatobiliaresconstituem um grupo considerável. O espectroclínico-laboratorial dessas perturbações ébastante amplo e inclui desde provas funcionaishepáticas alteradas como única manifestação atécomprometimento hepático mais evidente, comoesteatose, necrose, colestase, cirrose e, atémesmo, carcinoma hepatocelular (3). Asfreqüências com que as diferentes alteraçõesirão ocorrer dependerá, basicamente, dascondições do hospedeiro, das características dassoluções administradas e da presença ou não

Revista HCPA 1998;18 (3) 243


Componentes da dieta g/100 g

Caseína

Gordura (óleo de soja)Carboidrato (amido de milho)

Sais

VitaminasFibras

Tabela1. Composição da dieta administradaaos animais por via oral

de processos infecciosos associados (2).Entre outros fatores envolvidos na

etiopatogenia das complicações hepato-biliaresmerecem menção especial: a imaturidadehepática, o tempo prolongado de jejum, as doseselevadas de carboidratos e de aminoácidos, ometabolismo de gorduras e a presença deinfecção.

A relação entre infecção e icteríciacolestática é conhecida há muito tempo,sobretudo em recém-nascidos prematuros elactentes (4,5), mas a fisiopatogenia desteprocesso não está bem esclarecida (6,7). Aeventual importância da infecção bacteriana nodesencadeamento das alterações hepatobiliarespode ser avaliada pelos resultados obtidos como uso de antimicrobianos. Tanto em pacientesadultos quanto em recém-nascidos submetidosa NPT, houve prevenção do aumento dasenzimas hepáticas com o uso dessesmedicamentos (8,9).

O objetivo geral do presente estudo foianalisar os efeitos da NPT associada a infecçãobacteriana nas alterações hepatobiliares de ratosda cepa Wistar. Os objetivos específicos foram:a) avaliar a prevalência e o tipo das alteraçõesda função hepatobiliar e das alteraçõeshistológicas do fígado de ratos submetidos a NP;b) analisar os efeitos da infecção por EscherichiaColi sobre a função hepatobiliar e as alteraçõeshistológicas hepáticas; e c) comparar asalterações funcionais hepáticas e histológicas emratos submetidos a NPT com e sem infecção.

Materiais e métodos

Os testes de função hepática foramrealizados sempre em duplicata e em 2 ocasiões:

no primeiro dia, com os ratos já anestesiados,era colhido sangue do plexo retro-orbital; omesmo era feito no oitavo dia, logo após osacrifício do animal. A avaliação da funçãohepática (ALT,AST,GGT e 5’N) foi feita no setorde bioquímica do Serviço de Patologia do HCPA.

O período de acompanhamento dosanimais foi de 160 a 180 horas de NP, após oque os animais eram sacrificados por inalaçãode éter sulfúrico. O fígado era então retirado paraexame anátomo-patológico. Na análisehistológica foram avaliadas a presença e ascaracterísticas das seguintes alterações:esteatose, degeneração hidrópica, necrosehepato-celular, inflamação porta, dilatação daveia centro lobular, dilatação dos sinusóides,congestão vascular, colestase e proliferação dascélulas de Kupffer. As colorações utilizadasforam hematoxilina-eosina, tricrômico deMasson, reticulina e picro-Sirius. O estudohistopatológico foi realizado no Serviço deAnatomia Patológica do HCPA.

Para o estudo estatístico, foi feita análisedescritiva da amostra com os resultadosexpressos em médias e desvios-padrão. Osresultados dos testes bioquímicos de funçãohepática foram submetidos à análise devariância para dados não paramétricos (Kruskal-Wallis) e a delineamento fatorial. Os dadosobtidos da avaliação histopatológica foramestudados através de contrastes ortogonaismúltiplos não-paramétricos. Um valor de P<0.05(bicaudal) foi considerado significativo (12).

Resultados

O peso corporal dos quatro grupos de ratosno primeiro dia de observação e no oitavo dia

28,70

15,00

50,154,00

1,00

1,00



340 m 176 g

60 ml300 ml 30 g

300 ml 30 g

40 mEq

42 mEq

20 mEq16 mEq

30 mEq

12 mEq40 mEq

Tabela 2. Componentes principais (para 1000 ml)da solução de nutrição parenteral preparada parafornecer 1ml =1kcal

Solução glicose 50%

Solução glicose 10%Solução lipídios 10%

Solução aminoácidos 10%

Sódio

Potássio

CálcioMagnésio

Cloro

FósforoAcetato

foram, respectivamente, os seguintes (média edesvio-padrão): grupo I: 132,0g +/- 12,8g e146,4g +/- 14,7g ; grupo II: 127,8g +/- 18,7g e133,9g +/- 15,8g; grupo III: 139,7g +/- 8,9g e149,3g +/- 10,7g; grupo IV: 136,6g +/- 11,3g e116,8g +/- 13,5g. Houve aumento de peso doprimeiro para o oitavo dia nos grupos I, II e III,tendo havido diminuição ponderal no grupo IV.Não houve diferença estatisticamentesignificativa entre os quatro grupos no primeironem no último dia de observação. Comparando-se os pesos dos animais no primeiro dia emrelação àquele do oitavo dia também não houvediferença estatisticamente significativa, tendohavido apenas uma tendência à diminuição dopeso dos ratos submetidos a NPT associada àinfecção (Grupo IV).

A distribuição dos resultados das provasfuncionais hepáticas está apresentada na tabela3. Os resultados verificados na primeira coleta(antes de qualquer intervenção) estiveramsempre dentro dos valores obtidos no estudopiloto (valores referidos em Materiais e métodos).Comparando os valores observados nas duascoletas (primeiro e oitavo dias) no grupo I,verifica-se redução dos níveis de GGT eaumento dos valores referentes aos testes AST,ALT e 5’N no oitavo dia de observação. Nos ratosdo grupo II (alimentados por via oral e infectados)observou-se diminuição de 5’N e aumento nosníveis de AST, ALT e GGT no oitavo dia. Osanimais pertencentes ao grupo III (submetidos à

NPT e sem infecção) apresentaram valoresaumentados das provas funcionais hepáticas no8º dia. Nos ratos do grupo IV (infectados esubmetidos à NPT) foram observados, no oitavodia, aumento de AST, ALT e 5’N, assim comodiminuição de GGT.

Em relação a cada um dos testesrealizados, pudemos constatar: 1) os valores deAST aumentaram no oitavo dia nos 4 grupos;quando em presença de NPT sem infecção osvalores foram maiores. 2) Os valores de ALTforam mais elevados no oitavo dia e,particularmente no grupo que foi alimentadoatravés de NPT, a diferença de valores observadana associação NPT + infecção tende asignificância estatística; 3) as concentrações deGGT diminuíram em presença de infecção (P <0,02), de NPT sem infecção (P < 0,01) e daassociação dos dois elementos, sem haverinteração entre esses dois fatores; d) no que serefere à 5’N, os valores foram mais elevados nosgrupos I, III e IV no oitavo dia, e reduzidos nogrupo II. Não houve diferença estatisticamentesignificativa.

A avaliação macroscópica revelou fígadosde aspecto congestivo, particularmente nos ratosdos grupos submetidos à NP. Na análisehistológica não houve diferença estatisticamentesignificativa quanto à presença de esteatoseentre os grupos. Não foram observadascolestase, necrose hepatocelular e/oudegeneração hidrópica em qualquer caso. Foi

Revista HCPA 1998;18 (3) 245


Tabela 3. Resultados dos testes bioquímicos nos quatro grupos de animais(média +/- desvio padrão)

Grupoa

I 1

8

II 1

8

III 1

8

IV 1

8

ASTb

48,7 +/- 11,8

55,5 +/- 10,6

54,8 +/- 13,0

160,0 +/- 61,1

*71,7 +/- 25,4

184,0 +/- 30,2

*50,2 +/- 15,2

83,6 +/- 60,9

ALT

42,0 +/- 6,1

62,6 +/- 15,6

45,4 +/- 8,3

55,7 +/- 15,3

39,4 +/- 15,2

88,7 +/- 10,4

(c)31,6 +/- 9,4

70,2 +/- 16,6

GamaGT

18,3 +/- 15,4

14,1 +/- 3,6

6,4 +/- 5,4

9,6 +/- 4,9

3,0 +/- 1,1

7,4 +/- 3,7

5,1 +/- 4,9

4,3 +/- 2,3

5’N

19,4 +/- 5,8

33,0 +/- 20,2

63,4 +/- 38,2

34,7 +/- 27,0

24,4 +/- 19,3

29,0 +/- 29,1

12,8 +/- 7,0

17,0 +/- 7,3

a1 = Coleta inicial; 8 = coleta no oitavo dia.bAsteriscos indicam resultados fora dos valores da média e 2 desvios-padrão.

constatada uma maior proliferação de célulasde Kupffer nos grupos II e IV nos ratos cominfecção em dieta oral e em NP (P <0,05). Todosos animais em NPT apresentaram algum graude congestão vascular (dilatação da veia centro-lobular e dos sinusóides), com uma únicaexceção no grupo III. Os resultados do estudohistológico estão apresentados na tabela 4.

Discussão

A disfunção hepática associada à NP é amais freqüente alteração metabólica. Embora asprimeiras descrições tenham sido feitas nadécada de 1970 (13,14), até hoje a fisiopatologiadessa situação permanece incerta (7). Sãoreconhecidos como importantes fatores de riscopara a alteração hepática diferentes constituintesdas soluções, produtos originados defotooxidação da solução administrada e, emrecém nascidos, a imaturidade anátomo-funcional do fígado (2). Estudo prospectivorealizado por nós, em crianças hospitalizadas noHCPA e submetidas à NP, demonstrou que apresença de infecção foi o fator mais importantepara o aparecimento de colestase (15).

A infecção bacteriana e as alteraçõesmetabólicas que determina permanecem comocausa freqüente de morbidade e mortalidadeelevadas em pacientes hospitalizados. Podemser considerados de alto risco os indivíduos com

comprometimento importante do estado geral,desnutridos e com alterações imunológicas,como costumam ser, precisamente, os pacientesque necessitam de NP. Estudos das relaçõesentre a NP e as infecções, que obedeçam adelineamentos prospectivos com o necessáriorigor científico, planejados para análise deamostras controladas e aleatórias, só podem serrealizados através de procedimentosexperimentais. Nas duas últimas décadas foramdesenvolvidos diversos modelos de NP paraanimais de pequeno porte (16), especialmenteratos (11,16,17,18,19). As vantagens do uso deratos em experimentação são bem conhecidas:baixo custo de manutenção, fácil reprodução,ciclo de vida relativamente curto, espaçoreduzido para confinamento e grande resistênciaa infecções (11).

Por outro lado, há vários modelos paraestudar a infecção bacteriana sistêmica emanimais de experimentação (11,16,18,19). Entreesses métodos temos: a ligadura do apêndicececal com cerclagem, a ligadura e punção doceco, a inoculação intra-peritoneal com materialfecal e a administração de cápsulas contendomaterial infectante. Todos esses modelos,porém, têm em comum o inconveniente de utilizarmicroorganismos não padronizados. No nossoestudo, para evitar essa inadequação, preferimosinocular um tipo único de bactéria e uma cepapadronizada de Escherichia Coli, através de



Tabela 4. Distribuição dos resultados dos exames histopatológicosa

Grupo IV

0

02

1

03

01

Alteração Histológica

Degeneração hidrópicaInflamação porta

Dilatação veia central

Dilatação sinusoidalColestase

Proliferação de células

de KupfferNecrose celular

Esteatose

Grupo I

0

00

0

00

00

Grupo II

0

01

1

01

00

Grupo III

0

02

2

00

01

injeção intra-peritoneal. O ajuste da dose doinóculo para uma concentração de 3x10-7 células/ml foi definido pela comprovação de bacteremiaatravés de hemoculturas positivas.Concentrações bacterianas superiores à adotadaresultaram em mortalidade exageradamenteelevada, e inóculos bacterianos menosconcentrados não se traduziram porhemoculturas positivas de maneira sistemática.Em relação a esse aspecto, podemos concluir,pelo presente estudo, que para ratos jovens dacepa Wistar, com peso corporal variando de 100a 140 g, a concentração e o tipo de bactériaescolhidos não foram letais e produziramcomprovadamente infecção.

A canulação venosa indicada para a NP,que ao mesmo tempo não limitasse a livremovimentação dos animais e permitisse um bomfluxo da solução sem a torção do cateter, foi difícilde instituir. Os dispositivos idealizados para estefim, conhecidos como swivel-joint são de difícilexecução e de alto custo de importação (11).Depois de várias tentativas infrutíferas,realizamos uma modificação no modelointermediário de sistema de infusão intravenosaidealizado na Universidade de São Paulo porYamaguchi e colaboradores (20), e que semostrou bastante útil (21). Não houve vazamentoao longo de qualquer das conexões do sistemade infusão e os ratos puderam se movimentarlivremente. A técnica empregada foi efetiva esegura para manter a NP em animais jovens,com peso corporal médio de 120 g, durante ossete dias do experimento.

A avaliação laboratorial (ALT, AST, GGT,5’N) feita no início do experimento apresentouresultados dentro do esperado. No entanto, osresultados obtidos no 8º dia não são uniformese são difíceis de interpretar. O grupo de animaiscom dieta habitual e infectados (Grupo II)mostrou elevação dos valores de AST, ALT eGGT, tendo a 5’N apresentado redução. Já osanimais com NP e não infectados (grupo III)apresentaram, por ocasião do sacrifício, aumentonas concentrações das 4 provas analisadas. Nosratos infectados e submetidos a NP (grupo IV),houve redução de GGT e elevação de ALT, ASTe 5’N. Observa-se que houve maiores alteraçõesde AST e ALT naqueles infectados e submetidosa NP, possivelmente devido a maior agressãodo parênquima hepático. Comparando osresultados dos grupos de animais III e IV (ambossubmetidos a NP), observa-se redução dasconcentrações enzimáticas naqueles inoculadoscom Escherichia Coli, sem alcançar significânciaestatística. Em conclusão, não houveconsistência nas alterações dos examesrealizados para avaliar a função hepatobiliar. Osautores que empregaram métodos maissensíveis de avaliação funcional hepática, comoquantificação e identificação dos diferentesácidos biliares, observaram modificaçõeshepatobiliares importantes em ratos nos quais aNP teve duração aproximada de 10 dias (22, 23).

Em relação às alterações histológicashepáticas, notou-se ausência das mesmas,como era de esperar, no grupo controle. Osachados histopatológicos mais importantes

a Escore das alterações: 0 = nenhuma; 1 = leve; 2 = moderada; 3 = intensa.

Revista HCPA 1998;18 (3) 247


foram dilatação da veia central, dilatação dossinusóides e proliferação das células de Kupffer.Nos grupos submetidos a NP, as alteraçõesforam mais evidentes, tendo havido intensaproliferação de células de Kupffer nos espaçosporta do grupo IV. Não foram observadasnecrose hepatocelular, colestase e nemdegeneração hidrópica dos hepatócitos.Esteatose, de pequena intensidade, só foiobservada em animais submetidos a NP.Convém lembrar que a deposição hepatocitáriade gorduras, em ratos, ocorre com vários outrostipos de dietas, por exemplo, aquelas comrestrição em substâncias lipotróficas, comocolina, e de aminoácidos, como metionina.Assim, Lopes et al. (17), estudando ratos comNP total sem lipídios, observaram presença deesteatose, com acúmulo de gordura neutra(triglicerídios) em quantidade apreciável.

A associação freqüente de NP com umaincidência aumentada de infecção estáfortemente relacionada à presença detranslocação bacteriana. Esta pode ser definidacomo a passagem de microorganismos (ou deseus produtos), do intestino para os órgãossistêmicos. Acredita-se que um dos maisimportantes elementos para a sua instalação éa atrofia intestinal, geralmente por desuso, quese estabelece em animais submetidos à NP.Para contornar esse problema, vários tipos desuplementos à NP foram estudados. Gianotti etal. (24) recentemente analisaram a importânciade glutamina oral para diminuir a translocaçãobacteriana na sepse experimental. Aquelesautores, utilizando modelo de trauma térmico,puderam comprovar que as formulaçõesenriquecidas com glutamina exerceram papelsignificativo na proteção da barreira intestinalcom taxas menores de translocação bacteriana.Em 1989, Burke et al. (25), estudando ratossubmetidos a NP sem trauma, observaram queos animais foram protegidos de translocação pelaadministração endovenosa de glutamina. Omecanismo de proteção, segundo os autores,seria o aumento na secreção de imuno-globulinaA, reduzindo a aderência das bactérias entéricasao epitélio intestinal. Mas nem todos encontramefeito protetor para a glutamina (26).Recentemente, Khan et al. (27) estudaram,através de análise morfológica e funcional, ointestino de ratos com NP suplementada com

alanil-glutamina. Os autores atribuíram o efeitobenéfico da suplementação à maior espessurada mucosa intestinal e à presença de muco aolongo do intestino. Iba et al. (28 ) analisaram oefeito de triglicerídios de cadeia média (TCM)em ratos com NP, inoculados com endotoxinas,e observaram redução da mortalidade naquelessuplementados com TCM, atribuindo o fato, pelomenos em parte, à prevenção da atrofiaintestinal.

Comparando os nossos resultados com osde outros autores que utilizaram técnicas maisou menos semelhantes, observamos que Shuet al. (18), estudando dois grupos de animais(um com infecção peritoneal e outro submetidoa NP total), verificaram alterações histológicashepáticas nos dois grupos, mas de naturezadiferente. O estudo realizado com microscopiaóptica mostrou degeneração na zona lobularexterna e necrose na zona intermediária nosratos com infecção. No grupo dos ratos com NP,as principais alterações foram, como no presenteestudo, dilatação sinusoidal e proliferação decélulas de Kupffer. Quando o material foiexaminado à microscopia eletrônica nos ratosinfectados, foram evidenciadas dilatação doscanalículos biliares e alteração dos microvilos edas mitocôndrias. No grupo de animais em NPT,as alterações foram mais intensas, com cilindrosbiliares e dilatação do retículo endoplasmático.Os autores concluem que as alteraçõescolestáticas associadas à NPT não devem serapenas conseqüência da infecção.

Em conclusão, no presente estudo foipossível demonstrar que 1) o modeloexperimental de NP utilizado foi adequado; 2) ainoculação de bactérias foi efetiva naconcentração usada; 3) houve alteração nasprovas funcionais hepatobiliares nos animaisinfectados e submetidos à NP; 4) as alteraçõeshistopatológicas foram mais intensas, àmicroscopia óptica, naqueles animaissubmetidos à NP e, particularmente, nosinoculados com Escherichia Coli.

Agradecimentos. Os autores agradecem aosfarmacêuticos Renato Chagas Ribeiro eJaqueline Kouht Martimbianco, da Central deNutrição Parenteral e Quimioterapia do Hospitalde Clínicas de Porto Alegre, pelo preparo dassoluções.



Referências

1. Carvalho PR. Fatores de risco da colestase

associada a nutrição parenteral em crianças com

idade superior a um mês [dissertação de Mestrado].

Porto Alegre: Universidade Federal do Rio Grande

do Sul; 1993.

2. Balistreri WF, Bucuvalas JC, Farrell MK, Bove KE.

Total parenteral nutrition-associated cholestasis

factors responsible for the decreasing incidence. In:

Lentze M, Reichen J, editors. Paediatric Cholestasis

- Novel Aoproaches to Treatment. Dordrecht: Kluwer;

1992. p. 191-204.

3. Vileisis RA, Sorensen K, Gonzalez-Crussi F, Hunt

CE. Liver malignancy after parenteral nutrition. J

Pediatrics 1982;100:88-90.

4. Rooney JC, Hill DJ, Danks DM. Jaundice associated

with bacterial infection on the newborn. Am J Dis

Child 1971;122:39-41.

5. Silveira-Montenegro TR, Pereira Lima JE. Icterícia

por infecção urinária. J Pediatria 1977;43:227-30.

6. Utili R, Abernathy CO, Zimmerman HJ. Cholestasis

effects of Escherichia Coli endotoxin on the isolated

perfused rat liver. Gastroenterology 1976;70:248-53.

7. Bailly F, Cotte L, Trépo C. Hépatites bactériennes.

Encyclopédie médico-chirurgicale. Paris: Elsevier;

1999.

8. Capron JP, Gineston JL, Herve MA, Braillon A.

Metronidazole in prevention of cholestasis

associated with totalparenteral nutrition. Lancet

1983;1:446-7.

9. Kubota A, Okada A, Nezu R, Kamata S, Imura K,

Takagi Y. Hyperbilirrubinemia in neonates associated

with total parenteral nutrition. J Parent Ent Nutr

1988;12:602-6.

10. Perry MLS, Gamalho JLS, Bernard EA. Effect of

protein malnutririon on glycoprotein synthesis in rat

cerebral cortex slices during the period of brain

growth spurt. J Nutr 1986;116:2486-9.

11. Lima-Gonçalves E, Yamaguchi N, Waitzberg DL,

Mello Filho GB. Nutrição parenteral em ratos.

Aspectos técnicos. Acta Cir Bras 1990;5(1):17-22.

12. Zar J. Biostatistical analysis. 2nd ed. Englewood:

Cliffs, NJ: Prentice-Hall; 1984.

13. Peden VH, Witzleben CL, Skelton MA. Total

parenteral nuttition. J Pediatr 1971;78:180-1.

14. Manginello FP, Javitt NB. Parenteral nutrition and

neonatal cholestasis. J Pediatr 1979;94:296-8.

15. Silveira TR, Carvalho PA. Toral parenteral nutrition-

associated cholestasis: infection as the principal risk

factor in infants beyond the first month of life. In:

Pregnancy, sex hormones and the liver. Reyes HB,

Leuschner U, Arias IM, editors. Dordrecht: Kluwer

Academic Publishers; 1996.

16. Hata S, Kamato S, Nezu R. A newborn rabbit model

for total parenteral nutrition. Effetcs of nutritional

components on cholestasis. J Parent Ent Nutr

1989;13:265-71.

17. Lopes AC, Zeballos R, Villela MP, Gebara M,

Sustovich DR. Esteatose hepática produzida pela

nutrição parenteral total. Estudo experimental em

ratos. Acta Cir Bras 1989;4:10-3.

18. Shu Z, Li J, Zhou Z, Shi Q, Zhang T. Histopathologic

study of cholestasis induced by totalparenteral

nutrition on intraperitoneal sepsis in rats. J Parent

Ent Nutr 1991;15:630-6.

19. Rivera A, Bhatia J, Rassin DK. “In vivo” biliary

function in the adult rat: the effect of parenteral

glucose and aminoacids. J Parent Ent Nutr

1989;13:240-5.

20. Yamaguchi N, Waitzberg DL, Lima-Gonçalves E.

Intermediário de livre movimentação para esquema

de nutrição parenteral em ratos. Acta Cir Bras

1989;4(3):122-4.

21. Cunha J, Motta AA, Fraga JC, Carvalho PA, Silveira

TR. Modificação em intermediário de livre

movimentação para nutrição parenteral em ratos.

Tema livre apresentado na 12ª Semana Científica

do Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Porto

Alegre; 1992.

22. Lirussi IF, Vaja S, Murphy GM, Dowling RH.

Cholestasis of total parenteral nutrition: bile acid and

bile lipid metabolism in parenterally nourished rats.

Gastroenterology 1989;96:493-502.

23. Bhatia J, Moslen MT, Haque AK, McCleery R, Rassin

DK. Total parenteral nutrition-associated alterations

in hepatobiliary function and histology in rats: is light

exposure a clue? Pediatr Res 1993;33:487-92.

24. Gianotti L, Alexander JW, Gennari R, Pyles T,

Babcock GF. Oral glutamine decreases bacterial

translocation and improves survival in experimental

gut-origin sepsis. J Parenter Enteral Nutr

1995;19:69-74.

25. Burke DJ, Alverdy JC, Aoys E. Glutamine-

supplemented total parenteral nutrition improves gut

immune function. Arch Sirg 1989;124:1369-79.

26. Barber AE, Jones WG, Minei JP. Glutamine or fiber

supplementation of a defined formula diet; impact

on bacterial translocation, tissue composition and

response to endotoxin. J Parenter Enteral Nutr

Revista HCPA 1998;18 (3) 249


1990;14:335-43.

27. Khan J, Liboshi Y, Cui L, Wasa M, Saudo K, Takagi

Y, Okada A. Alanyl-glutamine supplemented

parenteral nutrition increases luminal mucus gel and

decreases permeability in the rat small intestine. J

Parenter Enteral Nutr 1999;23:24-31.

28. Iba T, Yagi Y, Kidokoro A, Ohno Y, Kaneshiro Y,

Akiiiyama T. Total parenteral nutrition supplemented

with medium-chain triacylglycerols prevents atrophy

of the intestinal mucosa in septic rats. Nutrition

1998;14:667-71.


Zanotelli et al. Prevalência e incidência da hepatite CARTIGO ORIGINAL

Prevalência e incidência da hepatite C empacientes submetidos a transplante renal

Maria L. Zanotelli 1, Themis R. da Silveira 2, Maria C.M. Correa 3,Marisa Chersky 3, Guido P.C. Cantisani 4

OBJETIVO: Investigar a prevalência do anti-VHC em 48 receptores renais e seusrespectivos doadores.PACIENTES E MÉTODOS: Foi coletado sangue dos receptores pré-transplante, 6meses e 1 ano pós-transplante; e dos doadores, no momento da nefrectomia. As192 amostras foram conservadas a -20 °C. Os testes anti-VHC utilizados forampeptídeos sintéticos (UBI) e ELISA de segunda geração (Abbott). Nos pacientescom positividade ao anti-VHC pelo teste UBI, foi pesquisado o VHC-ARN por reaçãoem cadeia da polimerase.RESULTADOS: Onze de 40 receptores foram anti-VHC positivos pelo teste da UBIe 12 de 48 pelo teste da Abbott pré-transplante. Dezesseis pacientes apresentarampositividade ao anti-VHC no período de 1 ano pós-operatório. Dois positivaram aos6 meses e um em 1 ano. Um deles apresentou positividade também ao VHC-ARN.Nenhum paciente anti-VHC positivo seroconverteu com 1 ano de seguimento.Verificou-se a presença do VHC-ARN em 50% dos receptores renais. Três de 40doadores foram anti-VHC positivos pelo teste UBI e 4 de 48 pelo teste Abbott. Doisdoadores apresentaram positividade ao VHC-ARN.CONCLUSÕES: 1) A prevalência do anti-VHC pré-transplante foi alta, porém aseroconversão para anti-VHC positivo no seguimento de 1 ano foi baixa; 2) nenhumpaciente anti-VHC positivo seroconverteu; 3) houve manutenção da positividadeao VHC-ARN demonstrando persistência da replicação viral apesar daimunossupressão; 4) os doadores anti-VHC positivos, mesmo com a presença doVHC-ARN não transmitiram a infecção através do enxerto renal no seguimento de1 ano pós-operatório.

Unitermos: Transplantado renal; hepatite C; avaliação serológica.

Hepatits C incidence and prevalence in kidney transplant patientsOBJECTIVE: To detect the prevalence and the seroconversion of the anti-HCV inrenal transplants, while evaluating the presence of this antibody at the time of thetransplant, and during a 1-year follow-up, as well as the possibility of transmitting

1 Grupo de Transplante Hepático Infantil, Hospital de Clínicas de Porto Alegre; Grupo de Transplante Hepático, SantaCasa de Porto Alegre. Correspondência: Dra. Maria Lúcia Zanotelli, Av. Bagé 1301/ 50, CEP 90460-080, Porto Alegre,RS, Brasil. Fone: +55-51-332.9416. Fax: +55-51-346.7268. e-mail: [email protected]

2 Departamento de Pediatria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul; Grupo de Transplante Hepático Infantil,Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

3 Serviço de Imunologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.4 Departamento de Cirurgia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul; Grupo de Transplante Hepático Infantil, Hospital

de Clínicas de Porto Alegre; Grupo de Transplante Hepático, Santa Casa de Porto Alegre.

Revista HCPA 1998;18 (3) 251

Zanotelli et al. Prevalência e incidência da hepatite C

the disease to the recipient of the contaminated organ.PATIENTS AND METHODS: We investigated the prevalence of anti-HCV infectionin 48 kidney transplant recipients, and also in their respective donors. Serumspecimens were collected from the organ recipients right before kidney transplant,and 6 and 12 months after transplant; serum specimens were collected from donorsat the time of nephroctomy. The 192 samples were stored at -20º C. The anti-HCVtests used were commercial kits based on synthetic HCV peptides (UBI), enzygnostanti-HCV (Boehringer), and Abbot HCV EIA 2nd generation. In patients with a positiveanti-hepatitis C UBI test, the presence of HCV-RNA was verified by polymerasechain reaction .RESULTS: Eleven of 40 patients had positive UBI results, and 12 of 48 had positiveEIA anti-HCV results before the transplant. Sixteen patients were anti-HCV positiveduring the 1-year follow-up. Two patients became positive after 6 months, and oneafter 12 months. One of these patients was also HCV-RNA positive. No transplantrecipient patient with positive anti-HCV before transplant seroconverted after 1 year.Fifty percent of the patients who received a kidney were HCV-RNA positive. Threeof 40 donors indicated a positive anti-HCV antibody in the UBI test, and 4 of 48donors indicated a positive anti-HCV antibody in the Boehringer and EIA tests. Twodonors were HCV-RNA positive.CONCLUSIONS: The prevalence of anti-HCV before transplant was high, and theserconversion to positive was low during the follow-up; none of the anti-HCV positivepatients seroconverted; the HCV-RNA positive patients did not change to negativeafter transplant, which indicates the persistence of viral replication even afterimmunosupression; anti-HCV positive donors, even in the presence of HCV-RNA,did not transmit the infection during 1 year after transplant.

Key-words: Kidney transplant; hepatitis C; serological tests.

Revista HCPA 1998;18 (3):250-8

Introdução

A hepatite viral é uma complicação comumno transplante (Tx) renal. Estima-se que 10 a15% (1,2) dos receptores renais apresentamhepatite crônica e, em 50% das vezes, ela écausada pelo virus C (1), sendo essa a doençahepática mais importante pós-Tx, contribuindosignificativamente para o aumento da morbi-mortalidade.

O vírus da hepatite C (VHC) é o principalresponsável pela hepatite pós-transfuncional(HTP), determinando praticamente 90% doscasos (3). Os pacientes renais crônicos emhemodiálise (HD) com freqüência sãotransfundidos.

A infecção pelo VHC no Tx renal parece

ter uma evolução diferente da observada nosindivíduos com HPT. O curso da hepatite C pós-Tx , aparentemente, é mais agressivo (4). Apersistência da positividade ao anti-VHC podesignificar continuidade da infecção pelo VHC,sugerindo que os receptores renais anti-VHCpositivos desenvolvem hepatopatia crônica pós-Tx com maior freqüência (5). Nos cirróticos, orisco de carcinoma hepatocelular (CHC) éaumentado em torno de 15% (2, 6).

A presença do anti-VHC nos receptoresrenais é responsável por um alto índice dedisfunção hepática pós-Tx. Entretanto, osignificado específico da positividade do anti-VHC pré-Tx, sua relação com o Tx e osurgimento de doença hepática pós-Tx aindaprecisam ser melhor esclarecidos (7).



O objetivo do presente estudo foi detectara prevalência e a seroconversão do anti-VHC noTx renal avaliando a presença do anticorpo pré-Tx e em 1ano de seguimento pós-operatório,assim como a possibilidade de transmissão dadoença para o receptor através do enxertocontaminado.

Pacientes e métodos

A dimensão da amostra foi feita com basenos seguintes parâmetros: nível de significância:5%; erro amostral: 8,30%; prevalência de anti-VHC: 12%

Considerando-se um nível de significânciade 5%, um erro amostral de 8,30% e com baseem uma prevalência do anti-VHC notransplantado renal em torno de 12%, de acordocom dados da literatura, foi calculado que seriaaceitável para o estudo um tamanho de amostracom um número de, no mínimo, 30 pacientes.Prevendo-se em 25%-30% as eventuais perdasno seguimento pós-operatório, estimou-se umaamostra de 40 pacientes. Foi possível, noentanto, no período estabelecido, estudar 48receptores renais e seus respectivos doadores.

Pacientes

Foi estudada uma amostra de pacientesportadores de insuficiência renal crônica (IRC)com indicação de Tx e que foram submetidosao seu primeiro Tx renal com doador vivorelacionado (DVR) ou doador cadáver (DC) naSanta Casa de de Porto Alegre, RS, no períodode outubro de 1991 a julho de 1992. De 48transplantados renais avaliados, 24 (50%) eramdo sexo masculino e 24 (50%) do sexo feminino.As idades variaram de 3 a 70 anos, com médiade 37 e DP de 14. Quanto à cor, 40 receptores(83,3%) eram brancos. A imunossupressãoconsistiu de esquema tríplice com ciclosporina,azatioprina e corticoesteróides, ou da associaçãoda azatioprina com esteróide nos receptores derim de DVR HLA idênticos. Todos os pacientesforam acompanhados por um período de 1 anopós-Tx.

Avaliou-se ainda a população de doadores,tanto DVR como DC. De 48 doadores, 28 (58,3%)eram do sexo masculino e 20 (41,7%) do sexo

feminino. As idades variaram de 11 a 61 anos,com média de 32 e DP de 12,76. Dezenove rins(39,6%) foram de DC e 29 (60,4%) de DVR.

Estudo sorológico e bioquímico

Foram coletadas e centrifugadas amostrasde 5 ml de sangue dos doadores no momentoda nefrectomia; e de 10 ml dos receptores nodia do Tx , aos 6 meses e em 1 ano pós-Tx. Osoro foi conservado a - 20 °C até o momento darealização dos testes.

A pesquisa do anti-VHC foi realizadaatravés de ensaio imunoenzimático - peptídeossintéticos do VHC com testes da UBI HCV EIA(United Biomédica Incorporation, New York,USA), e ELISA de segunda geração - testes daABBOTT HCV EIA 2 nd Generation (ABBOTTDiagnostics Division) e da BOEHRINGER -Enzygnost - Anti-VHC, seguindo-se a orientaçãodos fornecedores. Todas as amostras foramtestadas em duplicata. Nos pacientes queapresentaram positividade ao anti-VHC pelo testeUBI foi pesquisada a presença do VHC-RNA pelareação em cadeia da polimerase (PCR) atravésda técnica de transcrição reversa double nested(duas amplificações).

Nos receptores, 5 ml de sangue foramencaminhados para dosagens bioquímicas dealanina aminotransferase (ALT) e aspartatoaminotransferase (AST) — método cinéticooptimizado, segundo recomendações daInternational Federation of Clinical Chemistry(IFCC) — tendo como valores de referência até20 U/L para a AST e até 25 U/L para a ALT.Quando os resultados excederam duas vezesesse limite considerou-se o fato como sugestivode disfunção hepática.

Análise do dados

Os dados de cada paciente foramarmazenados e processados em banco de dadosutilizando-se o programa Epi Info, versão 5.0.Além da análise descritiva realizou-se o teste χ2

para comparação das variáveis e o teste t destudent foi empregado para avaliação deamostras independentes. As variáveis numéricasforam expressas em média ± desvio padrão (DP),

Revista HCPA 1998;18 (3) 253


Tempo de HD pré-Tx (meses)

Média ± DP

AmplitudeHD pós-Tx (nº de pacientes)

Transfusões sangüíneas (unidades)

Média ± DP (Amplitude)Pré-Tx

Transoperatório

Pós-TxTipo de Doador

Cadáver

Vivo relacionado

Tabela 1. Características clínicas dos receptores

21,5 ±16,3

0 - 7410/48

3,10 ± 4,18 (0-21)

0,40 ± 0,76 (0-3)

0,13 ± 0,33 (0-1)

19

29

tendo-se adotado o nível de significância de 0,05.

Resultados

Características clinicas dos receptores

O tempo de permanência em HD pré-Txvariou de 0 a 74 meses, com média de 21,5 eDP de 16,3. Dez pacientes (20,8%) necessitarampelo menos de uma sessão de HD no pós-operatório imediato.

O número de transfusões sangüíneas nopré-operatório variou de 0 a 21 unidades, com

média de 3,10 e DP de 4,18. No transoperatório,o número de transfusões de sangue ou derivadosvariou de 0 a 3 unidades, com média de 0,40 eDP de 0,76. No período de 1 ano pós-operatório,o número de transfusões variou de 0 a 1 unidade,com média de 0,13 e DP de 0,33.

Onze de 48 pacientes receberam sangueno período pré-Tx durante a HD, sendo três delesanti-VHC positivos. Treze de 48 foramtransfundidos no transoperatório e cincoapresentaram positividade ao anti-VHC. Dessescinco, três não haviam sido transfundidos pré-Tx, mas já eram anti-VHC positivos antes do Tx,assim como os outros dois. Dos três receptoressem transfusão pré-Tx, apenas um permaneceusem ser transfundido no período de seguimento,no entanto necessitou de HD no pós-operatório

imediato. Dos receptores anti-VHC positivos, oque mais foi transfundido recebeu 6 unidadesde sangue durante o período de seguimento(tabela 1).

Não foi verificada significância estatísticaentre o número de transfusões,independentemente do período de sua utilização,com a positividade ao anti-VHC.

Do total de pacientes avaliados, apenasum, anti-VHC negativo, não foi transfundido enão realizou nenhuma sessão de HD, tendo sidotransplantado com rim de doador anti-VHCnegativo.

Avaliação sorológica dos receptores edoadores renais

A pesquisa do anti-VHC pelo teste UBI foirealizada em 40 receptores e seus doadores,totalizando 160 amostras correspondentes aosperíodos pré-Tx, 6 meses e 1 ano pós-Tx.Onze de 40 pacientes (27,5%) apresentarampositividade ao anti-VHC pré-Tx e 12 (30%) aos6 meses e em 1 ano pós-Tx, tendo ocorridoseroconversão de um em 40 pacientes (2,5%)aos 6 meses.

Os testes anti-VHC Abbott e Boehringerforam realizados em 192 amostras de soro,sendo 48 de doadores e 144 de receptores,referentes aos períodos pré-Tx, 6 meses e 1 anopós-Tx. Doze de 48 pacientes (25%) tiveram



Tabela 2 . Positividade ao ANTI-VHC nos receptores renais pré-Tx, aos 6 meses e em 1ano pós-Tx pelos testes Elisa da UBI, Abbott e Boehring

Testes

N (%)

UBI positivos

UBI negativos

Abbott positivos

Abbott negativos

Boehringer positivos

Boehringer negativos

a χ2= 0,244; bχ2 = 0,567; cχ2 = 0,007; P > 0,05

1 anoc

12/40 (30,00%)

28/40 (70,00%)

14/48 (27,08%)

34/48 (70,83%)

14/48 (29,17%)

37/48 (70,83%)

6 mesesb

N (%)

12/40 (30,00%)

28/40 (70,00%)

13/48 (27,08%)

35/48 (72,92%)

11/48 (22,92%)

37/48 (77,08%)

Pré-Txa

N (%)

11/40 (27,50%)

29/40 (72,50%)

12/48 (25,00%)

36/48 (75,00%)

11/48 (22,92%)

37/48 (77,08%)

resultado positivo pelo teste anti-VHC ELISA -Abbott pré-Tx, 13 (27%) aos 6 meses e 14 (29%)em 1 ano pós-Tx, tendo ocorrido seroconversãode dois em 48 pacientes (4,2 %), um aos 6meses e o outro com 1 ano pós-Tx. Onze de 48pacientes (23%) mostraram positividade ao anti-VHC pelo teste ELISA - Boehringer pré-Tx, sendoque três pacientes (6,2%) seroconverteram com1 ano de pós-Tx, encontrando-se 14 de 48pacientes (29,2 %) positivos nesse período deseguimento.

Independentemente do teste utilizado,nenhum paciente com positividade ao anti-VHCpré-Tx seroconverteu, no entanto, dois de 48seronegativos pelos três testes pré-Txpositivaram até 1 ano de seguimento pós-operatório (tabela 2).

