BAB I

PENDAHULUAN

Tubuh mamalia umumnya memiliki mekanisme pertahanan dalam tubuh dan

hambatan membran untuk mencegah penyerapan dan distribusi toksikan

ketika tubuh terpapar dengan toksikan. Jika suatu racun mudah terserap

dalam tubuh, maka tubuh masih memiliki hambatan anatomis dan fisiologi

agar toksikan tidak terdistribusi ke jaringan target. Umumnya respon

toksikologi berhubungan dengan dosis terpapar, interaksi antara racun dan

hambatan tubuh, dan efek pada gerakan racun dalam tubuh. Karakteristik

fisikokimia racun seperti bentuk kimia dapat menjadi indikator yang berguna

apakah racun tersebut diserap atau didistribusikan dalam tubuh. Dalam hal

ini berat molekul racun, ionisasi (pka) dan koefisien oktanol partisi/air (log P)

adalah indeks yang berguna untuk mengetahui transportasi kimia dari m.

Setelah diserap, molekul racun dapat bergerak dengan dua cara dalam tubuh

yaitu melalui transfer aliran missal (aliran darah) dan aliran difusional

(molekul jarak pendek). Efek simultan dari distribusi dan eliminasi setelah

penyerapan disebut juga dengan disposisi. Disposisi dapat dipengaruhi oleh

pengikat protein plasma dalam darah. Interaksi racun dan protein plasma

1

bergantung pada sifat kimia racun, kehadiran toksikan atau obat lain dalam

aliran darah serta tingkat protein plasma.

Analisis farmakokinetik atau kinetika toksikan merupakan metode yang

sangat penting untuk menghitung kuantitas perjalanan waktu toksikan selama

dalam tubuh mulai dari proses penyerapan, distribusi, metabolisme hingga

ekskresi. Kinetika toksikan merupakan suatu metode untuk menangani racun

yang terlihat dalam konsentrasi plasma pada berbagai titik waktu. Dua

parameter farmakokinteika yang paling penting dalam menggambarkan

disposisi bahan kimia adalah volume distribusi dan klirens tubuh.

2

BAB II

ISI

A. Membran Sel

Selama proses penyerapan, distribusi dan eliminasi racun akan menghadapi

berbagai membran sel sebelum berinteraksi dengan jaringan target. Setiap

proses ini melibatkan translokasi bahan kimia di berbagai hambatan

membran, dari mulut atau mukosa dari membran kapiler, dan melalui seluler

serta membrane organel. Membran sel sebagian besar adalah matriks lipid

atau lipid penghalang dengan lebar rata-rata membran 75 A ˚. membran

digambarkan sebagai mosaik cair, yang terdiri atas bilayer fosfolipid yang

hidrokarbon berorientassi ke dalam, kepala hidrofilik berorientasi keluar,

intra terkait dan ekstra seluler protein dan membran melintang.

perbandingan lipid terhadap protein untuk membran myelin 5 : 1, dan untuk

mitokondria 1 : 5. hal ini sangat mempengaruhi distribusi racun. membrane

fluiditas dan fungsi komposisi lipid dapat berubah oleh suhu dan bahan kimia.

Perbedaan antara membran seperti kehadiran lipid, jumlah permukaan

lipid, perbedaan ukuran dan bentuk protein, ciri-ciri fisik ikatan sangat

mempengaruhi permeabilitas antara membran. sifat amfifatik membran dapat

mengatasi obat yang sangat polar terionisasi.

3

B. Mekanisme Transpor

Secara umum ada empat cara utama molekul kecil melewati membran

biologis, yaitu :

1. difusi pasif (melalui membran lipid)

2. filtrasi (melalui pori-pori berair)

3. transportasi khusus (dibantu oleh molekul pembawa)

4. endositosis (pinositosis untuk cairan dan fagositosis untuk padatan)

rute pertama dan ketiga sangat penting untuk mekanisme farmakokinetik.

1. Difusi Pasif

Sebagian besar obat-obatan dan racun melalui proses difusi sederhana.

Gradient konsentrasi menjadi kekuatan pendorong untuk melintasi membran.

