Ace Inhibitor

Penurunan terhadap ejeksi ventrikel kiri secara farmakologi dengan ACE inhibitor merupakan suatu komponen penting dalam penatalaksanaan gagal jantung.pendekatan ini mungkin cukup membantu pada pasien gagal jantung akibat infark miokardium dan pada pasien yan gmengalami regurgitasi valvular. ACE Inhibitor tidak boleh digunakan pada pasien hipotensi. Untuk pasien gagal jantung sistolikkronis maupunakut dan diobati dengan ACE inhibitorterjadi kenaikan curah jantung , penurunan tekanan paru-paru, tanda-tanda dan gejala gagal jantung berkurang. Pemberian ACE inhibitor ditemukan dapat mencegah atau menghambat perkembangan gagal jantung pada pasien yang mengalami disfungsi ventrikel kiri tanpa gagal jantung, menurunnkan gejala, meningkatkan kinerja latihan dan menurunkan angka kekmatian jangka panjang ketika obat diberikan kepada pasien tidak lama setelah terjadi infark miokardium. Lisinopril dengan dosis 20 mg atau enapril 10 mg ditemukan berguna dalam penatalaksanaanpenyakit jatung.

Penyekat Beta ()

Meskipun pemberian penyekat reseptor adrenergic dalam dosis besasr dapat secara tiba-tiba memperberat gagal jantung, pemberian metprolol, kaverdilol, dan bisoprolol dengan dosis yang dinaikan secara perlahan dapat memperbaiki gejala-gejala gagal jantung da menurunkan kematian (kematian akibat kardiovaskuler, kematian secara tiba-tiba, dan kematian akibat kegagalan pompa jantung). Pada penderita gagal jantung yang cukup berat (kelas II dan III) pemberian 12,5 mg metoprolol CR/XL q.d yang dinaikkan dosisnya menjadi 200 mg q.i.d selama periode 4 minggu terbukti bermanfaat. Penyekat adenoreseptor tidak diindikasikan untuk pasien gagal jantung yang keadaannya tidak stabil yaitu pada pasien dengan gagal jantung kelas IV dan pasca infark miokard akut atau pada penderita gagal jatung yang memiliki yang memiliki fraksi ejeksi normral. Misalnya gagal jatung diastolic.

Diuretik

Paling banyak digunakan pada pasien dengan gagal jantung ringan. Jika dikombinasikan dengan diuretik lainnya obat ini berguna pada penderita gagal jantung berat. Pada penderita gagal jajntung kronis atau sedang pemberian diuretik Tiazid secara terus-menerus dapat menghilangkan atau menurnkan kebutuhan pembatasan sodium secara ketat didalam makanan meskipun makanan asin dan garam mejatetap harus dihindari. Diuretik tiazid menurunkan reabsorbsi sodium dan klorida di pertengahan pertama tubulus distal dan bagian kortikal lengkung henle. Diuretik tiazid efektif dan bermanfaat pada pengobatan gagal jantung selama tingkat filtrasi glomerular lebih dari 50% batas normal. Klorotiazid dikurangi dengan dosis hingga 500 mh setiap 6 jam. Klortalidon 25-50 mg/hari cukup bermanfaat karena bias diberikan sekali sehari.

Hipokalemi pada gagal jantung dapat menyebabkan bahaya intoksikasi digitalis dan menimbulkan kelelahan dan keletihan. Bahaya ini dapat dicegah dengan pemberian potassium

kloriida atau dengan menambah diuretik yang berfungsi menahan potassium seperti spirinolacton atau triamteren.

Metolazon (derivate kuinetazon) dilaporkan efektif terhadap pasien yang mengalami gagal jantung sedang. Dosis yang biasa dilakukan adalah 5-10 mg/hari. Metolazone dapat diberikan bersama dengan tiazid dan loop diuretik untuk pasien dengan gagal jantung berat. Golongan loop diuretik seperti furosemid, bumetamid, asam etakrinat, dan torsemid. Obat-obat ini mengambat reabsorbsi sodium, potassium, dan klorida thick ascending limb pada lengkung henle dengan cara menghambat system kotranspor didalam nominal membrane. Obat-obatan ini dapat menginduksi vasodilatasi kortikal kortikal ginjal dan menghasilkan formasi urin yang kecepatannya sama dengan seperempat kecepatan filtrasi glomerulus. Obat-obatan ini ditemukan efektif pada penderita hipoalbumiinemia, hiponatremia, hipokloremia, hipokalemia.pada penderita gagal jantung refraktori , aksi loop diuretik semakin kuat jika diberikan melalui intravena dan dikombinasikan dengan diuretik lainnya.