Na comparação entre os resultados dostestes dos diferentes laboratórios (UBI, Abbott eBoehringer) não foram verificadassignificâncias estatísticas nos períodos pré-Tx(χ2 = 0,244, gl = 1, P > 0,05, valor crítico = 3,841),aos 6 meses (χ2 = 0,567, gl = 1, P > 0,05, valor

crítico = 3,841) e em 1 ano pós-Tx (c2 = 0,007, gl= 1, p > 0,05, valor crítico = 3,841).

Três de 40 pacientes (7,5%) doadoresrenais apresentaram positividade ao teste anti-VHC - UBI, sendo dois DC e um DV.Considerando-se a prevalência em relação aotipo de doador, houve dois de 15 DC (13,3%) eum de 25 DV (4%) anti-VHC positivo. Quatrode 48 doadores (8,3%) mostraram-se positivospelos testes anti-VHC dos laboratórios Abbott e

Boehringer, sendo dois de 19 DC (10,5%) e osoutros dois de 29 DV (6,9%) (tabela 3).Compararam-se os resultados entre os testesdos diferentes laboratórios, não sendoencontrada significância estatística (χ2 = 0,021,gl = 1, P > 0,05, valor crítico = 3,841).

Nos receptores e doadores renais compositividade ao anti-VHC pelo teste UBI foipesquisada a presença do VHC-RNA por PCR.De 11 receptores renais anti-VHC positivo pré-Tx, 5 (45,5%) apresentaram positividade tambémpara o VHC-RNA. Aos 6 meses e em 1 ano pós-Tx, de 12 pacientes anti-VHC positivo, 6 (50%)tinham o vírus (tabela 4). Constatou-se apersistência da replicação viral nesses pacientesno período de 1 ano pós-Tx apesar daimunossupressão. Realizou-se o teste χ2 paracomparação das variáveis em relação aosperíodos de tempo pré-Tx, 6 meses e 1 anopós-Tx, não sendo encontrada significânciaestatística (χ2 = 0,048, gl = 1, P > 0,05, valorcrítico = 3,841). De três doadores renais anti-VHC positivo, 2 (66,7 %) evidenciaram a

presença do VHC-RNA por PCR, sendo 1 DC e1 DV. Os receptores dos rins correspondentes aesses doadores eram anti-VHC negativo pré-Txe, no tempo de seguimento de 1 ano pós-Tx,nenhum deles seroconverteu.

Avaliação bioquímica dos receptores

O número de pacientes com alteração dosvalores de ALT pré-Tx, aos 6 meses e em 1 ano

Revista HCPA 1998;18 (3) 255


Resultadoa

N (%)

3/40 (7,50%)

37/40 (92,50%)

4/48 (8,33%)

44/48 (91,67%)

4/48 (8,33%)

44/48 (91,67%)

Tabela 3. Prevalência do anti-VHC nos doadorespelos testes ELISA da UBI, Abbot e Boehringer

Testes

UBI

positivos

negativos

Abbott

positivos

negativos

Boehringer

positivos

negativos

aχ2 = 0,021; P > 0,05

pós-Tx foram respectivamente, um em 15 (6,7%),dois em 15 (13,4 %) e dois em 15 (13,4 %) nogrupo dos anti-VHC positivos; e de quatro em33 (12%), um em 33 (3%) e três em 33 (9%) nosnegativos. Valores alterados de AST apareceramem cinco de 15 (33,4%) pré-Tx e aos 6 meses,e em dois de 15 (13,4%) em 1 ano pós-Tx nospacientes com positividade ao anti-VHC. Seis de33 (18,2 %), dois de 33 (6%) e quatro de 33 (12%)pacientes anti-VHC negativos apresentaramvalores anormais de AST (tabela 5). A análisedesses dados mostrou uma significânciaestatística próxima ao valor estabelecido para oestudo (tc = 1,936, t com 41 gl = 2,020, P > 0,05(P = 0,06) na comparação dos receptores anti-VHC positivos e negativos com o nível sérico deALT < 2 N após 1 ano do Tx. A média dos valoresem u/l no grupo anti-VHC positivo foi superior àdo negativo.

Discussão

Um dos achados mais importantes dopresente estudo foi a alta prevalência depositividade do anti-VHC pré-Txindependentemente do tipo de teste sorológicoutilizado. Mesmo nos pacientes em que foipesquisado o VHC-ARN por PCR, o vírus foidetectado na metade dos casos. Talvez essa altaprevalência de anti-VHC positivo na populaçãode urêmicos crônicos no nosso meio seja reflexode um período longo de hemodiálise pré-Tx,assim como múltiplas transfusões de

hemoderivados, embora esse estudo não tenhaencontrado significância estatística na avaliaçãodesses fatores. Este assunto tem discordânciana literatura, sendo mencionada associação dapositividade ao anti-VHC com a permanência emHD (8 - 11) e número de transfusões pré-Tx (3,5), entretanto outros estudos não demonstramisso (13, 14). Uma análise local encontrou umaprevalência do anti-VHC em doadores de sanguede apenas 1,74% (15) , enquanto que em umaunidade de hemodiálise 40,5% dos pacientesavaliados apresentavam anti-VHC positivo porELISA II (16).

Nenhum paciente com positividade ao anti-VHC pré-Tx seroconverteu no período de 1 anode seguimento embora o desaparecimento dapositividade ao anti-VHC tenha sido reportadapor outros autores (17 - 20). Mesmo os pacientescom VHC-ARN positivo mantiveram esse estadosorológico, constatando-se a permanência dareplicação viral com a imunossupressão. O efeitodas drogas imunossupressoras naseroconversão precisa ser melhor definido.Assim como a virulência da doença pode nãoser afetada pelo uso de imunossupressores pós-Tx (21), pode ocorrer uma diminuição dos títulosdo anti-VHC, ficando abaixo da sensibilidade doteste ou, talvez, o desaparecimento do anticorposeja causado por uma doença aguda auto-limitada. Postula-se, até mesmo, que o anti-VHCpode ser adquirido passivamente por transfusãode sangue em receptores renais que de fato nãotenham sido infectados pelo vírus. Entretanto a



Tabela 4. Comparação da positividade do VHC-RNA por PCR nosreceptores ANTI-VHC positivos pelo teste da UBI

VHC-RNA Positivo

5/11 (45,45%)

6/12 (50,00%)

6/12 (50,00%)

aχ2 = 0,048; P > 0,05.

Períodosa

Pré-Tx

6 meses

1 ano

UBI Positivo

11

12

12

Tabela 5. Comparação dos níveis séricos de ALT e AST pré-Tx, aos 6 meses e 1 ano pós-Tx, comos resultados dos testes anti-VHC ELISA de segunda geração nos receptores positivos e negativos

at student = 1,936; P > 0,05; bDP não existente pois há só um elemento no grupo.

Testes

ALT < 2 Na

Nº pacientes

média u/l

DP u/l

ALT > 2 N

Nº pacientes

média u/l

DP u/l

AST < 2 N

Nº pacientes

média u/l

DP u/l

AST > 2 N

Nº pacientes

média u/l

DP u/l

Anti - VHC positivos Anti - VHC negativos

Pré-Tx

14/15

21,93

±8,91

1/15

71,00

±µb

10/15

21,80

±7,41

5/15

62,60

±13,96

6 meses

13/15

21,92

±4,82

2/15

63,00

±14,14

10/15

17,00

±6,43

5/15

56,20

±25,87

1 ano

13/15

22,08

±7,01

2/15

80,50

±38,89

13/15

17,77

±8,06

2/15

61,50

±4,95

Pré-Tx

29/33

18,28

±8,49

4/33

132,50

±76,44

27/33

17,74

±8,30

6/33

182,83

±141,59

6 meses

32/33

21,50

±6,42

1/33

94,00

±µb

31/33

19,94

±9,01

2/33

126,00

±118,79

1 ano

30/33

17,40

±7,15

3/33

76,00

±14,42

29/33

14,97

±6,13

4/33

94,50

±47,05

persistência da positividade ao anti-VHC podecaracterizar um portador crônico da hepatite C(20).

Dois pacientes anti-VHC negativos pré-Tx positivaram no seguimento de 1 ano pós-Txapesar de terem recebido enxerto de doador anti-VHC negativo. Diante da possibilidade de outrasvias de contaminação, como transfusão desangue, sessões adicionais de HD devem serconsideradas.

Até o momento permanece controversa naliteratura a utilização de rins de doadores anti-VHC positivos, uma vez que pode ocorrertransmissão do VHC pelo enxerto contaminado(4, 21-24). Entretanto parece ser pequena aincidência de doença hepática encontradanesses receptores com período longo deseguimento pós-operatório (16, 22). No presenteestudo quatro doadores eram anti-VHC positivos,sendo que em dois deles constatou-se a

Revista HCPA 1998;18 (3) 257


presença do VHC-ARN por PCR. Os receptoresdos rins correspondentes a esses doadores eramanti-VHC negativos pré-Tx e assim permaneramcom 1 ano de seguimento. Esse tempo deacompanhamento, entretanto, é pequeno paraque se possa inferir que o risco de transmissãoda doença por essa via é baixo. Ainda é incertaa utilização de doadores anti-VHC positivos noTx renal especialmente pela inabilidade dostestes anti-VHC em detectar viremia. No entanto,a possibilidade de contaminação pelo VHC,mesmo nos países desenvolvidos, é maiorquanto mais longo o período de permanência emHD e dependente da quantidade de transfusõesrealizadas. Com isso, pode-se dizer que o riscode transmissão da hepatite C pós-Tx diminui,independentemente do estado sorológico anti-VHC do doador, uma vez que são menores asnecessidades de HD e transfusões nostransplantados. Em um país com escassez deDC como o nosso e alta prevalência do anti-VHC nos pacientes em HD, sugere-se que sejamaproveitados os rins de DC anti-VHC positivosdesde que imunologicamente compatíveis.

Valores alterados de AST e ALT foramdetectados com maior freqüência nos pacientesanti-VHC positivos e provavelmente essa tenhasido a maior causa de disfunção hepática nessespacientes, embora uma proporção substancialde transplantados com positividade ao anti-VHCtenham apresentado níveis normais deaminotransferases. Outros relatos da literaturavão de encontro a esse achado (8, 21, 17).

Em resumo concluiu-se que a prevalênciado anti-VHC pré-Tx foi alta, embora aseroconversão para anti-VHC positivo noseguimento de 1 ano de seguimento tenha sidobaixa, demonstrando que na população estudadao risco de contaminação com o anti-VHC é maiorantes do Tx. Nenhum receptor anti-VHC positivoseroconverteu, tendo sido mantida também apositividade ao VHC-ARN demonstrando, comisso, persistência da replicação viral apesar daimunossupressão. Os doadores anti-VHCpositivos, mesmo com a presença do VHC-ARNnão transmitiram a doença através do enxertorenal no seguimento de 1 ano pós-operatório.

Agradecimentos. A Dra Leila M.P.B. Pereira

que, durante seu Fellowship no King’s Hospital ,Londres / UK, possibilitou a realização da técnicade PCR nas amostras que foram enviadas.

Referências

1. Fernandez JA, Roth D, Burke G, et al. Detection of

antibody to hepatitis C virus in renal transplant

recipient. Transplant Proc 1991;23:444-5.

2. Roth D, Zucker K, Cirocco R, et al. The impact of

hepatitis C virus infection on renal allograft

recipients. Kidney Int 1994;45:238-44.

3. Alter HJ, Purcell RH, Shih JW, et al. Detection of

antibody to hepatitis virus in prospectively followed

transfusion recipients and acute and chronic NANB

hepatitis. N Engl J Med 1989;321:1494-500.

4. Pereira BJ, Milford EL, Kirkman RL, et al. Liver

disease and HCV infection after transplantation of

organs from hepatitis C antibody positive donors.

Transpl Proc 1993;25(1):1458-59.

5. Schweitzer EJ, Barlett ST, Keay S, et al. Impact of

hepatitis B or C infection on the practice of kidney

transplantation in the United States. Transplant Proc

1993;25(1):1456-7.

6. Aswad S, Mendez R, Weingart RG, et al. Expanding

organ availability by using hepatitis C antibody

positive donors. Transplant Proc 1993;25:(3)2270-

1.

7. Pereira BJ, Natov SN, Bouthot BA, et al. Effects of

hepatitis C infection and renal transplantation on

survival in end-stage renal disease. The New

England Bank Hepatitis C Study Group. Kidney Int

1998;53(5):1374-81.

8. Baur P, Daniel V, Pomer S, et al. Hepatitis C virus

(HCV) antibodies in patients after kidney

transplantation. Hematology 1991;62:(28)68-73.

9. Conway M, Caterral AP, Brown EA, et al. Prevalence

of antibodies to hepatitis C in dialysis patients and

transplant recipients and possible routes of

transmission. Nephrol Dial Transplant 1992;7:1226-

9.

10. Ihara H, Ikoma F. Influence of anti-hepatitis C virus

antibody on kidney transplant survival in a single

Japanese center [letter]. Lancet 1994;3:781.

11. Klauser R, Franz M, Traindl O, et al. Hepatitis C

antibody in renal transplant patients. Transplant Proc

1992;24(1):286-8.

12. Feinman SV, Berris B, Herst R, et al. Anti-HCV in

post-transfusion hepatitis: Deductions from a

prospective study. Journal of Hepatol 1991;12:377-

81.



13. Alivanis P, Derveniotis C, Dioudis C. Hepatitis C virus

antibodies in hemodialysed and in renal transplant

patients: Correlation and chronic liver disease.

Transplant Proc 1991;23(5):2662-3.

14. Lin HH, Huang CC, Sheen IS, et al. Prevalence of

antibodies to hepatitis C virus in the hemodialysis

unit. Am J Nephrol 1991;11:192-4.

15. Almeida PR, Mattos AA, Kutczynski JU, et al.

Prevalência e impacto histopatológico da infecção

pelo vírus C em doadores de sangue. GED

1998;17(14):121-8.

16. Flores AL, Mattos AA, Goldani JC, et al. Marcadores

virais da hepatite em uma unidade de hemodiálise.

Abstract - GED 1997;5(16):190.

17. Genesca J, Vila J, Córdoba J, et al. Hepatitis C virus

infection in renal transplant recipients: Epidemiology,

clinical impact, serological confirmation and viral

replication. Journal of Hepatology 1995;22:272-7.

18. Lau JYN, Davis GL, Brunson ME, et al. Hepatits C

virus infection in kidney transplant recipients.

Hepatology 1993;18:1027-31.

19. Pol S, Saltiel C, Legendre C, et al. Efficacy of

adenine arabinoside 5”-monophosphate in kidney

recipient with chronic active hepatitis B: A pilot study.


20. Ponz E, Campistol JM, Barrera JM, et al. Hepatitis

C virus antibodies in patients on hemodialysis and

after kidney transplantation. Transplant Proc

1991;23:1371-2.

21. Tesi RJ, Waller MK, Morgan CJ, et al. Use of low-

risk HCV-positive donors for kidney transplantation.


22. Candinas D, Joller-Jemelka HI. Largiader F. hepatitis

C virus and organ transplantation. N Engl J Med

1993;328(7):512.

23. Widell A, Mansson S, Persson NH, et al. Hepatitis

C superinfection in hepatitis C virus (HCV) - infected

patients transplanted with an HCV-infected kidney.

Transplantation 1995;60:642-7.

24. Wreghitt TG, Gray JJ, Allain JP, et al. Transmission

of hepatitis C virus by organ transplantation in the

United Kingdom. J Hepatol 1994;20:768-72.

25. Miller J, Roth D, Schiff ER, et al. Hepatitis C virus

and organ transplantation. N Engl J Med

1993;328(&):512.

26. Oka T, Yasumura T, et al. Hepatitis C in kidney

transplant patients. Transplantation Proceedings

1996;28(3):1163-7.

Revista HCPA 1998;18 (3) 259

Resposta sustentada em pacientes com cirrose pelo vírus CCheinquer et al.ARTIGO ORIGINAL

Resposta sustentada após 1 ano de interferonisolado ou associado a ribavirina

em pacientes com cirrose pelo vírus C1

Hugo Cheinquer2, Silvia C. Borges3, Nelson Cheinquer4,5,Samara Ariente5, Régis Garcia5, Nilo Ikuta6,

Vagner Lunge6, André Fonseca6

OBJETIVO: Este trabalho teve por objetivo avaliar a taxa de resposta completa aofinal do tratamento e de resposta sustentada em pacientes com cirrose pelo vírusda hepatite C tratados com interferon isolado ou combinado com ribavirina.PACIENTES E MÉTODOS: Um total de 33 pacientes cirróticos ambulatoriais, VHCpositivos, sem outras causas identificáveis de doença hepática, compensados eclassificados como Child-Pugh A, foram divididos em dois grupos, de forma não-randomizada: Grupo 1 (n=13), tratado com interferon 3 MU, subcutâneo, três vezespor semana, por 12 meses; Grupo 2 (n=20), tratado com interferon na mesmaposologia anterior, associado a ribavirina, 1000 mg/dia, via oral, em duas tomadas,diariamente, por 12 meses.RESULTADOS: Dos 33 pacientes, 24 (73%) eram homens e a idade variou entre35 e 72 anos (média de 50,7 ± 9 anos). A taxa de resposta completa ao final dotratamento e de resposta sustentada foi, respectivamente, de 1/13 (8%) e 0/13(0%) no Grupo 1 versus 11/20 (55%) e 7/20 (35%) no Grupo 2 (P<0,005). Ambos osgrupos eram semelhantes quanto a idade, sexo, ferritina sérica, gamaglutamil-transpeptidase, tempo estimado de doença, grau de atividade necro-inflamatória egenótipo do VHC. Comparando-se os pacientes não-respondedores (n=26) comaqueles que obtiveram resposta sustentada (n=7), observou-se que o único fatorpreditivo de resposta estatisticamente significativo foi o tipo de tratamento utilizado(P<0,002).CONCLUSÕES: Pacientes ambulatoriais com cirrose compensada causada peloVHC apresentam taxa de resposta sustentada significativamente superior quandotratados com 1 ano de interferon combinado com ribavirina, em comparação cominterferon isolado pelo mesmo período. Não houve diferença estatística na freqüênciade efeitos adversos entre os grupos.

Unitermos: Cirrose; VHC; tratamento com interferon; tratamento com interferon eribavirina.

1 Trabalho realizado na Disciplina de Gastroenterologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Apoio: Fundaçãode Amparo à Pesquisa do Rio Grande do Sul.

2 Universidade Federal do Rio Grande do Sul; Fundação Faculdade Federal de Ciências Médicas de Porto Alegre(FFCMPA). Fellow em hepatologia, Center for Liver Diseases, Miami, FL, EUA. Correspondência: Dr. Hugo Cheinquer,Rua Hilário Ribeiro 202/502, CEP 90430-000, Porto Alegre, RS, Brasil. Fone/fax: +55-51-346-2890. e-mail:[email protected]

3 Fellow em gastroenterologia, Center for Liver Diseases, Miami, FL, EUA.4 Centro de Saúde Murialdo.5 Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.6 Simbios Biotecnologia; Centro de Biotecnologia, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.


Cheinquer et al. Resposta sustentada em pacientes com cirrose pelo vírus C

Sustained response after 1 year of treatment with interferon, alone or combinedwith ribavirin, in positive hepatitis C virus cirrhotic patientsOBJECTIVE: The objective of this study was to assess the rate of end of treatmentcomplete response and sustained response in positive HCV cirrhotic patients thatwere either treated with interferon only, or with interferon in combination with ribavirin.PATIENTS AND METHODS: A total of 33 ambulatory HCV-positive cirrhotic patients,without any other identifiable etiology of liver disease and classified as Child-Pugh Awere divided in a non-randomized manner into the following groups: Group 1 (n=13),treated with subcutaneous doses of interferon (3 UM), three times per week, for 12months; Group 2 (n=20), treated with the same interferon schedule as describedabove, though associated with oral ribavirin (1000 mg/day) twice a day for 12 months.Among the 33 patients, 24 (73%) were male, and the age of all patients ranged from35 to 72 years (mean of 50.7 + 9 years).RESULTS: The rate of end of treatment complete response and of sustained responsefor Group 1 was 1/13 (8%) and 0/13 (0%) respectively, versus 11/20 (55%) and 7/20(35%) for Group 2 (P<0.005). The groups did not differ significantly with respect toage, sex, serum, serum ferritin, gamaglutamyl-transpeptidase, estimated diseaseduration, degree of necro-inflammatory activity, and HCV genotype. Upon comparingpatients that did not present a sustained response (n=26) with patients that didpresent a sustained response (n=7), we observed that the only predictor of sustainedresponse with statistical significance was the type of treatment employed (P<0.002).CONCLUSIONS: Ambulatory patients with compensated cirrhosis caused by theHCV, when submitted to the interferon and ribavirin treatment for 1 year, presenteda statistically significant higher rate of sustained response than patients submittedto the interferon only treatment for the same period of time. There was no statisticallysignificant difference between the groups in terms of frequency of side-effects.

Key-words: HCV virus; cirrhoris; interferon treatment; ribavirin treatment.

Introdução

O vírus da hepatite C (VHC) é consideradouma das principais causas de doença hepática,com mais de 150 milhões de indivíduoscronicamente infectados em nível mundial (1).Apesar da história natural da infecção pelo VHCnão estar ainda totalmente elucidada, acredita-se que entre 20 e 50% dos casos apresentamevolução para cirrose em um período de 10 a30 anos após o contágio (2). Em seguimento de9 anos, demonstrou-se que metade dospacientes com cirrose pelo VHC irão apresentarsinais de insuficiência hepática e/ou hipertensãoporta, sendo verificada uma taxa de mortalidade

Revista HCPA 1998;18 (3): 259-68

ao redor de 10% nesse período, tanto por falênciahepática quanto carcinoma hepatocelular (CHC)(3). Apenas nos Estados Unidos verificam-se,anualmente, cerca de 10 mil mortes e pelo menos1000 transplantes hepáticos diretamenterelacionados ao VHC (4).

O tratamento de escolha para hepatitecrônica C baseia-se no uso de interferon (IFN)por 1 ano, embora existam estudos recentessugerindo que a combinação com ribavirina(RIB), um análogo de nucleosídios com atividadeantiviral contra amplo espectro de vírus RNA eDNA, possa aumentar consideravelmente a taxade resposta sustentada sem elevar de formasignificativa a freqüência de efeitos adversos (5,6).

Revista HCPA 1998;18 (3) 261

Resposta sustentada em pacientes com cirrose pelo vírus CCheinquer et al.

Sabe-se que pacientes com cirrosecompensada podem ser tratados comsegurança; porém, a eficácia parece ser menornessa população e os resultados, controversos.De fato, enquanto alguns estudos mostramaumento da sobrevida, com redução naocorrência de insuficiência hepática e CHC (7-9), outros autores não confirmam esses achados(10,11). Este trabalho teve por objetivo comparara taxa de resposta sustentada obtida com 12meses de IFN isolado ou associado a RIB empacientes ambulatoriais com diagnóstico decirrose pelo VHC, sem qualquer evidência clínicae/ou bioquímica de descompensação hepática.


No período de agosto de 1992 a agostode 1998, 84 pacientes consecutivos, VHCpositivos e portadores de cirrose documentadahistologicamente, foram avaliadosambulatorialmente, de forma prospectiva, peloGrupo de Estudos em Hepatite Viral (GEHV), emPorto Alegre, RS. Destes, 33 (39%) foramtratados e possuíam tempo suficiente deseguimento para serem analisados neste estudo,sendo divididos de forma aberta e não-randomizada em dois grupos. O Grupo 1 foiformado por 13 (39%) pacientes tratados comesquema de IFN isolado (3 MU), três vezes porsemana, por 12 meses; o Grupo 2 foi formadopor 20 (61%) pacientes tratados com o mesmoesquema de IFN acrescido de RIB, 1000 mg/diadivididos em duas tomadas diárias, por 12meses. O tratamento foi interrompido nospacientes que apresentaram aminotransferaseselevadas e/ou positividade para o RNA-VHC no6º mês de tratamento.

Todos os pacientes possuíam anti-VHCpositivo por método de enzima imuno-ensaio(ELISA) de segunda ou terceira geração edetecção do RNA-VHC por reação em cadeiada polimerase pós-transcrição reversa (RT-PCR,Simbios Biotecnologia, in-house), realizada portécnica double-nested, utilizando primers daregião 5’ não-codificante do genoma viral e limitede detecção estimado em 1000 cópias de RNA-VHC/ml, conforme descrição previamentepublicada (12). Todas as amostras de soro foramarmazenadas a –70ºC e processadas no máximo

7 dias após a colheita, sendo realizadas em pelomenos quatro ocasiões: pré-tratamento, final dotratamento, 6 meses pós-tratamento e, no casode elevação das aminotransferases durante otratamento, após haverem normalizado.

Alguns pacientes foram submetidos agenotipagem do VHC, de acordo com a técnicade restriction fragment length polimorphism(RFLP) (13). Resumidamente, uma alíquota de5 ml do produto externo da PCR pós-transcriçãoreversa foi digerido com 1U cada da enzima RsaI e Hae III em solução tampão, por 1,5 hora a37ºC, e 1U cada de BstNI e HinfI por 1,5 hora a37ºC mais 1,5 hora a 60ºC. O produto dadigestão foi então separado por eletroforese emgel de poliacrilamida a 12,5% e visualizado porcoloração rápida de prata. Os padrões de bandasdos diferentes genótipos do VHC foraminterpretados de acordo com critériospreviamente publicados (13).

Nenhum paciente apresentava HBsAg,alcoolismo ativo ou uso atual de drogas ilícitas,autoanticorpos, hemocromatose, uso de drogashepatotóxicas, deficiência de alfa-1-antitripsina,tratamento prévio com interferon ou corticóides,HIV e hemodiálise.

A biópsia hepática foi obtida através do usode agulha trucut guiada por ultra-sonografia. Otecido hepático obtido por punção biópsiahepática foi fixado em formalina a 10% e incluídoem parafina, sendo diagnosticada cirrose atravésda presença de fibrose, regeneração nodular ealteração da arquitetura hepática. Além dodiagnóstico histológico convencional, procedeu-se à realização de escore numérico de atividadenecro-inflamatória periportal de cada fragmentode biópsia hepática por patologista independente,baseado nos seguintes critérios: Grau 1:atividade necro-inflamatória restrita à membranalimitante, compatível com hepatite crônicapersistente (HCP); Grau 2: presença de necroseem saca-bocado discreta, compatível comhepatite crônica ativa leve (HCAL); Grau 3:necrose e inflamação invadindo o parênquima,porém sem pontes, compatível com hepatitecrônica ativa moderada (HCAM); Grau 4: necrosee inflamação invadindo o parênquima e formandonecrose em ponte, compatível com hepatitecrônica ativa intensa (HCAI).

Os tipos de resposta ao tratamento antiviralobedeceram as seguintes definições:



Não-respondedor (NR): ausência denormalização da aminotransferase da alanina(ALT) e negativação do RNA-VHC por PCR aofinal do tratamento;

Escape ou breakthrough (ESC): novaelevação da ALT e positividade do RNA-VHC porPCR durante o tratamento, após haveremnormalizado;

Resposta completa ao final do tratamento(RCFT): normalização da ALT e negativação doRNA-VHC por PCR ao final do tratamento;

Recidiva (REC): nova elevação da ALT epositividade do RNA-VHC por PCR nos 6 mesesde seguimento pós-tratamento, em pacientesque já haviam atingido a RCFT;

Resposta sustentada (RS): permanênciade ALT normal e RNA-VHC negativo por PCRao final dos 6 meses de seguimento pós-tratamento, em pacientes que já haviam atingidoa RCFT. Na eventualidade de resultadosdivergentes entre ALT e PCR, optou-se peladefinição de resposta baseada no critériovirológico (RNA-VHC por PCR).

A análise estatística foi feita pelo teste de

Kruskal-Wallis (χ2 KW) nas comparações entrevariáveis quantitativas e variáveis qualitativasdescritivas. O nível mínimo de significânciaadotado foi de alfa = 0,05. Os resultados foramanalisados de acordo com intenção-de-tratamento, considerando-se os pacientes queinterromperam o tratamento por qualquer motivocomo não-respondedores.

Todos os pacientes assinaramconsentimento informado.

Resultados

Em relação aos dados demográficos, 24(73%) dos 33 pacientes eram homens e nove(27%), mulheres. A idade variou entre 35 e 72anos (média de 50,7 ± 9 anos).

Os 13 pacientes do Grupo 1, tratadosapenas com IFN, eram semelhantes aos 20pacientes do Grupo 2, tratados com IFN + RIB,quanto aos aspectos demográficos (sexo eidade), classificação de Child-Pugh (todosclassificados como “A”), resultados laboratoriais(aminotransferases, gamaglutamil-

Tabela 1. Comparação entre os grupos tratados com interferon com e sem ribavarina

Interferon isolado

(n = 13)

50,7 ± 9,8

(37-72)

9/4

18,9 ± 5,8

(11-27)

189,2 ± 114

(75-454)

1/5 (20%)

1/5 (20%)

3/5 (60%)8/13

3,2 ± 0,7(2-4)

Interferon + ribavirina

(n=20)

50,8 ± 8,8

(35-64)

15/5

19,9 ± 5,5

(10-30)

226,6 ± 147,6

(55-594)

5/11 (45%)

0/11 (0%)

6/11 (55%)9/20

3,1 ± 0,6(2-4)

Análise estatísticaa

NS

NS

NS

NS

NS

NS

Idade (anos)

Sexo

(Masculino/Feminino)

Tempo de doença (anos)

ALT (UI/I)

Genótipos

12

3

Não realizado

Atividade histológica (graus)

aNS = não significativo.

Revista HCPA 1998;18 (3) 263


transpeptidase e ferritina), tempo de contágio(estimado nos pacientes que possuíam fator derisco definido), grau de atividade inflamatória naavaliação histológica e genotipagem (tabela 1).

Comparando-se os 13 pacientes do Grupo1, tratados com IFN isolado, e os 20 pacientesdo Grupo2, tratados com IFN + RIB, obteve-seos seguintes tipos de resposta, respectivamente(figura 1): NR [9/13 (69%) vs 4/20 (20%),P<0,002]; ESC [0/13 (0%) vs 2/20 (10%),P>0,05]; RCFT [1/13 (8%) vs 11/20 (55%),P<0,002] e RS [0/13 (0%) vs 7/20 (35%),P<0,005]. A taxa de recidiva, estimada a partirdos pacientes que obtiveram resposta completaao final do tratamento, foi de 1/1 (100%) noGrupo 1 vs 4/11 (36%) no Grupo 2 (P<0,05).

Dentre os 13 pacientes do Grupo 1, dois(15%) necessitaram diminuição da dose e três(23%) necessitaram interrupção do tratamento.Por outro lado, dos 20 pacientes do Grupo 2, um

(5%) necessitou diminuição da dose de RIB etrês (15%) necessitaram interrupção dotratamento por efeitos adversos. As diferençasobservadas não foram consideradasestatisticamente significativas (P>0,05).

Do total de 33 pacientes cirróticos tratados,sete (21%) obtiveram RS. Comparando-se essespacientes com os 26 (79%) restantes, a únicadiferença estatisticamente significativaencontrada foi o tipo de tratamento utilizado(P<0,002), sendo todas as demais variáveisconsideradas não-significativas, incluindo aidade, sexo, ferritina, gamaglutamil-transpeptidase, níveis de ALT, tempo estimadode contágio, grau de atividade necro-inflamatóriana biópsia hepática e genotipagem (tabela 2).

Discussão

Reunião de consenso realizada em março

Tabela 2. Comparação entre as características dos pacientes com e sem respostasustentada

Número depacientes/Total (%)

Idade (anos)

Tempo de doença(anos)

ALT (UI/I)

Ferritina (ng/ml)

Genótipos

12

3

Não realizado

Atividade histológica (grau)

Sem resposta

sustentada

26/33 (79%)

51,1 ± 9

(37-72)

19,3 ± 5,3

(10-27)

210 ± 136,8

(55-594)

855,4 ± 1608,8

5/14 (36%)

1/14 (7%)

8/14 (57%)12/26

3,1 ± 0,6

Com resposta

sustentada

7/33 (21%)

49,4 ± 10

(35-62)

19,4 ± 6,7

(12-30)

218,9 ± 137

(110-454

626,5 ± 735,3

1/2 (50%)

0/2 (0%)

1/2 (50%)5/7

3,2 ± 0,8

Análise

estatísticaa

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

aNS = não significativo.



de 1997, nos Estados Unidos, pelos NationalInstitutes of Health (NIH), definiu comotratamento padrão da hepatite crônica pelo VHCo uso de IFN por 12 meses, na dose de 3 MU,três vezes por semana. Nesta ocasião, foramdefinidos como candidatos ideais ao tratamentoos pacientes com RNA do VHC positivo por PCRno soro, ALT elevada e atividade histológicasignificativa (necrose em saca-bocado e fibrose),sem descompensação hepática ou outrasdoenças sistêmicas significativas (14).

Com relação ao tratamento dos pacientescirróticos compensados (sem ascite, icterícia,encefalopatia ou hemorragia digestivarelacionada a hipertensão porta), ficouestabelecido naquela ocasião que a decisãoterapêutica deveria ser tomada entre o pacientee seu médico, considerando-se a relação risco-benefício em cada caso individual. Emconseqüência, os especialistas encontram-seatualmente divididos em dois gruposantagônicos: os que tratam e os que não tratampacientes com cirrose documentada.

Os principais argumentos empregados poraqueles que são contrários ao uso de IFN emcirróticos baseiam-se, primeiramente, no fato deque a taxa de resposta sustentada parece sermenor nesses indivíduos e, em segundo lugar,na noção de que não haveria benefício algum

em eliminar-se o agente etiológico na fase decirrose, pois esta representa fase avançada eirreversível da hepatite crônica C.

Quanto à eficácia do IFN na cirrosehepática, realmente existem evidências de quea resposta sustentada é menor nesses pacientes.De fato, Idilman et al. (3) revisaram recentemente26 estudos publicados que permitiamcomparação dos resultados do tratamento comIFN em cirróticos e não-cirróticos. De um totalde 1315 pacientes, 884 (67%) tinham apenashepatite crônica e 431 (33%), cirrosedocumentada histologicamente. A taxa denormalização da ALT ao final do tratamento foide 53% no grupo sem cirrose e apenas 27% nogrupo com cirrose. Análise do RNA-VHC porPCR estava disponível em somente nove dos26 estudos, sendo evidenciada respostavirológica (negativação do RNA viral) em 30%de 297 casos sem cirrose e apenas 8% dos 153casos com cirrose.

A eficácia a longo-prazo do IFN na cirrosepor VHC foi melhor avaliada em três estudosrecentes, sendo um prospectivo (8) e doisretrospectivos (9,10), compreendendo um totalde 703 pacientes seguidos por 3 a 5 anos, emmédia. A taxa de resposta sustentada virológicafoi de 14%, evidenciando baixo, porém nãodesprezível, percentual de eliminação do VHC

Figura 1. Taxa de resposta completa ao final do tratamento (RCFT) e respostasustentada (RS) em pacientes cirróticos tratados com interferon com ou semribavirina.

80

60

40

20

0

55%

35%

8%

0%

RCFT RS

Per

cent

ual

de r

espo

sta

Interferon isolado

Interferon e ribavirina

Revista HCPA 1998;18 (3) 265


nesse grupo de pacientes. Estudo de cinéticaviral, utilizando medidas freqüentes da viremiaem 147 pacientes VHC positivos tratados comIFN, mostraram RNA-VHC negativo na 4ºsemana de tratamento em 21% dos 34 cirróticos,em comparação com 42% dos 113 não-cirróticos(15). Embora a taxa de recidiva tenha sidosemelhante nos dois grupos, o número de não-respondedores foi superior nos pacientes comcirrose, sugerindo a necessidade de dosesmaiores de IFN ou combinação com outrosagentes para melhorar sua eficácia.

Nesse sentido, um estudo recente (16)empregou dose de 9 MU de IFN alfa-2a, trêsvezes por semana, por 24 semanas, em 13pacientes com cirrose causada por VHC genótipo2, alcançando 57% de resposta sustentada.Porém, sabe-se que pacientes cirróticos sãomais sensíveis aos efeitos adversos do IFN,dificultando o uso de doses elevadas. No entanto,excetuando-se leucopenia e trombocitopenia, amaior parte dos estudos analisados não sugeremaior incidência de efeitos adversos do IFN emcirróticos, porém adverte que esses pacientesdeveriam ser acompanhados de forma um poucomais intensiva do que os não cirróticos duranteo tratamento antiviral (3).

Quanto ao uso de outros agentes,recentemente dois estudos multicêntricosrandomizados e controlados com IFN (3 MUI,três vezes por semana, por via subcutânea ouintramuscular) combinado a RIB (1000 a 1250mg, diariamente, por via oral) ou placebo, porperíodos de 6 e 12 meses, comprovaram queessa associação aumenta a eficácia dotratamento em pacientes com hepatite crônicaC (5,6).

Em comparação com o uso de IFN isolado,os estudos mostraram resposta sustentadasignificativamente superior com o tratamentocombinado, variando entre 13 e 19% com IFNisolado por 12 meses e 38 a 43% com IFN + RIBpor 12 meses. Além disso, verificou-se que a taxade resposta não foi afetada de forma significativapela presença de fibrose em ponte ou cirrose.No estudo multicêntrico de McHutchison et al.(5), por exemplo, 250 pacientes apresentavamfibrose em ponte (grau 3) ou cirrose (grau 4),enquanto que 608 apresentavam ausência defibrose (grau 0) ou apenas expansão fibrosaportal (grau 1). Curiosamente, a taxa de resposta

sustentada virológica com IFN + placebo por 12meses foi de 13% no grupo com fibrose graus 3/4 vs 13% no grupo com fibrose graus 0/1. Domesmo modo, nos pacientes tratados com IFN+ RIB por 12 meses, verificou-se taxas de 38%no grupo com fibrose e 39% no grupo sem fibrosesignificativa, indicando que a terapêuticacombinada induz à maior eliminação do VHCindependente do grau de fibrose.

Por outro lado, dados conflitantesocorreram no estudo multicêntrico de Poynardet al. (6). Naquele estudo, 152 pacientesapresentavam fibrose 3/4, enquanto que 628possuíam fibrose 0/1, sendo observada respostasustentada virológica em 10% do grupo comfibrose e 21% do grupo sem fibrose significativa,com uso de IFN + placebo por 12 meses. Domesmo modo, nos pacientes que usaram IFN +RIB por 12 meses, verificou-se taxas de 33% nogrupo com fibrose 3/4 vs 46% no grupo comfibrose 0/1. Assim, embora tenha havidoconsiderável aumento na resposta virológicaobservada com IFN/RIB, esta foisignificativamente menor entre os pacientes comfibrose avançada.

Em nosso estudo, dos 33 cirróticostratados, verificou-se que apenas 1/13 (8%)pacientes que usaram IFN isolado por 12 mesesapresentaram PCR negativo ao final dotratamento e nenhum apresentou respostasustentada, enquanto que, dos 20 pacientestratados com IFN + RIB por 12 meses, 11 (55%)e 7 (35%) apresentaram resposta virológicacompleta e sustentada, respectivamente. O fatode nenhum dos pacientes cirróticos por nóstratados com 12 meses de IFN isolado teralcançado resposta sustentada diverge umpouco das taxas de 13% e 10% alcançadas nosestudos multicêntricos mencionados (5,6). Poroutro lado, a ocorrência de 35% de respostasustentada com IFN/RIB em nosso estudo évirtualmente idêntica aos 38% e 33% relatadosrespectivamente naqueles estudos (5,6). Estesdados comprovam que, mesmo na presença decirrose estabelecida, é possível eliminar o VHCde forma sustentada em mais de um terço dospacientes tratados com a combinação IFN/RIB.

Os efeitos colaterais não aumentamsignificativamente com o uso combinado de RIB,embora freqüentemente ocorra anemiahemolítica sub-clínica, raras vezes determinando



a suspensão da droga (5,6). Em nosso estudo,não houve diferença significativa quanto aonúmero de pacientes que necessitaramdiminuição da dose e/ou interrupção dotratamento entre os grupos tratados com IFNassociado ou não à ribavirina.