4

kelarutan dalam lipid juga adalah penting. proses difusi ini berlanjut hingga

titik kesetimbangan dimana fluks bersih adalah nol sehingga tidak ada

persaingan molekul. difusi ini dapat dijelaskan oleh hokum Fick sebagai

berikut :

tingkat difusi = D x Sa Pc(CH-CL)

d

dimana D = koefisien difusi

Sa = luas permukaan membran

Pc = koefisien partisi

d = ketebalan membran

CH dan CL = konsentrasi pada kedua sisi membran (tinggi dan rendah).

koefisien difusi bergantung dari kelarutan racun dalam membran, berat

molekul dan molekul konformasi. Faktor lain yang penting yang

mempengaruhi koefisien difusi adalah viskositas membran. dimana

karakteristik fisikokimia ini harus selalu konstan dalam membran. Untuk

koefisien partisi yang dilihat adalah kemampuan dari racun atau kelarutan

dari suatu senyawa melewati lemak dan air. Tingkat pergerakan racun

melintasi membran dapat dinyatakan sebagai perubahan jumlah racun A, atau

konsentrasi racun C per unit waktu yang dinyatkan sebagai :

5

Da / dt = KA˚

dimana da/dt adalah laju kimia (meliputi proses dalam tubuh) dan K adalah

konstanta laju proses. setelah racun melintasi membran, agar cepat dihapus

dari bagian penerima baik dengan proses penyerapan ke dalam darah

maupun penghapusan dari organisme.

2. Transportasi khusus

Mekanisme ini penting untuk senyawa yang tidak memiliki kelarutan lemak

yang cukup untuk bergerak melintasi membran. protein plasma terkait,

spesifitas, penghambatan kompetitif, dan saturasi, digambarkan oleh

Michaelis-Menton sebagai model kinetika enzim dan dianggap lebih cepat dari

difusi sederhana. dan pada transport aktif dapat melampaui hingga

konsentrasi sama pada kedua sisi membran.

Secara umum, ada dua jenis proses transportasi yang dimediasi :

6

1. Pasif difasilitasi difusi melibatkan gerakan menuruni gradien

konsentrasi tanpa masukan energi.

2. Transpor aktif membutuhkan energi, dan transportasi terhadap

konsentrasi. Hal ini sering digabungkan untuk menghasilkan energi

enzim (misalnya, ATPase) atau pengangkutan lain molekul (misalnya,

Na +, Cl, H +) yang menghasilkan energi ketika mereka menyeberangi

membran. transportasi obat. Ada contoh di mana toxicants memiliki

kesamaan kimia atau struktural untuk bahan kimia endogen yang

mengandalkan mekanisme transportasi khusus ini untuk fisiologis

normal serapan dan dengan demikian dapat memanfaatkan sistem yang

sama untuk transportasi membran. contoh obat yang dikenal untuk

diangkut oleh mekanisme ini termasuk levodopa, yang digunakan dalam

mengobati penyakit Parkinson, dan fluorouracil, obat sitotoksik.

C. Sifat Fisikokimia Relevan Untuk Difusi

7

Sifat bahan kimia sangat berpengaruh pada mekanisme difusi pasif dan

dampaknya terhadap laju transportasi racun melintasi membrane, yaitu

ukuran molekul dan bentuk, kelarutan di situs penyerapan dan derajat

ionisasi. Permeabilitas, P (P = Pc × D), suatu zat nonpolar melalui membran sel

tergantung pada dua faktor fisikokimia: (1) kelarutan dalam membran (Pc),

yang dapat dinyatakan sebagai koefisien partisi obat antara fase berair dan

fasa membran, dan (2) difusivitas atau koefisien difusi (D), yang merupakan

ukuran mobilitas molekul obat dalam lipid. Oleh karena itu, kelarutan lemak

adalah salah satu hal yang paling determinan dari karakteristik

farmakokinetik bahan kimia, dan penting untuk menentukan apakah toxicants

sebuah mudah terionisasi atau tidak dipengaruhi oleh pH lingkungan.

1. Ionisasi

Bahan kimia secara luas dapat dibedakan dalam yang terionisasi dan yang

tidak terionisasi. obat-obatan (misalnya, antibiotik) dan beberapa toksikan

(misalnya, strychnine) baik asam lemah atau basa lemah terdapat dalam

larutan sebagai campuran bentuk terionisasi dan terionisasi. Umumnya,

obat-obatan dan racun harus dalam bentuk bermuatan atau terionisasi yang

akan diangkut oleh difusi pasif melintasi membran biologis. Hal ini karena

membran biologis bersifat lipid dan kurang permeabel terhadap bentuk

8

terionisasi bahan kimia. pH lingkungan (lumen saluran pencernaan dan

tubulus ginjal) dapat mempengaruhi transfer racun yang terionisasi dengan

meningkatkan atau menurunkan jumlah bentuk terionisasi dari racun

tersebut. beberapa obat amfoter (misalnya, tetrasiklin) dapat diserap dari

kedua lingkungan asam dan lingkungan basa. Pada dasarnya, jumlah obat atau

racun dalam terionisasi atau bentuk terionisasi tergantung pada pKa (pH di

mana 50% dari obat terionisasi) dari obat dan pH larutan. Fraksi yang

terionisasi dan tidak terionisasi dapat dihitung sesuai dengan persamaan

Henderson-Hasselbach.