Antagonis Aldosteron

Efek obat ini relative lemah diduktus pengumpul kortikal sehingga jarang diindikasikan sebagai obata secara tersendiri.namun memiliki efek penahan potassium yang dimiliki membrane obat-obat ini berguna jika dikombinasikan dengan obat-obatan kaliuresis yang kuat, seperti loop diuretik , tiazid dan metozalon. Obat-obatan penahan potassium dibagi menjadi dua kelas

Pertama spirinolaton , menghambat pertukaran antara sodium dengan potassium dan hydrogen ditubulus distal dan tubulus pengumpul. Spirinolakton dapat diberikan dengan dosis 25-50 mg dalam tiga atau empat kali per hari secara oral. Efektif jika dikombinasikan dengan loop diuretik atau diuretik tiazid.

Kedua tiamteren dan amilorida, menimbulkan efek terhadap ginjal hamper sama dengan efek spirinolakton yaitu menghambat reabsorbsi sodium dan menghambat sekresi potassium ditubulus distal. Dosis efektif tiamteren efektif adalah 100 mg sekali atau dua kali sehari. Dan dosis amlorida adalah 5 mg perhari.

FARMAKOTERAPI PENYAKIT JANTUNG ISKEMIK

Tabel 3. Faktor risiko penyakit jantung koroner

1. Jenis kelamin : pria >45 tahun, wanita >55 tahun2. Riwayat keluarga penderita PJK 3. Perokok4. Hipertensi dengan tekanan darah 140/905. Kadar LDL tinggi6. Kadar HDL tinggi7. Diabetes mellitus

Tabel 4. System klasifikasi angina menurut Canadian Cardiac Society

Kelas Deskripsi setiap stadiumI Aktifitas fisik biasa tidak menyebabkan angina seperti berjalan atau menaiki

tangga. Angina terjadi dengan kerja berat atau pengerahan tenaga dalam waktu lamadengan gerakan cepat

II Sedikit batasan terhadap aktifitas biasa. Angina terjadi saat berjalan dan menaiki tangga dengan cepat, berjalan menanjak, berjalan atau menaiki tangga setelah makan, pada saat dingin, berangin atau saat mengalami tekanan emosi. Angina terjadi saat berjalan lebih dari dua blok dijalan rata atau menanjak lebih dari satu tingkat tangga biasa ditempat biasa

III Hambatan nyataterhadap aktifitas fisik biasa. Angina terjadi saat berjalan satu atau dua blook dijalan rata dan naik tangga di tempat biasa

IV Ketidakmampuan untuk melaukan aktifitas fisik secara nyaman. Gejala angina bias muncul saat istirahat.

1. Penganan Angina Stabil Kronika. Nitrat Organik

Sodium nitroprusid hanya cocok untuk pemberian secara intravena. Bertentangan dengan nitrogliserin (yang dapat diberikan secdara intravena, transdermal, semprot, atau kapsul sublingual untuk reabsorpsi bukal), isosorbid dinitrat dan isosorbid mononitrat cocok untuk penggunaan oral. Efek hemodinamik nitrat organic