Além disso, um efeito benéfico observadodurante o tratamento com RIB consiste noaumento do número de plaquetas reacionais àanemia, sendo especialmente importante quandose considera o tratamento de pacientes cirróticostrombocitopênicos. De fato, em estudomulticêntrico (6), a queda das plaquetas foi maispronunciada nos grupos tratados com IFN eplacebo do que nos que receberam IFNassociado à RIB.

Quanto ao argumento de que a eliminaçãodo VHC não parece mudar a história natural dospacientes com cirrose, deve-se considerar o fatode que pacientes com cirrose compensadacausada pelo VHC costumam apresentar umprognóstico relativamente bom a médio prazo,mesmo na ausência de tratamento antiviral.Nesse sentido, Fattovich et al. (17)acompanharam, por período médio de 5 anos,uma coorte de 384 pacientes VHC positivos comALT elevada e cirrose compensada,evidenciando 91% de sobrevida, 18% dedescompensação hepática e surgimento de CHCem apenas 7% dos casos. Porém, esse estudoidentificou, através de criteriosa análisemultivariada, um subgrupo de pacientes comidade acima de 54 anos, estigmas de hepatopatiacrônica, bilirrubina maior do que 1 mg/dL eplaquetas inferiores a 130000 mm3 os quais,embora compensados, apresentarammortalidade duas vezes maior em relação aosdemais pacientes. Assim, verifica-se que opotencial de evolução da cirrose por VHC variade acordo com o tipo de paciente estudado,devendo-se evitar generalizações.

Quanto ao benefício real do uso de IFNem cirróticos, resta saber se a eliminação do VHCpoderá influir de forma significativa na reduçãode morbi-mortalidade desses pacientes. Nessesentido, uma série de estudos têm sugerido quecirróticos VHC positivos com resposta sustentadacostumam apresentar menor evolução parainsuficiência hepática, transplante hepático eCHC, observando-se inclusive melhora nasobrevida em relação aos controles não tratados

(3,7-9,15,16,18-20).Em três estudos (8-10), reunindo 703

pacientes com cirrose por VHC, a taxa de CHCencontrada após seguimento de 3 a 5 anos foide 15% nos 272 não tratados, 4% nos 371 não-respondedores ao IFN e 0 nos 60 casos comresposta sustentada. Interessante notar que oefeito benéfico do IFN ocorreu tanto nospacientes que erradicaram o VHC quanto nosque permaneceram com a infecção ativa (não-respondedores), indicando que o efeitoantiproliferativo pode ocorrer independentementedos efeitos antiviral e imunomodulador.

Por outro lado, Kasahara et al. (18),analisando 1022 pacientes com hepatite crônicaC associada ou não à cirrose, verificaram taxade CHC 7 anos após em 6% dos respondedoressustentados em comparação com 21% dosrespondedores transitórios e 26% dos não-respondedores. Resultados semelhantes foramdescritos em outro estudo (19), sugerindo que oIFN, quando não elimina definitivamente o VHC,apenas atrasa temporariamente o surgimento doCHC, sem, contudo, impedir seu surgimento alongo prazo.

Deve ser ressaltado, contudo, que umaanálise mais aprofundada desses estudos temapontado algumas falhas metodológicas,sugerindo que as diferenças significativasencontradas na prevalência de CHC poderiamestar relacionadas a vícios de seleção dospacientes, visto que os cirróticos respondedoresao IFN apresentavam menor idade e doençamenos avançada em relação aos não-tratadose aos não-respondedores (11).

Nesse sentido, Serfaty et al. (20)acompanharam prospectivamente 103 cirróticospelo VHC, sendo 59 tratados com IFN, por médiade 12 meses. Importante ressaltar que ospacientes tratados não apresentavam qualquerdiferença significativa em relação aos nãotratados, quanto aos aspectos demográficos,clínicos e laboratoriais. Seguimento de 4 anosmostrou taxa de CHC de 4% no grupo tratado vs23% no não tratado, com sobrevida de 4 anosem 92% e 63%, respectivamente.

Por outro lado, Fattovich et al. (10),acompanhando 329 pacientes com cirrosecompensada, não encontraram diferençasignificativa na propabilidade de CHC em 5 anos,sendo 2,1% no grupo tratado vs 2,7% no grupo

Revista HCPA 1998;18 (3) 267


controle, aumentando assim a controvérsia emrelação a este tema polêmico. Em nossa opinião,mesmo assumindo, como pensam alguns, queo IFN não modifica em nada a história natural dacirrose pelo VHC, ainda assim haveria benefíciona erradicação desse agente viral em cirróticoscompensados, pois esses pacientes podem,eventualmente, vir a necessitar transplantehepático. Nesta situação, pacientes PCRnegativos teriam menor chance de recidivar ainfecção viral no enxerto, como é a regra nosindivíduos PCR positivos pré-transplante, compotencial de evolução para cirrose e insuficiênciahepática (3).

Conclusões

Em um grupo de pacientes com cirrosecompensada pelo VHC, analisou-se a segurançae a eficácia do tratamento com IFN isoladocomparado a IFN + RIB, pelo período de 12meses. Os resultados evidenciaram que mais de1/3 dos pacientes que usaram o tratamentocombinado obtiveram resposta sustentadavirológica. Além disso, não foram observadasdiferenças significativas na incidência de efeitosadversos entre os grupos.

Conclui-se que o tratamento de pacientescom cirrose pelo VHC utilizando-se a associaçãoIFN/RIB é eficaz e seguro. Estudos futurosdeverão elucidar se existe realmente benefícioclínico em termos de morbi-mortalidade nessapopulação, embora vários estudos na literaturaatual apontem para menor taxa de insuficiênciahepática, carcinoma hepatocelular e óbito,especialmente nos pacientes que alcançamnegativação sustentada do RNA-VHC.

Referências

1. Shapiro CN. Epidemiology of viral hepatitis. In:

American Association for the Study of Liver Diseases

Postgraduate Course. Viral Hepatitis A to F: An

Update. Chicago,1994:1-12.

2. Hopf U, Moller B, Kuther D, et al. Long term follow-

up of posttransfusion hepatitis and frequency of

circulating antibodies to hepatitis C virus. J Hepatol

1990;10:69-76.

3. Idilman R, Demaria N, Colantoni A, Dokmeci A, Van

Thiel DH. Interferon treatment of cirrhotic patients

with chronic hepatitis C. J Viral Hep 1997;4:81-91.

4. Terrault N, Wright T. Interferon and hepatitis C. N

Engl J Med 1995;332:1509-11.

5. Mchutchison JG, Gordon SC, Schiff ER, et al.

Interferon alfa-2b alone or in combination with

ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C.

N Engl J Med 1998;339:1485-92.

6. Poynard T, Marcellin P, Lee SS, et al. Randomized

trial of interferon a2b plus ribavirin for 48 weeks or

for 24 weeks versus interferon a2b plus placebo for

48 weeks for treatment of chronic infection with

hepatitis C virus. Lancet 1998;352:1426-32.

7. Camm’a C, Dimarco V, Lo Iacono O, et al. Long term

course of interferon-treated chronic hepatitis C. J

Hepatol 1998;28:531-7.

8. Nishiguchi S, Kuroki T, Nakatani S, et al.

Randomized trial of effects of interferon-a on

incidence of hepatocellular carcinoma in chronic

active hepatit is C with cirrhosis. Lancet

1995;346:1051-5.

9. Mazzella G, Accogli E, Sottili S, et al. Alpha interferon

treatment may prevent hepatocellular carcinoma in

HCV-related liver cirrhosis. J Hepatol 1996;24:141-

7.

10. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Effectiveness

of interferon alpha on incidence of hepatocellular

carcinoma and decompensation in European

patients with cirrhosis type C. J Hepatol

1997;27:201-5.

11. Schalm SW, Fattovich G, Brouwer JT. Therapy of

hepatitis C: Patients with cirrhosis. Hepatology

1997;26(suppl 1):128S-32S.

12. Krug LP, Lunge VR, Ikuta N, et al. Hepatitis C virus

genotypes in southern Brazil. Braz J Med Res

1996;29:1-4.

13. McOmish F, Yap Pl, Dow BC, et al. Geographical

distribution of hepatitis C virus genotypes in blood

donors: an international collaborative survey. J Clin

Microb 1994;32:884-92.

14. NIH Consensus Development Conference:

Management of Hepatit is C. Hepatology

1997;26(suppl 1): 1S - 155S.

15. Brouwer JT, Nevens F, Kleter BEM, et al. Efficacy of

interferon dose and prediction of response in chronic

hepatitis C: Benelux Study in 336 patients. J Hepatol

1995;23(suppl 1):84.

16. Ikeda K, Kumada H, Saitoh, et al. A randomized

controlled trial of interferon-alpha in patients with

cirrhosis by 2a/2b genotype hepatitis C virus. J

Hepatol 1998;28:910-1.



17. Fattovich G, Giustina G, Degos F, et al. Morbidity

and mortality in compensated cirrhosis C: A

retrospective follow-up study of 384

patients.Gastroenterology 1997;112:463-72.

18. Kasahara A, Hayashi N, Mochizuki K, et al. Risk

factors for hepatocellular carcinoma and its

incidence after interferon treatment in patients with

chronic hepatitis C. Hepatology 1998;27:1394-402.

19. Imai Y, Kawata S, Tamura S, et al. Relation of

interferon therapy and hepatocellular carcinoma in

patients with chronic hepatitis C. Ann Intern Med

1998;129:94-9.

20. Serfaty L, Aumaitre H, Chazouillères, et al.

Determinants of outcome of compensated hepatitis C

virus related cirrhosis. Hepatology 1998;27:1435-40.

Revista HCPA 1998;18 (3) 269

Silva et al. Insuficiência renal aguda no transplante hepáticoARTIGO ORIGINAL

Fatores associados à insuficiência renal agudapós-transplante hepático

Mário R. Álvares-da-Silva1, Fábio L. Waechter1,Deise L.O. Fonseca2, Cristiane Traiber2,

Juliana M. Zignani2, José A. Sampaio1, Rinaldo D. Pinto1,Elvino Barros3, Fernando S. Thomé 3, Carlos F. Francisconi1,

OBJETIVO: A prevalência e os fatores de risco associados ao desenvolvimento deIRA nos pacientes submetidos a transplante no Hospital de Clínicas de Porto Älegre(HCPA) no período de setembro/96 a setembro/98.PACIENTES E MÉTODOS: Foram comparados os pacientes que desenvolveramIRA (grupo 1) com os que não desenvolveram (grupo 2). Foram analisados no pré-operatório: etiologia da isuficiência hepática, classificação de Child-Pugh, diabetemelito (DM) e nível de creatinina; no trans-operatório: tempo de isquemia quente,tempo cirúrgico, tempo de anestesia, unidades de concentrado de hemácias (CHAD),tipo de anastomose porto-cava; e no pós-operatório: níveis de creatinina, infecções,necessidades de diálise, permanência na unidade de tratamento intensivo (UTI),níveis de ciclosporina, reintervenções e mortalidade. Todos os dados foram avaliadosnos primeiros 7 dias de pós-operatório, com exceção de insuficiência renal crônicae mortalidade avaliados por 3 meses.RESULTADOS: A prevalência de IRA foi elevada, sendo de aproximadamente 49%.Verificamos que a presença de DM prévia (P = 0,03), unidades de CHAD utilizadosno trans-operatório (p = 0,046), o tempo de internação na UTI (P = 0,001), técnicacirúrgica (P = 0,04) e necessidade de reintervenção cirúrgica (P = 0,02) estiveramassociados significativamente com o desenvolvimento de IRA no pós-operatório deTxH em nossa amostra. Os pacientes que desenvolveram IRA apresentaram umasignificativa mortalidade (P = 0,02). Concluímos que a IRA é uma causa significativade mortalidade nos pacientes submetidos à transplante hepático estando associadaa múltiplos fatores de risco.

Unitermos: Insuficiência renal aguda; transplante hepático.

Factors associated to acute renal failure after hepatic transplantOBJECTIVE: To evaluate the prevalence and the risk factors associated to thedevelopment of acute renal failure in patients submitted to liver transplant, at Hospital

de Clínicas de Porto Alegre from September 1996 to September 1998.PATIENTS AND METHODS: 36 patients that developed acute renal failure afterliver transplant (group 1) were compared to those who did not develop acute renalfailure after liver transplant (group 2). The following factors were analyzed prior tosurgery: etiology of the renal failure, classification of Child-Pugh, diabetes mellitus,

1 Grupo de Transplante Hepático Adulto, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Correspondência: Dr. Mário R. Álvares-da-Silva, Praça São Caetano, 90 casa 07, CEP 91720-420, Porto Alegre, RS, Brasil. e-mail: [email protected]

2 Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.3 Serviço de Nefrologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.


Silva et al. Insuficiência renal aguda no transplante hepático

and creatinine levels; during surgery: duration of warm ischemia, duration of surgery,duration of anesthesia; CHAD type of portocaval anastomosis; and after surgery:creatinine levels, infections, need for dialysis, duration of stay at the intensive careunit, cyclosporine levels, need for another intervention, and mortality. All data wereevaluated during the first 7 days after surgery, with the exception of chronic renalfailure and mortality, which were evaluated during a 3-month period.RESULTS: The prevalence of acute renal failure was high (approximately 49%).The presence of previous diabetes mellitus (P=0.03), the CHAD units used duringsurgery (P=0.046), the duration of stay at the intensive care unit (P=0.01), the surgicaltechnique (P=0,04), and the need for another intervention (P=0.02), were allsignificantly associated to the development of acute renal failure after liver transplantin our sample. There was a significant level of mortality among patients that developedacute renal failure (P=0.02).CONCLUSIONS: We concluded that acute renal failure is a significant cause ofmortality among patients submitted to hepatic transplant when associated to multiplerisk factors.

Key-words: Acute renal failure; hepatic transplant.

Introdução

A insuficiência renal aguda (IRA) écomplicação freqüente observada no pós-operatório de transplante hepático (TxH) (1,2).A incidência de disfunção renal relatada variaconforme o período pós-operatório e os níveisde creatinina sérica considerados (3). Emboraalguns pacientes necessitem de diálise, a maioriarecupera a função renal normal. A IRA é umadas maiores causas de morbimortalidade apóso TxH (4,5), sendo que Nuño et al (6) apontamprobabilidade de mortalidade 7,8 vezes maior nospacientes que desenvolveram IRA e 15 vezesmaior nos que necessitaram diálise. Váriosfatores nos períodos pré, trans e pós-operatóriopoderiam explicar a disfunção renal. Entre osfatores pré-operatórios, destacam-se: diabetemelito, história de ascite e encefalopatia e lesãorenal prévia (3,6,8). Crawford et al (3)descreveram a ocorrência de lesõesglomerulares como sendo universal a todos ospacientes com lesão hepática terminal. Asanormalidades, neste estudo, consistiam emamormalidades glomerulares menores,glomeruloesclerose, glomerulonefrite

mebranoprolferativa e nefropatia IgA. No períodotrans-operatório, a hipovolamia, o número deunidades de CHAD necessárias e o tempo deisquemia são descritos como fatores associados(6, 8, 9). Algumas séries correlacionam uso dedrogas nefrotóxicas, como a ciclosporina, comoum fator que contribuiria para a lesão renal (1,10,9). Entretanto, essa também pode ser resultantede complicações como sepse e falência demúltiplos órgãos (6). O objetivo deste estudo éavaliar os fatores associados ao desenvolvimentode insuficiência renal no pós-operatório imediatode um programa de TxH.


Foram estudados prospectivamente 36pacientes submetidos a transplante hepático noHospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA)entre setembro/96 e setembro/98. Trêspacientes foram excluídos do estudo por óbitono trans-operatório. As variáveis estudadasforam: etiologia da insuficiência hepática,classificação de Child-Pugh, estado nutricionalaferido pela avaliação nutricional subjetiva global(ANSG), presença de diabete melito e nível de

Revista HCPA 1998;18 (3):269-75

Revista HCPA 1998;18 (3) 271


Idade (anos)

Sexo (%)

MasculinoFeminino

Causa (%)

Cirrose Vírus CCirrose Alcoólica

Cirrose Vírus C + Alcoólica

Outras CausasInsuficiência Renal pré-transplante (%)

Estado Nutricional (%)

Bem nutridoDesnutrição

Diabete melito (%)

Child (%)A e B

C

CHAD (unidades)Tipo de anastomose

Clássica

Látero-lateralTempo de isquemia quente (min)

Tempo de cirurgia (min)

Tempo de anestesia (min)Nível sérico de ciclosporina

Infecções (%)

Dias de intubaçãoDias de internação na UTI

Reintervenção cirúrgica (%)

Insuficiência renal aguda pós-operatório (%)Diálise (%)

Isuficiência renal crônica (%)

Óbito (%)Causa do óbito (%)

Sepse

Complicações vascularesFalência de múltiplos órgãos

47,16 ± 10,86

22 (67)

11 (33)

10 (30)

7 (21)

6 (18)10 (31)

2 (7)

7 (21)

26 (79)

7 (21)

22 (71)

9 (29)9,0 ± 1,03

9 (27)24 (73)

58,03 ± 3,08

519,03 ± 26,27625,86 ± 26,51

350,42 ± 38,06

22 (67)8,21 ± 4,44

8,76 ± 1,38

10 (30)16 (49)

9 (27)

2 (7)8 (24)

4 (50)3 (38)

1 (12)

Tabela 1. Características dos pacientes estudados

creatinina sérica no pós-operatório; tempo deisquemia quente, tempo cirúrgico, tempo deanestesia, número de unidades de CHAD e tipode anastomose no trans-operatório; nível decreatinina sérica, infecções, necessidade dediálise, tempo de permanência na UTI, níveis deciclosporina sérica monoclonal (média e pico),reintervenção cirúrgica e mortalidade no pós-

operatório. Todos os dados referentes ao pós-operatório foram avaliados nos primeiros 7 diasapós o transplante, com exceção da mortalidadee insuficiência renal crônica avaliados em 3meses. Na tabela 1 estão resumidas ascaracterísticas dos indivíduos estudados. Ospacientes foram divididos em dois grupos: grupo1, os que desenvolveram IRA e grupo 2, sem



IRA. O critério utilizado para considerar IRA foide uma elevação da creatinina sérica maior doque 2 mg/dl. Nos pacientes com alteração decreatinina prévia, considerou-se IRA pós-operatória uma elevação de duas vezes ou maisno valor pré-operatório. A imunossupressãoutilizada foi tríplice: corticóides, azatioprina eciclolporina. Em pacientes com insuficiência renalprévia, foram utilizados OKT3 ou timoglobulina.A veia cava foi reanastomosada utilizando-se atécnica clássica e a de reconstrução látero-lateral(11, 12).

Análise e estatística

Os dados obtidos são expressos atravésda média utilizando-se o teste de Kruskal-Wallispara variáveis quantitativas e teste exato deFisher para variáveis qualitativas. Um P < 0,05foi considerado como significativo.

Resultados

Do grupo analisado, 16 pacientesdesenvolveram IRA. Quando comparados os 2grupos, com IRA (grupo 1) e sem IRA (grupo 2 ),observou-se média de idade de 50,6 ± 7,6 e 49,9± 12,6 (P = 0,10) respectivamente. Não houvediferença estatística (P = 0,90) quanto ao sexo,encontrando-se 10 homens e seis mulheres nogrupo 1 e 12 homens e cinco mulheres no grupo2. No grupo 1, nove pacientes foram classificadoscomo Child A e B e seis pacientes com Child C;a dois pacientes este escore não se aplicou pornão serem cirróticos. No grupo 2, treze pacienteseram Child A ou B e três Child C (P = 0,18). Doispacientes apresentavam creatinina prévia maiordo que 2, ambos pertencentes ao grupo 2. Aoanalisarmos a média de creatinina prévia nãohouve diferença significativa entre os dois grupos(tabela 2). No grupo 1, seis pacientes eramdiabéticos e no grupo 2, apenas um pacienteapresentava esta patologia (P = 0,03). Aanastomose clássica foi realizada em novepacientes, sendo que os restantes foramsubmetidos à anastomose látero-lateral. Houvediferença estatisticamente significativa entre osdois grupos quanto ao desenvolvimento de IRA(P = 0,04). A média de unidades de CHADutilizadas durante o trans-operatório foi de 10,9

± 6,8 no grupo 1 e 7,1 ± 4,0 no grupo 2, havendodiferença significativa entre os dois grupos (P =0,046). Quanto ao tempo operatório, tempo deisquemia quente e tempo de anestesia, não seobteve diferença significativa quandocomparados os dois grupos (tabela 2). Damesma forma, não houve diferença significativaentre os grupos em relação ao padrãohemodinâmico no período trans-operatório. Entreos pacientes do grupo 1, nove necessitaram dediálise e dois desenvolveram insuficiência renalcrônica. Ao considerarmos o tempo depermanência na UTI e de intubação, houvediferença importante entre os dois grupos, tendoo grupo 1 apresentado média de dias deinternação na UTI de 12,3 ± 10,1 e o grupo 2 de5,4 ± 2,2 (P = 0,001). A moda do tempo deintubação foi de 5 dias no grupo 1 e de 1,5 diasno grupo 2 (P = 0,0002) - a média e o desviopadrão estão apresentados na tabela 2. Naanálise dos níveis de ciclosporina sérica nãoverificamos diferença significativa entre a médiaou seu pico máximo entre os dois grupos (tabela2). Não houve diferença significativa entre o tipode imunossupressão e o desenvolvimento deIRA. Quanto à necessidade de reintervençãocirúrgica, houve diferença significativa entre osdois grupos (P = 0,02) o que não se observouquanto ao desenvolvimento de infecção (tabela2). A totalidade dos pacientes foi acompanhadano período pós-operatório com diferençasignificativa de mortalidade entre os dois gruposnos primeiros 3 meses, com índice demortalidade no grupo 1 e 2 de respectivamente46,67% (7/15) e 7,14% (1/14) (P = 0,02). Ascausas de óbito nos pacientes do grupo 1 foram:sepse em três pacientes, complicaçõesvasculares (trombose de veia porta e trombosede artéria hepática) em outros três e falência demúltiplos órgãos em um. No grupo 2, um pacientefoi a óbito por sepse.

Discussão

Os pacientes submetidos a TxH são, emgeral, muito graves, e, como tal, sujeitos acomplicações extra-hepáticas relevantes quepodem vir a aumentar seu risco no pós-operatório. Os rins são órgãos particularmentesuscetíveis a dano nestes indivíduos. A

Revista HCPA 1998;18 (3) 273


magnitude do procedimento cirúrgico e o uso deinúmeras drogas nefrotóxicas podem contribuirna gênese da IRA no período pós-transplante(1). A função renal pré-operatória, a hipotensãodurante ou após o procedimento cirúrgico, odesenvolvimento de sepse, a diminuição defunção do enxerto e a falência do mesmo estãorelacionadas à IRA precoce pós-transplante(4,8).

Além disso, os pacientes que desenvolvemIRA costumam permanecer mais tempointernados. O custo do transplante nestesindivíduos eleva-se significativamente (13). Tantoos custos quanto a mortalidade aumentam aindamais se o paciente necessita hemodiálise. Asobrevida pós-transplante é significativamentemenor nestes pacientes. (2, 14).

Evitar a IRA pós-transplante é, portanto,

Significância

P = 0,10P = 0,90

P = 0,75

P = 0,53

P = 0,03

P = 0,18

P = 0,46P = 0,46

P = 0,48

P = 0,20

P = 0,11P = 0,32

P = 0,34

P = 0,0002P = 0,0015

P = 0,90

P = 0,036

P = 0,21

P = 0,00032P = 0,00029

P = 0,20

P = 0,22

Característica

Idadea

Sexo

Masculino

FemininoCreatinina préa

Estado Nutricional (ANSG)

Bem nutridoDesnutrição

Diabete melitob

ChildA e B

C

CHADa,b

Tipo de Anastomose

Clássica

Látero-lateralTempo de Isquemia Quentea

Tempo de Cirurgiaa

Tempo de Anestesiaa

Ciclosporina sérica médiaa

Ciclosporina (pico máximo)a

Dias de intubaçãoDias de internação na UTIa

Infecções

Tipo de InfecçãoSepse

Pneumonia

FOOutras

Reintervençãob

Níveis de Creatininaa,b

Diálisea

Insuficiência Renal Crônica

Óbitob

Com IRA pós (n = 17)

50,57 ± 7,60

10

61,21 ± 1,37

313

6

9

6

10,87 ± 6,83

7

960,60 ± 19,19

550,36 ± 160,17

658,21 ± 159,40348,53 ± 279,8

541,6 ± 556,6

6,7 ± 10,3612,31 ± 10,12

11

6

3

02

8

2,17 ± 0,609

2

7

Sem IRA pós (n = 16)

49,94 ± 12,60

12

50,89 ± 0,25

413

1

13

3

7,12 ± 4,03

2

1555,76 ± 15,97

491,62 ± 126,82

597,56 ± 130,03352,2 ± 129,5

577,7 ± 402,7

9,64 ± 34,625,41 ± 2,21

11

2

5

40

2

1,12 ± 0,580

0

1

Tabela 2. Comparação entre os grupos 1 e 2 quanto às características apresentadas

a média ± desvio padrão; b P < 0,05 = significativo.



uma meta a ser perseguida. Algumas estratégiastêm sido empregadas, com maior ou menor êxito.A preservação da veia cava inferior no atocirúrgico é uma tentativa de aliviar a estasesangüínea e a conseqüente hipertensão renalque pode estar associada à IRA. As técnicaslátero-lateral e piggy-back prescindem doclampeamento total da cava e apresentampotencialmente melhor resultado hemodinâmicoe função renal pós-transplante. Outra tentativaé a administração de alprostadil, umaprostaglandina da família, que é um potentevasodilatador. Ensaios clínicos randomizadostêm demonstrado o efeito benéfico da PGE1sobre a função renal quando administradaprofilaticamente no período trans-operatório (15,16). Nos pacientes com grave comprometimentorenal pré-transplante, a hemodiálise durante acirurgia pode ser tentada (17). O uso de drogasnefrotóxicas deve ser judicioso e limitado aomínimo necessário. O ajuste do nível sérico deciclosporina ou FK-506 deve ser feito diária eobssessivamente. A intervenção terapêutica nosindivíduos que desenvolvem IRA deve serprecoce e agressiva, de forma a minimizar asconseqüências desta grave complicação (1).

No presente estudo, verificamos que apresença de DM prévia, o número de unidadesde CHAD utilizados no trans-operatório, o tempode internação em UTI e a necessidade dereintervenção cirúrgica estiveram associadossignificativamente ao desenvolvimento de IRAno pós-operatório imediato do TxH. Estesachados estão de acordo com o descrito naliteratura.

Em relação ao tempo de intubação, estefoi significativamente menor no grupo que nãodesenvolveu IRA. Optou-se pelo uso da modaneste caso em função do elevado desvio-padrãoobservado.

Os pacientes submetidos à técnica deanastomose caval látero-lateral desenvolverammenos IRA em comparação aos submetidos àanastomose clássica. Nestes últimos houvenecessidade maior de hemodiálise que nosprimeiros. Sevillano et al (17) encontraramachados semelhantes em seu estudo.

Não houve correlação entre o uso deciclosporina e IRA. O nível sérico foi semelhantenos dois grupos. Isto certamente deve-se ao

cuidado na monitorização da ciclosporinemia.Excetuando-se algum possível caso denefrotoxicidade relacionada a dano renalindependente da dose empregada, o que nãotemos como excluir, parece-nos que estepotencial vício foi bem controlado.

No estudo em questão a presença de IRAse correlacionou significativamente commortalidade nos primeiros 3 meses pós-transplante.

Os autores concluem que a insuficiênciarenal pós-transplante é possivelmente de origemmultifatorial e sugerem que a preservação daveia cava esteja relacionada à menor incidênciadesta complicação.

Referências

1. Jindal MR, Popescu I. Renal dysfunction associated

with liver transplantation. Postgrad Medicin J

1995;71:513-24.

2. Pascual E, Gómez-Arnau J, Pensado A, De La

Quintana B, Carrera A, Arribas MJ, et al. Indice and

risk factors of early acute renal failure in liver

transplant patients. Transplant Proc

1993;25(2):1837.

3. Andrés A, Morales JM, Farias J, Hernandez G,

Gomez M, Calleja J, et al. Acute renal failure after

liver transplantation in patients treated with

cyclosporine. Transplantant Proc 1992;24(1):126-7.

4. Crawford DHG, Endre ZH, Axelsen RA, Lynch SV,

Balderson GA, Strong RW, et al. Universal

occurrence of glomerular abnormalities in patients

receiving liver transplants. American Journal of

Kidney Diseases 1992;19(4):339-44.

5. Nuño J, Cuervas-Mons V, Vicente E, Turrión V,

Pereira F, Mora NT, et al. Renal Failure after liver

transplantation: analysis of risk factors in 139 liver

transplant recipients. Transplant Proc

1995;27(4):2319-20.

6. Haller M, Schönfelder R, Briegel J, Pratschke E,

Spengler U, Pfeiffer M, et al. Renal function in the

postoperative period after orthotopic liver

transplantation. Transplant Proc 1992;24(6):2704-

6.

7. Platz KP, Mueller AR, Bechstein WO, Blumhardt G,

Neuhaus P. Causes of death following liver

transplantation in FK-506- and cyclosporine - treated

patients. Transplant Proc 1994;26(6):3133-4.

8. Ishitani M, Wilkowski M, Stevenson W, Pruett T.

Revista HCPA 1998;18 (3) 275


Outcome of patients requiring hemodialysis after

liver transplantation. Transplant Proc

1993;25(2):1762-3

9. Bechstein WO, Blumhardt G, Rossaint R, Gahl G,

Steffen R, Neuhaus P. Improved outcome of dialysis

after liver transplantation. Transplant Proc

1991;23(3):1982-3.

10. Platz KP, Mueller AR, Blumhardt G, Bachmann S,

Bechsten WO, Kahl A, et al. Nephrotoxicity following

orthotopic liver transplantation. Transplantation

1994;58(2):170-8.

11. Starlz TE, Demetris AJ. Liver transplantation.

Chicago: Year Book Medical Publ; 1990.

12. Belghiti J, Sauvanet A, Panis Y, Gayet B, Fekete F.

Transplantation hépatique sans clampage de la

veine cave inferieure. Presse Med 1992;1:569-71.

13. Brown RS Jr, Lombardero M, Lake JR. Outcome of

patientns with renal insufficiency undergoing liver

or liver-kidney transplantation. Transplantation

1996;62(12):1788-93.

14. Mendoza A, Fernandez F, Mutimer DJ. Liver

transplantion for fulmint hepatic failure: importance

of renal failure. Transplant Int 1997;10(1):55-60.

15. Henley KS, Lucey MR, Normolle DP, Merion RM,

McLaren ID, Crider BA, et al. A double-blind,

randomized, placebo-controlled trial of prostaglandin

E1 in l iver transplantation. Hepatology

1995;21(2):366-72.

16. Klein AS, Cofer JB, Pruett TL, Thuluvath PJ, McGory

R, Uber L, et al. Prostaglandin E1 administration

following orthotopic l iver transplantation: a

randomized prospective multicenter trial.


17. Sevillano A, Perez-Cerda F, Munoz JF, Cortes M,

del Campo I, Davila P, et al. Intraoperative anesthesic

management of kidney failure in adult l iver

transplantation. Conventional hemodialysis. Rev Esp

Anestesiol Reanim 1997;44(2):62-9.


Ferreira et al. Infecções em pacientes pediátricos submetidos a transplante hepáticoARTIGO ORIGINAL

Infecções em pacientes pediátricos submetidosa transplante hepático

Cristina T. Ferreira1, Carlos O. Kieling2, Sandra M. G. Vieira1,Geraldo Bischopp3, Adão Machado4, Helena Müller5, Ruy Alencastro5,

Maria L. Zanottelli6, Guido P. C. Cantisani7, Themis R. da Silveira8

OBJETIVO: Identificar infecções bacterianas, virais e fúngicas nos primeiros 20pacientes pediátricos submetidos a transplante de fígado no HCPA.PACIENTES E MÉTODOS: 21 transplantes foram realizados em 20 crianças eadolescentes, no período de março de 1995 a setembro de 1997, no HCPA. Todosos transplantes foram de doador cadavérico, do mesmo grupo sangüíneo ABO.Nove transplantes foram de fígado inteiro e 11, de fígado reduzido. O diagnósticode infecção bacteriana foi feito quando havia evidências clínico-laboratoriais e/ouhemocultura e/ou outros culturais positivos. Os vírus pesquisados foram citomegaloe Epstein Barr. Fungos eram pesquisados através de hemoculturas e culturas desecreções, drenos e coleções, cateteres e urina.RESULTADOS: Dos 20 pacientes transplantados, dois morreram nas primeiras24-48 horas e apenas quatro não apresentaram infecção e/ou culturais positivos,clinicamente significativos. Quatorze pacientes apresentaram infecção bacteriana,sendo que nove pacientes apresentaram mais do que um episódio infeccioso. Osorganismos mais freqüentes foram Staphylococus aureus e epidermidis eXantomonas maltophilia. Cinco receptores positivaram antigenemia para CMV, sendoque apenas um apresentava sorologia negativa no pré-transplante. Infecção fúngicafoi diagnosticada em dois pacientes e um terceiro paciente apresentou cultura dodreno biliar positiva.CONCLUSÕES: Dos 20 pacientes transplantados, quatro foram ao óbito porcomplicações infecciosas. Um controle cuidadoso e medidas profiláticas eterapêuticas adequadas podem diminuir infecções e suas conseqüências apóstransplante hepático.

Unitermos: Infecção; transplante hepático; profilaxia.

Infections in pediatric patients submitted to hepatic transplantOBJECTIVE: To identify bacterial, viral, and fungal infections in the first 20 pediatricpatients submitted to liver transplant at Hospital de Clínicas de Porto Alegre.PATIENTS AND METHODS: Twenty-one liver transplants were performed in 20

1 Grupo de Transplante Hepático Infantil/Gastro Ped, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Correspondência: GPPG,Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Ramiro Barcelos, 2350, CEP 90035-003, Porto Alegre, RS, Brasil. Fone: +55-51-316.8000. Fax: +55-51-332.8324.

2 Programa de Mestrado em Pediatria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.3 Residência em Pediatria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.4 Comissão de Infecção, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.5 UTI Pediátrica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.6 Transplante Hepático Infantil/Cirurgia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.7 Departamento de Cirurgia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.8 Departamento de Pediatria, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Revista HCPA 1998;18 (3) 277

Ferreira et al. Infecções em pacientes pediátricos submetidos a transplante hepático

infant and adolescent patients from March 1995 to September 1997, at Hospital deClínicas de Porto Alegre. All transplanted organs were taken from deceased donorswith the same ABO blood type as the organ transplant recipient. Nine patientsreceived a whole liver transplant, and 11 patients received a reduced liver transplant.Bacterial infection was diagnosed by the existence of clinical and laboratory evidence;and/or by hemoculture; and/or by positive cultures. For the diagnosis of viral infections,patients were examined for Epstein Barr virus and for cytomegalovirus. For thediagnosis of fungal infection, hemocultures and secretion cultures were taken, andpatients were also submitted to draining and sample collections, such as urinesamples using a catheter.RESULTS: Of the 20 organ transplant recipient patients, two died within the first 24-48 hours, and only four of the patients did not present any infections and/or positivecultures that were clinically significant. Fourteen patients had bacterial infection,and nine patients had more than one case of infection. The most frequently foundorganisms were Staphylococus aureus and epidermidis, and Xanthomonasmaltophilia. Five transplant recipients were positive for cytomegalovirus antigenemia,and only one of these recipients was seronegative before the transplant. Fungalinfection was diagnosed in two patients, and a third patient presented a positiveculture of the biliary drain.CONCLUSIONS: Of the 20 liver transplant recipients, four died due to infectioncomplications. By exerting a careful control, and establishing appropriate prophylacticand therapeutic measures, infection and its consequences may be reduced.

Key-words: Infection; liver transplant; prophylaxis.

Introdução

No mundo inteiro, o transplante de fígadoapresentou uma grande evolução nos últimosanos, passando por um estágio inicial de técnicaexperimental e chegando à qualidade atual deprocedimento terapêutico usual para tratar asdoenças hepáticas terminais. Devido àsmudanças e aperfeiçoamento, principalmentedas técnicas cirúrgicas e de imunossupressão,as taxas de sobrevida em 1 ano, dos pacientese dos enxertos, foram melhorandoprogressivamente até alcançar 85-90% emdiversos centros (1-4). Apesar desses avanços,infecção continua a ser um problema maior (5,6).As infecções invasivas permanecem como aprincipal causa de morte em pacientestransplantados de fígado, com uma incidênciabem maior do que aquela observada nostransplantes de rim e de coração (1).Aproximadamente 2/3 dos indivíduos que

Revista HCPA 1998;18 (3):276-84

realizaram transplante de fígado vãoexperimentar pelo menos um episódio deinfecção severa (2). A gravidade, asmanifestações e o espectro dessas infecções sãomuito variáveis. As infecções nos transplantados,particularmente as oportunísticas, segundoRubin (7), são determinadas pela interação dedois fatores: a exposição aos agentes infecciosose o estado imunológico dos pacientes. Se umprocesso infeccioso não é identificadoprecocemente ele pode evoluir rapidamente,disseminar-se e acarretar a morte do paciente.Os receptores pediátricos apresentam diferençasdos adultos no que diz respeito a certascaracterísticas, incluindo cirurgia hepatobiliarprévia (nos casos de atresia biliar-cirurgia deKasai), diferenças anatômicas e infecçõesprévias (5).

O paciente hepatopata encontra-sefreqüentemente em mau estado geral e com aimunidade já comprometida antes do transplante



é submetido a uma cirurgia tecnicamentecomplexa e posteriormente mantém-seimunodeprimido, sendo que às vezes, essaimunossupressão necessita ser intensificadaquando há episódio de rejeição (2,3).

Segundo Emmanouilides e colaboradores(3), 60 a 80% de todos os pacientes que sãosubmetidos a transplante de fígado vãoexperimentar infecção. O número médio deinfecções por paciente infectado varia entre 1,5e 2,5 (3,6). De maneira geral, a ocorrência deinfecções nas crianças transplantadas é maiornas 2 primeiras semanas (2). As infecçõesbacterianas são as mais freqüentes, depois vêmas virais e, por último, as fúngicas (1-3,5). Otipo, a intensidade e a prevalência das infecçõesobservadas estão diretamente relacionadas comas práticas profiláticas utilizadas em cada centro.

O objetivo do presente trabalho foiidentificar infecções bacterianas, virais e fúngicasnos primeiros 20 pacientes pediátricossubmetidos a transplante de fígado no HCPA.


Vinte e um transplantes hepáticos foramrealizados em 20 crianças e adolescentes, noperíodo de março de 1995 a setembro de 1997,no Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Um

paciente foi submetido a retransplante, mas osdados referentes a este segundo transplante nãoserão analisados. As idades variaram de 1 a 18anos, com uma mediana de 4 anos (tabela 1).

Todos os pacientes foram submetidos atransplante ortotópico de fígado, com enxertoproveniente de doador cadavérico. Novetransplantes foram de fígado inteiro (45%) e 11(55%), de fígado reduzido. Os transplantessegmentares foram 5 de lobo esquerdo e 6 desegmento lateral esquerdo (tabela 1). A soluçãode preservação utilizada foi Universidade deWisconsin (UW). Todos os receptores eram domesmo grupo sangüíneo ABO do doador.

Todos os pacientes receberam profilaxiaantibiótica com Vancomicina e Cefotaxime,iniciando 1/2 hora antes da indução anestésicae, após, de 6/6 horas e de 8/8 horas,respectivamente, até completar 48-72 horas,quando eram retirados cateteres e drenos.Nenhum paciente fez descontaminaçãointestinal.

As infecções por bactérias, vírus e fungos,na internação pós-transplante, foram analisadasnesses 20 pacientes pediátricos. Os pacientespermaneceram internados de 1 a 119 dias(mediana 35 dias) (tabela 1).

O diagnóstico de infecção bacteriana foifeito quando havia evidências clínico-

aAtualmente usamos aztreonam, que substitui cefotaxime.bSMx/TMP:sulfametoxazoltrimetropima.