2. Koefisien Partisi

Koefisien partisi adalah ukuran kemampuan bahan kimia untuk memisahkan

antara dua fase bercampur. Fase terdiri dari fase organik (misalnya, oktanol

atau heptana) dan fasa berair (misalnya, air). pelarut lipid yang digunakan

untuk pengukuran biasanya oktanol , selain itu (kloroform / air, eter / air,

minyak zaitun / air).

D. Jalur Penyerapan

Rute utama masuknya racun ke tubuh manusia adalah kulit, gastrointestinal,

dan pernapasan. penyerapan dermal merupakan rute paling bagus karena

rute ini merupakan metodologi yang langsung, sedangkan penyerapan

9

pernapasan atau gastrointestinal memerlukan instrumentasi khusus. selain

itu juga rute intraperitoneal, intramuskular, dan subkutan. Ketika masuk

langsung ke dalam sistem peredaran darah, intravena (IV) atau suntikan

intra-arteri dapat digunakan untuk melewati fase penyerapan. hal ini dapat

digunakan untuk mengukur sejauh mana penyerapan racun.

1. Tingkat Penyerapan

Hal ini digunakan untuk menentukan berapa banyak obat benar-benar

menembus membran penghalang (misalnya, kulit atau saluran pencernaan)

dan masuk ke aliran darah. area di bawah kurva (AUC) dari profil konsentrasi-

waktu untuk rute dermal dibandingkan dengan AUC untuk rute IV. Rasio nilai-

nilai AUC adalah bioavailabilitas mutlak, F:

F = (AUC)rute

(AUC) IV

10

Hubungan di atas berlaku jika dosis yang sama digunakan dengan kedua rute,

tetapi bioavailabilitas berbeda jika dosis yang berbeda digunakan:

F = AUC rute × Dosis IV

AUC IV × Dosis rute

selain itu teknik lain untuk melihat ekskresi obat atau racun ekskresi adalah

konsentrasi darah, terutama ketika konsentrasi darah atau plasma sangat

rendah. menggunakan persamaan yang sama, namun AUC diganti dengan

konsentrasi kimia dalam urin dan feses. Formulasi dapat menghasilkan

tingkat penyerapan yang sama tapi bioavailabilitas yang berbeda.

2. Penyerapan gastrointestinal

Toksikan yang sangat larut dalam lemak dan obat-obatan yang tidak larut

dalam cairan usus diubah dalam bentuk emulsi dan di bawa ke dalam larutan

melalui asam empedu. Basa Sangat kuat (mis, tubocurarine, succinylcholine)

dan asam kuat tidak mudah diserap dalam GIT tersebut. Semakin kecil ukuran

partikel racun dan bahan kimia, semakin besar penyerapan dalam GIT.

motilitas GIT memiliki dampak yang signifikan terhadap penyerapan GIT dari

racun. Sebagai contoh, gerakan cepat isi usus yang berlebihan dapat

mengurangi penyerapan dengan mengurangi waktu tinggal di GIT, sedangkan

kehadiran makanan di perut dapat menunda kemajuan obat dari lambung ke

11

usus kecil di mana sebagian besar penyerapan akan terjadi. Peningkatan

aliran darah splanknik setelah makan dapat mengakibatkan penyerapan

beberapa obat-obatan (misalnya, propranolol). Biotransformasi di GIT

sebelum penyerapan dapat memiliki dampak yang signifikan terhadap

bioavailabilitas racun. hidrolisis asam dari beberapa senyawa juga dapat

terjadi, dan enzim dalam mukosa usus dapat juga memiliki efek pada

bioavailabilitas oral.

3. Penyerapan Dermal

Ketebalan Kulit manusia adalah 3 mm (epidermis), hanya 0,1-0,8 mm, yang

menyediakan resistensi terbesar terhadap penetrasi racun. Lima lapisan

epidermis, mulai dari luar, yang strata korneum, stratum lucidum, stratum

granulosum, stratum spinosum, dan stratum basale. strata korneum adalah

penghalang utama untuk penetrasi, dan terdiri dari keratin mati dalam

matriks lipid ekstraseluler. Kulit bersifat sangat vascular yang menyediakan

kesempatan maksimal untuk transportasi lebih lanjut setelah molekul masuk

melalui epidermis. Pasokan darah dari dermis yang berada di bawah saraf dan

pengaruh humoral yang fungsinya mengatur suhu sehingga dapat

mempengaruhi penetrasi dan distribusi toksikan. Semakin lipofilik obat,

semakin besar kemungkinan akan membentuk depot di SC dan menjadi

12

lambat diserap dari waktu ke waktu dan dengan demikian memiliki waktu

paruh berkepanjangan.