NO adalah suatu molekul volatile yang mudah menembus membrane sel damn mampu menstimulasi guanylate cyclase sehingga menghasilkan akumulasi cGMP intra sel. Peningkatan kadar cGMP didalam vaskuler menghasilkan relaksaasi otot halus, missal vasodilatasi pembuluh darah di vaskuler msaing-masing. Dengan

konsentrasi nitrat ynag rendah sel-sel otot halus arteri dan vena menjadi lentur sehingga dapat menyebabkan penurunan preload jantung. Hal ini menimbulkan berkurangnya ukuran wadah ventrikel kiri dan kanan serta tekanan diastolic akhir sehingga ketegangan dinding ventrikel menjadi berkurang dan konsumsi oksigen oleh miokardium juga berkurang. Nitrat dengan dosis yang tinggi dapat menurunnkan tekananarteri sistemis sehingga menurunkan afterloadserta meningkatkan pengumpulan didalam vena. Namun dapat menyebabkan refleks takikardi dan vasokontriksi perifer akibat aktivasi simpatis. Jika terjadi penurunan arteri diastolic , maka curah jantung bias turun jika terjadi stenosis atau disfungsi otonom. Efek antiiskemia yang duhasilkan oleh nitrat dapat dimediasi oleh reduksi preload vena secara bersamaan dan pelebaran arteri koroner epikardial.

Indikasi klinisNitrogliserin sublingual merupakan obat antiangina paliing kuat dan paling cepat, nitrogliserin banyak digunakan untuk meringankan serangan angina. Obat golongan nitrat lainnya : Isosorbid dinitrat Isosorbid mononitrat Nitrogliserin Eritril tetranitrat Pentaerittritol tetranitrat Sodium nitropusid

Nitrogliserin banyak digunakan untuk pengobatan angina karena aksinya yang sangat cepat (dalam waktu 2-5 menit) jika diberikan secara sublingual. Efeknya bias reda dalam 30 menit. Oleh karena itu bermanfaat pada pasien dengan angina akut. Nitrogliserin dengan aksi yang lebih lama misalnya transdermal (30-60 menit). Namun efektif selama 12-24 jam. Nitrogliserin intravena sering digunakan pada pasien angina yang tidak stabil dan gagal jantung akut. Senyawa isosorbid dinitrat dan isosorbid mononitrat memiliki onset dan durasi aksi yang lebih lama dari nitrogliserin.

Efek samping dan kontraindikasiEfek samping paling sering adalah sakit kepala( disebabkan oleh vasodilatasi serebral) dan kulit memerah. Efek lainnya adalah hipotensi postural dan takikardi refleks.

b. Aksi penyekat B (adrenergic reseptor - adrenergic )Tabel 5. Aksi penyekat yang berbeda-beda terhadap adrenergic reseptor

1. Blockade reseptor 1 dan 2 (nonselektif)2. Blockade reseptor selektif 1 dibandingkan 2 (dengan derajat yang berbeda-

beda)

3. Blockade 1 disertai stimulasi 2 secara bersamaan4. Aktivitas agonis parsial kedua reseptor (aktivasi simpatimetik intrinsic-ASI5. Aksi vasodilatasi melalui blockade seluruh reseptor secara simultan (α, 1, 2

yaitu karvedilol) serta produksi nitrit oksida (NO) (nebivolol, penyekat 1 selektif)

Berikut ini adalah beberapa kemungkinan mekanisme yang digunakan penyekat untuk melindungi miokardium iskemik1. Reduksi kebutuhan oksigen oleh miokardium2. Peningkatan aliran darah koroner3. Perubahan pemanafaatan substrat miokardium4. Penurunan kerusakan mikrovaskuler5. Stabilisasi membrane sel dan lisosom6. Pertukaran kurva penguraian oksihemoglobin ke sebelah kanan7. Inhibisi agregasi platelet8. Melindungi sel miokarium dari pertukaran potassium transmembaran yang diinduksi

katekolamin.Kontraindikasi pemberian penyekat adalah hipotensi (sistolik <100 mmHg), bradikardi (50 bpm), phenomenon raynaud, pneumonia berat, insufisiensi ginjal.Risiko kematian kardiovaskuler atau infark miokardium turun 30% menurut percobaan pascainfark dengan penyekat . Penyekat dengan aktivitas simpatomimetik ditemukan memberikan perlindungan yang lebih kecil dan obat yang paling sering diresepkan (atenolol). Blockade 1 oleh metprolol atau bisoprolol ditemukan dapat menurunkan kejadian infark pada pasien dengan gagal jantung kongestif. Karvedilol ( suat penyekat nonselektif yang juga menghambat α1) mengurrangi risiko kematian dan hospitalisasi skarena penyebab kardiovaskuler pada pasien gagal jantung.