1. Bacterianas

Vancomicina Início no transoperatório

Aztreonama Continua até 48-72h quando retirada de drenos e cateteres

2. Virais

Citomegalovirus:Receptor negativo 14 dias de Ganciclovir EV

Doador positivo Início 2º semana

Todas as outras situações PCR para CMV a partir da 2º semana. Se positivo, antigenemia

3. FúngicasPneumocistis SMx/TMPb 3x/semana

Início: quando liberar VO

Cândida Micostatin 100.000U VO durante toda 1º hospitalização

Quadro 1. THI - Prevenção de infecções

Revista HCPA 1998;18 (3) 279


laboratoriais (febre, hemograma com desvio àE, proteína C reativa aumentada) e/ouhemocultura e/ou outros culturais positivos, semevidência de rejeição, tendo necessitadoantibioticoterapia.

Os vírus pesquisados nesse período forambasicamente citomegalovírus (CMV) e Epstein-Barr (EBV). PCR para CMV era coletadosemanalmente e, quando positivo, era colhidauma antigenemia. Antigenemia positiva, comsinais e sintomas compatíveis com infecção porCMV foi considerada como diagnóstico deinfecção por citomegalovírus e tratadas comganciclovir EV. O esquema de prevenção deinfecções atualmente utilizados pelo programade THI, no HCPA, é apresentado no quadro 1.Imunofluorescência para os anticorpos IgM e IgGdo EBV foi pesquisada quando havia suspeitadiagnóstica. Ao se tornarem positivos era colhidoPCR para EBV.

Fungos eram pesquisados através dehemoculturas e culturas de secreções, drenos,

coleções, cateteres e urina.O tratamento imunossupressor consistiu

de ciclosporina e corticóide (metilprednisolonaEV e Prednisona VO) em todos os pacientes.Azatioprina foi acrescentada ao esquemaimunossupressor quando não havia nenhumacontra-indicação (oito pacientes).

Resultados

Dos 20 pacientes transplantados, dois morreramnas primeiras 24-48 horas por síndrome deinfecção sistêmica , diagnosticada por achadosnecroscópicos, e apenas quatro nãoapresentaram infecção e/ou culturais positivos,clinicamente significativos, não necessitandotratamento antibiótico (tabela 2).

Quatorze pacientes (70%) apresentaraminfecção bacteriana clinicamente significativa,necessitando antibioticoterapia nos primeiros 30dias pós-transplante. Desses, em 12 o agentecausador foi identificado. Um paciente

TxN

12

3

45

6

78

9

1011

12

1314

15

1617

18

1920

Idade

18a 7m

8a 4m

2a 10m8a 9m

11a 2m

4a 8m3a 1m

4a 9m

2a 5m3a 2m

1a 1m

5a 5m1a 5m

1a 6m

2a 9m3a 1m

10a 6m

10a 6m7a 2m

10a 5m

Peso

5322,5

13,9

27,537,2

16,5

15,512,2

9,76

149,99

19,4

9,811,3

14,3

1230,2

34,4

18,330,4

Fígadoa

InteiroInteiro

Inteiro

InteiroLE

LE

LESLE

SLE

SLELE

Inteiro

SLESLE

Inteiro

SLEInteiro

Inteiro

LEInteiro

Hosp

8125

30

3846

29

8047

29

501

30

571

48

337

22

11933

Urg

NN

N

NN

N

NN

S

NN

N

NN

N

SN

N

NN

Diagnóstico pré-THIb

Cirrose criptogênicaFHC

AVBEH

AVBEHFHC

AVBEH

Cirrose/Def A1ATCirrose biliar sec CE

Cirrose criptogênica

AVBEHAVBEH

Cirrose criptogênica

AVBEHAVBEH

AVBEH

Hepat viral A fulminanteCirrose/Def A1AT

AVBEH

Cirrose criptogênicaAVBEH

Evolução

Retransplante/Óbito

ExcelenteExcelente

Bom

ExcelenteExcelente

Excelente

ExcelenteÓbito

Excelente

ÓbitoExcelente

Óbito

ÓbitoBom

Óbito

ExcelenteExcelente

Óbito

Excelente

Tabela 1. Características dos 20 pacientes submetidos a Tx Hepático

aLE: lobo esquerdo; SLE: segmento lateral esquerdo:b FHC: fibrose hepática congênita;AVBEH:atresia de vias biliares extra-hepáticas; Def A1AT: deficiência alfa-1-antitripsina;CE:colangite esclerosante.



Tab

ela

2. In

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Revista HCPA 1998;18 (3) 281


apresentou sinusite e o outro não tevediagnóstico etiológico definido. A hemocultura foipositiva em seis pacientes e a cultura do dreno(abdominal e biliar) também foi positiva em seispacientes (tabela 2). Dois pacientesapresentaram culturas positivas de punções decoleções abdominais. Nove pacientesapresentaram mais do que um episódioinfeccioso, necessitando tratamento. Osorganismos mais freqüentemente isolados foramStaphylococus aureus, Staphylococusepidermidis e Xantomonas maltophilia (figura 1).

Quatro pacientes apresentaramuroculturas positivas. Seis pacientes tiveramdiagnóstico radiológico de pneumonia e dois, desinusite, todos com clínica significativa deinfecção. Três pacientes apresentaram culturaspositivas de líquido de ascite: Xantomonas,Serratia e S. aureus.

Cinco receptores (25%) positivaramantigenemia para CMV e necessitaramtratamento com ganciclovir. Apenas um pacienteapresentava sorologia negativa no pré-transplante.

Infecção fúngica foi diagnosticada em doispacientes (10%): Cândida krusei - sangue, drenoe cavidade abdominal e Cândida albicans eglabrata coleção abdominal e biliar. Um terceiropaciente apresentou cultura de dreno biliarpositiva para Trichosporum beigellii e foi tratadocomo sendo infecção, embora pudesse se tratar

de colonização.Desses primeiros 20 pacientes

transplantados, 13 (65%) apresentam boaevolução. Os outros sete evoluíram para o óbito:cinco por complicações infecciosas. Nenhumpaciente morreu no transoperatório. Os pacientesque tiveram êxito letal por complicaçõesinfecciosas apresentaram: aneurisma fúngico daartéria hepática com complicações biliares 5meses após o primeiro transplante, retransplantee sepsis (paciente número 1); sepsis fúngica, 4meses após (paciente número 19); SIS no POimediato em dois pacientes menores (1 ano e 6meses e 1 ano e 1 mês - pacientes números 11e 14); sepsis 5 meses após o transplante(paciente número 13) (tabela 1).

Discussão

As infecções invasivas são causaimportante de morbidade e de mortalidade empacientes submetidos a transplante de fígado,com uma prevalência bem maior do que nostransplantes cardíacos e de rim (1). Como osdoadores desses órgãos tendem a ser osmesmos, e devido ao fato de que aimunossupressão usada nos três tipos detransplantes é muito similar, a explicação paraessa taxa mais elevada de infecção parece estarnos aspectos peculiares do transplante hepático.O paciente hepatopata que se submete a um

Figura 1. Bactérias isoladas nas culturas de pacientes transplantados.



Figura 2. Infecções comuns após Tx Fígado. HSV: herpes simplex virus; CMV:citomegalovirus; VZV: varicella-zoster virus; EBV: Epstein-Barr virus.

transplante apresenta o risco de complicaçõesinfecciosas inerentes a qualquer transplante,acrescido das várias complicações únicas aotransplante de fígado: anastomoses biliares evasculares, presença de hematomas e coleçõesdevido à coagulopatia, hipertensão porta e afreqüente necessidade de suporte ventilatórioprolongado (1). Além disso, o receptor pediátricofreqüentemente apresenta cirurgia hepatobiliarprévia (5).

Obviamente o estado geral do pacienteantes do transplante e a urgência do

procedimento podem afetar o tipo e a severidadedas infecções pós-operatórias.

A grande maioria das infecções acontecemnos primeiros 2 meses de pós-operatório,período em que a imunossupressão é maior eque ocorre a maior parte das rejeições (2) (figura2). De uma maneira geral, 50 a 60% dasinfecções são bacterianas, 20 a 40% são viraise 5 a 15%, fúngicas. Menos do que 10% dasinfecções são causadas por Pneumocystis cariniiou Toxoplasma, mas essas não costumamocorrer nos primeiros meses pós-transplante (3).

0 1 2 3 4 5 6 12Meses após Tx fígado

HSV

CMVVZV

EBV

Candida

INFECÇÕES FÚNGICAS

Aspergilllus

Cryptococcus

Pneumocystis carinii

INFECÇÕES BACTERIANAS

Pneumonia

Bacteremia

Revista HCPA 1998;18 (3) 283


Em nossa casuística tivemos 70% deinfecções bacterianas, 25% virais e 10%fúngicas, o que representa uma taxa maiselevada de infecções bacterianas do que arelatada na literatura. Mas, se considerarmosvários centros, a incidência de infecção évariável, fornecendo taxas de 35 a 83% (3,5).

Taxa elevada de 72% de infecção foirelatada por George e colaboradores (5) , em1992, em 47 transplantes hepáticos em 36crianças, seguidas por até 883 dias (de 70 a883, média 287 dias). Os autores observaram2,1 episódios infecciosos por paciente, sendo de15% a taxa de mortalidade nos infectados.Desses pacientes, 17 haviam usadoantilinfocíticos profiláticos, o que aumenta o riscode infecção pós-transplante.

Teixeira e colaboradores (8) , em SãoPaulo, encontraram, em 42 casos de transplantede fígado em 38 cirróticos adultos, 60% cominfecção (23 pacientes). O germe mais comumfoi S. aureus (45%). Nas infecções fúngicas, omais freqüente foi Cândida sp (84%). JáChapchap e colaboradores (9), em transplantescom doador vivo familiar, em 12 pacientespediátricos, observaram que sete pacientes(58%) apresentaram pelo menos um episódio deinfecção bacteriana ou viral ou fúngica. SouzaDias e colegas (10), também de São Paulo,encontraram 43,2% dos pacientes com infecçãohospitalar, com uma média de 1,7 infecção porpaciente, sendo S. coagulase negativo o germemais freqüente.

As infecções bacterianas em receptores detransplante hepático podem ser muito difíceis dediagnosticar, pois as manifestações clínicaspodem ser mascaradas pela imunossupressão.Além disso, rejeição, lesão de preservação elesões isquêmicas do enxerto podem mimetizarepisódios infecciosos. Dessa maneira deve-sesempre recorrer a todas as técnicas disponíveis,invasivas ou não, na busca de um esclarecimentodiagnóstico. Uma vez isolado o organismo, deve-se tratar agressivamente e o tratamento deveser bem direcionado para aquele patógeno,minimizando o risco de superinfecção (1,2,3).

As infecções bacterianas mais comuns naprimeira semana de pós-operatório sãopneumonia, bacteremia e sepsis vascularesrelacionadas a cateteres (4). Nas crianças oabdome é um local freqüente de infecção e os

patógenos predominantes são bactérias (5).Seis de nossos pacientes apresentaram

pneumonias, confirmadas radiologicamente.Dois pacientes menores faleceram nas primeiras24-48 horas pós-transplante e a autópsia revelouachados compatíveis com síndrome de infecçãosistêmica.

Outras infecções bacterianas ocorremprimariamente no primeiro mês pós-transplanteem pacientes que apresentam obstruçõesbiliares ou disfunção do enxerto, embora possamocorrer mais tardiamente como resultado deisquemia vascular ou rejeição crônica (2,3).

Os patógenos bacterianos mais comunsincluem organismos gram positivos (S. aureus,S. coagulase negativo e Streptococus grupo D)e Gram negativos (Enterobacteriaceae ePseudomonas aeruginosa). Os patógenosanaeróbios são menos prevalentes. Da mesmamaneira, Nocardia, Listeria e Legionella sãoorganismos incomuns, mas potencialmentesignificativos (1,3,5).

O patógeno bacteriano maisfreqüentemente isolado em nossos pacientes foiestafilococus, o que está de acordo com aliteratura.

A infecção viral mais comum apóstransplante de fígado é por CMV, podendo serdocumentada em 30 a 65% dos pacientes (3).

Virtualmente todas as infecções por CMViniciam entre 1 e 4 meses pós-transplante, masno caso do fígado, elas podem aparecer maiscedo, talvez porque o inoculum infectante sejamaior dentro do fígado (4). Três padrõesepidemiológicos maiores de infecção por CMVsão observados: infecção primária, reativação esuperinfecção (3,4). A maioria dos receptoresCMV negativo, que recebem um fígado CMVpositivo, irão desenvolver infecção primária: 40a 60% desses apresentarão doença sintomática(3). O papel da imunossupressão na reativaçãodo CMV é aceito pela grande maioria dosautores. Estudo experimental recente, noentanto, sugere que o TNF (fator de necrosetumoral) possa ser um mediador importantemesmo na ausência de imunossupressão (11).

De nossos pacientes, todos receberamfígados de doadores CMV positivo e apenas umreceptor possuía sorologia negativa no prétransplante, sendo o único, portanto, a apresentarinfecção primária. Todos foram tratados e



responderam bem ao ganciclovir EV.Infecções micóticas podem ser

complicações sérias e freqüentemente fatais noreceptor de transplante de fígado. Infecçõesfúngicas invasivas apresentam uma incidênciadistinta em cada centro considerado, variandode 4 a 48% com uma taxa de mortalidade de 50a 80% (3,12). A incidência de infecções fúngicas,especialmente as causadas por Cândidaalbicans, também é maior nos transplantados defígado quando comparado com outros órgãos(12). Oitenta por cento de todas as infecçõesfúngicas ocorrem no primeiro mês pós-operatório(3). Cândida, com todas as suas espécies, é opatógeno mais comum, causando cerca de 75%de todas infecções fúngicas, sendo que a espéciealbicans é a mais freqüente (80% de todasinfecções por Cândida) (5,6). Uma complicaçãomuito séria, que ocorreu em um de nossospacientes (número 1), é o desenvolvimento deaneurisma micótico, que pode resultar emdeiscência da anastomose da artéria hepática.Essa complicação também ocorreu em um dospacientes de George e colegas (5) e é relatadaem pacientes adultos.

Infecções micóticas esporádicas podemser causadas por outros organismos, comoocorreu em um dos nossos pacientes, queapresentou Trichosporum beigelli.

Infecções fúngicas usualmente aparecemem pacientes que têm pior prognóstico porqueapresentam mais complicações médicas e/oucirúrgicas. De fato, nossos dois pacientes comcandidíase disseminada evoluíram para o óbito.

Dos nossos 20 primeiros pacientespediátricos transplantados, 13 (65 %)apresentam boa evolução. Os outros seteevoluíram para o óbito, cinco por complicaçõesinfecciosas, sendo que um apresentoucomplicações tardias, quando já estava comfunção hepática normal.

Fatores múltiplos, externos e do hospedeiro,colocam o paciente que recebe um transplantede fígado em risco de infecções. Para minimizarmorbi e mortalidade decorrentes de infecçõespós-transplante, é importante tentar identificaraqueles pacientes que estão em maior risco. Umcontrole cuidadoso desses pacientes, assim comomedidas profiláticas e terapêuticas adequadas,podem diminuir as conseqüências negativas dasinfecções após o transplante de fígado.

Referências

1. Rubin RH. Infectious Disease Problems. Maddrey

WC, Sorrell MF, editors. Transplantation of the Liver.

2nd ed. Connecticut: Appleton & Lange; 1995; 367-

98.

2. Kleinman RE, D’Agata ID, Vacanti JP. Liver

Transplantation. Walker AW, Durie PR, Hamilton JR,

Walker-Smith JA, Watkins JB, editors. Pediatric

Gastrointestinal Disease. 2nd ed. Missouri:Mosby;

1996; 1340-61

3. Emmanouilides C, Holt CD, Winston DJ. Infections

after liver transplantation. In: Busuttil RW, Klintmalm

GB, editors. Transplantation of the Liver.

Pennsylvania: WB Saunders Company; 1996; 633-

47.

4. O’Grady JG. Management of the patient including

infective episodes. Williams R, Portmann B, Tan KC,

editors. The Practice of Liver Transplantation. USA:

Churchill Livingstone; 1995; 163-74.

5. George DL, Arnow PM, Fox A, Thistlethwaite R,

Emond J, Broelsch CE. Patterns of infection after

pediatric liver transplantation. Am J Dis Child

1992;146:924–9.

6. Wade JJ, Rolando N, Hayllar K, Howard JP,

Casewell MW, Williams R. Bacterial and fungal

infections after liver transplantation: an analysis of

284 patients. Hepatology 1995;21(5):1328-36.

7. Rubin RH, Tolkoff-Rubin NE. Management of

infection risk in the organ transplantation recipient

(Abstract). XVII World Congress of The

Transplantation Society, 1998;99 Montreal:Canada.

8. Teixeira ACS, D’Albuquerque LAC, Silva AO,

Cardoso ES, Melo CRR, Santos TE. Infecção em

transplante ortotópico de fígado: análise de 42

casos. GED 1997;16(5):169.

9. Chapchap P, Carone E, Pugliese V, Porta G, Miura

I. Transplante hepático com doador vivo familiar:

análise de 12 casos. GED 1997;16 (5):168.

10. Souza Dias MB, Barrasca VL, Molina E, Chapchap

P, Carone E, Porta G, et al. Infecção hospitalar em

transplante hepático. GED 1997;16(5):182.

11. Koffron A, Varghese T, Hummel M, Yan S, Kaufman

D, Fryer J. Immunosuppression is not required for

reactivation of latent MCMV. (Abstract). XVII World

Congress of The Transplantation Society,

1998;p.333, Montreal:Canada.

12. Collins LA, Samore MH, Roberts MS, Luzzati R,

Jenkins RL, Lewis WD. Risk factors for invasive

fungal infections complicating orthotopic liver

transplantation. J Infect Dis 1994;170:644-52.

Revista HCPA 1998;18 (3) 285

Grossini & Hoffmeister Transplante hepático infantil: as contra-indicações sociaisARTIGO ORIGINAL

1 Serviço Social, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Correspondência: Serviço Social do HCPA, Rua Ramiro Barcelos,2350, Bom Fim, 90035-003, Porto Alegre, RS, Brasil.

Transplante hepático infantil: as contraindicações sociais trabalhadas pelo serviço

social no processo de avaliação junto àsfamílias de crianças candidatas ao transplante

Maria G. Grossini 1, Marleci Hoffmeister1

OBJETIVO: Identificar a natureza das principais contra-indicações sociaisapresentadas por 89 famílias de crianças candidatas a transplante de fígado queforam avaliadas pelo Serviço Social no Programa de Transplante Hepático Infantil doHCPA.MATERIAIS E MÉTODOS: Trata-se de uma pesquisa documentada de cunhoquantitativo elaborada a partir de dados existentes no protocolo de atendimento doServiço Social, onde são cadastrados crianças candidatas ao procedimento.RESULTADOS: Do total de 89 famílias avaliadas, 55 delas, equivalente à 61,8%apresentam alguma contra-indicação social imediata. Deste total de 55 famílias, 69,1%apresentaram déficit na categoria relações familiares; 25,4% destas 55 famíliasapresentaram déficit aspecto cultural-familiar. Na categoria organização sócio-econômica apenas uma família não apresentou déficit.CONCLUSÃO: Os resultados indicam a importância do trabalho do assistente socialjunto à equipe do programa de Transplante Hepático Infantil, pois das 55 famíliasavaliadas socialmente e que apresentaram contra-indicação social imediata, 34 delas,equivalente a 61% , estão aptas socialmente para a realização do transplante, a partirdo trabalho desenvolvido pelo serviço social

Unitermos: Transplante hepático infantil; contra-indicações sociais.

Hepatic transplant in children: the social side-effects encountered by socialservice personnel in the process of evaluating families of children who requireliver transplantOBJECTIVE: To identify the nature of the main social side-effects of 89 families ofchildren who require liver transplant, and who were evaluated by the social servicewith the program for hepatic transplant in children at Hospital de Clínicas de PortoAlegre.MATERIALS AND METHODS: A quantitative research project was designed usingexisting data from the registration form of social service, which contains informationregarding children who are candidates to transplant.RESULTS: From a total of 89 families that were evaluated, there was an indication ofimmediate social side-effects in 55 families, or 61.8% of the total; there was also anindication of deficit in the category family relationships in 69.1% of these 55 families;and 25.4% of these 55 families indicated a deficit in the category family cultural aspects.Only one family did not indicate deficit in the category social and economic organization.


Grossini & Hoffmeister Transplante hepático infantil: as contra-indicações sociais

Introdução

Atualmente os transplantes de órgãosfazem parte do arsenal terapêutico a serempregado em pacientes com insuficiência deum ou mais órgãos. No entanto, para que hajasucesso na substituição de órgãos doentes porórgãos sadios, vários critérios são necessáriospara contribuir com o menor risco deincompatibilidade por parte do doador e receptor.Nestes critérios está incluída a seleção adequadade quem vai receber o órgão doado, assim comoo treinamento de uma equipe especializada paratrabalhar com todos os aspectos que envolvema realização de um transplante.

Uma das preocupações presentes naprática do assistente social que trabalha comtransplantes é o fato de existirem fatores sociaisque contra-indicam a realização doprocedimento. Estes fatores podem inviabilizara troca do órgão doente por outro sadio,impossibilitando que o paciente venha abeneficiar-se com a única alternativa capaz deoferecer-lhe uma sobrevida maior e melhor.

Materiais e métodos

No primeiro semestre de 98 foi realizadauma pesquisa de cunho quantitativo pelo ServiçoSocial do HCPA a partir de sua intervenção noPrograma de Transplante Hepático Infantil.

A pesquisa foi elaborada a partir dos dadoscontemplados no Protocolo de Atendimento doServiço Social que avalia crianças candidatas aotransplante de fígado.

A amostra corresponde a 89 famíliasavaliadas no período de agosto de 1995 à maio de1998.

Com relação ao protocolo do Serviço

CONCLUSION: The results indicate the importance of the work of social servicepersonnel for the program of hepatic transplant in children at Hospital de Clínicas dePorto Alegre. Of the 55 families that were evaluated the social service, and thatpresented immediate social side-effects, 34 families, or 61%, were socially preparedto have their child submitted to transplant as a result of the work performed by socialservice.

Key-words: Childhood hepatic transplant; social counterindication.

Revista HCPA 1998;18 (3):285-8

Social, as informações contempladas são asseguintes:

l Identificação do paciente;l Constituição da família;l Renda familiar total;l Situação educacional;l Relacionamento familiar;l Interação com o meio;l Alteração de atividades;l Hábitos familiares em relação ao uso de

bebidas alcólicas;l Motivação da família e paciente para o

transplante;l Grau de aderência ao tratamento;l Existência de riscos pós-transplante;l Mobilização de doadores de sangue;l Informações que a famíllia possui a

respeito de morte cerebral e doação de orgãos.Os critérios de elegibilidade escolhidos

para avaliar as principais contra-indicaçõessociais apresentadas pelas famílias das criançascandidatas ao transplante são descritas a seguir.

Organização sócio-econômica

Caracteriza-se por baixa renda familiartotal, falta de infra-estrutura sanitária no local demoradia do paciente e também pelo tempo queo mesmo levará para deslocar-se até o hospitalquando for chamado para receber o orgão a sertransplantadol.

Relacionamento familiar

Neste critério contemplamos as situaçõesfamiliares subjetivas que dificultam a colocaçãoda criança em lista de espera para o transplante,tais como: doenças mentais por parte dos pais,

Revista HCPA 1998;18 (3) 287


relação familliar conflituosa, baixa aderênciafamiliar ao tratamento, ausência completa do paiquando a mãe encontra dificuldades em assumiro tratamento sozinho, falta de suporte de famíliacolateral quando o pai apresenta um problemade saúde importante e não dispõe do auxílio damãe, minimização do problema por parte dafamília.

Aspecto cultural

Neste critério apresentamos aspectosreferentes às formas pelas quais as famílias se

relacionam com o binômio saúde x doençaassim classificados:ll Pais com déficit cognitivo;ll Relação “tratamento x doença” enfraquecida;ll Falta de consentimento dos pais para arealização do transplante;ll Negligência em relação aos cuidados com ofilho.

Resultados

As figuras de 1 a 4 apresentam os principaisresultados do presente trabalho.

Figura 1. Total de famílias avaliadas pelo ServiçoSocial no PTHI/HCPA de agosto/95 a maio/98. 1.Apresentaram contra-indicação social imediata2. Não apresentaram contra-indicação socialimediata.

Figura 2. Critérios de avaliação da categoriaorganização sócio-econômica. 1. Baixa renda familiar; 2.baixa renda familiar e distância do local de moradia; 3.distância do local de moradia; 4. baixa renda familiar efalta de infra-estrutura sanitária; 5. baixa renda familiar,distância e falta de infra-estrutura sanitária; 6. famíliasque não apresentaram déficit nesta categoria.



Referências

1. Kalaustian SM, organizador. Família brasileira, a

base de tudo. São Paulo: Cortez, Brasília:DF:

UNICEF, 1994.

2. Lakatos, Eva Ma e Marconi, Marina de Andrade.

Metodologia do Trabalho Científico: Procedimento

Básico, Pesquisa, Bibliografia, Projeto e Relatório,

Publicações e Trabalhos Científicos - 1 a Edição, São

Paulo, Atlas, 1985.

3. Landman J. Medicina não é saúde. 2 a Edição, RJ,

Nova Fronteira, 1983.

4. Marconi MA e Lakatos EM. Técnicas de pesquisa:

planejamento e execução de pesquisa, amostragem

e técnicas de pesquisa, elaboração, análise e

interpretação de dados. 1 a Edição, São Paulo, Atlas,

1982.

5. Silveira TR. Protocolo de transplante hepático

infantil. Porto Alegre, HCPA, 1997.

Figura 3. Critério de avaliação da categoria relaçõesfamiliares. 1. Pais com transtorno afetivo importante;2. pai ausente; 3. desmobilização familiar; 4. baixaaderência familiar ao tratamento para resolver oproblema; 5. pai com doença importante sem suportefamiliar; 6. relação familiar conflituosa; 7. famílias quenão apresentaram déficit nesta categoria.

Figura 4. Critério de avaliação da categoria aspectocultural familiar. 1. Pais com déficit cognitivo; 2.relação “tratamento x doença”enfraquecida; 3. faltado consentimento dos pais; 4. negligência familiarem relação à higiene do filho; 5. famílias que nãoapresentaram déficit nesta categoria.

Revista HCPA 1998;18 (3) 289

Santos et al. Concentração sérica de procolágeno amino-terminal tipo IIIARTIGO ORIGINAL

Concentração sérica de procolágenoamino-terminal tipo III como marcador

de fibrose hepática em lactentescom hepatopatia crônica

Carmem M.V. Santos1, Susana Luft1, Jarbas R. de Oliveira1,Carlos T. Cerski1, Aristóteles de A. Pires1,Leticia R. Machado1, Themis R. Silveira1

OBJETIVO: Avaliar comparativamente os níveis séricos de PIIIP com o estudohistológico de lactentes hepatopatas.PACIENTES E MÉTODOS: Foram avaliados 38 pacientes , com idade entre 5 e 104semanas, com hepatopatia crônica de diferentes causas. A análise histológica foifeita conforme escore de Knodell, demonstrando quatro pacientes com escore 0, 11com escore 1, 20 com escore 2 e três com escore 4.RESULTADOS: Os níveis de PIIIP demonstraram elevação em 12 pacientes,diminuição em 10 pacientes e níveis dentro da faixa de normalidade para faixa etáriaem 16 pacientes, demonstrando uma grande variabilidade nos valores. A análiseestatística da comparação do PIIIP com fibrose teve r = 0,549, com teste de correlaçãode Spearman de -0,25. O odds ratio foi de 1,47 correlacionando níveis elevados dePIIIP com fibrose.CONCLUSÕES: Estes dados permitem concluir que o PIIIP não foi um marcadoradequado para a fibrose hepática no grupo de lactentes. A análise histológicapermanece como método de escolha.

Unitermos: Hepatopatia crônica; fibrose; lactente; método de escolha.

Serum concentration of type III aminoterminal procollagen as a marker of hepaticfibrosis in infants with chronic hepatitisOBJECTIVE: To compare type III aminoterminal procollagen serum levels with thehistological hepatic study of infants with hepatitisPATIENTS AND METHODS: We evaluated 38 patients, with ages that ranged from 5to 104 weeks, and who had chronic hepatitis caused by different reasons. Thehistological analysis was carried out according to Knodell’s score.RESULTS: Four patients had a Knodell score of 0, 11 patients had a Knodell score of1, 20 patients had a Knodell score of 2, and three patients had a Knodell score of 4.The levels of type III aminoterminal procollagen increased in 12 patients, decreasedin 10 other patients, and were normal, for the respective age range of the patient, inthe remaining 16 patients. The result of the statistical analysis of the comparisonbetween type III aminoterminal procollagen and fibrosis was P=0.549, with Spearman’scorrelation test -0.25. The odds ratio was 1.47, which correlates high levels of type IIIaminoterminal procollagen with fibrosis.

1 Unidade de Gastroenterologia Pediátrica, Serviço de Pediatria, Hospital de Clínicas de Porto Alegre; Laboratório dePesquisa do HCPA. Correspondência: GPPG, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Ramiro Barcelos, 2350, CEP90035-003, Porto Alegre, RS, Brasil. Fone: +55-51-316.8000. Fax: +55-51-332.8324.


Santos et al. Concentração sérica de procolágeno amino-terminal tipo III

Introdução

A fibrose é um dos principais componentesdas doenças crônicas do fígado. Inicialmente,há deposição de tecido conjuntivo noparênquima e evolução para cirrose (1,2). Oaumento do tecido conjuntivo nem sempre éuniforme, podendo atingir um grau mais oumenos acentuado em diferentes partes de ummesmo fígado. O colágeno que equivale a 5 a10% da proteína em pessoas sem doença, poderepresentar até 50% em pacientes cirróticos (3).As alterações bioquímicas decorrentes da perdade função hepática são tardias e nãoacompanham o progresso da lesão (1).

A análise histológica da biópsia hepática(percutânea ou a céu aberto) é o método maisutilizado para avaliar a presença e evolução dafibrose. Contudo, todo método invasivo temriscos, e a análise histológica não pode ser feitade maneira seriada como seria desejado, alémde não representar o processo em toda aextensão do órgão (2, 4).

Tem-se estudado, há algum tempo,marcadores séricos que possam facilitar amonitorização da fibrose, um processo complexoe dinâmico que envolve alterações na quantidadedos componentes da matriz extra-celular, naativação de células produtoras de material damatriz, na liberação de citoquinas e naremodelação tecidual (2, 5-9).

A matriz extra-celular é dividida em trêsgrandes grupos de substância: as proteínas(colágeno e elastina), os glicoconjugados(proteoglicanos e glicoproteínas) eglicosaminoglicanos (ácido hialurônico) (9-11).

Entre os vários tipos de colágeno, o tipo Ié encontrado no osso mineralizado e tecidoconjuntivo, o tipo II na cartilagem e o tipo IIIsomente no tecido conjuntivo (12). Usualmenteencontra-se o colágeno tipo I circulante em níveismais elevados, mas durante a resposta

CONCLUSION: We concluded that type III aminoterminal procollagen is not an adequatemarker for hepatic fibrosis in infants. Histological analysis remains the method of choice.

Key-words: Chronic hepatopathy; fibrosis; infants; choice of method.

Revista HCPA 1998;18 (3):289-95

fibroproliferativa, como a que ocorre durante odesenvolvimento do processo fibrótico, aelevação e deposição do tipo III precede a dotipo I (13). O fígado cirrótico pode conter seisvezes mais colágeno e proteoglicanos que umórgão sadio (14). Dentro do grupo do colágeno,o procolágeno aminoterminal tipo III (PIIIP) temsido muito estudado, pois sendo um peptídeoliberado durante a biossíntese do colágeno(conversão do procolágeno III em colágeno III etambém na degradação), é um indicador nãoinvasivo dos níveis de colágeno tipo III, refletindoa intensidade da formação do tecido conjuntivo)(2, 15). Alguns estudos demonstram que o PIIIPtem valor preditivo de atividade de doençahepática, principalmente em adultos. Emcrianças, os valores normais de PIIIP são muitovariados conforme a faixa etária, tendo sidovistas concentrações elevadas mesmo emcrianças sem hepatopatia, mas em fase decrescimento rápido (16-18).

O objetivo do presente estudo é comparara potencial utilidade dos níveis séricos destecomponente da matriz extra-celular comomarcador de fibrose hepática em crianças comhepatopatia crônica, comparando com a análisehistológica.


Foram avaliados 38 lactentes queconsultaram no Serviço de GastroenterologiaPediátrica do Hospital de Clínicas de PortoAlegre, no período de janeiro de 1992 a marçode 1996, em investigação de hepatopatia crônicae que se submeteram a biópsia hepáticapercutânea ou a céu aberto.

A idade variou de 5 a 104 semanas, sendo13 do sexo feminino e 25 do sexo masculino.

As causas da hepatopatia foram : atresiade vias biliares extra-hepática em 15 pacientes,

Revista HCPA 1998;18 (3) 291


hepatite neonatal em nove, cirrose criptogênicaem seis, glicogenose em três, hepatoblastomaem dois, fibrose hepática congênita, deficiênciade alfa-1-antitripsina e síndrome de Alagille emum paciente cada. Nenhum paciente tinha fibrosepulmonar ou doença reumática concomintante.

Dosagens séricas

As amostras séricas (soro) foramarmazenadas, após centrifugação, em freezer a–40° C. Estudos prévios demonstraram que oestoque por período longo a pelo menos –20° Cnão induz mudanças significativas nos níveis dePIIIP (19).

O tempo médio entre a coleta sérica e abiópsia foi de 7 dias.

O procolágeno aminoterminal tipo III foianalisado por radioimunoensaio utilizando o KitProcollagen (PIIINP) da Orion Diagnóstica comantígeno humano e anticorpo policlonal (variaçãointra-ensaio 4% e inter-ensaio 5%). Foramconsiderados valores normais: Grupo A: 5 a 40semanas: 46,6 ± 16,4 mg/ml; Grupo B: 41 a 60semanas: 29,2 ± 7,4 mg/ml e Grupo C: 61 a 104semanas: 21,5 ± 5,0 mg/ml (13).

Análise histológica

A análise histológica da fibrose foi feitapor patologista (CTC) do Serviço de Patologiado Hospital de Clínicas de Porto Alegre, utilizandoo Escore de Knodell (semi-quantitativo): ausênciade fibrose = 0, expansão da fibrose portal = 1,pontes porta-porta = 2, pontes porta-centro = 3e cirrose = 4 (20). Utilizaram-se as colorações

de hematoxilina-eosina, picrossírius, tricrômicoePAS .

Análise estatística

A análise estatística foi feita através dométodo de Kruskal-Wallis para comparação domarcador sérico com o escore histológico defibrose, com P < 0,05 e Teste de Correlação deSpearman para avaliar a relação entre o grau defibrose e os níveis séricos dos marcadores.

Foram calculados a sensibilidade,especificidade e valor preditivo positivo enegativo para avaliar a possível eficácia do PIIIPcomo teste marcador de fibrose. Para determinara significância, foram calculados intervalos deconfiança de 95% através da distribuiçãoquadrática de Fleiss. A estimativa do efeito foideterminada pelo odds ratio (OR) com seusintervalos de confiança calculados pelo métodoproposto por Cornfield.

Resultados

A análise histológica demonstrou ausênciade fibrose (Knodell 0) em quatro pacientes,expansão fibrose portal (1) em 11, expansão porta-porta (2) em 20 e cirrose (4) em três (figura 1).

Em relação ao PIIIP, no grupo A (5 a 40semanas) 11 pacientes tiveram níveis elevados,16 normais e sete diminuídos; no grupo B (41 a60 sem) um paciente teve nível diminuído; e nogrupo C (61 a 104 sem) dois pacientes tiveramníveis diminuídos e um elevado. A correlaçãodo PIIINP com grau histológico de fibrose émostrada na figura 2.

Figura 1. Distribuição do número de pacientes em relaçãoao grau de fibrose encontrado.



Tabela 1. Níveis séricos de PIIIP e AH e grau de fibrose dos pacientesanalizados, com diagnósticos e idade em semanas

Paciente Sexo Idade Diagnóstico Fibrosee PIIIPd

01 F 6m Glicogenose 1 21,802 F 3m Glicogenose 0 40,9

03 M 1a2m FHCa 2 14,8

04 M 7m AVBEHb 2 37,705 F 1m Hepatite Neonatal 1 39,9

06 M 4m AVBEHb 2 135

07 M 3m Hepatite Neonatal 1 15708 F 3m AVBEHb 2 230

09 M 3m Hepatite Neonatal 1 48,7

10 M 4m Colestase 0 12911 M 4m Hepatite Neonatal 0 38,3

12 F 3m AVBEHb 2 246

13 F 8m Glicogenose 2 40,814 M 1a 8m D1ATc 2 33,6

15 M 3m Hepatoblastoma 2 63,0

16 F 4m Cirrose biliar 4 44,517 M 3m AVBEHb 2 100,5

18 M 2m Hepatite Neonatal 0 150

19 F 3m AVBEHb 2 69,020 F 7m Cirrose biliar 4 31,1


22 M 3m Atrofia VB 2 115,523 M 2m AVBEHb 1 41,4

24 M 57d AVBEHb 1 35,9

25 M 4m AVBEHb 2 14,426 M 70d Cir Criptog 1 43,1


28 F 3m AVBEHb 2 29,329 M 3m S. Alagille 2 59,4

30 M 2 a 2m Fibrose 1 13,0

31 F 1a 10m Hepatoblastoma 2 9,632 M 3m Hepatite Neonatal 1 41,0

33 M 2m Hepatite Neonatal 2 36,3

34 F 10m AVBEHb 2 23,135 F 9m Cirrose 4 28,2

36 F 8m AVBEHb 2 22,6

37 M 6m AVBEHb 2 33,638 M 3m AVBEHb 2 29,7

a Fibrose hepática congênita, b Atresia de vias biliares extra-hepática, c Deficiência de

1-antitripsina e Escore de Knodell d Valores de PIIIP expressos em mg/ml l

Revista HCPA 1998;18 (3) 293


A análise estatística da comparação dafibrose avaliada histologicamente com PIIIP teveP = 0,549. A correlação de Spearmann entre osníveis de PIIIP e grau de fibrose foi r = –0,25 .

As características dos pacientes avaliados,bem como os valores absolutos do PIIIP e graude fibrose estão discriminadas na tabela 1.

A sensibilidade do PIIIP foi de 34,8% , comintervalo de confiança (95 %) de 17,2 a 57,2%,a especificidade foi de 73,3 % com intervalo de44,8 a 91,1 %. O valor preditivo positivo foi de66,7 % com intervalo de 35,4 a 88,8 % e valorpreditivo negativo de 42,3 % com intervalo de24 a 62,8 %.

O odds ratio (OR) do PIIIP (elevado emrelação a normal ou diminuido) para ausênciade fibrose e fibrose mínima (Knodell e 1) oufibrose moderada a cirrose (Knodell 2, 3 e 4) foide 1,47 (intervalo de 0,35 a 6,13). O OR do PIIIPelevado em relação ao normal para os mesmoscritérios de fibrose foi de 3,05 (intervalo de 0,57a 16,19).

Discussão

A análise histológica usada como padrãoouro para avaliação da fibrose hepática temlimitações técnicas e na interpretação dosresultados. Knodell definiu que a amostra idealdeveria ter mais de 2 cm e 6 espaços porta,sendo isto muitas vezes difícil, principalmente emcrianças com biópsia percutânea (20). Ofragmento obtido com a agulha de Menguiniequivale a ± 1/63.000 do volume do fígado deum adulto, e certamente não reflete asalterações do todo. Com isto, o que se pode dizersobre o grau de fibrose de um fragmentoanalisado reflete a uma determinada área,inferindo-se que o restante tenha característicassemelhantes (21). A utilização do escore deKnodell para avaliação histológica demonstrouem estudos anteriores que a concordância paraidentificação da fibrose é bem satisfatória, tendoboa reprodutibilidade inter-observador, mesmoem relação a métodos mais descritivos, nos quais

Tabela 2. Descrição dos valores de sensibilidade (S),especificidade (E), valor preditivo positivo (VPP) evalor preditivo negativo (VPN) dos níveis séricos dePIIIP como marcador de fibrose hepática.