c. Antagonis kalsiumAntagonis kalsium menurunkan pembuluh darah jantung sehingga dapat menurunkan kebutuhan dan meningkatkan pasokan oksigen. Antagonis kalsium dapat menurunkan tekanan darah. Nifedipin, nisoldipin kerja panjang dan antagonis kalsium seperti amlodipin atau nikardipin, mungkin bermanfaat untuk sejumlah pasien angina. Obat-obatan ini menghasilkan manfaat terbaik jika dikombinasikan dengan penyekat .

d. ACE inhibitorAdalah obat pelinfung jantung yang paling penting, khususnya bagi penderita diabetes. Digunakan untuk menurunkan tekanan darah dengan menurunkan produksi angiotensin. Dapat menurunkan risiko stroke, komplikasi diabetes, dan kematian pada pasien yang berisiko tinggi terhadap penyakit jantng. ACE inhibitor diantaranya adalah kaptopril, ramipril, enalapril, kuinapril, benazipril, perindopril, lisinopril.

e. Antitrombosis

Aspirin dosis rendahMenjadi landasan untuk pencegahan thrombosis arteri melalui terapi. Aspirin bertindak dengan menghambat platelet COX-1 dan produksi thromboxan. Dosis normal ≥ 75 mg/hari. Dosis normal ≥75-150 mg/hari.

KlopidogrelKlopidogrel dan tiklopidin adalah antagonis reseptor ADP nonkompetitif dan memiliki efek antitrombosis yang sama dengan aspirin.

Dipiridamol dan antikoagulanDipiridamol tiddak dianjurkan untuk pengobatan antitrombosis pada angina stabil karena khasiat antitrombosis yang buruk dan risiko perburukan gejala angina akibat coronary steal phenomena. Obat-obatan antikoagulan (warfarin, atau inhibitor thrombin) yang dikombinasikan dengan spirin pada pasien yang berisiko tinggi ( seperti pascainfark miokard) tidak diinsikasikan pada penderita angina stabil secara umum tanpa indikasi terpisah.

f. Hipolipidemik Pengobatan dengan statin dapat mengurangi risiko komplikasi aterosklerosis klardiovaskular sehingga menjadi pencegahan primer dan sekunder. Pada penderita penyakit vaskuler aterosklerosis, simvastatin dan pravastatin menurunkan kejadian komplikasi kardiovakuler sekitar 30%.

2. Penanganan Angina Stabila. Terapi antiplatelet

aspirin aspirin menghambat platelet siklooksigenase melalui asetilase tak reversibel sehingga dapat mencegah pembentukan tromboksan A. dosis pengobatan awal minimal 160 mg/hari diikuti oleh dosis 80-325 mg per hari untuk periode tidak terbatas bias direkomendasikan dengan memahami efek samping terhadap gastrointestinal.

TiklopidinMerupakan alternative barisan kedua pengganti aspirin dalam pengobatan angina tidak stabil dan berperan sebagai terapi penunjang untuk mencegah thrombosis setelah penempatan sten intrakoronari. Tiklopidin menghambat agregasi platelet yang dimediasi ADP dan transformasi reseptor fibrinogen platelet kedalam bentuk dengan afinitas tinggi.

KlopidogrelMerupakan derivate tienopiridine baru dan berhubungan dengan tiklopidin. Mempengaruhi aktivasi glikoprotein IIb/IIIa complex yang tergantung kepada ADP dan menghambat agregasi platelet secara efektif.

Platelet Antagonis Reseptor Glikoprotein IIb/IIIaMerupakan reseptor platelet untuk protein-protein seperti fibrogen dan faktor Von Willebrand. Menghambat jalur akhir adhesi atau perlekatan ,aktivasi, dan agregasi platelet secara maksimal.

b. Terapi antitrombin

1. Heparin yang tidak terfaksinasiAdalah suatu glukosaminoglikan yang terbentuk dari rantai polisakarida dengan bobot molekul 3.000 hingga 30.000 . rantai polisakarida ini mengikat ke antithrombin III dan menyebabkan perubahan konformasi yang mempercepat inhibisi thrombin dan faktor Xa oleh thrombin III.