Valor (%)

34,8%73,3%

66,7%

42,3%

Intervalo de confiança

[17,2-57,2][44,8-91,1]

[35,4-88,8]

[24,0-62,8]

S

E

VPPVPN

Figura 2. Correlação dos níveis séricos de PIIINP (número depacientes) com o grau de fibrose (r = 0,549).



as características quantitativas ainda não estãobem estabelecidas (4,22).

A necessidade da identificação demarcadores não invasivos, que possam serrepetidos com freqüencia, permitindoacompanhar a evolução do quadro, e querepresentem mais uniformente os achadoshepáticos, tem levado ao estudo de diversoscomponentes da matriz, tentando encontraralgum com alta especificidade esensibilidade(22,23).

Em estudos anteriores, o PIIIP tevecorrelação variada com o grau de fibrosehepática, tendo demonstrado significância empacientes adultos, em graus que variam de 40 a60% de sensibilidade e 65 a 80% deespecificidade (24). Como os propeptídeosderivam tanto da neosíntese do colágeno comoda degradação do colágeno maduro, o PIIIPparece estar mais associado com fibrogênese eprocessos inflamatórios e não com a extensãoda fibrose.Também pode estar aumentado emalgumas doenças extra-hepáticas como artritereumatóide, escleroderma, doença pulmonarfibrosante bem como com exercício (2). Emoutros estudos, está indicado como marcador desobrevida (25).

Em crianças, diferente dos adultos, pode-se encontrar níveis elevados de PIIIP naquelessem hepatopatia, relacionados com crescimento;bem como pode-se observar graus avançadosde fibrose com valores séricos normais dopeptídeo. Também pode-se encontrar valoresdiminuídos por desaceleração do crescimentorelacionado a doença hepática ou a imunoterapia(2). Trivedi demonstrou em crianças com cirroseda india um aumento dos níveis de PIIIP, massem relação com os achados histológicoshepáticos (26). Niemela sugere que a técnica deradioimunoensaio utilizada poderia nãodiferenciar os três peptídeos aparentementediferentes relacionados a processos distintos dotecido conjuntivo (25), contudo a melhora datécnica de radioimunoensaio permitiu umamelhor acurácia (13,25).

Este estudo confirmou a grandevariabilidade dos valores de PIIIP em lactentes,já demonstrada previamente. Foram observadosvalores elevados em 31,5% de valores elevadosmas sem correlação com o grau de fibrose porbiópsia (P = 0,549).

Vários autores utilizaram marcadoresséricos, principalmente o PIIIP e ácido hialurônicoem estudos com pacientes com cirrose biliarprimária, sendo que a análise destes mostrou-se inconclusiva em relação a utilização demarcadores séricos (22,23). Em alguns estudoshouve correlação entre PIIIP e AH com o graude fibrose em adultos (12,22), mas nãoencontrou-se correlação com achados emhepatite (12), nem entre a B e C (13). Contudohouve aumento sérico destes marcadores,indicando aumento do metabolismo do tecidoconjuntivo (12,13).

No nosso meio, Camacho et al observaramque doadores de sangue com anti-HVC +,analisando achados histológicos de hepatitecrônica e fibrose e dosando transaminases, PIIPe ácido hialurônico mostrou significância do PIIIPcom relação a fibrose e hepatite crônica, o quenão foi demonstrado com relação aos outros doisdados analisados (27).

Fatores inflamatórios como hormônios ecitoquinas dificultam a avaliação dos marcadoresséricos, pois ativam a “cadeia”da fibrogênese,sendo liberados por fatores distintos de lesãohepática, como o interferon e fator necrosetumoral b (8).

Nesta amostra, os valores encontradospara sensibilidade, especificidade, valor preditivopositivo e negativo demonstraram não ser esteum teste confiável. O OR mostrou valores baixose com intervalo de confiança muito elástico, oque dificulta a sua utilização.

Concluímos que a avaliação histológicapermanece como método de escolha paramonitorização da fibrose hepática, apesar desuas limitações. Em relação ao PIIIP emlactentes, mais estudos envolvendo outrosmarcadores séricos devem continuar a serdesenvolvidos, melhorando os métodoslaboratoriais e buscando agentes séricos, maisespecíficos e que se correlacionem melhor coma histologia, principalmente em crianças.

Referências

1. Sherlock S. Cirrhosis hepatic. Disease of the liver

and biliary system. 9° edition, 1998;357-69.

2. Plebani M, Burlina A. Biochemical markers of hepatic

fibrosis. Clin Biochem 1991;24:219-39.

3. Schuppan D. Structure of the extracellular matrix in

Revista HCPA 1998;18 (3) 295


normal and fibrotic l iver: Collagens and

glycoproteins. Sem Liver Dis 1990;10:1-10.

4. Bedossa P, Bioulac-Sage P, Callard P, Chevallier

M, Degott C, Deugnier Y, et al. Intraobserver and

interobserver variations in liver biopsy interpretation

in patients with chronic hepatitis C. Hepatology

1994;20(1):15-20.

5. Tsukamoto H, Matsuoka M, French SW.

Experimental models of hepatic fibrosis: a review.

Sem Liv Dis 1990;10(1):56-65.

6. Arthur MJP. Matrix degradation in the liver. Sem Liv

Dis 1990;10(1):47-55.

7. Bucher NLR, Robinson GS, Farmer SR. Effects of

extracellular matrix on hepatocyte growth and gene

expression: implications for hepatic regeneration and

the reapir of liver injury. Sem Liv Dis 1990;10(1):11-

9.

8. Friedman S. Cellular sources of collagen and

regulation of collagen prodution in liver. Sem Liv Dis

1990;10(1):20-9.

9. Gressner AM, Bachem MG. Cellular sources of

noncollagenous matrix proteins: Role of fat-storing

cells in fibrogenesis. Sem Liv Dis 1990;10(1):30-46.

10. Biagini G, Ballardini G. Liver fibrosis and extracellular

matrix. J Hepatology 1989;8:115-24.

11. Kleman J, Giry-Lozinguez C, Van der Rest M.

Diversity and modularity of extracellular matrix

macromolecules at the gene and protein levels. J

Hepat 1995;22(Suppl 2):3-9.

12. Trivedi P, Cheesaman P, Portmann B, Hegarty J,

Mowat AP. Variation in serum type III procollagen

peptide with age in healthy subjects and its

comparative value in the assessment of disease

activity in children and adults with chronic active

hepatitis. Eur J Clin Invest 1985;15:69-74.

13. Flier JS, Underhill LH. The cellular basis of hepatic

fibrosis - Mechanims and treatment strategies. N Eng

J Med 1993;328(25):1828-35.

14. Prockop DJ, Kivirikko KI, Tuderman L, Guzman NA.

The biosynthesis of collagen and its disorders

(Review) . N Eng J Med 1979;301:13-23.

15. Guéchot J, Poupon RE, Giral P, Balkau B,

Giboudeau J, Poupon R. Relationship between

procollagen III aminoterminal propeptide and

hyaluronan serum levels and histological fibrosis in

primary biliary cirrhosis and chronic viral hepatitis

C. J Hepatology 1994;20:388-93.

16. Murawaki Y, Ikuta Y, Nishimura Y, Koda M, Kawasaki

H. Serum markers for connective tissue turnover in

patients with chronic hepatitis and chronic hepatitis

C: a comparative analysis. J Hepat 1995;23:145-

52.

17. Risteli J, Niemi S, Trivedi P, Mäentausta O, Mowat

AP, Risteli L. Rapid equilibrium radioimmunoassay

for the amino-terminal propeptide human type III

procollagem. Clin Chem 1988;34(1):715-18.

18. Trivedi P, Risteli J, Risteli L, Hindmarsh PC, Brook

CGD, Mowat AP. Serum concentrations of the type I

and III procollagen propettides as biochemical

markers of growth velocity in healthy infants and

children with growth disorders. Ped Res

1991;30(3):276-80.

19. Torrs-Salinas M, Pares A, Caballeria J, et al. Serum

procollagen type III peptide as a marker of hepatic

fibrogenesis in alcoholic patients. Gastroent

1986,90:1241-6.

20. Knodell KG, Ishak KG, Black WC, Chen TS, Craig

R, Kaplowitz N, et al. Formulation and application of

a numerical scoring system for assessing

histological activity in asymptomatic chronic active

hepatitis. Hepatology 1981;1:431-35.

21. Feldmann G. Critical analysis of methods used to

morphologically quantify hepatic fibrosis. J Hepat

1995;22(Suppl 2):49-54.

22. Desmet VJ, Gerber M, Hoofnagle JH, Manns M,

Scheuer PJ. Classification of chronic hepatitis:

diagnosis, grading and staging. Hepatology

1994;19:1513-20.

23. Ramadori G, Zohrens G, Manns M. Serum

hyaluronate and type III procollagen aminoterminal

propeptide concentration in chronic liver disease.

Relationship to cirrhosis and disease activity. Eur J

Clin Invest 1991;20:323-30.

24. Trinchet JC. Clinical use of serum markers of fibrosis

in chronic hepatitis. J Hepatology 1995;22(Suppl

2):89-95.

25. Niemelä O, Risteli L, Sotaniemi EA, Stenbäck, Risteli

J. Serum basement membrane and type III

procollagen-related antigens in primary biliary

cirrhosis. J Hepat 1988;6:307-14.

26. Trivedi P, Risteli J, Risteli L, Tanner S, Bhave S,

Pandit AN, et al. Serum Type III procollagen and

basement membrane proteins as noninvasive

markers of hepatic pathology in Indian childhood

cirrhosis. Hepat 1987;7(6)1249-53.

27. Camacho V. Relação entre as concentrações

séricas de pró-colágeno tipo III e ácido hialurônico

com os achados histológicos de fígado em doadores

de sangue portadores do anti-VHC. Porto Alegre,

1997.


Ulrich et al. Fibrobroncoscopia: perfil do paciente e técnicasARTIGO ORIGINAL

Fibrobroncoscopia no Hospital de Clínicas dePorto Alegre: perfil do paciente e técnicas

Luís E. Ulrich1, Luís G. Gestrich1, Luiz F. Osowski1, Marcelo B. deSousa1, Marcelo G. de Oliveira1, Marcelo I. Klein1, Rogério G. Xavier1

OBJETIVO: O presente estudo baseia-se no fato de que o número de indicaçõespara a realização de fibrobroncoscopias vêm aumentando em nosso meio. Como asinstituições que recebem a maior demanda de indicações para o uso desteprocedimento são os hospitais universitários, objetivou-se uma avaliação doprocedimento e da população submetida ao exame. MATERIAL E MÉTODOS: No Hospital de Clínicas de Porto Alegre, durante o ano de1995, 431 pacientes foram submetidos à fibrobroncoscopia. Os exames foramrealizados com aparelhagem adequada, sob sedação consciente, anestesia local emonitorização dos sinais vitais. Os dados foram coletados de prontuários médicos.RESULTADOS: O principal método de coleta foi o lavado broncoalveolar, realizadoem cerca de 50% dos exames. Dentre as co-morbidades associadas à doençaprimária, sobressaiu-se a doença pulmonar obstrutiva crônica, com 26%. Foram decaráter eletivo 90% das indicações, sendo que do total de indicações 73% erampacientes do sexo masculino. A prevalência da síndrome de imunodeficiência adquiridafoi de 26%.DISCUSSÃO: Há algum tempo atrás, o perfil das indicações para fibrobroncoscopiase restringia à investigação das neoplasias pulmonares, hemoptises e remoção decorpo estranho. Na atualidade, houve uma ampliação significativa no espectro dessasindicações, inclusive com novas aplicações.

Unitermos: Fibrobroncoscopia; hemoptise; indicações; carcinoma; vias de introdução.

Fiberoptic bronchoscopy at Hospital de Clínicas de Porto Alegre: patient profileand techniquesOBJECTIVE: The present study bases on the fact that the number of indications forthe fiberoptic bronchoscopy accomplishment comes half increasing in our hospital.As the institutions that receive the largest demand of indications for the use of thisprocedure are the university hospitals, we decided for an evaluation of this procedureand the population submitted to the exam.MATERIALS AND METHODS: At the Hospital de Clinicas de Porto Alegre, 431 patientswere submitted to the fiberoptic bronchoscopy exam during the year of 1995. Theexams were accomplished with appropriate equipment, under conscious sedation,local anesthesia and measurement of the vital signs. The data were collected ofmedical records.RESULTS: The main collection method was bronchoalveolar lavage, accomplished in

1 Departamento de Medicina Interna, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul.Correspondência: Dr. Luiz Felipe Osowski, Rua Balduíno Roehrig, 345, Três Figueiras, CEP 91330-140, Porto Alegre,RS, Brasil. Fone: +55-51-338.3062. e-mail: [email protected]

Revista HCPA 1998;18 (3) 297

Ulrich et al. Fibrobroncoscopia: perfil do paciente e técnicas

Introdução

O protótipo do fibrobroncoscópio foidesenvolvido na década de 60, tendo sidoapresentado, pela primeira vez, por Ikeda, noCongresso Mundial de Broncoesofagologia, em1968 (1). Atualmente, o número deprocedimentos fibrobroncoscópicos estariaaumentando de acordo com a inclusão de novascategorias de indicação para o exame, devendoser levados em conta também os principaispropósitos da instituição assistencial (2). Asprincipais variáveis observadas têm sido arealização do exame em serviços de emergência,centros de tratamento intensivo ou em pacientesimunodeprimidos, secundariamente à síndromede imunodeficiência adquirida (SIDA), tratamentooncológico ou transplantes (3,4).

O objetivo do presente estudo foi avaliaro perfil da população que atualmente vem sendosubmetida à fibrobroncoscopia no Hospital deClínicas de Porto Alegre (HCPA), os métodosdiagnósticos broncoscópicos mais utilizados,bem como as eventuais complicações doprocedimento e sua repercussão na morbidez emortalidade dos pacientes em estudo.

Material e métodos

No que diz respeito à avaliação do perfildos pacientes examinados, foram incluídos osdados referentes a sexo, idade, hábito tabagistae presença ou não de AIDS. Quanto ao métodode avaliação diagnóstica, observaram-se as viasde introdução do fibrobroncoscópio, o caráter daindicação do exame, as indicações para o exame

about 50% of exams. About the comorbidity associated to primary disease, it stood outchronic obstructive lung disease, with 26%. 90% of the indications were of electivecharacter, and 73% of the total of indications were patients of masculine sex. Theprevalence of acquired immunodeficiency syndrome was 26%.DISCUSSION: Some time ago, the profile of indications for fiberoptic bronchoscopywas limited to investigation of lung carcinomas, hemoptysis and removal of strangebody. At the present time, there was a significant amplification in the spectrum of thoseindications, besides with new applications.

Key-words: Fiberoptic bronchoscopy; hemoptysis; indications; carcinoma; introductional way.

Revista HCPA 1998;18 (3):296-301

e os métodos de coleta do material observado.As co-morbidades mais associadas às doençasinvestigadas e a segurança do exameempregado também foram avaliadas.

Analisou-se, retrospectivamente, por meiode revisão de registros em prontuário ,examesfibrobroncoscópicos realizados no HCPA, no anode 1995, em pacientes de ambos os sexos equalquer idade. O caráter para indicação doexame poderia ser tanto eletivo quantoemergencial. Os exames ocorreram no CentroCirúrgico Ambulatorial (CCA) ou no Centro deTratamento Intensivo Clínico-Cirúrgico (CTICC)do HCPA, utilizando videobroncoscópios PentaxVB-1530 ou VB-1830 (Tóquio, Japão) efibrobroncoscópios flexíveis Olympus BF tiposP20 1T20 ou 3C20 (Tóquio, Japão).

Todos os pacientes foram orientados apermanecer em jejum por no mínimo 8 horasantes do exame. Em todos os procedimentosrealizados, a saturação de oxigênio (O2) dospacientes foi monitorizada através da oximetriade pulso contínua não-invasiva, sendo usado O2suplementar através de cateter nasal durantetodos os exames. Nos pacientes em ventilaçãomecânica, a fração inspirada de O2 foi elevada a1, antes do início do procedimento.

Foi utilizada sedação consciente pelaadministração endovenosa de midazolam (1-15mg), diazepam (em pacientes com história dealcoolismo, devido ao metabolismo acelerado domidazolam) ou petidina, em caso de agitação outosse excessiva. A sedação é de supraimportância no que diz respeito à tranqüilidadedo paciente no decorrer do procedimento, vistoque estes fármacos são notoriamente descritos



como bons ansiolíticos. A anestesia local foiprocedida com solução spray de lidocaína a 1%,com ou sem adrenalina, diretamente dirigida àorofaringe ou através do canal dofibrobroncoscópio. A anestesia local éfundamental para a realização do exame, já quese trata de um procedimento que pode provocartosse, vômito e desconforto devido a presençada fibra óptica na orofaringe, que desencadeiareflexos fisiológicos relacionados àquelessintomas.

A introdução do fibrobroncoscópio, apóssedação e anestesia local realizadas, éusualmente feita pelas vias nasal e oral. Menoscomumente, pode acontecer através de tuboorotraqueal (TOT) ou pela traqueostomia. Astécnicas de colheita das amostras para osdiversos exame incluíram: lavado broncoalveolar(BAL), pela instilação de 5 a 6 alíqüotas de 20ml de solução salina estéril aquecida a 370C, comretorno considerado satisfatório quando maiorque 40% do volume de solução injetado; lavado,escovado e biópsia brônquica, e biópsiapulmonar broncoscópica ou transbrônquica.

Resultados

Foram analisados, no total, 431 examesfibrobroncoscópicos. Os resultados obtidosforam referentes à freqüência das idades, dosexo, da presença de tabagismo e AIDS nospacientes submetidos ao exame; do caráter deindicação do procedimento, das vias deintrodução do fibrobroncoscópio, das indicaçõesdiagnósticas e dos métodos empregados nacolheita do material.

Quanto às idades, verificou-se nestapopulação, idade mínima de 1 ano, máxima de97 anos, sendo a média de 51,5 e estando 75%dos pacientes acima dos 38 anos. A prevalênciamaior foi do sexo masculino, com 73% (figura1). A prevalência de tabagismo encontrada emambos os sexos foi de 74% (figura 2); a de AIDSfoi de 26% (figura 3).

O caráter da indicação para o exame foieletivo em 90% das vezes, sendo minoria ocaráter emergencial 10% (figura 4). Das vias deintrodução do aparelho, a nasal foi a mais usada(figura 5).

No que diz respeito às indicações para arealização da broncoscopia, observou-se maior

prevalência para consolidações, infiltrações,nódulos ou massas (figura 6).

Dos métodos de colheita, o lavadobroncoalveolar foi o mais utilizado, sendoresponsável por mais da metade do materialcoletado. Porém, a biópsia brônquica, a biópsia

Figura 1. Frequência dos sexos.

Figura 2. Frequência de tabagismo entre ospacientes da amostra estudada.

Figura 3. Presença de AIDS nos pacientes avaliados

Revista HCPA 1998;18 (3) 299


transbrônquica e o lavado brônquico tambémforam bastante utilizados (figura 7).

Foi também analisada a prevalência de co-morbidades, verificando-se que a doençapulmonar obstrutiva crônica (DPOC) (26%),

desconhecidas e remoção de corpos estranhos.Atualmente, há uma ampliação no espectro deindicações (2,5,6). Tal afirmativa, inferida daliteratura, é corroborada por nossos resultadosquanto à prevalência das indicações

Figura 4. Freqüência do caráter da indicação (eletivoou emergencial) para a realização do exame.

Figura 5. Freqüência das vias de introdução dofibroncoscópio para o procedimento.

Figura 6. Freqüência das indicações para exame.Nódulo/Mas.: nódulo ou massa pulmonar;C.Estranho: corpo estranho;Est.CA Bron.:estadiamento de carcinoma brônquico

cardiopatias (15%), hipertensão arterial sistêmica(HAS) (10%) e diabete melito (9%) foram asmais freqüentes (figura 8). A incidência decomplicações, que incluíram queda na saturaçãode O2 (abaixo de 89%), sangramento,pneumotórax, broncoespasmo e tosse (sendotodos tratados) foi de 4,6%. Não foramobservados êxitos letais.

Discussão

Até a década passada (3,4), o perfil dasindicações para fibrobroncoscopias restringia-sea neoplasias pulmonares, hemoptises de causas

diagnósticas, sendo mais freqüentes asconsolidações, infiltrações e nódulos ou massas.É importante ressaltar que o nosso estudodedicou-se somente às indicações diagnósticasbaseadas em estudos radiológicos sugestivos depatologias, ou seja, indicar a fibrobroncoscopiapara coleta de material a ser examinado porcitopatologia, microbiologia ouanatomopatologia. As indicações terapêuticas,que têm finalidade curativa, como o manejo dehemoptises, não foram por nós avaliadas.

A aplicação da fibrobroncoscopia nodiagnóstico das doenças infecciosas é crescente(7). Não somente pelo fato de ser um métodoconfiável neste sentido, mas pelo fato deexistirem cada vez mais doenças queproporcionam um estado de imunossupressão,seja pela sua virulência ou pelo tratamentorequerido.

O principal método de coleta foi o lavadobroncoalveolar com 50,5%. Saliente-se ainda aalta prevalência de tabagismo (74%), DPOC(26%), AIDS (26%), cardiopatias(15%) e diabete



melito (9%). Estes dados colaborariam noestabelecimento dos grupos de diagnóstico, bemcomo na determinação do risco relativo a cadagrupo. Assim, nos pacientes tabagistas haveriamaior risco de sedação do sistema nervosocentral durante o procedimento, estando

indicado, na atualidade, o uso de antagonista dosbenzodiazepínicos (flumasenil) (8,9 ).

O perfil do paciente examinado no HCPAse assemelharia ao registrado em outroshospitais-escola (2,4,8): um paciente do sexomasculino, a partir da quarta década de vida,

Figura 7. Freqüência dos métodos de colheita do material.LB ou Aspirado: lavado brônquico ou aspirado brônquico.

Figura 8. Freqüência das doenças mais encontradas nos pacientessubmetidos ao exame. DPOC: doença pulmonar obstrutiva crônica;CAR: cardiopatia; HAS: hipertensão arterial sistêmica; DM: diabetemelito; IR: insuficiência renal; DCV: doença cardiovascular; HPP:hepatopatia; DD: drogadição.

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com hábitos tabagistas e que apresenta umadessas co-morbidades importantes doençacardiovascular DPOC ou doença metabólica.Este perfil demonstra algumas peculiaridadesquanto ao hábito do paciente (fumar ou não) afaixa etária em que se encontra e circunstânciasrelacionados às condições de saúde.

A mortalidade nula e a morbidez de 4,6%demonstram um nível de segurança aceitávelpara o procedimento, comparável ao observadona literatura (6,8). Durante o procedimento, asaturação de O2 está sujeita a variações a partirda passagem do instrumento pela glote. Sãoaceitáveis quedas até 89% de saturação do O2.Quando ocorre queda de até 20% além do limiteinferior considerado aceitável (89%), o uso deO2 durante o exame (3-5 litros/minuto) deverásuplementar a deficiência. Entretanto, quedasmaiores durante o exame deverão ser impedidaspela estimulação do paciente, aumento da ofertainspirada de O2, uso de inibidores dosbenzodiazepínicos ou suspensão do exame.

Assim, os dados analisados no estudopermitem inferir que, tomadas as medidaspreventivas inerentes a uma boa técnica, afibrobroncoscopia é um método diagnósticoeficaz e seguro. A avaliação do presente estudodemonstrou o perfil populacional e técnico dosexames realizados. É esperado que este retratoda população examinada sirva para auxiliar oplanejamento e estabelecimento de rotinasdiagnósticas e para aprimoramento do método.

Referências

1. Ikeda S, Yawai, N, Ishikawa S. Flexible

bronchofiberscope. Keio J Med 1968;17:1-133.

2. Rodrigues JC, Feinsilver SH. Feinsilver, SH, Fein

AM, editors. Indications and contraindications for

fiberoptic bronchoscopy. Textbook of Bronchoscopy.

Baltimore: Williams&Wilkins; 1995;3-10

3. Henn LA, Mezzari D, Xavier RG, et al. Avaliação

dos cem primeiros exames através da

fibrobroncoscopia realizados no Hospital de Clínicas

de Porto Alegre. Rev HCPA e Fac Med UFRGS

1981;1:23-8.

4. Dreisin RB, Albert RK, Talley PA, et al. Flexible

fiberoptic bronchoscopy in the teaching hospital.

Chest 1978;74:144-9.

5. Utz JP, Prakash UBS. Prakash UBS, editor.

Indications and contraindications to bronchoscopy.

Bronchoscopy. New York: Raven Press; 1995.

6. Watanabe S, Sawai S, Hanawa T, et al. Clinical

experience with electronic videoendoscopy in

tracheobronchial diseases. J Bronchology

1997;4:48-51.

7. Chastre J, Trouillet JL. The role of bronchoscopy in

the diagnosis of nosocomial bacterial infections. J

Bronchology 1997;4:54-67.

8. Pue CA, Pacht ER. Complications of fiberoptic

bronchoscopy at a university hospital. Chest

1995;107:430-2.

9. Montravers P, Guzit R, Dombret MC, et al.

Cardiopulmonary effects of bronchoalveolar lavage

in critically ill patients. Chest 1993;104:1541-7.


Santos et al. A placa ductal e a organização do sistema biliar intra-hepáticoARTIGO ESPECIAL

A placa ductal e a organizaçãodo sistema biliar intra-hepático

Jorge L. dos Santos1, Aristóteles de A. Pires1, Themis R. da Silveira3

Os autores estudam a placa ductal e a sua relação com o desenvolvimento do sistemabiliar intra-hepático. Alguns aspectos deste processo são destacados, como a formaçãoe a relação temporal da placa ductal com os diversos estágios de formação do sistemabiliar. É salientado o papel de marcadores imunohistoquímicos, como as citoqueratinas,no estudo e na compreensão do desenvolvimento embriológico hepato-biliar. Acompreensão destes aspectos é importante para entender a gênese de algumasentidades patológicas que acometem a via biliar, como a atresia biliar e a fibrosehepática congênita.

Unitermos: Placa ductal; embriologia do sistema biliar; atresia biliar; fibrose hepáticacongênita.

The ductal plate and the organization of the intra-hepatic biliary systemThe authors study the ductal plate and its relationship to the development of the intra-hepatic biliary system. Some aspects of the process are highlighted, such as ductalplate formation and its temporal relationship to several stages in the formation of thebiliary system. The authors emphasize the role of immunohistochemistry markers,such as cytokeratines, in the study and understanding of hepato-biliary embryologicaldevelopment. The comprehension of these aspects is important for the understandingof the genesis of some pathological entities which affect the biliary tract, such asbiliary atresia and congenital fibrosis.

Key-words: Ductal plate; biliary system embriology; biliary atresia; congenital hepaticfibrosis.

Revista HCPA 1998;18 (3):302-10

1 Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Correspondência: Dr. Aristóteles de A. Pires, Rua Dona Eugênia, 75/404,CEP 90610-220, Porto Alegre, RS, Brasil. Fone:+55-51-321.1480.

2 Universidade Federal do Rio Grande do Sul.3 Departamento de Pediatria e Puericultura, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grande do Sul; Unidade

de Gastroenterologia Pediátrica, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Introdução

Há três teorias básicas para explicar aformação do sistema biliar intra-hepático (1). Aprimeira propõe que todo esse sistema provémdo contato entre os hepatócitos, organizados soba forma de placa ductal, com o mesênquimaperiportal. A segunda sugere que o sistema intra-

hepático se origina a partir da invaginação dosductos extra-hepáticos pré-existentes (2). Aterceira engloba essas duas teorias iniciais,sugerindo que o sistema intra-hepático provémtanto da invaginação de ductos extra-hepáticospré-existentes como também dos hepatócitos (3).

Embora alguns estágios destedesenvolvimento ainda permaneçam

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Santos et al. A placa ductal e a organização do sistema biliar intra-hepático

desconhecidos, sabe-se que a formação daplaca ductal, a sua remodelagem e a organizaçãoem ductos biliares configuram etapasimprescindíveis neste processo (4). Alteraçõesna formação da placa ductal e sua organizaçãoem ductos maduros são englobadas em umtermo amplo denominado de “malformação daplaca ductal” (MFPD) (3-4). Já foi proposto quealterações neste processo podem explicaralgumas hepatopatias. Desmet postulou quevariações de MFPD resultariam em um amploespectro de doenças dos ductos biliares intra-hepáticos, especialmente em casos de AVBEHe fibrose congênita (5).

Serão estudados alguns aspectos básicosda formação do sistema biliar intra-hepático,enfatizando-se a origem e a importância da placaductal neste desenvolvimento.

Placa ductal e organização do sistemabiliar intra-hepático

Durante o desenvolvimento embriológicodo fígado humano, uma estrutura chamada dedivertículo hepático origina-se como um grupode células primitivas que crescem na bordacrânio-ventral do intestino primitivo. Estas célulasprecursoras originam-se do endoderma daparede ventral do intestino primitivo. O divertículohepático cresce em direção ao septo transverso,e já está presente por volta da quarta semanade gestação (5). O cordão hepatocitário écomposto por células imaturas que penetram nomesênquima do septo transverso, o qual dáorigem aos elementos conetivos, o estromahepático. A porção cranial do divertículo hepáticoorigina os hepatoblastos, células precursoras doshepatócitos, enquanto que a porção caudal, oducto hepático comum, o ducto cístico e avesícula biliar (4-5).

Tanto os hepatoblastos como as célulasprecursoras do epitélio biliar são originadas decélulas bipotenciais (6). Essas célulasprogenitoras diferenciam-se de acordo com ainteração delas com o mesênquimacircunjacente. Aquelas células que interagemmais intensamente com o tecido conetivodiferenciam-se em células com característicasda via biliar (6,7,8).

Os hepatoblastos migram entre os

sinusóides em processo de desenvolvimento eestabelecem a estrutura do parênquima hepático(8). Em torno da oitava a nona semana degestação, uma população de hepatócitosadjacentes aos maiores ramos da veia porta, emcontato com o mesênquima periportal,transforma-se em células epiteliais cubóideschatas, as quais desenvolvem expressãoimunohistoquímica de ducto biliar (1,5,8). Esseshepatócitos são organizados na forma de umabainha cilíndrica periportal, que, em algunspontos, é duplicada, originando, desse modo,uma estrutura bilaminada e cilíndrica com lúmenem forma de fenda, que foi denominada placaductal por Hammar et al (2). O mesmo processoocorre em outros segmentos portais, e, comoresultado, as várias ramificações da veia-porta,desde o hilo até a periferia hepática, são cingidaspor placas ductais em processo de formação (8,9).

Aproximadamente na décima segundasemana de gestação, o desenvolvimentocontinua com a remodelagem da placa ductalno sentido de individualizar as estruturas ductais(9). As células de algumas porções da placaductal começam a separar-se do anel inicial emigram para dentro do mesênquima peri-portal,tomando gradualmente a forma de cordões etúbulos (10).

A remodelagem é um processo complexoque envolve a “seleção” de algumas porções daplaca ductal (10). É necessário, portanto, queocorra uma ação conjunta entre parênquima emesênquima, para que seja obtida a plenamaturação da via biliar (7, 10). Os elementos quedeterminam essa interação ainda não foramestabelecidos, mas postula-se que o contatoexistente entre aqueles hepatócitos primitivoscom o mesênquima periportal seria um estímuloimportante para o desencadeamento daformação da placa ductal e a sua posteriororganização em estruturas ductais (11).

Estima-se que a partir de 12 semanas degestação, a bile já está presente em hepatócitose colangíolos, e neste período as áreas deremodelagem e formação de ductos biliares sãoinfiltradas por eosinófilos, neutrófitos e célulasmononucleares (11). Por volta da décima oitavasemana de vida gestacional, aquelas porções daplaca ductal que atingem a maturação completa



Tabela 1. Etapas da formação dos ductos biliares intra-hepáticos

Perído de desenvolvimento

I) 9-12 semanas de gestação

II) 13-17 semanas de gestação

III) 18-40 semanas de gestação

IV) Até um ano após o nascimento

V) Acima de um ano de vida

Estágios de Formação

Placa ductal

Migração das células da placa ductal para omesênquima (estágio de remodelagem)

Ductos biliares imaturos (estágio de placa ductalremodelada)

Ductos biliares em processo de maturação

Ductos biliares maduros

Fonte: Terada et al. (Gastroenterology 1995;108:1236-45).

são as que possuem maior condensação decélulas no mesênquima circunjacente (10, 11).Os túbulos, já no interior do mesênquima,assumem a forma de estruturas semi-circulares,em forma de fenda, com elementos ductaisprimitivos aderidos, sendo chamados ductosbiliares imaturos (9, 11) (tabela 1).

O processo de remodelagem organiza-seem torno dos grandes ramos da veia porta nohilo hepático, estendendo-se em direção àperiferia do fígado até os menores ramosvasculares (4, 12). É importante ressaltar queapenas algumas porções da placa ductalamadurecem completamente, enquanto queaquelas não utilizadas para esse fim sãodesprezadas. Como resultado, a placa ductal éinduzida a formar estruturas ductulares, e oselementos não utilizados para essa finalidadesão, em grande parte, reabsorvidos (1, 9, 13).

Após o encerramento da remodelagem dosegmento selecionado da placa ductal em ductobiliar, as células restantes apresentam-se comoanéis descontínuos e grupos lineares de célulaslocalizadas nas margens dos espaços-porta. Sãoos chamados “remanescentes da placa ductal”(RPD) (9, 13). Em neonatos, agrupamentoslineares destes RPD são encontrados em tornodos grandes e pequenos espaços-porta. Emcrianças maiores, e mesmo em adultos, estesRPD formam grupos isolados, ocasionais, de

células primitivas que podem ser encontradasnas margens dos espaços-porta (13). Especula-se que os RPD sejam fontes da proliferaçãoductular que ocorre nas hepatobileopatias (14,15).

Desenvolvimento dos ductos biliares intra-hepáticos

Podemos dividir o processo de maturaçãodos ductos biliares intra-hepáticos de acordo comas várias etapas de desenvolvimento, mostradasna tabela 1.

No primeiro estágio (I), os hepatócitosperiportais estão organizados sob a forma daplaca ductal. A seguir (II), algumas células quecompõem a placa ductal organizam-se emestruturas tubulares e começam a migrar paradentro do mesênquima periportal. No estágio III,aqueles cordões tubulares já constituem-se emductos biliares imaturos, os quais continuam oseu desenvolvimento até atingir a forma deductos biliares maduros (períodos IV e V) (10).

Aproximadamente na décima oitavasemana de gestação, inicia-se a formação dosductos biliares imaturos, já com uma estruturatubular definida (9). Esta etapa dodesenvolvimento prolonga-se até aquadragésima semana de gestação. Após onascimento, os ductos biliares imaturos

Revista HCPA 1998;18 (3) 305


aumentam em tamanho e número, e esteprocesso (de amadurecimento) pode se estenderpor cerca de 1 ano de vida pós-natal (4, 11).

Em torno da décima primeira semana degestação, o lúmen do ducto hepático comum játem comunicação com o lúmen da placa ductalno hilo, através da confluência de váriasestruturas tubulares com origem na placa ductal(12). Há, porém, uma sobreposição de estágiosde desenvolvimento dos DBIH num mesmofígado, coexistindo migração de placa ductaljunto a pequenos ramos periféricos da veia portacom ductos biliares em fases mais avançadasde amadurecimento nas proximidades do hilo(11, 13, 14) (figura 1).

O papel das citoqueratinas comomarcadores dos ductos biliares emformação

O processo de desenvolvimento da árvorebiliar já foi razoavelmente estudado, tanto emhumanos (11, 14, 15), como em modelos animais(16). Um dos principais avanços neste campode pesquisa se deve à associação damicroscopia óptica e eletrônica com o métodoimuno-histoquímico (17).

Este, como se sabe, fundamenta-se no usode anticorpos monoclonais e/ou policlonaisespecíficos contra determinadas estruturas dascélulas hepáticas e na posterior análise dospadrões histológicos resultantes (18). Atravésdeste método, elucidaram-se vários passos dodesenvolvimento embriológico do tecido hepáticohumano e proporcionou-se a vizualização deaspectos da diferenciação celular. São utilizados,na análise, alguns marcadores hepatobiliares, osquais possibilitam a identificação de estruturashepáticas específicas, como também a suarelação temporal com o restante dodesenvolvimento embriológico humano (19).Dentre os vários marcadores, destacam-se ascitoqueratinas (17, 19).

As citoqueratinas (CQ) compreendem umgrande grupo de estruturas filamentosasintermediárias das células epiteliais, as quais têma função de manter a arquitetura celular, e queestão presentes em vários tipos de epitélios (18,19). Moll et al., utilizando método bidimensionalde eletroforese, identificaram 19 tipos diferentes

de CQ. Elas podem ser divididas em dois grupos:tipo I (acídico) e tipo II (básico). As CQ sãoexpressas como pares de polipeptídeosconstituídos dos dois tipos (I e II). Todo epitéliohumano pode ser classificado de acordo com aexpressão de CQ específicas a um determinadotecido (20). A importância das CQ para o estudoembriológico reside no fato de que anticorposespecíficos, monoclonais ou não, contra CQ,podem ser identificados através do métodoimuno-histoquímico ao longo das etapas dedesenvolvimento (18-20). Assim, baseando-sena análise dos padrões imunohistoquímicosencontrados, pode-se “mapear” a expressãofenotípica de um determinado tecido. Porexemplo, os hepatócitos e os ductos biliaresexpressam CQ específicas: os primeirosexpressam polipeptídeos compatíveis com CQ8 e 18, enquanto que o epitélio biliar, CQ 7 e 19(21).

Alguns estudos elucidaram a expressãodas CQ em relação aos ductos biliares intra-hepáticos (DBIH). Van Eyken et al. em 1987,utilizaram um anticorpo monocional denominadoCAM 5.2 dirigido contra CQ 8, 18 e 19, o qualcorou fortemente os ductos biliares (22). Em1988, Van Ëyken, Sciot e Desmet (23), utilizaramo método imuno-histoquímico para o estudo dodesenvolvimento de ductos biliares intra-hepáticos em ratos e, posteriormente, emhumanos. Neste último estudo (24), utilizaramos anticorpos CAM 5.2 e KL-1, além de outrosanticorpos monoclonais específicos contra CKdeterminadas (CK 7, 8, e 19). Utilizaram, naanálise, material recolhido de biópsias hepáticasde pacientes com idade variando entre 6semanas gestacionais e 1 mês de vida extra-uterina. Os autores demonstraram que as CQ 7,8, 18 e 19 estão presentes nos DBIH. Tambémidentificaram que houve expressão fenotípica dedeterminadas CQ de acordo com odesenvolvimento de ductos biliares, ou seja, àmedida em que os ductos foram individualizados,houve expressão de CQ específicas desteepitélio biliar. Estes autores corroboaram a idéiade que o processo inicia-se no hilo hepático,estendendo-se à periferia, e que ao nascimento,o sistema biliar intra-hepático ainda não estámaduro. Haruna et al. (6), estudando a expressãoimunohistoquímica de células progenitoras



Tabela 2. Alguns anticorpos anti - CQ específicas

Anticorpo

Monoclonal

Monoclonal

Monoclonal

Monoclonal

CAM 5.2

AE1

KL-1

Especifidade

CQ 7

CQ 8

CQ 18

CQ 19

CQ 8, 18 e 19

CQ 10, 14, 15, 19

CQ de 55 a 57Kd

Característica

Expresso tardiamente no desenvolvimento dos ductos

biliares intra-hepáticos.

Cora hepatócitos e ductos biliares e placa ductal após

14 semanas de gestação.

Cora hepatócitos e ductos biliares e placa ductal após

14 semanas de gestação.

Cora placa ductal após 14 semanas de gestação.

Cora fortemente hepatócitos primitivos ( até 18semanas após a gestação) e ductos biliares. Cora

fortemente placa ductal até 34 semanas, diminuindo

após.

Cora hepatócitos primitivos precocemente. Cora placa

ductal de ductos biliares fortemente até o final dagestação.

Cora hepatócitos primitivos e placa ductal.