2. Heparin dengan bobot molekul rendahMemiliki suatu profil farmakokinetik umum, bioavaibiitas tinggi, paruh hidup yang lama dalam plasma dan mudah diberikam (injeksi subkutan) tanpa harus memonitor waktu tromboplastin parsial.

3. Antithrombin yang bekerja langsungMenghambat pembentukan thrombin dengan cara yang tidak bergantung pada aktivitas antithrombin III dan menurunkan aktivitas thombin. Antithrombin yang bekerja langsung (termasuk hirudin, hirulog, argatroban, efegratan, dan inotragan) dapat menghambat thrombin yang terikat pembekuan secara lebih efektif daripada inhibitor thrombin tidak langsung.

c. WarfarinMempunyai efek yang sama dengan aspirin dalam mencegah kematian atau infark miokard berulang.

d. PTCA (Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty)Tindakan minimal invasive dengan melakukan pelebaran pada pembuluh darah koroner yang menyempit dengan balon dan dilanjutkan dengan pemasangan stent agar pembuluh darah tetap terbuka.Indikasi : lesi yang signifikan dari segi hemodinamik didalam sebuah pembuluh darah yang menyuplai kebutuhan miokardium aktif (diameter pembuluh darah > 1,5 mm)

e. CABG (Coronary Artery Bypass Graft)Salah satu bentuk bedah yang menciptakan rute baru disekitar arteri koroner yang menyempit atau tersumbat sehingga tercipta peningkatan aliran darah untuk mengirimkan oksigen dan zat gizi ke otot hati. CABG adalah salah satu pilihan untuk sekelompok pasien tertentu yang mneunjukkan penyempitan dan blockade arteri hati. Cangkok CABG dapat berupa vena dari kaki atau arteri dinding dada bagian dalam.

FARMAKOTERAPI HIPERLIPIDEMIA

1. HMG CoA Reduktase Inhibitora. Mekanisme aksi statin

Menghambat 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A reduktase untuk biosintesis kolestrol. Penghambatan enzim ini menyebabkan penyekat pembentukan mevalonat. Dengan dosis terapi, statin menurunkan namun tidak menghambat biosintesis kolestrol secara sempurna.

b. FarmakokinetikaBioavabilitsa atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, dan rosuvastatin berkisar 14-34%, sementara bioavabilitas lovastatin dan simvastatin hanya berkisar 5% karena efek first-pass yang ekstensif . atorvastatin, lovastatin, dan simvastation ditransformasi oleh system sitokrom P450 menjadi metabolit aktif atau tidak aktif. Fluvastatin dimetabolisme oleh CYP2CP dan dapat berinteraksi dengan CYP2C9 inhibitor. Pravastatin tidak dimetabolisme secara asignifikan oleh system sitokrom P450 dan berpeluang kecil untuk terlibat dalam interaksi obat. Statin dan metabolitnya dieliminasi melalui empedu dan sebgaian oleh ginjal. Gangguan ginjal membuat lovastatin, pravastatin, dan rosuvastatin digunakan dalam dosis rendah. Atorvastatin dan fluvastatin tidak memerlukan penyesuaian dosis. Tetapi statin tidak direkomendasikan pada pasien yan gmenderita penyakit hati aktif.

c. KontraindikasiMencakup penyakit hati atau elevasi uji fungsi kadar dasar yang tidak bias dijelaskan penyebabnya hingga lebih dari tiga kali lipat batas normal tertinggi. Pada pasien dengan hipersensivitas terhadap statin, wanita hamil, dan menyusui.

d. Efek sampingUmumnya bias ditoleransi dengan baik. Efek samping bisanya ringan dan jangka pendek.,

e. DosisStatin mesti digunakan bersamaan dengan modifikasi gaya hidup seperti pola makan dan olahraga. Dosis statin dirancang untuk mencapai kadar lipid, misalnya LDL-C. umumnya digunakan dosis terendah yang dapat menghasilkan atau mempertahankan kadar yang diinginkan. Statin biasanya digunakan dalam dosis sekali sehari pada malam hari, dengan asumsi bahwa aksi obat terjadi bersamaan dengan sintesis kolestrol yang diperkirakan mencapai puncaknya di pagi hari. Pasien mesti menggunakan kelas obat secara konsisten dengan atau tanpa makan. Dalam keadaan puasa kadar lovastatin adalah 2/3 dari kadar pemberian makan.oleh sebab itu pasien direkomendasikan menggunakan lovastatin setelah makan. Simvastatin, fluvastatin, atorvastatin, dan pravastatin dapat digunakan tanpa harus makan.

2. Resin Penukar IonSekuestran asa empedu adalah sekelompok obat yang digunakan untuk mengikat komponen empedu tertentu didalam traktus gastrointestinalis. Obat ini mengganggu sirkulasi asam empedu enterohepatik dengan cara mengasingkan dan mencegah reabsorpsi

dari usus. Sekustran empedu adalah senyawa polimer yang berfungsi sebagai resin pertukaran ion.a. Indikasi

Gangguan reabsorpsi asam empedu akan menurunkan kadar kolestrol, khususnya LDL, karena asam empedu dibiosintesiskan dari kolestrol. Oleh sebab itu asam empedu dapat digunakan untuk pengobatan hiperkolesterolemia dan dislipidemia. Pada penyakit hati kronis seperti sirosis ,asam empedu dapat mengendap didalam kulit dan mneyebabkan pruritus . jadi sekuesteran asam empedu dapat digunakan untuk mencegah pruritus pada penyakit hati kronis.

b. Efek sampingDapat menyebabkan masalah gastrointestinal. Seperti konstipasi, diare, dan gas perut. Sebagian mengeluh perasaan tidak enak.

3. Fibrat Fibrat dikenal sebagai agen yang efektif untuk manajemen dislipidemia. Khusunya elevasi konsentrsai lipoprotein yang kaya akan trigliserida (sisa VLDL dan VLDL) dan HDL-C kadar rendah yang berhubungan dengan karateristik lipidemia pada diabetes tipe II dan sindrom metabolic.a. Mekanisme aksi fibrat

1. Induksi lipolisis lipoprotein2. Induksi pengambilan asam lemak hati dan penurunan produksi trigliserida hepatic3. Meningkatnya pembuangan partikel LDL4. Reduksi pertukaran lipid netral antara VLDL dan HDL5. Peningkatan produksi dan stimulasi HDL pada transport balik kolestrol

b. Indikasi1. Hipertrigliseridemia primer2. Disbetalipoproteinemia tipe III3. Hiperlipidemia kombinasi4. Hiperkolestrolemia primer

FARMAKOTERAPI GAGAL GINJAL

1. Farmakoterapi Gagal Ginjal Akut

Gagal ginjal akut dapat dihindari dengan memberikan perhatian secara ketat terhadap fungsi vaskularkardiovaskuler dan volume vaskulerintravaskuler pada pasien-pasien berisiko tinggi seperti lansia dan pasiaaen yang sbelumnya telah mengalami insfufisiensi renal. Kejadian gagal ginjal akut nefrotoksin dengan ukuran tubuh dan LFG , misalnya mengurangi dosis atau frekuensi pemberian obat pada pasien yang sebelumnya telah mengalami gangguan renal. Penyesuaian dosis menurut kadar obat yang terdapat dalam sirkulasi sepertinya juga dapat mengahasilkan overstimasi LFG pada pasien yang masih kecil atau pasien lansia. Penyesuaian dosis menurut kadar obatyang terdapat didalam sirkulasi sepertinya juga dapat membatasi cedera renal pada psien yang menerima antibiotika aminoglikosida atau siklosporin. Diuretik, siklooksigenase inhibitors, ACE inhibitor, dan vasodilator lainnya mesti digunakan secara seksama pada pasien suspek hipovolemi “efektif” atau sesungghunya atau penyakit renovaskuler karena penyakit-penyakit ini dapat memicu gagal ginjal akut parental atau mengubah gagal ginjal akut prerenal menjadi gagal ginjal akut iskemik. Allopurinol dan alkalin dieresis berguna pada pasien yang berisiko tinggi mengalami acute urate nefrophaty untuk membatasi produksi asam urat ddanmencegah penkristalan