(reportar ao início) em humanos, demonstraramque é a partir do período entre a oitava e a décimaquarta semana de gestação que ocorre adiferenciação entre a linhagem hepatocitária e alinhagem da via biliar. Shah e Gerber (25),utilizando estudo de moldes similares ao anterior,também chegaram a resultados semelhantes.Estes estudos demonstraram que, efetivamente,os DBIH provém de um anel de hepatócitosprimitivos em torno dos ramos da veia porta, osquais lentamente sofrem transformaçãofenotípica até tornarem-se biliares (4, 25).

A aplicação do estudo imunohistoquímiconão se restringe apenas à compreensão dagênese dos ductos biliares. Também, estemétodo tem auxiliado no entendimento dosdefeitos relacionados com determinadasdoenças hepáticas, como a atresia das viasbiliares e fibrose hepática congênita (5, 21, 25).A tabela 2 resume os dados sobre algunsanticorpos anti CQ citados.

Papel dos marcadores imunohistoquímicosna organização da rede biliar

Segundo Tan et al. a proliferação demesênquima circundante parece moldar de umaforma ativa as estruturas da placa ductal durantesua transformação de ductos biliares definitivos(12). Conforme comentado, apenas umsegmento da placa ductal migra para omesênquima, havendo deleção quase completadas células restantes da bainha epitelial primitiva.O padrão seleção/deleção, migração eremodelagem é bem orquestrado,provavelmente incorporando intrincadasseqüências de sinalização molecular entre ascélulas epiteliais e mesenquimatosas (4, 5, 10 e22).

Recentes estudos têm demonstrado quenão apenas estímulos químicos, mas tambéminfluências mecânicas entre a matriz extracelulare o epitélio desempenhem alguma função na

Revista HCPA 1998;18 (3) 307


Figura 1. Representação esquemática do desenvolvimento dos ductos biliaresintra-hepáticos (DBIH). 1 e 1a - a placa ductal (PD) surge a partir de hepatócitosprimitivos no mesênquima (me) circundante aos ramos da veia porta (VP); 2 -ocorre duplicação da placa ductal em alguns pontos (Pdd) e há concentraçãode mesênquima (cme) em torno de um segmento selecionado da placa ductal;3 - a porção selecionada migra para dentro do mesênquima assumindo a formade túbulo (Tub), enquanto as porções não selecionadas são deletadas, oupermanecem como remanescentes da placa ductal (RPD); 3a - o processocompleta-se com a formação de uma camada de tecido conjuntivo (tc) em tornodo ducto biliar imaturo (DBI) e com a formação das glândulas peri-biliares (gpb).Observar as interconexões (inter) entre os ductos biliares.

1PD

meVP VP

VP

Tub

RPD

VP

PDme

DBi

pa

1a

cme

PDd

inter

tcgpb

3a

2

diferenciação e proliferação do sistema biliar (26).Já foi estabelecido, principalmente em culturade células, que algumas substâncias(denominadas de integrinas) medeiam a adesãocelular, assim como, a adesão epitélio-mesênquima. A ação destas substâncias seriarelacionada com a sinalização no sentido demodular o crescimento e a expressão genética,resultando em alterações fenotípicas (como aexpressão de determinada CQ, por exemplo) doshepatócitos em processo de amadurecimento(27).

Vários marcadores imuno-histoquímicostêm auxiliado na compreensão da interaçãoepitélio e mesênquima. Dentre esses, podemos

destacar:a) Laminina: esta glicoproteína de alto peso

molecular é a primeira proteína da matriz-celulara aparecer no embrião. Shah et al. (13)evidenciaram estreita associação entre adeposição de laminina e a diferenciação da placaductal, como também durante o processo demigração das estruturas tubulares para dentrodo trato portal. Esses achados fortalecem ahipótese de que a laminina possa desempenharum papel determinado na morfogênese e namigração dos ductos biliares humanos (28).

b) Enzimas pancreáticas: Terada et al.observaram que as células dos ductos biliaresdo hilo hepático embrionário expressam alfa-



amilase, tripsinogênio e lipase no citoplasma, deforma difusa, provavelmente secretando essasenzimas para a luz ou para a matriz extra-celular.Estas enzimas podem ser secretadas para omesênquima, onde agiriam de forma similar àsproteinases da matriz (10).

c) Enzimas proteolíticas: coletivamentedenominadas de proteinases da matriz, atuamna migração celular durante o desenvolvimentode órgãos embriônicos. A migração de célulasbiliares primitivas para o mesênquima é umevento crítico no desenvolvimento dos ductosbiliares intra-hepáticos. Como já foi demonstradoque essas enzimas degradam a matriz extra-celular e que as células biliares primitivas contême secretam essas proteinases, suscita-se queestas enzimas tenham fundamental importânciapara a migração das células biliares da placaductal no mesênquima, facilitando o processomigratório (11, 28).

d) TGF beta 1: Esta citocina (transforminggrowth factor b - 1) foi identificada em áreas comintensas alterações morfológicas durante aembriogênese. O TGF - b age como importantemensageiro molecular na sinalização entreepitélio e mesênquima, estimulando aproliferação mesenquimatosa e inibindo ocrescimento epitelial. Também atua na expressãogênica, na diferenciação, na migração celular ena produção de elementos da matriz extra-celular. Recentemente, Tan et al demonstraramque a imunoreatividade desta citoquina esteveaumentada nos hepatócitos primitivos humanos,concomitantemente ao processo deremodelagem da placa ductal. Esses achadossugerem que o TGF- β provavelmente estejarelacionado com as duas principaiscaracterísticas do processo de remodelagem daplaca ductal, ou seja, o estímulo à proliferaçãomesenquimal e a inibição do crescimento epitelial(29).

A formação das glândulas biliares

Outro elemento importante da árvore biliarintra-hepática, as glândulas peri-biliaresoriginam-se também da placa ductal. A formaçãodessas glândulas e de uma cobertura de tecidoconjuntivo completam o processo de formaçãodos DBIH (12). Terada e Nakanuma (30)

estudaram, através de imunohistoquímica, o seudesenvolvimento desde o período embrionárioaté a idade adulta demonstrando o surgimentodas glândulas peri-biliares a partir da placaductal, começando no hilo hepático. Destaestrutura primitiva migram para o mesênquimabrotamentos celulares em forma de cordões quedão origem a túbulos a partir da sétima semanade gestação. Por volta da trigésima semana degestação os brotamentos estão completamentetransformados em túbulos. Estes gradualmenteaumentam em número e se agregam atéformarem, em torno da quadragésima semana,estruturas acinares cercadas por tecido fibrosodenso. Nesta etapa, são glândulas biliaresincompletas, não produzindo mucinas.Aproximadamente aos três meses de vida extra-uterina, as estruturas acinares tornam-se maisdensas, sendo chamadas de “glândulas biliaresintra-hepáticas imaturas”. O muco surgirá nestafase, e mucina neutra, sialomucina e sulfomucinapoderão ser identificadas no citoplasma dascélulas produtoras de muco. Lentamente, oprocesso de maturação das glândulasprossegue, com aumento do seu tamanho enúmero, e se completará por volta dos 15 anosapós o nascimento (4, 30).

Relação da placa ductal com AVBEH efibrose hepática congênita (FHC)

A idéia de que a placa ductal tem relaçãocom a gênese da AVBEH, FHC e outrashepatopatias já foi proposta por vários autores.Jorgensen propôs que cistos de ductos biliaresresultam de formas embriológicas anormais daplaca ductal (malformações da placa ductal).Desmet postulou que a persistência anormal daplaca ductal, ou defeitos no seu processo deremodelagem, resultam em malformações daplaca ductal, e variações do espectro destasmalformações seriam as responsáveis por váriasformas de doenças congênits dos ductos biliaresintra-hepáticos (31).

Em cerca de 20% dos casos de AVBEH, aalteração intra-hepática aparece como ductosbiliares aumentados em número, sugerindo umprocesso de hiperplasia ductal congênita (4, 5).

A lesão básica dos ductos intra-hepáticosnestes casos corresponde a carência de

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reabsorção e de remodelagem do excesso deestruturas epiteliais durante a formação da placaductal (malformação da placa ductal). O padrãohistológico destes casos de AVBEH mostra umacombinação de hiperplasia dos ductos biliaresintra-hepáticos e as características clássicas daAVBEH: edema, infiltrado inflamatório eproliferação ductular. Há também dilatação dotrato portal, com aumento dos ramos da artériahepática e ramos da veia hepática relativamentepequenos. Em vários casos, tem-se formaçãode estruturas concêntricas ao redor da veia porta,correspondente a placa ductal parcialmenteremodelada ou com o seu processo deremodelagem interrompido, sugerindo formaçãode placa ductal de modo sucessivo durante asprimeiras semanas de vida destes pacientes (3-5, 31).

Propõe-se que estas formaçõesconcêntricas da placa ductal correspondam a umtipo embrionário de reação ductular, denominadode hiperplasia ductal. Esta idéia se apoia noachado de que várias áreas dilatadas do tratoportal apresentam-se, aparentemente, comofusões de ramos portais menores, já que épossível identificar-se múltiplos complexos deplaca ductal circundando os ramos arteriais numamesma área de mesênquima. Sugere-se queestas fusões da placa ductal sejam o resultadode uma hipoplasia dos ramos da veia porta,levando à formação de brotos que permanecemanormalmente próximos (4).

A presença de reduplicação da placa ductalnos casos de AVBEH e a secundária formaçãode hiperplasia ductal são padrões histológicossimilares encontrados na fibrose hepáticacongênita. É possível que esta alteração ductalpeculiar seja a responsável pelo desenvolvimentoposterior do padrão chamado fibrose hepáticacongênita - like. Este padrão caracteriza-se poraumento do trato portal, fibrose periportal,aumento do número de ductos, os quais exibemformas curvas e circulares típicas de placa ductale, freqüentemente, descreve-se ramoshipoplásicos de veia porta. Importante ressaltarque todos os pacientes com este padrão de FHC- like exibem malformação da placa ductal (4,31).

Estes achados sugerem que a presençade malformação da placa ductal representa odenominador comum de alguns casos de

AVBEH, segundo Desmet, e a FHC. A alteraçãohistopatológica comum entre as duas patologiasé basicamente a hiperplasia ductal, secundáriaà malformação da placa ductal (31).

Conclusões

A partir desta descrição, pode-se avaliar acomplexidade dos processos que originam asestruturas biliares. A melhor compreensão desteseventos pode contribuir para o esclarecimentode questões relacionadas com a genêse dealgumas hepatopatias, em especial a AVBEH ea fibrose hepática congênita, conforme sugeridopor Desmet et al (4, 5, 31).

Referências

1. Ruebner BH, Tikoes AB, Debarah MD, Burrows MD,

Soohoo W, Lund JK. Development and

transformation of ductal plate in the developing

human liver. Pediatr Pathol 1990;10:55-68.

2. Hammar JA. Uber die erste Entstehung der nicht

Kapillaren intra-hepatischen Gallengänge beim

Mensch. Z Mikrosk Anat Forsch 1926;5:59.

3. Jogensen MJ. The ductal plate malformation. Acta

Pathol Microbiol Immunol Scand 1977;(supp 257):1-

87.

4. Desmet VJ. Embriology of the liver and intrahepatic

biliary tract, and an overview of malformations of

the bile duct. In: Mc Intyre N, Benhamou JP, Bircher

J, Rizzeto M, Rodes J, editors. The Oxford Textbook

of Clinical Hepatology. Vol I. Oxford England: Oxford

University Press; 1991. 497-519.

5. D’agata IDA, Maureen MD, Jonas M, Perez-Atahide

AR, Guay-Wooford LM. Combined Cystic Disease

of the liver and Kidney. Semin Liver Dis 1994;14:215-

28.

6. Haunay Y, Sato K, Spaulding S, Nalensnik M, Gerber

M. Identification of bipotencial progenitor cells in

human liver development. Hepatology 1996;23:476-

81.

7. Raweily EA, Gibson AAM, Burt AD. Abnormalities

of intrahepatic bile ducts in extrahepatic biliary

atresia. Histopatology 1990;17:521-7.

8. Tan CEL, Moscoso GF. The developing human biliary

system at the porta hepatis level between 29 days

and 8 weeks of gestation: A way to understanding

biliary atresia. Part 1. Pathol Int 1994;44:587-599.

9. Tan CEL, Moscoso GF. The developing human biliary

system at the porta hepatis level between 11 and



25 weeks of gestation: A way to understanding biliary

atresia. Part 2. Pathol Int 1994;44:600-10.

10. Terada T, NakamunaY. Expresion of pancreatic

enzymes (alfa-amylase, trypsinopgen, and lipase)

during human liver development and maturation.


11. Terada T, Okada Y, Nakamuna Y. Expresion of matrix

proteinases during human intrahepatic bile duct

development. Am J Pathol 1995;147:1207-13.

12. Tan CEL, Driver M, Howard ER, Moscoso GJ.

Extrahepatic biliary atresia: A first-trimester event?

Clues from l ight microscopy and

immunohistochemistry. J of Pediat Surg

1994;29:808-14.

13. Shah KD, Gerber MA. Development of intrahepatic

bile duct in humans: Possible role of laminin. Arch

pathol Lab Med 1990;114:597-600.

14. Balistreli WF. Neonatal Cholestasis. In: Liver biopsy

- Interpretation for the 1990’s. Clinicopathologic

correlations in Liver Deseases. American

Association for the study of Liver Disease, 1991;76-

91.

15. Desmet VJ. Pathology of paediatric cholestasis. Falk

Simposium 63 Paediatric Cholestasis: Novel

aproaches to treatment. Klemwer Academic

Publishers. London, 1992.

16. Rescan PY, Clement B, Grimaud GA, Guillois B,

Strain A, Guilouzo A. A participation of basement

membrane components in human and rat liver during

the perinatal period. Cell Differ Dev 1989;26:131-

44.

17. Denke H. The intermediate filament cytoskeleton in

neoplasic and non-neoplasic liver disorders. J

Submicros Cytol 1984;16:141-5.

18. Lane EB. Monoclonal antibodies provide specific

intramolecular marker for the study of epithelial

tonofilament organization. J Cell Biol 1982;92:665-

73.

19. Battifora H. Clinical applications of the imuno

histochemistry of filamentous proteins. Am J Surg

Pathol 1988;12(suppl. 1):24-8.

20. Moll R, Franke WW, Schiller DC, Griger B, Krepler

R. The catalog of human cytokeratin polypeptides:

patterns of expression of especific cytokeratins in

normal epithelia, tumor and cultured cells. Cell

1982;31:11-24.

21. Osborn M. Intermediate filaments as histological

markers: and overview. J Invest Dermatol

183;81:104s-9.

22. Van-Eyken P, Sciot R, Van-Damme B, Wolf-Petters

C, Desmet V. Keratin immunohistochemical in

normal human liver. Cytokeratin pattern of

hepatocytes, bile ducts and acinar gradient.

Virchows Arch Pathol 1987;412:63-72.

23. Van-Eyken P, Sciot R, Desmet V. Intrahepatic bile

duct development in the raft: A cytokeratin-

immunohistochemical study. Lab Invest 1988;52-9.

24. Van-Eyken P, Sciot R, Callea F, Steen KVD, Moeman

P, Desmet VJ. The development of the intrahepatic

bile ducts in man: a keratin-imunohistochemical

study. Hepatology 1988;8:1586-95.

25. Shah KD, Gerber MA. Development of intrahepatic

bile duct in humans: Immunohistochemical study

using monocial cytokeratin antibodies. Arch Pathol

Lab Med 1989;113:1135-8.

26. Vassy J, Beil M, Irinopoulou T, Rigaut JP. Quantitative

Image Analysis of Cytoqueratin distribution during

fetal rat liver development. Hepatology 1996;23:630-

8.

27. Blakolmer K, Jaskimirsz K, Dunsford HA, Robson

S. Hematopoietic stem cell markers are expressed

by ductal plate and bile duct cells in developing

human liver. Hepatology 1995;21:1510-6.

28. Terada T, Nakamuna Y. Expresion of tenascin, type

IV collagen and laminin during human intrahepatic

bile duct develpment and in intrahepatic

cholangiocarcinoma. Histopathology 1994;25:143-

50.

29. Tan CEL, Chan VSW, Yong RYY, et al. Distortion in

TGF- b peptide immunolocalization in biliary atresia:

Comparison with the normal pattern in developing

human intrahepatic bile duct system. Pathol Int

1995;45:815-24.

30. Terada T, Nakamuna Y. Development of human

intrahepatic peribiliary glands: Histological, keratin

immunohistochemical, and mucus histochemical

analyses. Lab Invest 1993;68:261-9.

31. Desmet VJ. What is congenital hepatic fibrosis?

Histopathology 1992;20:465-9.

Revista HCPA 1998;18 (3) 311

Vieira et al. Osteodistrofia hepáticaARTIGO ESPECIAL

Osteodistrofia hepática: revisão da literatura erelato de experiência pessoal em um grupo decrianças e adolescentes com colestase crônica

Sandra M. G. Vieira 1, Beatriz Amaral 2,Jarbas R. de Oliveira 3 , Themis R. da Silveira 4

Osteodistrofia hepática é o termo usado para definir a doença óssea metabólicaassociada à hepatopatia crônica. Estudada principalmente em indivíduos adultos comcolestase crônica, é igualmente prevalente em crianças e adolescentes hepatopatascrônicos. A patogênese é desconhecida mas parece ser multifatorial. Na maioria dospacientes, ocorre uma perda progressiva de densidade óssea, a qual causa importantefragilidade esquelética. Esta predispõe à perda de estatura, dor óssea e surgimentode fraturas associadas ou não a trauma. A densidade óssea mineral pode ser medidapor densitometria óssea de dupla emissão. Nenhuma medida, farmacológica ouprofilática, tem se mostrado efetiva em reduzir a osteopenia da hepatopatia crônica.Todavia, aproximadamente 1 ano após transplante hepático, observa-se aquisiçãode massa óssea em grande parte dos pacientes.Nesta revisão discutimos a fisiopatologia, o diagnóstico e o tratamento da osteodistrofiahepática e relatamos a nossa experiência com 20 pacientes com colestase crônicaacompanhados na unidade de Gastroenterologia Pediátrica do Hospital de Clínicasde Porto Alegre.

Unitermos: Osteodistrofia hepática; osteopenia colestática; hepatopatia crônica.

Hepatic osteodystrophy: literature review and report of a personal experiencewith children and adolescents with chronic cholestasisHepatic osteodystrophy is the term used to define the metabolic bone diseaseassociated with chronic liver disease. It has been studied mainly in adults with chroniccholestasis, but it is equally prevalent in children and adolescents. The pathogenesisof hepatic osteodystrophy is unknown, however, it is likely to be multifactorial. Themajority of patients experience a progressive loss of bone mineral density, which causesskeletal fragility. Thus, patients are predisposed to loss of height, to bone pain, and tofracturing bones with minimal or no trauma. Bone mineral density may be measuredby dual photon absorptiometry. No specific therapy is available to treat or prevent theosteopenia of chronic liver disease. However, 1 year after liver transplant, most patientsdo regain bone mass. This review discusses the pathophysiology, diagnosis, andtreatment of hepatic osteodystrophy. In this review we also report our personal

1 Serviço de Pediatria, Setor de Gastroenterologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.2 Universidade Federal do Rio Grande do Sul.3 Laboratório de Pesquisas Biomédicas, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.4 Serviço de Pediatria, Universidade Federal do Rio Grande do Sul; Setor de Gastroenterologia, Hospital de Clínicas de

Porto Alegre. Correspondência: Dra. Themis R. da Silveira, Rua 24 de outubro, 1184, CEP 90510-001, Porto Alegre,RS, Brasil. Fone: +55-51-335.1308. e-mail: [email protected]


Vieira et al. Osteodistrofia hepática

experience with 20 children and adolescents with chronic cholestasis receiving care atthe Pediatric Gastroenterology Unit at Hospital de Clínicas de Porto Alegre.

Key-words: Hepatic osteodystrophy; cholestatic osteopenia; chronic liver disease.

Revista HCPA 1998;18 (3):311-21

Introdução

Experiências clínicas e laboratoriaissugerem que o desenvolvimento e a manutençãode ossos normais dependem parcialmente deuma função hepática normal (1). Isto não ésurpreendente em vista do papel central que ofígado desempenha no metabolismo sistêmico,atuando em diversos mecanismos que variamdesde a biodisponibilidade de nutrientesessenciais, a síntese e o metabolismo hormonaisaté a secreção e excreção de sais biliares. Aosteodistrofia hepática (OH) é um termo genéricoutilizado para descrever a doença ósseametabólica que pode ocorrer em indivíduos comhepatopatia crônica, particularmente naquelescom colestase crônica.

Inicialmente descrita em mulheres comcirrose biliar primária, a osteodistrofia hepáticaé hoje reconhecida tanto em adultos de ambosos sexos com cirrose de diversas etiologias (2,3),quanto em crianças com atresia de vias biliaresextra-hepática (4,5). O efeito da doença crônicado fígado sobre o metabolismo ósseo cria umasituação na qual forças opostas são geradasfavorecendo e ao mesmo tempo se opondo àmanutenção da densidade óssea. Iniciaremoseste artigo com uma revisão sumária dometabolismo ósseo normal e da sua regulação.Posteriormente, a fisiopatogenia, o diagnóstico,o tratamento da OH bem como a nossaexperiência pessoal serão discutidos.

O tecido ósseo: metabolismoe regulação

O osso é um tecido conjuntivoespecializado que tem funções bem definidas:sustentação do corpo, proteção de órgãos vitaise reserva de íons, particularmente cálcio e fósforo(6, 7).

Funcionalmente, o osso apresenta doiscomponentes, um cortical e um trabecular quesão histologicamente semelhantes masapresentam nítidas diferenças estruturais efuncionais. As primeiras são essencialmentequantitativas e relacionadas ao volume de ossocalcificado que corresponde a 80%-90% do ossocortical e 15%-25% do osso trabecular (6). Asdiferenças funcionais são conseqüências destasdiferenças e vice-versa. O osso cortical destina-se principalmente às funções mecânicas e deproteção e o osso trabecular é essencialmentemetabólico, sendo a maior parte do seu conteúdopreenchido por medula óssea, vasos sangüíneose tecido conjuntivo.

As células ósseas e a matriz extra celularsão os constituintes fundamentais do osso. Amatriz óssea é formada na sua maioria por fibrascolágenas (colágeno tipo 1) que, no adulto,alternam-se em camadas conferindo a estetecido uma estrutura lamelar típica. A arquiteturado osso da criança é em trama, com feixes detamanhos variados, dispostos ao acaso (ossoesponjoso). Este tipo de disposição tambémocorre em qualquer situação em que a sínteseóssea está acelerada, tais como nos processosde reparação de fraturas ou nohiperparatireoidismo. No desenvolvimentonormal do esqueleto ou na reparação, o ossoesponjoso serve de sustentáculo à deposição doosso lamelar. O componente orgânico nãocolágeno (substância fundamental amorfa) écomposto essencialmente por glicoproteínas eproteoglicanos.

Os osteoblastos são as células quesintetizam a matriz óssea, sendo, por definição,as células responsáveis pela produção do “ossoverdadeiro”. Possuem grande quantidade defosfatase alcalina, cuja atividade correlaciona-se claramente com a formação óssea (8). Estãosob o controle destas células: 1) síntese esecreção de colágeno; 2) formação de

Revista HCPA 1998;18 (3) 313


Figura 1. Sequência do remodelamento ósseo.

Os osteoblastos são recrutadospara a superfície do osso

Os osteoclastos produzemuma cavidade de reabsorção

Os osteoblastos são recrutadospara a cavidade de reabsorção

Os osteoblastos preenchem acavidade com osso novo (osteóide)

Os osteóides tornam-semineralizados e ososteoblastoscessam suas atividades

ÔÔ

ÔÔ

microfibrilas, fibrilas e fibras de colágeno e 3)maturação da matriz celular com subseqüentedeposição de mineral ósseo.

Os osteoclastos são as célulasreabsortivas do osso, responsáveis pelaosteólise. Reabsorvem o osso por produção deenzimas proteolíticas lisossomais e íonshidrogênio. Encontram-se freqüentemente emmetáfises de órgãos em crescimento ou emcircunstâncias patológicas (9). A reabsorçãoajuda a manter os níveis séricos de cálcio efosfato.

As duas grandes atividades celulares sãoa modelação e a remodelação ilustradas nafigura 1. A primeira está intimamente associadaao crescimento e inclui as funções responsáveispela transformação dos pequenos ossos derecém-nascido em ossos maiores do adulto deidêntico formato – é o crescimento do osso emdiâmetro, e ocorre por reabsorção contínua. Aremodelação é o processo responsável pelarenovação do osso e pelo seu crescimentolongitudinal.

O metabolismo ósseo é regulado por umavariedade de hormônios que atuam sobre aformação e a reabsorção óssea (tabela 1).Simplificadamente, a regulação da homeostaseóssea relaciona-se ao controle dos níveis extrae intra celulares dos íons cálcio, fósforo emagnésio. Os hormônios 1,25 hidroxivitamina D3,paratormônio e calcitonina, atuam sobre osossos, intestinos e rins. Os íons são reabsorvidospelos intestinos, excretados pelos rins eestocados principalmente nos ossos, que são osprincipais responsáveis pela manutenção dosseus níveis sangüíneos. Este efeito se dá graçasao equilíbrio alcançado entre formação ereabsorção ósseas.

Fisiopatogenia

A obtenção de uma densidade ósseanormal é o resultado do equilíbrio entrereabsorção contínua do osso “antigo” porosteoclastos e substituíção deste por osteóide(“osso novo”), o que é função dos osteoblastos.Tanto distúrbios da formação óssea comoelevadas taxas de reabsorção óssea têm sidodescritos em cirróticos (10, 11).

Dois processos ósteo-metabólicos

distintos, osteoporose ou osteomalácia podemacometer o indivíduo com OH (figura 2),parecendo haver uma maior prevalência deosteoporose, pelo menos no que diz respeito àpopulação adulta (10-12). A prevalência deosteomalácia varia muito: são descritas cifrasdesde 0% a 71,4% (2, 13). Para alguns autores,as maiores prevalências de osteomaláciaparecem estar associadas à menor rigidez noscritérios de definição admitidos (1). Há aindaalusões a um terceiro tipo de lesão que mostracaracterísticas tanto de osteoporose quanto deosteomalácia (1, 10). A dificuldade na realizaçãode biópsia óssea em crianças não nos permiteidentificar o processo metabólico responsávelpela osteopenia observada em graus variados(4, 5, 14, 15).

A despeito do processo metabólicoenvolvido, a causa da OH é desconhecida.Alguns fatores parecem contribuir para o seusurgimento: ingestão inadequada de cálcio,diminuição da massa muscular, imobilização porhospitalização freqüente, má absorção devitamina D e disfunção osteoblástica (3, 11, 12).Hiperparatireoidismo secundário não parece ser



Hormônio / Fator local de

crescimento

Vitamina D3

Paratormônio

Calcitonina

Insulina

Glicocorticóides

Estrógenos

Hormônio da tireóide

Fator de crescimento defibroblastos,

somatomedinas

Função sobre o metabolismo

ósseo

Estímulos às formações e

reabsorção óssea

Estímulo à reabsorção óssea

Inibição à reabsorção óssea

Estímulo à síntese da matriz

óssea e formação da

cartilagem

Inibição à síntese de

colágeno

Inibição à reabsorção óssea

Estímulo à remodelação

óssea

Replicação ou diferenciação

de osteoblastos ou

osteoclastos

Particularidades

Absorção e circulação

dependentes do fígado

Metabolismo hepático

Parece ser mais importante

como agente farmacológico

do que como hormôniofisiológico


Efeito relacionado à utilização

prolongada




Tabela 1. Hormônios e fatores locais de crescimento associados ao metabolismo ósseo

Fonte: Fiat & Mendonça, 1993.

de relevância embora já tenha sido descrito emassociação com cirrose biliar primária (16).Concentrações séricas de cálcio, fósforo emagnésio não predizem as alterações ósseas(12) e hipocalcemia, quando existe, parece sersecundária à hipoalbuminemia (17). Bucuvalase colaboradores (14) não conseguiramdemonstrar má absorção de cálcio em criançascom colestase crônica.

Diversos estudos têm tentado estabelecer,sem sucesso uma relação direta entre o estadode deficiência de vitamina D e OH (4, 15, 18). Aavaliação clínica da hipoavitaminose D, baseia-se na determinação dos níveis séricos de 25 OHvitamina D3, levando-se em consideração

variações sazonais, idade e raça do indivíduoem estudo. Níveis séricos inferiores a 14 ng/mlsão indicativos do estado de deficiência (18).Heubi e colaboradores (15), estudando criançascom atresia de vias biliares extra-hepática,demonstraram que os níveis séricos de 25 OHvitamina D3 eram significativamente menores nogrupo submetido à portoenterostomia semrestauração subseqüente do fluxo biliar.Estudando formas variadas de colestase dainfância, outros autores encontraram variávelprevalência da deficiência deste hormônio (4, 18):20% a 50%. Resultados semelhantes foramobservados em adultos com doença hepáticacolestática e não colestática (3). Entretanto,

Revista HCPA 1998;18 (3) 315


OSTEODISTROFIA HEPÁTICA

volume de ossonormalmente mineralizado

submineralizaçãoóssea

Osteoporose Osteomalácia

Placa epifisáriapresente

Placa epifisáriaausente

RaquitismoOsteomalácia

propriamente dita

Osteopenia

Figura 2. Alterações ósseas relacionadas à osteodistrofiahepática.

nenhum estudo, até o momento, conseguiudemonstrar correlação entre deficiência devitamina D3 e osteopenia. A suplementaçãovitamínica corrige a deficiência hormonal masnão a osteopenia (3, 14, 18). É interessanteressaltar que na hepatopatia crônica não parecehaver prejuízo da 25 hidroxilação deste hormônio(12, 18).

Demonstrou-se in vitro que a proliferaçãode células da linhagem osteoblástica pode serinibida por soros de pacientes ictéricos, havendouma correlação com o nível de bilirrubina indiretamas não com a concentração de sais biliares(19).

Fatores celulares locais atuando sobre aformação óssea parecem ter algum papel napatogênese da OH. Bucuvalas e colaboradoresdemonstraram diminuição de fatores decrescimento ósseo, particularmentesomatomedinas, em crianças com colestasecrônica (20).

A elucidação do mecanismo exato da OHrequer um melhor entendimento do metabolismoósseo normal. Ainda são escassos os estudosenvolvendo fatores locais de formação óssea ecultura de osteoblastos.

Diagnóstico

Na maioria dos pacientes, os sinais esintomas da doença hepática predominam efreqüentemente a OH não será reconhecidaantes do aparecimento de fraturas. Estasocorrem predominantemente ao nível do ossotrabecular, em particular, vértebras e costelas.Adultos podem se queixar de dor aguda no sítiode fraturas (11). Perda de estatura oudeformidades ósseas podem ser uma pista parao diagnóstico de OH em crianças.

O diagnóstico de osteopenia faz-se pelaavaliação da densidade óssea mineral (DO). Estapode ser medida de maneira relativamenteprecisa por uma variedade de métodosqualitativos (radiologia convencional) ouquantitativos (métodos de densitometria óssea),ambos com vantagens e desvantagensespecíficas.

Presença de fraturas ou deformidadesvertebrais, fraturas de ossos longos sem históriade trauma, arqueamento de ossos longos eirregularidades metafisárias são alguns sinaisradiológicos que auxiliam no diagnóstico deosteopenia. Entretanto, o estudo radiológico



Técnicas

Densitometria de

fótons simples

Densitometria de

dupla emissão comfonte de

radionuclídeo

Densitometria de

dupla emissão com

fonte de raios X

Tomografia

computadorizadaquantitativa

Área óssea

estudada

Rádio, calcâneo

Coluna, quadril,

corpo inteiro

Coluna, quadril,

corpo inteiro

coluna

Duração do exame

(minutos)

15

20-40

3-1

10-15

Dose de radiação

(mRem)

10-20

5

1-3

100-1000

Tabela 2. Técnicas para medidas da massa óssea a

a Fonte: Johnston e colaboradores, 1991.

convencional é um método bastante limitado noque se refere à determinação da DO. Nasradiografias planas somente o osso cortical éclaramente visto e perda substancial do ossotrabecular pode ocorrer antes do acometimentocortical (21). Além disto, este método tem poucaespecificidade e importantes dificuldades deinterpretação (22).

Existem atualmente três técnicas dedensitometria disponíveis para avaliação do ossotrabecular (tabela 2). Estes métodos calculam amassa óssea com base na absorção tecidual defótons provenientes de radionuclídeos ou de raiosX. Os resultados são expressos em unidades demassa óssea ou grama de mineral ósseocorrigidos por área exposta. Têm boa precisãoe acurácia, pouco tempo de exposição dopaciente e, excetuando-se o método tomográfico,baixa radiação (23, 24). A densitometria de duplaemissão foi a última a ser desenvolvida e tem acapacidade de avaliar a densidade óssea emsegmentos do esqueleto circundados por tecidomole, não homogêneo, como a coluna e oquadril, embora também sejam possíveisavaliações de todo o corpo (24). Existem adensitometria óssea de dupla emissão com fonte

de RX e com fonte de radionuclídeo. A fonte deraios X tem diversas vantagens sobre a fonteisotópica: possibilita um exame mais rápido, commaior precisão, menor dose de radiação e melhorresolução das imagens. Os instrumentos maismodernos de densitomentria permitem a análisetri-dimensional do corpo vertebral semmovimentar o paciente (24). A densitometria dedupla emissão com fonte de raios X já foi validadano grupo pediátrico (25) e é considerada comométodo de escolha para a avaliação dadensidade óssea em crianças. A interpretaçãodos resultados é realizada em função da massaóssea ideal, da idade, do sexo e da raça dopaciente em estudo. O exame é capaz de estimaro risco de fraturas.

O uso deste exame tem permitido odiagnóstico mais precoce de osteopenia e aavaliação da progressão da doença óssea tantoem adultos quanto em crianças cirróticos (11).Em crianças colestáticas crônicas, a aquisiçãoda densitometria óssea elevou o diagnóstico deosteopenia de 59% para 100% (26, 4).

A degradação e a formação da matrizóssea podem ser avaliadas também peladeterminação dos níveis circulantes de fatores

Revista HCPA 1998;18 (3) 317


ou substâncias envolvidas nos processos demodelação e remodelação óssea. Estes podemrepresentar tanto uma atividade enzimáticaespecífica quanto um componente da matrizóssea liberado na circulação (27). Até poucotempo, os únicos marcadores disponíveis erama fosfatase alcalina total, para monitorizar aformação óssea, e a hidroxiprolina urinária, paramonitorizar a reabsorção. Atualmente,conhecem-se diversos marcadores, maissensíveis e específicos, embora nem todosdisponíveis no nosso meio (tabela 3).

Poucos estudos tentaram correlacionar aOH com marcadores bioquímicos de formaçãoou reabsorção óssea. A maioria refere-se aocomportamento da osteocalcina (2, 16, 28) . Estamostrou-se diminuída em todos os casosestudados e invariavelmente relacionada àosteopenia . A interpretação correta dasconcentrações séricas de osteocalcina contudo,requer a exclusão de fatores capazes de interferirnos resultados, tais como horário da coleta daamostra e múltiplos descongelamentos (29). Aatividade total da fosfatase alcalina foi estudadatanto em adultos quanto em crianças.Hiperfosfatasemia alcalina esteve presente em65% e 83% das crianças e adolescentesestudadas por Argao e colaboradoes e Heubi ecolaboradores, respectivamente (5, 15). Nãoforam descritos estudos de correlação entreatividade desta enzima e grau de osteopenia. Afosfatase alcalina humana constitui um sistemade múltiplas formas moleculares de enzimas nasquais a heterogeneidade se deve tanto a fatoresgenéticos quanto a modificações bioquímicas eestruturais (30, 31). Existem, no mínimo, cincoformas identificadas de fosfatase alcalina:hepática, óssea, renal, intestinal e placentária.Existem evidências de que uma única formapredomine em cada tecido específico. A atividadetotal é o resultado da soma das atividades defosfatase alcalina de diferentes origens. Nopaciente com doença hepática colestática, elapode refletir tanto colestase per se quantodoença óssea associada ou ambas. A avaliaçãodas frações enzimáticas podem ser uma soluçãopara estas questões.

A histomorfometria (biópsia óssea)dispensa o uso de avaliação radiológica ebioquímica. Esta abordagem diagnóstica éproblemática especialmente no paciente

pediátrico. O procedimento é invasivo e existe anecessidade do uso de tetraciclinas paradiagnóstico preciso de osteomalácia, antibióticocontra-indicado até os 7 anos de idade. Esteparece ser o grupo de pacientes que mais sebeneficia com estudos radiológicos e bioquímicoscombinados.

Tratamento

Nenhuma medida terapêutica tem semostrado disponível para tratar ou prevenir adoença óssea da hepatopatia crônica.

Medidas profiláticas incluem:suplementação de cálcio e vitamina D, adequadosuporte nutricional e estímulo à exposição solar.A suplementação de cálcio (108 mg de cálcioadicional/d em crianças e 1000 a 1500 mg/diaem adultos) é reconhecidamente de valor naprofilaxia na osteopenia pós-menopausa eparece ter algum efeito em pacientes com cirrosebiliar primária (11, 18). A suplementação pareceindicada para evitar perda oculta de cálcio maso seu real valor é controverso. Em revisão deestudos envolvendo a faixa etária pediátrica,observamos uma prevalência de hipocalcemiade 0% a 20% (5, 14, 15, 26). As maiores cifrasreferem-se a amostras de pequenos númerosde pacientes. No mínimo dois mecanismosparecem estar envolvidos na absorção intestinalde cálcio; um dependente e outro independentede vitamina D (32). Ambos relacionam-sediretamente à ingestão do mineral, suabiodisponibilidade e à concentração sérica devitamina D. No que se refere às criançascolestáticas, o mecanismo de transporteintestinal de vitamina D parece ser suficiente paramanter a absorção normal (14).

O papel da vitamina D já foi discutido juntoà fisiopatogenia da OH. A suplementaçãoadequada de vitamina D3 (2-4 µg/Kg/dia emcrianças e 50-100 µg/ dia em adultos) solucionao estado de deficiência hormonal mas não pareceinfluenciar na densidade óssea mineral (3, 5, 11,12, 15, 33). A despeito disto, recomenda-seidentificar e tratar o estado de deficiênciaparticularmente nos pacientes em uso decolestiramina (11, 12). Além do efeito conhecidodeste hormônio sobre a homeostase mineral,descreve-se uma importante atuação da 1,25(OH)2 vitamina D3 sobre a diferenciação de



Marcadores da formação óssea

Fosfatase alcalina totalFosfatase alcalina óssea

Osteocalcina

Peptídeos do colágeno tipo 1Osteonectina

Tabela 3. Marcadores bioquímicos da formação e reabsorção ósseas

Marcadores da reabsorção óssea

Hidroxiprolina urináriaHidroxilisina urinária

Fosfatase ácida tartarato resistente

Piridinolina urináriaDeoxi-piridinolina urinária

células da medula, particularmente macrófagos(34).

As medidas terapêuticas propriamenteditas se baseiam-se nas experiências obtidascom a osteoporose pós-menopausa. O uso deestrógenos tem sido evitado pelos seus efeitoshepatotóxicos. Foi testado em algumas pacientescom cirrose biliar primária. Nestas se observouuma tendência à diminuição da massa ósseasem piora da colestase (35). Como osestrógenos, a calcitonina inibe a reabsorçãoóssea. Sua utilização não mostrou resultadosconvincentes (11).

Os fluoretos, particularmente o fluoreto desódio, têm propiciado uma aquisição de cercade 8% de massa óssea/ano em mulheres comosteoporose senil (36). A experiência na cirrosebiliar primária ainda é controversa. Guañabensobservou um aumento da massa óssea nestaspacientes sem contudo haver uma diferença naincidência de fraturas entre grupo tratado econtroles (37).

Biofosfonados não têm sido testados empacientes com OH.

O ácido ursodesoxicólico também nãoparece beneficiar estes pacientes (38).

Não conhecemos estudos semelhantesaos citados na população pediátrica.

O transplante hepático parece ser umaexcelente alternativa para a OH tanto em adultosquanto em crianças e adolescentes. Em adultos,Porayko e colaboradores observaram umamelhora na densidade óssea mineral a partir doterceiro mês pós-transplante (39). Argao ecolaboradores em um estudo longitudinal,procuraram estabelecer um perfil dos níveisséricos de 25 (OH)2 vitamina D3 e da densidadeóssea mineral em lactentes e criançassubmetidas a transplante hepático ortotópico.Antes do procedimento, 33,3% dos paccientes

tinham deficiência de vitamina D e todosapresentavam osteopenia. Ambas alteraçõesforam revertidas em todos os pacientes após otransplante hepático, sugerindo um papel dafunção parenquimatosa do fígado na existênciada doença óssea metabólica (5).

Algumas alterações ósseas ainda podemsurgir após o transplante de fígado: osteopeniaassociada a fraturas sintomáticas e necroseavascular (39). A causa parece ser multifatorial.Pacientes adultos em uso de mais que 7,5 mg/dia de prednisona tem uma incidência deosteoporose entre 30% e 50% (35). Sãodescritos, experimentalmente, efeitosindesejáveis da ciclosporina sobre a densidadeóssea mineral (35). Um importante fator de riscopara a doença óssea pós-transplante é aexistência de doença óssea pré-transplante (11,39).

Densitometria óssea e fosfatasemia alcalinaesquelética em 20 crianças e adolescentescom colestase crônica acompanhadas naunidade de Gastroenterologia Pediátrica doHospital de Clínicas de Porto Alegre

Estudamos prospectivamente 20 pacientescaucasóides, entre 3 e 18 anos (12 masculinos;mediana = 8,2 anos + 4,6 anos). Colestasecrônica foi definida como a presença de icterícia-colúrica e/ou acolia e/ou prurido associados ahiperbilirrubinemia direta superior a 30% dabilirrubinemia total por um período mínimo de 6meses. Os diagnósticos foram: atresia de viasbiliares (6/20); cirrose criptogênica (5/20);Síndrome de Alagille (3/20); colestase idiopática(3/20); hepatite auto-imune (2/20); deficiência de1 anti-tripsina (1/20). Os objetivos foram avaliara densidade óssea mineral, a atividade séricada fosfatase alcalina óssea e estudar as

Revista HCPA 1998;18 (3) 319


eventuais relações destas variáveis com tempode colestase, provas de função hepática econcentrações séricas de cálcio, fósfato emagnésio. Utilizamos, para medida da densidadeóssea, densitometria de dupla emissão comfontes de raios X , comparamos com os valoresnormais para idade e sexo e calculamos o escoreZ. Também comparamos a densidade óssea dospacientes cirróticos com os não cirróticos. Paradeterminação da fosfatase alcalina óssea,utilizamos o método da inativação pelo calor,previamente testado por nós quanto àcapacidade de reprodutibilidade (precisão) erecuperação (exatidão). Dezesseis crianças eadolescentes normais foram controles paraatividade desta enzima (11 masculinos;mediana= 6,65 anos + 6,0 anos). Osteopenia foiobservada em todos os pacientes não havendodiferença significativa entre cirróticos e nãocirróticos (figura 3). Um único pacienteapresentou deformidades ósseas: alargamentode epífises nos membros inferiores.Hipocalcemia (valores de cálcio corrigidos pelosde albumina) foi observada em três casos. Seispacientes tinham fosfato elevado. Não foramidentificadas alterações nas concentraçõesséricas de magnésio. Dezenove pacientes (94%)apresentaram atividades elevadas de fosfatase

alcalina óssea, sendo estatisticamentesignificativa a diferença entre pacientes econtroles (P < 0,0001). Nenhuma correlação foiobservada entre osteopenia ou fosfatase alcalinaóssea e tempo de colestase, provas de “função”hepática, concentrações séricas de cálcio fósforoe magnésio.

A diminuição da densidade ósseaobservada por nós em todos os pacientesestudados está em concordância com os estudospediátricos mais recentes (tabela 4). Ainexistência de diferenças estatisticamentesignificativa em cirróticos e não cirróticosconcorda com os estudos em adultos e sugereser a colestase o principal mecanismoresponsável pela osteopenia, ainda que nãoúnica: claramente, a OH não é “privilégio” dahepatopatia colestática. Osteopenia parece estarmelhor associada à osteoporose do que àosteomalácia/raquitismo. Osteoporose podeperfeitamente ser responsável por nossosresultados. Entretanto, hiperfosfatasemiaalcalina óssea relaciona-se à atividade elevadade osteoblastos: isto é mais comum em casosde submineralização óssea (osteomalácia ouraquitismo). Estes resultados parecem concordarcom a especulação da existência de uma lesãoóssea na OH que combine características tanto

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cirróticos Child - Pugh Bcirróticos Child - Pugh Ccolestase sem cirrose

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420

-2-4-6

-8-10-12

-14-16-18

-20-22-24

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20

-------------------

Figura 3. Valores de escore Z para densidade óssea mineral em 20crianças e adolescentes com colestase crônica: comparação entrecirróticos e não cirróticos.

Esc

ore

Z da

DO

M

Idade (anos)



de osteoporose quanto de osteomalácia.Concluímos que a OH parece ser tão

prevalente no grupo pediátrico quanto no grupode adultos, devendo o gastroenterologista infantilestar tão atento a esta entidade como parecemestar os especialistas de adultos.

Referências

1. Masson JB. Hepatobiliary influences on the

skeletalsystem. In: Arias M. The liver: Biology and

pathobiology. 3a ed. New York: Raven; 1994.p.1257-

66.

2. Diamond TH, Stiehl D, Lunzer M, et al. Hepatic

osteodysytrophy: static and dynamic bone

histomorphometry and serum bone gla-protein in 80

patients with chronic liver disease. Gastroenterology

1989;96:213-21.

3. Diamond TH, Stiehl D, Masson R, et al. Serum

vitamin D metabolities are not responsible for low

turnover osteoporosis in chronic liver disease. J Clin

Endocrinol Metab 1989;69:1234-9.

4. Argao EA, Specker BL, Heubi JE. Bone mineral

content in infants and children in chronic cholestatic

liver disease. Pediatrics 1993;91:1151-4.

5. Argao EA, Balistreri W, Hollis BW, et al. Effect of

orthotopic liver transplantation on bone mineral

Prevalência deosteopenia (%)

59

100

89

83

100

100

Autor (ano)

Kobayashi (1974)

Heubi (1989)

Bucuvalas (1990)

Argao (1993)

Argao (1994)

Vieira (1995)

Pacientes

estudados

54

6

9

56

9

20

Método de determinação da

massa óssea

Raios X convencional

Densitometria (fótonssimples)




Densitometria (duplaemissão, fonte de raios X)

Tabela 4. Estudos relacionados a osteodistrofia em pediatria: prevalência de osteopenia

content and serum vitamin D metabolities in infants

and children with chronic cholestasis. Hepatology

1994;20:598-603.

6. Baron R. Anatomy and ultrastructure of bone. In:

Favus MJ, editor. Primer on metabolic bone disease

and disorders of mineral metabolism. 2 a ed. New

York: Raven; 1993. p.3-9.

7. Termine JD. Bone matrix proteins and the

mineralization process. In: Favus MJ, editor. Primer

on metabolic bone disease and disorders of mineral

metabolism. 2 a ed. New York: Raven; 1993. p.21-5.

8. Puzzas EJ. The osteoblast. In: Favus MJ, editor.

Primer on metabolic bone disease and disorders of

mineral metabolism. 2 a ed. New York: Raven; 1993.

p.15-20.

9. Mundy GR. Bone reabsorpting cells. In: Favus MJ,

editor. Primer on metabolic bone disease and

disorders of mineral metabolism. 2 a ed. New York:

Raven; 1993. p.25-31.

10. Idilman R, de Maria N, Uzunalimoglu O, van Thiel

DH. Hepatic osteodystrophy: a review.

Hepatogastroenterology 1997;44:14:574-81.

11. Hay JE. Bone disease in cholestatic liver disease.


12. Sherlock S. Cholestasis. In: Sherlock S, Dolley D.

Diseases of the liver and biliary system. 10a ed.

Oxford: Blackwell Science; 1997. p.217-232.

13. Reed JS. Meredith SC, Nemchavsky BA, et al. Bone

Revista HCPA 1998;18 (3) 321


disease in primary biliary cirrhosis: reversal of

osteomalacia with oral 25-hydroxyvitamin D.


14. Bucuvalas JC, Heubi JE, Specker B, et al. Calcium

absorption in bone diseaseassociated with chronic

cholestasis during chi ldhood. Hepatology

1990;12:1200-5.

15. Heubi JE, Hollis BW, Specker B, et al. Bone disease

in chronic childhood cholestasis. Vitamin D

metabolism absorption and metabolism. Hepatology

1989;9:258-64.

16. Fonseca V, Epstein O, Gill DS, et al.

Hyperparathyroidism and low serum osteocalcin

despite vitamin D raplacement in primary biliary

cirrhosis. J Clin Endocrinol Metab 1987;64:873-7.

17. Rao SD. Metabolic bone disease in gastrointestinal

and biliary disorders. In: Favus MJ, editor. Primer

on metabolic bone disease of mineral metabolism.

2a ed. New York: Raven; 1993. p.268-73.

18. Sokol RJ. Vitamin deficience and replacement in

childhood cholestasis. In: Lentz M, Reichen J.

Paediatric cholestasis: novel approaches to

treatment. United Kingdom: Kluwer; 1993. p.289-

304.

19. Jane C, Dickson ER, Bonde S, et al.

Hyperbilirrubinemia inhibits osteoblast proliferation:

role of bilirrubin in the development of cholestatic

osteoporosis. J Bone Mineral Research

1992;18:1405-9.

20. Bucuvalas JC, Horn JA, Carlson L, et al. Growth

hormone insensivity associated with elevated

circulating growth hormone-binding protein in

children with allagile syndrome and short stature. J

Clin Endocrinol Metab 1993;76:1477-82.

21. Pozanski AK. Radiology evaluation of bone mineral

in children. In: Favus MJ, editor. Primer on metabolic

bone disease and disorders of mineral metabolism.

2a ed. New York: Raven; 1993. p.115-29.

22. Garton MJ, Robertson EM, Gilbert FJ, et al. Can

radiologists detect osteopenia on plain radiographs?

Clin Radiol 1994;49:118-22.

23. Johnston CC, Slemenda CW, Melton LJ. Clinical use

of bone densiometry. N Engl J Med 1991;18:1405-

9.

24. Salle BL, Glorieux FH. Assesment of bone mineral

content in infants: the new age. Acta Pediatr

1993;82:709-10.

25. Brunton JA, Bayley HS, Atkinson AS. Validation and

application of dual-energy x-ray absorptiometry to

measure bone mass and bone composition in small

infants. Am J Clin Nutr 1993;58:839-45.

26. Kobayashi A, Kaway S, Utsunomiya T, et al. Bone

disease in infants and children with hepatobiliary

disease. Arch Dis Child 1974;49:641-6

27. Delmas PD. Biochemical markers of bone turnover

I: theoretical considerations and clinicas use in

osteoporosis. Am J Med 1993;95:115-65.

28. Hodgson SF, Dickson ER, Wahner HW. Bone loss

and reduced osteoblast function in primary biliary

cirrhosis. Ann Int Med 1985;103:855-60.

29. Thomé JF, Seibel MJ, Silveberg SJ, et al.

Biochemical markers of bone metabolism. Z

Rheumatol 1991;50:133-41.

30. Farley JR, Hall SL, Hacas D, et al. Quantification of

skeletal alkaline phosphatase in osteoporotic serum

by wheat germ agglutin precipitation, heat

inactivation and a two-site immunorradiometric

assay. Clin Chem 1994;40:1749-56.

31. Risteli L, Risteli J. Biochemical markers of bone

metabolism. Ann Med 1993;25:116-21.

32. Lemann JJ. Intestinal absorption of calcium,

magnesium and phosphurus. In: Favus MJ, editor.

Primer on metabolic bone disease and disorders of

mineral metabolism. 2 a ed. New York: Raven; 1993.

p.46-54.

33. Herlong HF, Recker RR, Haddrey WC. Bone disease

in primary biliary cirrhosis: histologic features and

response to vitamin 25-hydroxyvitamin D.


34. Norman AW, Henry LH. Vitamin D: metabolism and

mechanism of action. In: Favus MJ, editor. Primer

on metabolic bone disease and disorders of mineral

metabolism. 2a ed. New York: Raven; 1993. p.63-

70.

35. Crispin SJ. Late-onset complications and recurrent

nonmalignant disease. In: Busuttil RW & Klintmann

GB. Liver transplantation. 1a edition. Philadelphia:

Saunders; 1996. p.648-58.

36. Kleerekoper M, Avioli LA. Evaluation and treatment

of postmenopausal osteoporosis. In: Favus MJ,

editor. Primer on metabolic bone disease and

disorders of mineral metabolism. 2a ed. New York:

Raven; 1993. p.223-9.

37. Guañabens N, Parés A, delRio L. Sodium fluoride

prevents bone loss in primary biliary cirrhosis. J

Hepatology 1992;15:345-9.

38. Lindor KD, Janes CH, Crispin SJ. Bone disease in

primary biliary cirrhosis: does ursodexycholic acid

make a difference? Hepatology 1995;21:389-42.

39. Porakyo HK, Whesner RH, Hay JE, et al. Bone

disease in liver transplant recipients: incidence,

timing and risk factors. Transp Proceedings

1991;23:1462-5.


Álvares-da-Silva e Silveira Fisiopatologia da desnutrição na hepatopatia crônicaARTIGO ESPECIAL

Aspectos fisiopatológicos da desnutriçãono paciente portador de hepatopatia crônica

Mário R. Álvares-da-Silva1, Themis R. da Silveira1

As alterações nutricionais que decorrem das doenças hepáticas são freqüentes e degrande magnitude. O metabolismo e a síntese protéica estão gravemente afetadosem pacientes com hepatopatia crônica; estes pacientes apresentam má digestão emá absorção dos nutrientes, provocada por deficiência pancreático-biliar ou enteropatiaassociadas, com uma demanda energética que parece aumentada. O controle destasalterações requer constante vigilância por parte de hepatologistas e clínicos. Destaforma, o objetivo do presente artigo é revisar e discutir as diversas causas dadesnutrição protéico-calórica na hepatopatia crônica.

Unitermos: Hepatopatia; hipermetabolismo; estado nutricional; fisiopatologia.

The nutritional alterations which result from hepatic diseases are frequent and of greatextension. The metabolism and protein synthesis are greatly affected in patients withchronic hepatopathy; these patients present poor digestion and poor absorption ofnutrients, resulting from pancreatic-biliary deficiency or associated enteropathy, witha seemingly increased energetic demand. The control of these alterations requiresconstant screening on the part of hepatologists and clinicians. Therefore, the objectiveof the present article is to review and discuss the various causes of proteic-caloricmalnutrition in chronic hepatopathy.

Key-words: Hepatopathy; hypermetabolism; nutritional status; pathophysiology.

1 Serviço de Gastroenterologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre; Curso de Pós-Graduação em Gastroenterologia,Universidade Federal do Rio Grande do Sul. Correspondência: Dr. Mário R. Álvares-da-Silva, Praça São Caetano, 90casa 07, Vila São Caetano, CEP 91720-420, Porto Alegre, RS, Brasil. e-mail: [email protected]

Introdução

As causas da desnutrição protéico-calórica(DPC) na hepatopatia crônica infelizmente sãomuitas (1-3). A ingestão dietética insuficiente,quer seja relacionada à doença, em função daprevalência de anorexia, náuseas e vômitos, querseja devido à iatrogenia, pela prescrição dedietas não-palatáveis, neomicina e laxantes, pelahospitalização e pelo jejum para exames, é umdos fatores determinantes, mas não o único. Oshepatopatas ainda apresentam má-digestão e

má-absorção de nutrientes provocada pordeficiência pancreático-biliar ou enteropatiaassociadas. E, pior, a demanda energéticadesses indivíduos parece estar aumentada, senão por uma característica própria dehipermetabolismo, também pelo custo energéticodo metabolismo do álcool e pelas complicaçõesestressantes tão prevalentes, como hemorragiadigestiva alta e infecções de várias montas. Háque se considerar, por fim, que o metabolismo ea síntese protéica estão gravemente afetadosnos pacientes com doença hepática crônica (2).

Revista HCPA 1998;18 (3):322-7

Revista HCPA 1998;18 (3) 323

Álvares-da-Silva e Silveira Fisiopatologia da desnutrição na hepatopatia crônica

De maneira interessante, ilustrando opotencial iatrogênico nesta populacão, Dichi ecolaboradores, em Botucatu, São Paulo (4),realizaram estudo sobre a avaliação nutricionalem cirróticos com ascite hospitalizados. Notaramque a dietoterapia restrita em sal promoveumelhora da ascite, mas agravamento do estadonutricional dos pacientes. Esta piora, se mantida,certamente teria o potencial de agravar a doençahepática e de, a médio prazo, provocar piora daascite novamente.

Ao lado dos fatores classicamenteconhecidos, como má-digestão, má-absorção ediminuição da reserva hepática de nutrientes,deve-se atentar também ao papel do fígado paraa regulação da ingestão alimentar (2,5).

Sabe-se que há anormalidades nometabolismo de nutrientes que são secundárias

à doença hepática, como a falha em converteralgumas substâncias a suas formas ativas, comoa piridoxina, a tiamina e o ácido fólico (6). Há,ainda, a perda de nutrientes pela urina,especialmente vitaminas hidro-solúveis, zinco emagnésio (3,6).

No quadro 1 estão listadas as funçõesmetabólicas do fígado normal, todas passíveisde alterações na vigência de doença hepática.Dichi & Burini (7) citam que “a soma dosdistúrbios metabólicos ao estado de anorexia eà prescrição de dietas restritas em proteínas e/ou sódio fazem desses pacientes um modelo dedesnutrição multicarencial”.

O metabolismo energético

As necessidades energéticas variam muito

Substrato

Hidratos de carbono

Lipídios

Proteínas

Hormônios

Ação principal do fígado

Catabolizados pelo fígado

Função

Estoque de glicose com glicogênioGlicogenóliseGliconeogênesea

Clearence de glicoseClearance de lactatoMetabolismo de outras hexoses

Produção de triglicerídeosProdução de VLDLb

Síntese de colesterolCetogênese

Degradação de aminoácidosSíntese de uréiab

Síntese de proteínas plasmáticasb

Insulina, glucagon, hormônio docrescimentocorticóides, catecolaminas,tiroxina

Insulina II, glucagonhormônio do crescimentob,corticóidesb, tiroxina

Quadro 1. Funções metabólicas do fígado.

a fígado e rinsb fígado, apenasFonte: Alberti, Taylor & Johnston (3)



no indivíduo normal, de acordo com a fase docrescimento, idade, sexo, tamanho corporal eatividade física. O gasto energético basal (GEB)é a quantidade de oxigênio consumida duranteo repouso, em jejum. Ele pode aumentarsecundário à atividade física ou doença, mas seencontra diminuído na desnutrição. Os cirróticos,no entanto, parecem não possuir este mecanismode adaptação quando desnutridos (2).

Estudos sobre o gasto energético emcirróticos têm apresentado resultadosconflitantes (2,8). A maioria dos autores utilizamétodos calorimétricos indiretos e não têmencontrado diferença entre o GEB de cirróticose controles. No entanto, quando os resultadossão expressos em unidade de massa corporalmagra, demonstram aumento do GEB emcirróticos (2). Heymsfield e colaboradores (8)ressaltam que freqüentemente os cirróticosexibem sinais de hipermetabolismo, masquestionam se este seria um estado constanteou se somente ocorreria em algumas fases dadoença. Morgan, em sua revisão, considera quehá evidências suficientes de que os pacientes

portadores de cirrose sejam hipermetabólicos (9).As alterações observadas no GEB de

pacientes com cirrose podem ser explicadaspelas alterações existentes no metabolismo doscarboidratos e das gorduras. Em indivíduosnormais, a taxa de produção esplâncnica deglicose, após uma noite de jejum, é, em médiade 8,6 mmol/min/1,73 m2. Em torno de 80% daglicose produzida deve-se à glicogenólise,enquanto que o restante à gliconeogênese,através de lactato, piruvato, aminoácidos eglicerol. Nos hepatopatas a capacidade dereserva glicogênica está reduzida. É, portanto,esperado que a taxa de produção esplâncnicade glicose e a contribuição da glicogenólise paraa produção de glicose também estejamdiminuídas. A gliconeogênese, no entanto, estáaumentada, em função do incremento dos níveisséricos de glucagon e de precursoresgliconeogênicos. A gliconeogênese, ao contrárioda glicogenólise, é um processo dependente deenergia. Assim, se em hepatopatas existesignificativo aumento da gliconeogênese para aprodução esplâncnica de glicose, depois de uma

Quadro 2. O metabolismo dos carboidratos na doença hepática

Anormalidade

1. Hiperinsulinemia

2. Resistência a insulina

3. Intolerância à glicose

4. Metabolismo energético alterado

Estado de inanição acelerada

Uso de lipídios como fonte de energia

Causa

Diminuição da extração hepática“Shunts” porto-sistêmicosAumento na secreção de insulinaa

Diminuição nos receptores de insulinaa

Defeitos pós-receptoresAumento dos níveis antagonistas da insulinaHiperinsulinemia

Diminuição da captação de glicose e da formação deGlicogênio no músculoDiminuição da formação de glicogênio hepáticoa

Diminuição da sensibilidade hepática ao glucagonAumento da taxa metabólica

Diminuição dos estoques de glicogênioAumento da lipóliseUso precoce de fontes energéticas alternativas

a causa não bem estudada com os dados conflitantes.Fonte: Mc Cullough (85).

Revista HCPA 1998;18 (3) 325


noite de jejum o consumo de oxigênio hepáticoaumenta e isto pode se refletir em aumento doGEB (9).

A despeito do gasto energético estar ounão aumentado, está claro que o substratoenergético preferencial está alterado na cirrose.Os cirróticos obtêm aproximadamente 75% desuas calorias de gorduras, ao contrário doscontroles, que obtêm cerca de 35% das gorduras(2,7). Desta forma, a cirrose deve serconsiderada uma doença de inanição acelerada,com utilização precoce de substratos energéticosalternativos (2,5).

O metabolismo dos hidratosde carbono (HC)

O fígado é essencial no metabolismo dosHC. Ele recebe os HC ingeridos através da veiaporta e atua regulando seus níveis sistêmicos.O ser humano alimenta-se intermitentemente,mas seus níveis séricos de glicose mantêm-secontinuamente dentro de um estreito limite (7,10).Há uma alternância constante entre o estoquede glicose como glicogênio, no período pós-prandial, e a mobilização das reservas deglicogênio entre as refeições, para a manutenção

dos níveis séricos de glicose (11). Talvez o maiorpapel do fígado relacionado ao metabolismo sejaa manutenção da glicemia, preservando osuprimento de HC para os tecidos extra-hepáticos(7,10).

Anormalidades no metabolismo dos HCsão descritas no paciente com doença hepática(2, 7, 10, 12). Aproximadamente 80% dospacientes com cirrose têm intolerância à glicose,mas apenas 10% deles apresentam diabetemelito. A maioria dos cirróticos intolerantes àglicose tem glicemia de jejum abaixo de 140 mg/dl e, durante um teste de tolerância à glicose,glicemia em 2 horas abaixo de 200 mg/dl (2).

Os pacientes com cirrose apresentam níveiselevados de insulina circulante em jejum (2,12).A associação entre cirrose, intolerância à glicosee hiperinsulinemia sugere que a resistência àinsulina é um fator determinante desta condição(9,12). O quadro 2 resume as alterações dometabolismo da glicose na doença hepática,apontando suas prováveis causas. McCullough(2) sugere que a seqüência mais provável doseventos inicie-se pela hiperinsulinemia, causadapela diminuição da degradação da insulina pelofígado doente, pelo aumento de sua secreção epor “shunts” porto-sistêmicos.

Quadro 3. O metabolismo dos lipídios na doença hepática

Anormalidade

1. Elevação dos ácidos graxos livres e dos níveis deglicerol plasmáticos

2. Deficiência de alguns ácidos graxos livres(principalmente ácido araquidônico)

3. Aumento no índice colesterol/fosfolipídios

4. Diminuição da permeabilidade das membranas

Conseqüências clínicase bioquímicas

Diminuição do quociente respiratórioAumento do “turnover” lipídicoAumento da produção de corpos cetônicosa

Síntese anormal de prostaglandinas (ciclo-oxigenase)

Diminuição da meia-vida das hemáciasa

Agregação plaquetária anormalFagocitose anormalTransporte anormal de íons e nutrientesatravés da membranaa

Formação de células-alvoAnemia

aConseqüência não bem estudada com os resultados conflitantes.Fonte: Mc Cullough (85).



O metabolismo das gorduras

Após a ingestão, as gorduras sãoemulsificadas pelos sais biliares, cindidas pelalípase pancreática e associadas a sais biliarespara formar micelas. Em contato com asmicrovilosidades intestinais são absorvidos osácidos graxos, os monoglicerídios, o colesterole as vitaminas lipo-solúveis. Os triglicerídios decadeia média não necessitam sais biliares oulipase para sua digestão; eles passamdiretamente pela mucosa intestinal. Nospacientes com doença hepática ou colestase, ofluxo de sais biliares está diminuído e istointerfere na emulsificação das gorduras e nahidrólise dos triglicerídios pela lipase. No entanto,alguma hidrólise de triglicerídios continuaocorrendo e ácidos graxos livres emonoglicerídios continuam a ser absorvidos nointestino. Com a progressão da doença hepática,as concentrações luminais de sais biliarestornam-se ainda menores, influenciandonegativamente a formação de micelas e aabsorção de colesterol e vitaminas lipo-solúveis,que depende da solubilidade micelar (9).

Em cirróticos há maior concentração deácidos graxos livres no soro (2), provavelmentecomo resultado da diminuição do metabolismohepático (9). Entretanto, embora haja elevaçãodos ácidos graxos livres totais no sangue, istonão é uniforme. Os níveis de ácidos graxos poli-insaturados na verdade estão diminuídos,especialmente os níveis de ácido araquidônico,um dos precursores da síntese deprostaglandinas, que tem importante efeito naregulação da função renal e do sistemaimunológico. Ocorre, também, elevação nastaxas de oxidação lipídica, que reflete a utilizaçãoprecoce de substratos energéticos alternativosna cirrose (2). Por fim, há ainda alteração nasíntese lipídica. O quadro 3 resume asanormalidades no metabolismo das gorduras noshepatopatas.

O metabolismo das proteínas

As proteínas são uma fonte de energia eprovêem o organismo de aminoácidos para asíntese protéica endógena. Durante o processodigestivo as proteínas são totalmentehidrolisadas, sendo os aminoácidos levados ao

fígado através da veia porta. O fígadodesempenha um papel central no metabolismode proteínas e aminoácidos, processando osaminoácidos oriundos da dieta e também osliberados pela degradação protéica muscular. Oórgão regula o suprimento de aminoácidos paraos tecidos periféricos e converte os excessos emuréia para excreção urinária. Da mesma forma,elimina a amônia produzida nos processos intrae extra-hepáticos, como a produzida peladegradação bacteriana do conteúdo protéicointestinal. Na cirrose há elevação nos níveisséricos de amônia devido a shunts porto-sistêmicos e também à função hepática alterada.O fígado, ainda, utiliza aminoácidos, em especialalanina e glutamina, para gliconeogênese e paraa síntese protéica. Virtualmente todas asproteínas plasmáticas são produzidasexclusivamente ou principalmente pelo fígado.Alterações qualitativas nas proteínas produzidastambém podem ocorrer, como no caso dofibrinogênio, que pode ter sua função atenuadapela hepatopatia.O fígado atua também nadegradação de várias destas proteínas e dehormônios (9).

Como já referido, pode-se considerar acirrose uma doença catabólica, com degradaçãoprotéica e balanço nitrogenado negativo (2,9).As necessidades protéicas diárias estãoelevadas nos pacientes cirróticos, talvez pela suaincapacidade de estocar glicogênio (9). Osaminoácidos de cadeia ramificada (AAR), valina,leucina e isoleucina, que concorrem para maisde 60% do total de aminoácidos no sangue, sãometabolizados principalmente nos músculos(2,9). Já os aminoácidos aromáticos (AAA),fenilalanina, tirosina e triptofano, sofrempredominantemente metabolismo hepático (2).No paciente cirrótico há inversão do padrãoplasmático de aminoácidos, com baixos níveisde AAR. Este padrão pode ser observado mesmona ausência de encefalopatia hepática e pareceestar relacionado à gravidade e à atividade dadoença (9). A hiperinsulinemia e ahiperglucagonemia que acompanham a cirrosecontribuem para o catabolismo dos AAR nomúsculo e seriam alguns dos fatorespotencialmente relacionados à gênese destepadrão (2,9).

Ademais, vários distúrbios ocorrem nometabolismo de minerais e vitaminas, não só

Revista HCPA 1998;18 (3) 327


lipossolúveis, como hidro-solúveis, que podemcontribuir para o agravamento do estado dedepleção nutricional do cirrótico (5,13).

Em resumo, as alterações nutricionaisdecorrentes das doenças hepáticas sãofreqüentes e de grande magnitude. Cabe aohepatologista ou ao médico clínico a constantevigilância sobre sua presença e o cuidado nareposição precoce das perdas.

Referências

1. Italian Multicentre Cooperative Project On Nutrition

In Liver Cirrhosis - Nutritional status in cirrhosis. J

Hepatol 1994;21:317-25.

2. McCullough AJ – Nutritional state and abnormal

metabolism of nutrients. The American Association

for the Study of the Liver Diseases. Postgraduate

course: newer aspects on alcohol, nutrition, and

hepatic encephalopathy, 1992.

3. McCullough AJ, Mullen KD, Smanik EJ, Tabba M,

Szauter K. Nutritional therapy and liver disease.

Gastroenterol Clin N Am 18:619-43.

4. Dichi JB, Dichi I, Dilello A. Conseqüências

nutricionais da dietoterapia restrita em sódio

(50mEq) em pacientes cirróticos com ascite. Rev

Bras Nutr Clin 1993;8:11-3.

5. Müller MJ – Malnutrition in cirrhosis. J Hepatol

1995;23(Suppl.1):31-5.

6. Dichi I, Papini SJ, Dichi JB, Rezende TA. Estado

nutricional de pacientes portadores de cirrose

hepática. Relação entre a gravidade da doença com

a piora nutricional avaliada por indicadores

antropométricos e bioquímicos. Rev Bras Nutr Clin

1991;6:29-33.

7. Dichi JB & Burini RC. Fundamentos metabólicos da

dietoterapia nitrogenada de pacientes cirróticos com

encefalopatia aguda ou crônica. R Metab Nutr

1994;1:15-20.

8. Heymsfield SB, Waki M, Reinus J. Are patients with

chronic liver disease hypermetabolic? Hepatology

1990;11:502-5.

9. Morgan MY - Nutritional aspects of liver and biliary

disease. McIntyre N, Benhamou JP, Bircher J,

Rizzetto M, Rodés J, editors. Oxford Textbook of

Clinical Hepatology, Oxford, Oxford University Press

1991.

10. Alberti KGMM, Taylor R, Johnston DG -

Carbohydrate metabolism in liver disease. Millward-

Sadler GH, Wright R, Arthur MJP, editors. Wright’s

Liver and Biliary Disease. 3rd ed, London, WB

Saunders Company, 1992.

11. Felber JP & Golay A. Regulation of nutrient

metabolism and energy expenditure. Metabolism

1995;44(suppl.2):4-9.

12. Taylor R, Heine RJ, Collins J, James OFW, Alberti

KGMM. Insulin action in cirrhosis. Hepatology

1985;5:64-71.

13. Álvares-da-Silva MR & Silveira TR – Há razão para

uso de multivitamínicos em pacientes cirróticos?

GED [ no prelo].


Fornari et al. Síndrome de Caroli e carcinomatose peritonealRELATO DE CASO

Síndrome de Caroli e carcinomatose peritoneal

Fernando Fornari1, Helenice P. Breyer1,4, Fábio L. Waechter2,Carlos T. Cerski3, Carlos F. Francisconi2,4, Ismael Magüilnik4,

Mário R. Alvares-da-Silva2,4, Luis M. Pereira-Lima2,Themis R. da Silveira5, Sérgio G.S. Barros4,6

A Síndrome de Caroli é uma entidade incomum caracterizada pela presença dedilatações císticas da árvore biliar intra-hepática e fibrose hepática congênita. Podecomportar-se como condição pré-maligna, evoluindo em alguns casos paracolangiocarcinoma. Relatamos um caso diagnosticado em paciente do sexo masculinode 37 anos de idade, complicado por carcinomatose peritoneal de sítio desconhecidoe revisamos a literatura.

Unitermos: Síndrome de caroli; colangiocarcinoma; carcinomatose peritoneal.

Caroli’s syndrome and peritoneal carcinomatosisCaroli’s syndrome is an uncommon disease, and it is characterized by the presenceof cystic dilation of the intrahepatic biliary tree, and of congenital fibrosis. It may act asa premalignant condition, and in some cases it may develop into cholangiocarcinoma.We report a case of Caroli’s syndrome that was diagnosed in a 37 year old male, andwich was diagnosed along with the development of peritoneal carcinomatosis ofunknown origin. The relevant literature is reviewed as well.

Key-words: Caroli’s syndrome; cholangiocarcinoma; peritoneal carcinomatosis.

1 Curso de Pós-Graduação em Medicina: Gastroenterologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Rio Grandedo Sul.Correspondência: Dr. Fernando Fornari, Rua General Lima e Silva 591/511, Cidade Baixa, CEP 90050-101,Porto Alegre, RS, Brasil. Fone: +55-51-212.6993. e-mail: [email protected]

2 Grupo de Transplante Hepático, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.3 Serviço de Gastroeterologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.4 Serviço de Patologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.5 Grupo de Transplante Hepático Pediátrico, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.6 Curso de Pós-Graduação em Medicina: Gastroenterologia (Mestrado e Doutorado).

Revista HCPA 1998;18 (3):328-31

Introdução

A síndrome de Caroli é uma rara entidadecaracterizada pela dilatação cística e congênitada árvore biliar intra-hepática associada à fibrosehepática congênita (1). Costuma afetar criançase adultos jovens cursando com colangite derepetição, hepatomegalia e hipertensão porta.Pode ser considerada de natureza pré-maligna

pela ocorrência de displasia do epitélio biliar (2)e, subseqüentemente, colangiocarcinoma (3).Neste estudo relatamos um caso de Síndromede Caroli caracterizado pela presença dedilatações císticas da árvore biliar intra-hepática,hepatolitíase, fibrose hepática congênita, cistode colédoco e complicado por carcinomatoseperitoneal de origem não determinada.

Revista HCPA 1998;18 (3) 329

Fornari et al. Síndrome de Caroli e carcinomatose peritoneal

Caso

Paciente masculino de 37 anos, internadocom dor abdominal, anorexia e emagrecimento.Era hígido até a adolescência quando iniciou comcrises esporádicas de dor no hipocôndrio direitoe epigástrio acompanhadas de calafrios e colúria.Desde então notou aumento de volumeabdominal. Há 4 meses vinha com piora da dorabdominal, anorexia, fadiga e emagrecimento de10kg. Tabagista (5 cigarros/dia) mas sem históriade etilismo. Irmão falecido aos 47 anos porcâncer no fígado.

Ao exame físico, apresentava aspectoemagrecido, teleangiectasias no tórax,hepatomegalia, esplenomegalia e paredeanterior do reto endurecida ao toque digital.

Exames complementares: hematócrito35%, leucócitos=10.000/ml, tempo deprotrombina=100%, albumina= 4,0 g/dl, fosfatasealcalina=1660 UI (7 vezes o normal), alaninaaminotransferase=70 UI (2 vezes o normal) ehemoculturas negativas. Ecografia e tomografiacomputadorizada abdominais (figura 1)demonstraram via biliar intra-hepática dilatadacom áreas císticas contendo calcificações emambos os lobos hepáticos, fígado heterogêneocom adenomegalias no hilo, dilatação da via biliarextra-hepática, esplenomegalia e ascite.Endoscopia digestiva revelou varizes esofágicasde pequeno calibre. Colangiografia retrógradaendoscópica (figura 2) confirmou os achadosecotomográficos da via biliar. A parecentesediagnóstica evidenciou líquido ascítico com

gradiente de albumina (sérico-ascite) de 0,8 g/dl, proteínas totais elevadas (5,5 g/dl) e estudocitopatológico negativo. A laparoscopia mostrouimplantes peritoniais cujo diagnósticoanatomopatológico foi adenocarcinomamucoprodutor, fígado de aspecto semelhante àcirrose e a biópsia foi compatível com fibrosehepática congênita.

Diante do prognóstico reservado, recebeualta com tratamento sintomático vindo a falecer3 meses após a alta.

Discussão

O primeiro relato de dilatação cística biliarintra-hepática foi feita por Vachel e Stevens em1906 (4). Porém, em 1958 Jacques Caroli (5)descreveu detalhadamente essas alteraçõesbiliares congênitas e desde então essa entidadeé conhecida como Doença de Caroli.

É classificada em tipo I ou simples quandohá presença de dilatações císticas saculares ou

Figura 1. Tomografia computadorizada abdominalmostrando as dilatações císticas (seta menor) e litíase(seta maior) biliares intra-hepáticas e esplenomegalia.

Figura 2. Colangiografia endoscópica retrógrada.Observa-se o cisto de colédoco (seta menor) edilatações císticas biliares intra-hepáticas.

ð

ï



fusiformes da árvore biliar intra-hepática,comumente no lobo esquerdo. O tipo II ouSíndrome de Caroli é mais freqüente e associadilatações císticas com fibrose hepáticacongênita, afetando ambos os lobos hepáticos(1). O modo de transmissão é desconhecido. Namaioria dos casos parece ser autossômicorecessivo, embora existam relatos detransmissão dominante (15). A doença de Carolitem sido relatada em familiares da mesmageração (6). No caso aqui descrito o irmão dopaciente faleceu com um quadro clínico eevolução semelhantes, sugerindo a presença damesma afecção.

A distribuição quanto ao sexo é incerta.Algumas séries de casos descrevem predomíniono sexo feminino (7,15) enquanto outras o fazempara o sexo masculino com freqüência de até75% (16). Pode cursar com períodoassintomático variável porém costumamanifestar-se na adolescência com dorabdominal recorrente e hepatomegalia. Aocorrência de colangites de repetição é comum,sinalizada por febre e colúria. Na presença dehematêmese e/ou melena, suspeita-se devarizes esofagogástricas secundárias à fibrosehepática congênita. Ao exame físico, além dahepatomegalia pode-se detectar esplenomegaliae teleangiectasias, nos casos de Síndrome deCaroli. Usualmente os níveis de bilirrubinas,aminotransferases e fosfatase alcalina sãonormais ou discretamente elevados, e a funçãohepática (tempo de protrombina e albumina),preservada (8).

O diagnóstico da Doença de Caroli podeser suspeitado pela história clínica,especialmente quando há casos similares emfamiliares, mas é estabelecido pelas alteraçõesbiliares à ecografia e/ou tomografiacomputadorizada, e confirmado pelacolangiopancreatografia, seja endoscópicaretrógrada ou transparieto-hepática (7). Aendoscopia digestiva alta é útil para o diagnósticoe eventual tratamento de varizesesofagogástricas.

As associações descritas incluem doençasrenais císticas (9) e cistos de colédoco (10). Opaciente relatado era portador de Síndrome deCaroli com acometimento bilobar associada acisto de colédoco do tipo IV-A de Todani (10),sem alterações renais documentadas.

Os cistos biliares podem conter cálculos

pigmentares ou de colesterol ou materialpurulento. A obstrução do fluxo biliar pode levarao acúmulo de bactérias provocando episódiosrecorrentes de colangites, eventualmente comsepse grave e/ou abscessos hepáticos. Apresença de densas bandas fibrosas de tecidocolangenoso, contendo numerosos e pequenosductos biliares, depositadas nas adjacências doslóbulos hepáticos caracteriza a fibrose hepáticacongênita (11, 16). Quanto ao tratamento, podeutilizar-se antibioticoterapia nas crises decolangite, com benefício discutível na profilaxia.A formação de abscessos pode necessitardrenagem percutânea ou cirúrgica. Na presençade hepatolitíase pode-se tentar o uso de ácidoursodesoxicólico (12). Quando a doença émonolobar, indica-se a ressecção do loboacometido (13), eliminando-se o risco de futurascomplicações infecciosas ou neoplásicas. Otransplante hepático tem sido considerado empacientes com doença bilobar comoprocedimento alternativo (8).

Como descrito por Fozard (2), o epitéliobiliar pode tornar-se displásico induzido porinflamação crônica, formação local decarcinógenos, perda da camada protetora demucina e um epitélio intrinsicamente predispostoa transformação neoplásica. A ocorrência decolangiocarcinoma foi encontrada em 7% dos138 casos revisados por Dayton (3), com umafreqüência 100 vezes maior que na populaçãogeral. O encontro de displasia do epitélio biliarou de colangiocarcinoma geralmente é ocasionalem espécimes ressecados cirurgicamente ou emnecrópsias. No presente caso a laparoscopiademonstrou carcinomatose peritoneal. Emboraa origem primária de carcinomatose não tenhasido estabelecida, a literatura citacrescentemente a associação com carcinomasoriginados nas vias biliares intra-hepáticas.

O recente relato de sucesso de transplantehepático em paciente com Doença de Caroli comadenocarcinoma limitado ao fígado (14) sugereque o transplante hepático deva ser consideradoprecocemente para os indivíduos portadoresdessa Síndrome.

Referências

1. Caroli J. Diseases of the intrahepatic biliary tree.

Clin Gastroenterol 1973;2:147-61.

2. Fozard JBJ, Wyatt JI, Hall RI. Epithelial dysplasia in

Revista HCPA 1998;18 (3) 331


caroli’s disease. Gut 1989;30:1150-3.

3. Dayton MT, Longmire WP, Tompkins RK. Caroli’s

disease: A premalignant condition? Am J Surg

1983;145:41-8.

4. Vachel HR, Stevens WM. Cases of intrahepatic

calculi. Br Med J 1906;1:434-6.

5. Caroli J, Soupalt R, Kossakowsk J. La dilatation

polykystique congenitale des voies bil iares

intrahepatiques. Essai de classification. Sem Hop

Paris 1958;34:488-95.

6. Iwanaga S, Matsunaga K, Yamamoto K. Caroli’s

disease in siblings. Nagasaki Med J 1988;62:557-

60.

7. Vázquez-Iglesias JL, Garcia-Reinoso C, Arnal F,

Valbuena L, Yañez J, Alonso P, et al. Enfermedad

de Caroli. Aportación de ocho casos estudiados por

CPRE. Rev Esp Enf Digest 1991;80:35-40.

8. Suchy FJ. Anatomy, Anomalies, and Pediatric

Disorders of the Biliary Tract. Feldman M,

Scharschmidt BF, Sleisenger MH. Gastrointestinal

and Liver Disease. 6th ed. Pennsylvania: W. B.

Saunders Company; 1998.

9. D’Agata ID, Jonas MM, Perez-Atayde AR. Combined

cystic disease of the liver and kidney. Semin Liver

Dis 1994;14:215.

10. Todani T, Watanabe Y, Narusue M, Tabuchi K,

Okajima K. Congenital bile duct cysts: classification,

operative procedures, and review of thirty-seven

cases including cancer arising from choledochal

cyst. Am J Surg 1977;134:263-9.

11. Summerfield JA, Nagafuchi Y, Sherlock S, Cadafalch

J, Scheuer PJ. Hepatobiliary fibropolycystic fiseases:

A clinical and histological review of 51 patients. J

Hepatol 1986;2:141.

12. Ros E, Navarro S, Bru C, Gilabert R, Bianchi L,

Bruguera M. Ursodeoxycholic acid treatment of

primary hepatolithiasis in Caroli’s syndrome. Lancet

1993;342:404-6.

13. Watts DR, Lorenzo GA, Beal JM. Congenital

dilatation of the intrahepatic biliary ducts. Arch Surg

1974;108:592-8.

14. Balsells J, Margarit C, Murio E, Lazaro JL, Charco

R, Bonin J, et al. Adenocarcinoma in Caroli’s disease

treated by liver transplantation. Hepatobiliary Surg

1993;7:81-7.

15. Pinto RB, Pereira-Lima J, Da Silveira TR, Scholl JG,

De Mello ED, Silva G. Caroli’s disease: Report of 10

cases inchildren and adolescents in southern Brazil.

J Pediatr Surg 1998;33:1531-5.

16. Sherlock S, Dooley J: Cysts and congenital biliary

abnormalities. Diseases of the Liver and Biliary

System. 10th ed. London, England. Blackwell

Scientific, 1997.


Padoin et al. Dupla extrusão uretral assincrônica de prótese peniana semi-rígidaRELATO DE CASO

Dupla extrusão uretral assincrônicade prótese peniana semi-rígida:

relato de caso e revisão da literatura

Alexandre V. Padoin1, Alberto da C. Stein1, Anderson Lazzaron1,Rafael Defferrari1, Pedro N. da Luz Jr.1, Walter J. Koff1

Relatamos o caso de um paciente de 61 anos com retenção urinária e portador deprótese peniana semi-rígida há 4 anos. Ao exame físico, uma haste de prótese protuía-se pelo meato uretral. O paciente tinha história de extrusão de outra haste da prótesehá 2 anos. Essa rara complicação é pouco citada na literatura, não sendo encontradadescrição de dupla extrusão. Descrevemos o caso e revisamos a literatura.

Unitermos: Pênis; prótese peniana; impotência.

Double asynchronic urethral extrusion of a semirigid penile prosthesis: a casereport and reviewThis case reports a 61 year-old man who presented urinary retention 4 years after theinsertion of the penile prosthesis. The prosthesis was extrused through the urethralmeatus. This patient had another prosthesis extrused 2 years before. There are fewcases in the literature about this rare complication. We present the case and literaturereview.

Key-words: Penile; prosthesis; impotence.

Revista HCPA 1998;18 (3):332-3

1 Serviço de Urologia, Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Correspondência: Dr. Alexandre Padoin, Av. Independência,50/806, CEP 90035-070, Porto Alegre, RS, Brasil. Fone: +55-51-228.3121. Fax: +55-51-593.4247. e-mail:[email protected]

Introdução

As complicações mais freqüentementerelatadas por pacientes com próteses penianassão: dor peniana, prótese de tamanhoinadequado, infecção, erosão uretral, diminuiçãoda sensibilidade, edema, parafimose e rupturada prótese. A extrusão uretral da prótese penianaé uma complicação rara e pouco descrita naliteratura. Descrevemos um caso e comentamosdados da literatura.

Relato de caso

Paciente masculino de 61 anos, em uso

de prótese peniana semi-rígida há 4 anos, porapresentar neuropatia periférica, procura oServiço de Urologia do Hospital de Clínicas dePorto Alegre com queixa de obstrução urinária.Ao exame, uma haste da prótese apresentava-se protuída através do meato uretral externo(figura 1). Após bloqueio anestésico do dorsodo pênis com lidocaína 1% sem vasoconstritor,a haste foi retirada através da uretra distal. Logoapós, foi colocado cateter de cistostomia, quepermaneceu por 3 dias, para evitar refluxo deurina para o corpo cavernoso. O paciente refereque, há 2 anos, apresentou episódio semelhantede retenção urinária e que, na ocasião, foraretirada uma das hastes da prótese, também por

Revista HCPA 1998;18 (3) 333

Padoin et al. Dupla extrusão uretral assincrônica de prótese peniana semi-rígida

Figura 1. Visualiza-se haste da prótese extruídaatravés do meato uretral externo.

tração da mesma através da uretra distal. Refereboa aceitação da prótese desde sua colocação,não havendo complicações no pós-operatórioimediato, permanecendo eficiente mesmo apósa retirada da primeira haste.

Discussão

O uso de próteses penianas está indicadopara pacientes impotentes por diversas causas,dentre as quais podemos citar: as complicaçõespós-operatórias, o diabetes, o trauma, as causasneurogênicas ou funcionais, a doença dePeyronie, a aterosclerose e o pós-priapismo (1-3). A taxa de satisfação dos pacientes é alta,cerca de 78% (1). Existem próteses semi-rígidase infláveis. A prótese semi-rígida é mais barata,mais fácil de ser colocada, necessita de menornúmero de revisões e apresenta uma menorincidência de complicações, contudo nãoproporciona a aparência usual do pênis ereto eeste permanece em ereção permanente (2).Iremos nos deter às próteses semi-rígidas.

Várias são as complicações encontradasno pós operatório da colocação de prótesepeniana semi-rígida. Dor com duração superiora 4 semanas, próteses muito longas ouexcessivamente curtas, infecção, erosão uretrale cutânea, retenção urinária, diminuição dasensibilidade, edema persistente, parafimose eruptura da próteses são as complicações maiscomumente observadas (1, 3, 4). Kaufman et al.(1), numa casuística de 1207, relatam 94

complicações (7,8%). A mais comum foi a dorpersistente, que esteve presente em 21 casos(1,74%). A erosão uretral ocorreu em apenassete casos (0,58%). Esta complicação tambémé relatada por Montague (2), que teve um caso(2%) dentre seus 48 pacientes. Há um relato (5)de extrusão uretral associada a uretrite em umpaciente de 54 anos, 14 meses após a colocaçãoda prótese. O paciente apresentou-se com dorpeniana de início súbito e disúria. Ao exame físicoa prótese protuía-se na fossa navicular. Aconduta adotada nesses casos foi a retirada daprótese (1, 5). Kaufman et al. retiraram apenasuma das hastes em seis dos sete casos (1). Aextrusão de prótese semi-rígida é umacomplicação raramente encontrada, ocorrendogeralmente quando existe doença do corpocavernoso ou quando a prótese é colocada sobgrande tensão sem aparente lesão da parededos corpos cavernosos. Não encontramos naliteratura outro relato de dupla extrusão deprótese peniana. Em nosso serviço, a condutaadotada após a extrusão é a retirada imediatada haste, seguida da colocação de outra após arecuperação. Acreditamos que após a extrusãode uma das hastes, o paciente deva ser orientadoquanto à possível extrusão da outra haste.

Referências

1. Kaufman JJ, Lindner A, Raz S. Complications of

penile prosthesis surgery for impotence. J Urol

1982;128(6):1192-4.

2. Montague DK. Experience with semirigid rod and

inflatable penile prostheses. J Urol 1983;129(5):967-

8.

3. Kabalin JN, Kessler R. Five-year followup of the scott

inflatable penile prosthesis and comparasion with

semirigid peni le prosthesis. J Urol

1988;140(6):1428-30.

4. Agatstein EH, Farrer JH, Raz S. Fracture of semirigid

penile prosthesis: a rare complication. J Urol

1986;135(2):376-7.

5. Jepson PM, Silber I. Urethral extrusion of a penile

prosthesis associated with urethrit is. J Urol

1973;109(5):838-9.

11999988Centenário daFaculdade de Medicina daUniversidade Federal doRio Grande do Sul

Qualidade em benefícioda saúde e da educação.

Revista HCPA 1998;18 (3) 335

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A Revista HCPA adota oestilo Vancouver parapublicação de artigos. Osartigos submetidos devem serformatados nesse estilo(conforme Can Med Assoc J1997;156(2):270-7). Asinstruções relativas ao estiloVancouver também estãodisponíveis no Grupo dePesquisa e Pós-Graduação doHospital de Clínicas de PortoAlegre.

Os autores deverão


submeter quatro cópias dacolaboração, juntamente comuma carta de apresentação doartigo dirigida ao Editor e umacópia preenchida da Lista deItens para Conferência daRevista HCPA, que pode serencontrada ao final dasInstruções para os Autores. Sóserão considerados parapublicação artigos experimentaisque documentarem aaprovação pelo Comitê de Éticada instituição na qual o estudofoi desenvolvido. Os artigosdeverão ser submetidos emlaudas de tamanho A4 (21 x29,7 cm), com margens de nomínimo 2,5 cm. O texto deveráser datilografado em espaçoduplo, na fonte Arial 11. Todasas páginas devem sernumeradas, começando pelapágina de rosto.

A Revista aceitará paraavaliação artigos emportuguês, inglês ou espanhol.Disquetes serão solicitados emcaso de aceitação dos artigos.Colaborações deverão serenviadas para o seguinteendereço:

Revista HCPAGrupo de Pesquisae Pós GraduaçãoHospital de Clínicasde Porto AlegreRua Ramiro Barcelos, 2350Largo Eduardo Zaccaro FaracoCEP 90035-003Porto Alegre, RS, Brasil

Todos os artigos serãoavaliados por pelo menos doisrevisores. Quando os revisoressugerirem modificações, osartigos serão reavaliados peloConselho Editorial depois dainclusão das modificaçõessugeridas.

Página de rosto

As colaboraçõessubmetidas à Revista HCPAdevem incluir uma página derosto contendo as seguintesinformações:

• Título da colaboração, emportuguês e inglês;

• Nome completo dosautores, seguidos decredenciais e instituição a qualpertencem;

• Até cinco unitermos comtradução para o inglês. Sempreque possível, os autores devemutilizar como termos os tópicoslistados pelo Index Medicus(MeSH - Medical SubjectHeadings).

• Endereço completo,telefone e correio eletrônico (sedisponível) do autor responsávelpela correspondência.

Resumo

Os artigo originais e ascomunicações devem conter,obrigatoriamente, um resumoestruturado, com tradução parao inglês. Portanto, o resumodeve explicitar os objetivos,métodos, resultados econclusões e deve dar ao leitor

uma descrição exata doconteúdo do artigo. Os artigosde revisão e outrascolaborações deverãoapresentar resumos descritivosde até 200 palavras, comtradução para o inglês.

Corpo do artigo

Os artigos originais ecomunicações devem seguir oformato “IMRAD”, ou seja,Introdução, Materiais eMétodos, Resultados eDiscussão (e, opcionalmente,Conclusões).

Referências

As referências devem serlistadas de acordo com aordem de citação no texto.Dentro do texto, as citaçõesdeverão ser indicadas entreparênteses: “Vários autores (1,4, 7) observaram...”. Asreferências que aparecem pelaprimeira vez em tabelas efiguras devem ser numeradasna seqüência das referênciascitadas na parte do texto ondea tabela ou a figura aparecempela primeira vez.

Tabelas

As tabelas devem sernumeradas consecutivamentecom números arábicos (Tabela1, Tabela 2, etc.). Todas astabelas e quadros devem serreferidos no texto. Abreviaturasdevem ser explicadas emnotas, no final das tabelas. As

Revista HCPA 1998;18 (3) 337

notas devem ser indicadas comletras sobrescritas.

Figuras e gráficos

Devem ser apresentadosem desenho a nanquim,impressão a laser decomputador, ou em fotografiasque permitam boa reproduçãográfica. As figuras e gráficosdevem ser referidos no texto enumerados consecutivamentecom números arábicos (Figura1, Figura 2, etc.).

Abreviaturas

O uso de abreviaturas deveser mínimo; porém, sempreque utilizadas, as abreviaturasdevem ser introduzidasimediatamente depois do termo

a ser abreviado quando esteaparecer pela primeira vez notexto. Em tabelas e figuras,todas as abreviaturas devemser definidas na legenda. Otítulo e o resumo não devemconter abreviaturas.

Experiências com sereshumanos e animais:

Trabalhos submetidos paraavaliação pelo ConselhoEditorial da Revista HCPAdevem seguir os princípiosrelativos a experimentos comseres humanos e animaisdelineados nos seguintesdocumentos: Declaration ofHelsinki; e Guiding Principles inthe Care and Use of Animals(DHEW Publication, NIH, 80-23). Além destes documentos

internacionais, deverão serseguidas as Diretrizes eNormas Regulamentadoras dePesquisa Envolvendo SeresHumanos (Resolução 196/96do Conselho Nacional deSaúde) e as resoluçõesnormativas sobre pesquisa doHCPA. Os editores poderãorecusar artigos que contrariemclaramente os princípiosdelineados nestes documentos.

A compilação destasnormas foi baseada em:International Committee ofMedical Journal Editors.Uniform requirements formanuscripts submitted tobiomedical journals. Can MedAssoc J 1997;156(2):270-7.


REVISTA HCPA

The full version of this document is published once a year in the first issue of Revista HCPA.Information regarding manuscript submission and copies of the complete guidelines can also beobtained from the Internet at www.hcpa.ufrgs.br/revista/index or at Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação, Hospital de Clínicas de Porto Alegre.


A quarterly journal published by Hospital de Clínicas de Porto Alegre since 1981.

Guidelines for manuscript submission

Contents of the Journal

Editorial. This section includesthe Editor’s commentsregarding the contents of eachissue, as well as the opinion ofinvited contributors regardingcurrent topics or articlespublished in Revista.

Original articles. These arereports of original researchpresented so as to allow criticalevaluation and duplication byother researchers. Articlessubmitted to this section can beobservational, experimental,prospective or retrospective,descriptive or analytic.Manuscripts should not belonger than 20 pages.

Communications. Reports ofpreliminary results derived fromongoing observational orexperimental research can besubmitted to this section.Manuscripts should not belonger than 15 pages.

Special articles. These will berequested by the EditorialBoard from invited contributors.

Special articles cover currenttopics or topics of permanentinterest, including healthpolicies, teaching, research,extra-curricular activities, andprofessional issues; also,clinical papers that express theexperience of a group ofprofessionals or the personalopinion of recognizedprofessionals; and state-of-the-art reports on various fields.Special articles are not toexceed 25 pages.

Case studies. These describenew or unusual findings, or newinsights regarding specificproblems. Case studies mustbe succinct and are limited to adescription of the factsobserved. These contributionsshould not be longer than threepages, with a maximum of twoillustrations and 15 references.Case studies are not a reviewof literature.

Grand Rounds. This sectionwill bring a selection of relevanttopics previously presented inGrand Rounds at Hospital de

Clínicas de Porto Alegre.

Letters to the Editor. Lettersregarding previously publishedpapers or topics of interest. Notto exceed two pages.

Manuscript submission

Manuscripts submitted toRevista HCPA should beformatted following theVancouver style (see Can MedAssoc J 1997;156(2):270-7).The Vancouver Group uniformrequirements for manuscriptssubmitted to biomedicaljournals can also be obtainedfrom Grupo de Pesquisa e Pós-Graduação at Hospital deClínicas de Porto Alegre.

Authors will submit fourcopies of the manuscript alongwith a covering letter addressedto the Editor and a completedchecklist. A copy of thechecklist can be found afterthese instructions.Experimental papers will onlybe considered if authors includea copy of the written approval

Revista HCPA 1998;18 (3) 339

by the Ethics Committee of theinstitution in which the studywas carried out. Manuscriptsshould be typed double-spaced, with 2.5 cm margins,on A4 (21 x 29.7 cm) paper. Allpages must be numbered,beginning with the face page.If possible, authors should useArial size 11 font.

Articles can be submittedin Portuguese, English, orSpanish. Diskettes will only berequested from authors whosearticles are accepted forpublication. Collaborationsshould be mailed to:

Revista HCPAGrupo de Pesquisae Pós-GraduaçãoHospital de Clínicasde Porto AlegreRua Ramiro Barcelos, 2350Largo Eduardo Zaccaro FaracoCEP 90035-003Porto Alegre, RS, Brazil

All articles will be reviewedby two referees. Articles sentback to the authors foradditions will be re-evaluatedby the Editorial Board prior toacceptance.

Face page

Manuscripts submitted toRevista HCPA must include aface page with the followinginformation:

l Title;l Full name of all authors

with credentials and institution

of affiliation;l Up to five key words; the

medical subject headings(MeSH) list of Index Medicusshould be used. If suitableMeSH headings are not yetavailable for recentlyintroduced terms, presentterms may be used.

l Complete address,telephone number, and email (ifavailable) of the correspondingauthor.

Abstract

Original articles andcommunications must includea structured abstract, i.e., theabstract should describeobjectives, methods, results,and conclusions, thus enablingreaders to determine therelevance of the content of thearticle. Special articles andother collaborations mustinclude descriptive abstracts ofup to 200 words.

Body of the article

Original articles andcommunications must beorganized according the“IMRAD” format: Introduction,Materials and Methods,Results, and Discussion (orDiscussion and Conclusions).

References

References should benumbered consecutively in theorder in which they are firstmentioned in the text. Inside the

text, references will appear inparentheses: “As severalauthors (1, 4, 7) have noted....”References which appear forthe first time in tables or figuresmust be numbered inaccordance with the sequenceestablished by the firstidentification in the text of theparticular table or figure.

Tables

Tables should benumbered consecutively usingArabic numerals (Table 1, Table2, etc.). All tables must bementioned in the text.Abbreviations should beexplained in footnotes at theend of the table. For footnotes,use superscript letters.

Figures

Figures should beprofessionally drawn or printedon a laser printer. Good qualityphotographs can also be used.All figures must be cited in thetext and numberedconsecutively using Arabicnumerals (Figure 1, Figure 2,etc.).

Abbreviations

Abbreviations should beavoided. However, if used, theyshould be introduced inparentheses immediately afterthe term they stand for, when itappears in the text for the firsttime. The title and the abstractshould not contain


abbreviations. In tables andfigures, all abbreviations shouldbe defined in footnotes or in thelegend.

Human and animalexperiments

Authors should follow theDeclaration of Helsinki and theGuiding Principles in the Care

and Use of Animals (DHEWPublication, NIH, 80-23). Theeditors have the right not toaccept papers if the principlesdescribed in these documentsare not respected. In the caseof experimental papers, theauthors should keep a copy ofthe written approval by theEthics Committee of theinstitution in which the study

was carried out.Compilation of these

guidelines was based on:International Committee ofMedical Journal Editors.Uniform requirements formanuscripts submitted tobiomedical journals. Can MedAssoc J 1997;156(2):270-7.

Revista HCPA 1998;18 (3) 341

PÁGINA DE ROSTO

q Título da colaboração;

q Nome completo dos auto-

res, seguidos de credenciais e ins-

tituição a que pertencem;

q Até cinco unitermos;

q Endereço completo, telefo-

ne e correio eletrônico do autor que

recebe as correspondências.

CORPO DO ARTIGO

q Tabelas numeradas com

números arábicos. Todas as abre-

viaturas foram explicadas em no-

tas no final das tabelas e indica-

das por letras sobrescritas.

q Figuras numeradas com

números arábicos.

q O texto inclui todos as divi-

sões principais: Introdução, Mate-

riais e Métodos, Resultados e Dis-

cussão (e, opcionalmente, Conclu-

sões).

REVISTA HCPA

LISTA DE ITENS PARA CONFERÊNCIA

Leia com cuidado as Normas para Publicação antes de completar a lista. Esta lista deve seranexada ao artigo original e à versão revisada.

Nome do autor que recebe correspondência:

Data:

Telefone:

Fax/email:

q Nenhuma abreviatura está

sendo utilizada no título ou no re-

sumo.

q No texto, termos abreviados

são escritos por extenso na primei-

ra vez em que aparecem, segui-

dos da abreviatura entre parênte-

ses. As mesmas abreviaturas são

usadas consistentemente em todo

o texto, tabelas e figuras.

q Pacientes são identificados

por números, não por iniciais.

REFERÊNCIAS

q A lista de referências come-

ça em uma página separada. To-

das as citações são indicadas no

texto em números arábicos, na

ordem em que aparecem, entre

parênteses.

q As referências foram confe-

ridas e formatadas cuidadosamen-

te. Os títulos de periódicos foram

abreviados conforme o Index

Medicus.

q O nome de todos os auto-

res foi listado em cada uma das

referências. Quando há mais de

seis autores, os seis primeiros

nomes foram citados, seguidos de

et al.

FORMATO GERAL

q O manuscrito está datilogra-

fado em espaço duplo, em folhas

de tamanho A4 (21 x 29,7 cm),

com margens de no mínimo 2,5

cm.

q Quatro cópias do texto, ta-

belas e figuras estão sendo envi-

adas à Revista HCPA.

q Esta lista foi preenchida,

assinada por todos os autores e

será enviada juntamente com as

quatro cópias do texto e uma car-

ta de apresentação dirigida ao

Editor.


DIREITOS AUTORAIS

Ao assinar este formulário, os autores estarão cedendo os direitos autorais do artigo para a Revista HCPA. Apublicação resumida deste artigo é permitida desde que a Revista seja citada, em nota de rodapé, como fonte

original de publicação. No espaço abaixo, o nome de todos os autores deve constar de forma legível. Cada

autor deverá assinar e datar este formulário.

Revista HCPA 1998;18 (3) 343

REVISTA HCPA

CHECKLIST

Please read the guidelines for manuscript submission before completing this list. Attach the completedlist to the original manuscript and to the revised version.

Corresponding author:

Date:

Telephone:

Fax/email:

FACE PAGE

q Title of the article;

q Full names of all authors,

with credentials and institutional

affiliation

q Up to five key-words;

q Full address, telephone and

email of corresponding author.

BODY OF THE ARTICLE

q Tables are numbered with

Arabic numerals. All abbreviations

have been explained in notes at the

end on the table and indicated with

superscript letters.

q Figures are numbered with

Arabic numerals.

q The text is organized

according to the IMRAD style.

q There are no abbreviations

in the title or summary.

q In the text, terms to be

abbreviated are written out the first

time they appear, followed by

abbreviation in parentheses. The

same abbreviations are used

consistently throughout the article,

and in the tables and figures.

q Patients are identified by

numbers, not by initials.

REFERENCES

q The reference list starts on

a separate page. All citations are

indicated in the text with Arabic

numerals, in order of appearance.

q References were checked

and carefully formatted. Titles of

journals were abbreviated

according to the Index Medicus.

q The names of all authors

were listed in each reference.

When there are more than six

authors, the six first names have

been listed, followed by et al.

GENERAL FORMAT

q The manuscript is typed

double-spaced on A4 (21 x 29.7

cm) pages with 2.5 cm margins.

q Four copies of the text,

tables and figures are being sent

to Revista HCPA.

q This list was completed and

signed by all authors, and will be

included with the copies of the

manuscript and a covering letter

addressed to the Editor.


COPYRIGHT

When signing this form authors will be transferring copyrights to Revista HCPA. Authors are allowed to submit a

condensed version of this same article to other publications, provided that a footnote on the title page of the

secondary version acknowledges that the paper has been published previously and states the primary reference.Below, please write the names of all authors. Each author must sign and date this form.

Revista HCPA 1998;18 (3) 345

ÍNDICE REMISSIVO

INDICE DE TÍTULOS

REVISTA DO HCPAVolume 18, n.1, 1998

AAvaliação de obstrução de grandes

vias aéreas por bócio através damedição da curva fluxo-volumecom pacientes em decúbi to:resultados preliminares , 56

CCervical anastomosis of the

esophagus for esophagealcarcinoma: an alternativeapproach, 50

EEfeito do dióxido de enxofre na

produção de ci tocinas pormacrófagos alveolares humanos invitro, 15

HHemangioma cavernoso do

mediastino, 103Hipertensão pulmonar primária:

revisão concisa, 88

IInfecções pulmonares na Síndrome

de Imunodeficiência Adquirida, 95Inovação e participação, 05Interpretação em espirometria, 64

LLeptospirose, 107

PPerf i l do uso de heparina para

profi laxia da tromboemboliavenosa no Hospital de Clínicas dePorto Alegre, 09

Pneumonias em pacientesimunodeprimidos: manifestaçõesclínicas, agentes etiológicos maisfreqüentes, 82

Postpartum blues syndrome inBrazilian women: an investigationof associated factors, 42

Produção técnica e científica doServiço de Pneumologia, 07

RResposta quimiotáct ica de

macrófagos alveolares e monócitossangüíneos humanos induzidapela exposição ao dióxido deenxofre, 24

TTime course of the recovery from

bronchoconstriction induced byinhaled methacholine in asthmaticand normal subjects, 33


AAvaliação pré-operatória dos testes

cutâneos de hipersensibilidaderetardada e da linfocitometria empacientes com carcinomaepidermóide de esôfago, 181

DDesenvolvimento e implantação do

sistema informatizado para aescala mensal do pessoal deenfermagem do Hospital deClínicas de Porto Alegre, 197

Doença de Nieman-Pinck, 214Duas décadas de contribuições do

Serviço de Endocrinologia doHCPA, 135

FFaculdade de Medicina da UFRGS:

um história de 100 anos, 139

GGlomerular hyperfi l trat ion is

associated with blood pressureabnormalities in normotensivenormoalbuminuric IDDM patiens,148

HHeterogeneidade dos cordomas

intracranianos: relato de 2 casos,210

IInduction of intrabdominal adhesion

formation by a polypropylene meshprosthesis: na experimental studyin rats, 177

LLabor induction with misoprostol

versus dinoprostone: a meta-analysis of seven randomizedtrials, 170

MUm momento para a reflexão, 133

PProteinuria is still useful for the

screening and diagnosos of overdiabetic nephropathy, 156

RThe receiver operating characteristics

curve in the evaluation of a randomurine specimen as a screening testfor diabetic nephropathy, 141

SSinusite e asma, 204

TTratamento medicamentoso do

infarto agudo do miocárdio noHospital de Clínicas de PortoAlegre, 188

UUrinary albumin excretion rate and

glomerular filtration rate in single-kidney type 2 diabetic patienst, 163

VUm vínculo duradouro, 137


AAspectos f is iopatológicos da

desnutrição no paciente portadorde hepatopatia crônica, 322


ÍNDICE REMISSIVO


AAIDS, 95anastomose cirúrgica, 50anestesia, 50angioma cavernoso, 103asma brônquica, 82, 95

Bbócio,56

Ccapacidades pulmonares, 64cardiopatias, 88circulação pulmonar, 88citocinas, 15complicações pós-operatórias, 50curva fluxo-volume, 56, 64

Ddecúbito dorsal, 56

ÍNDICE DE ASSUNTOS

depressão pós-parto, 42dióxido de enxofre, 15, 24dispnéia, 88doença arterial coronária, 88doença cardiopulmonar, 88doenças imunológicas, 95doenças vasculares, 88

Eembolia pulmonar, 09esôfago, 50

Ffatores imunológicos, 103fatores quimiotáticos, 24

Hhemangioma cavernoso, 103heparina, 09hipertensão pulmonar, 88

Iinfecções por HIV, 95

infecções respiratórias, 82, 95

Lleptospirose, 107

Mmacrófagos alveolares, 15, 24mediastino, 103metacolina, 33monócitos, 24

Nneoplasias esofágicas, 50

Ppneumonia, 82, 95produção científica, 7

Ssíndrome de imunodeficiência

adquirida, 95

Ttestes de função respiratória, 64

CConcentração sérica de procolágeno

amino-terminal t ipo I I I comomarcador de fibrose hepática emlactentes com hepatopatia crônica,289

DDupla extrusão uretral assincrônica

de prótese peniana semi-rígida:relato de caso e revisão deliteratura, 332

EEfeitos da nutrição parenteral total

associada à infecção bacteriana nafunção hepatobiliar de ratos dacepa Wistar, 241

FFatores associados à insuficiência

renal aguda pós-transplantehepático análise do Hospital deClínicas de Porto Alegre, 269

Fibrobroncoscopia no Hospital deClínicas de Porto Alegre: perfil dopaciente e técnicas, 296

HO Hospital em que trabalhamos, 239

IInfecções em pacientes pediátricos

submetidos a transplante hepático,276

OOsteodistrofia hepática: revisão da

literatura e relato de experiênciapessoal em um grupo de criançase adolescentes com colestasecrônica, 311

PA placa ductal e a organização do

sistema biliar intra-hepático, 302Prevalência e incidência da hepatite

C em pacientes submetidos a

transplante renal, 250

RResposta sustentada após um ano

de interferon isolado ou associadoa ribavarina em pacientes comcirrose pelo vírus C, 259

SSíndrome de Caroli e Carcinomatose

peritoneal - relato de caso, 328

TTransplante hepático infantil: as

contra indicações sociaistrabalhadas pelo serviço social noprocesso de avaliação junto àsfamílias de crianças candidatas aotransplante, 285

UUma grata satisfação, 237

Revista HCPA 1998;18 (3) 347

ÍNDICE REMISSIVO

tromboembolia pulmonar, 09

Vvasodilatação, 88vias aéreas, 56


Aácido acetilsalicílico, 188aderências, 177albuminas, 141, 148, 156, 163albuminuria, 141, 148alergia e imunologia, 181asma brônquica, 204

Ccarcinoma epidermóide, 181cardiopatias, 188cordomas, 210creatinina, 141

Ddesnutrição, 181diabetes mellitus tipo 2, 163dinoprostona, 170doença arterial coronária, 188doença de Nieman-Pick, 214

Ffibrinolíticos, 188

Hhepatoesplenomegalia, 214hérnia ventral, 177hipersensibilidade tardia, 204hipertensão, 148histiocitose lipídica, 214

Iicterícia, 214infarto do miocárdio, 188infecções respiratórias, 204

Llaparoscopia cirúrgica, 177

Mmisoprostol, 170

Nnefropatias diabéticas, 141, 156neoplasias esofágicas, 181

neoplasias cerebrais, 210

Oocitocina, 170

Ppneumopatias, 204prescrição medicamentosa, 188propilenos, 177proteinuria, 156

Rrim, 163

Sseios nasais, 204sinusite, 204

Ttaxa de filtração glomerular, 148, 163testes cutâneos, 181trabalho de parto induzido, 170tumores cerebrais, 210


AAIDS, 296assistente social, 285

Ccarcinoma peritoneal, 328cateterismo urinário, 332cirrose hepática, 289, 322, 328citomegalo, 276colangiocarcinoma, 328colestasia, 311creatinina, 269

Ddesnutrição protéico-calórica, 322diabetes mellitus, 269doença de Caroli, 328doença pulmonar obstrutiva crônica,

296doenças ósseas, 311

Eepidermidis, 276Epstein Barr, 276

Ffibrose hepática, 289

Ggastroenterologia pediátrica, 311

Hhemodiálise, 250hepatite C, 250hepatobiliar, 241hepatopatia, 289, 311, 322hepatopatia crônica, 322

Iinfecção bacteriana, 241, 276insuficiência renal aguda, 269interferon, 259

Llactação, 289

Mmicoses, 276

Nnefrectomia, 250nefropatias, 269nutrição parenteral, 241

Oosteodistrofia hepática, 311

PPCR, 250placa ductal, 302pneumologia, 296pneumopatias obstrutivas, 296procolágeno, 289

Rretenção urinária, 332ribavirina, 259

Sserviço social, 285Staphylococus aureus, 276

Ttransplante hepático infantil, 276, 285transplante hepático juvenil, 276transplante hepático, 269, 276, 285, 311transplante renal, 250

Vvias biliares intra-hepáticas, 302vírus da hepatite C, 250

Xxantomonas, 276


ÍNDICE REMISSIVO

ÍNDICE DE AUTORES


AAndré-Alves, M., 33

BBrentano, L., 50Busnello, E.D., 42

CCerski, M.R., 107Chapman, K., 33Crestani, J., 107

FFaccin, C.S., 09, 88Fasolo, G.R., 50Ferlinz, R., 15, 24Finkelstejn, A., 107Fries, B., 24

GGazzana, M.B., 09Groβ, S., 24Gurski, R.R., 50

HHenn, L.A., 95

KKienast, K., 15, 24Knorst, M.M., 15, 24Kulczynski, J., 103Kruel, C.D., 50

LLockhart, A., 33

MMacedo, S.C., 103Martins, S.O., 42McClean, P., 33Menna Barreto, S.S., 07, 09, 64, 88,

95Müller-Quenheim, J., 15, 24

PPassos, E.P., 05Pereira, R.P., 56, 103Pinotti, A.F., 103

QQuadros, A.S., 88

RRohde, L.A., 42Rosa, A.A., 107Rosa, A.R., 50

SSertório, R.T., 56, 103Schirmer, C.C., 50Shansis, F., 42Silva, P.M., 09, 88Slutsky, A., 33

TToneto, J.E., 50Toniazzo, G.P., 50Tramontina, S., 42Tse, S., 33

VVarela-Gonzaga, R., 107Vieira, V.G., 82

WWolf, A.L., 42

ZZamel, N., 33Zomer, A., 42


AAzevedo, M.J., 141, 148, 156

BBarcaro, M., 210Beck, M.O., 163Beck, P.E., 177Berger, S.V., 188,Berlim, G.L., 177Bohrer, M.S.A., 214Brentano, L., 181

CCosta, L., 163

Czepielewski, M.A., 210

EEdelweiss, M.I., 177

FFaccin, C.S., 204Ferreira, L.A.A., 197Ferreira, N., 210Fricke, D., 188Friedman, R., 135Funcke, L.B., 197

GGleisner, M.L.M., 214Gonzaga, R.V., 214Gross, J.L., 141, 148, 156, 163Guerin, Y.L.S., 210Gurski, R.R., 177, 181Gus, P., 139

KKruel, C.D.P., 177, 181Kuhl, G., 204

LLeite, C.S.M., 177

MMachado, S.P., 137Martins-Costa, S., 170Mello, L.R., 214Meurer, L., 214Monteiro, A.C.Z., 210Müller, M.F., 177

NNucci, L.B., 170

OOliveira, J., 141, 156

PPaggi, A., 141Passos, E., 133Pécis, M., 148Picon, P.D., 188

RRamos, J.G.L., 170Rosa, A.R.P., 181

Revista HCPA 1998;18 (3) 349

ÍNDICE REMISSIVO

SSantos, W.G., 181Saueressig, M., 177Schirmer, C.C., 177, 181Schwarzbold, A.V., 177Silva, G.C., 210Silveiro, S.P., 163Sottomaior, V.S., 197

TTatsch, M., 141, 177Teruchkin, B., 177

WWagner, J., 177Weidlich, J., 177

ZZelmanovitz, T., 141, 156


AAlencastro, R., 276Álvares-da-Silva, M.R., 269, 322,328Amaral, B., 311Ariente, S., 259

BBajerski, J., 241Barcellos, S., 241Barros, E., 269Barros, S.G.S., 328Bischopp, G., 276Borges, S.C., 259Breyer, H.P., 328

CCantisani, G.P.C., 250, 276Carvalho, P.R.A., 241Cerski, C.T., 289, 328Cheinquer, H., 259Cheinquer, N., 259

Chersky, M., 250Correa, M.C.M., 250Cunha, J., 241Czerski, T., 241

DDefferrari, R., 332

FFerreira, C.T., 276Fonseca, A., 259Fonseca, D.L.O., 269Fornari, F., 328Fraga, J.C., 241Francisconi, C.F., 269, 328

GGarcia, R., 259Gastaldo, G., 241Gestrich, L.G., 296Grossini, M.G., 285

HHoffmeister, M., 285

IIkuta, N., 259

KKieling, C.O., 276Klein, M.I., 296Koff, W.J., 332

LLazzaron, A., 332Luft, S., 289Lunge, V., 259Luz Jr, P.N., 332

MMachado, A., 276Machado, L.R., 289Magüilnik, I., 328Malmann, R., 241Martinho, D., 241Martins, C., 241

Matte, U., 241Motta, A.A., 241Müller, H., 276

OOliveira, J., 289Oliveira, J.R., 311Oliveira, M.G., 296Osowski, L.F., 296

PPadoin, A.V., 332Passos, E., 237Pereira-Lima, L.M., 269, 328Pinto, R.D., 269Pires, A.A., 289, 302

SSampaio, J.A., 269Santos, C.M.V., 289Santos, J.L., 302Silveira, T.R., 239, 241, 250, 276, 289,

302, 311, 322, 328Sousa, M.B., 296Stein, A.C., 332

TThomé, F., 269Traiber, C., 269

UUlrich, L.E., 296

VVieira, S.M.G., 276, 311

WWaechter, F.L., 269, 328

XXavier, R.G., 296

ZZanottelli, M.L., 250, 276Zignani, J.M., 269


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Revista HCPA Vol. 18, Nº 3 Dezembro de 1998 · Thadeu Czerski, Roberto Malmann, Susana Barcellos Prevalência e incidência da hepatite C em pacientes submetidos a transplante renal