4. Penetrasi pernapasan

Sel-sel yang melapisi saluran pernapasan dapat menyerap agen yang dapat

menyebabkan respon toksikologi. bagian penyerapan, yang merupakan

membran alveoli-kapiler, sangat tipis (0,4-1,5 m). Proses respirasi melibatkan

pergerakan dan pertukaran udara melalui beberapa bagian yang saling

terkait, termasuk hidung, mulut, faring, trakea, bronkus, dan saluran udara

mengakhiri berturut-turut lebih kecil di alveoli, dimana pertukaran gas

terjadi. Alveoli ini terutama terdiri dari tipe I pneumocytes, yang mewakili

40% dari semua sel tetapi penutup> 90% dari luas permukaan, dan tipe II

pneumocytes, yang merupakan 60% dari semua sel tetapi mencakup 5% dari

luas permukaan. Makrofag membentuk 90% dari sel-sel dalam ruang alveolar.

Jumlah udara ditahan di paru-paru meskipun ekspirasi maksimum. Dengan

demikian racun di udara pernapasan tidak mungkin dibersihkan segera

karena pelepasan lambat dari volume residual. tingkat masuknya uap-fase

toksikan dikendalikan oleh tingkat ventilasi alveolar, dengan racun yang

disajikan ke alveoli dengan cara terputus sekitar 20 kali / menit. Dalam

menentukan berapa banyak gas diserap, penting untuk mempertimbangkan

13

fraksi paru-paru yang berventilasi dan fraksi yang perfusi. deposisi partikel

pada saluran pernapasan terutama tergantung pada aerodinamis dari

partikel, Ukuran partikel, kerapatan, bentuk, higroskopisitas, pola

pernapasan, dan struktur saluran napas paru-paru.

E. Distribusi racun

1. Properti fisikokimia

Penyerapan racun ke dalam darah cukup tinggi sehingga memiliki dampak

yang signifikan di daerah lain dari tubuh. proses distribusi obat yang diserap

ke jaringan tergantung pada berbagai faktor fisiologis dan sifat fisikokimia

obat. Ada juga protein yang signifikan mengikat yang mempengaruhi

pengiriman obat ke jaringan. Ada beberapa sifat physiochemical dari racun

yang dapat mempengaruhi distribusinya. yaitu kelarutan lemak, pKa, dan

berat molekul. Rasio aliran darah ke massa jaringan juga berguna sebagai

indikator seberapa baik jaringan tersebut perfusi. Jaringan baik perfusi

termasuk hati, ginjal, dan otak, dan jaringan rendah perfusi meliputi lemak

dan tulang di mana ada eliminasi lambat dari jaringan tersebut. Jika afinitas

untuk jaringan target tinggi, maka bahan kimia akan terakumulasi atau

membentuk depot. Antibiotik tetrasiklin memiliki afinitas tinggi untuk

jaringan yang kaya kalsium dalam tubuh. obat antimalaria, chloroquine,

14

memiliki afinitas tinggi untuk melanin, dan obat ini dapat diambil oleh

jaringan seperti retina, yang kaya butiran melanin, dan dapat menyebabkan

retinitis dengan overdosis obat. afinitas untuk albumin dan lipoprotein adalah

berbanding terbalik dengan kelarutan air.

2. Volume Distribusi (Vd)

Setelah racun atau obat diserap dapat didistribusikan ke dalam berbagai

fisiologis cairan kompartemen. Total cairan tubuh merupakan 57% dari total

massa tubuh (0.57 L / kg). Plasma, cairan interstitial, cairan ekstraselular, dan

cairan intraseluler mewakili sekitar 5, 17, 22, dan 35% berat badan masing-

masing. Cairan ekstraselular terdiri dari plasma darah, cairan interstitial, dan

getah bening. Volume distribusi, Vd, didefinisikan sebagai volume cairan yang

diperlukan untuk mengandung jumlah total, A, obat dalam tubuh pada

konsentrasi yang sama seperti sekarang yang dalam plasma, Cp,

Vd =A/Cp.

Pengikatan racun di mana saja di luar kompartemen plasma, serta partisi

menjadi lemak tubuh, Dapat meningkatkan nilai mutlak Vd luar untuk cairan

tubuh total. Secara umum, racun dengan Vd besar adalah akibat dari jaringan

yang luas mengikat. Fraksi racun yang terletak di plasma tergantung pada

15

apakah racun mengikat untuk plasma dan komponen jaringan. Plasma

mengikat dapat diukur secara langsung, tetapi tidak mengikat jaringan.

Jumlah dalam tubuh = Jumlah dalam plasma + Jumlah luar plasma

Vd × C = Vp × C + VTW × CTW

dimana Vd adalah volume jelas distribusi, Vp volume plasma, VTW Volume

jelas jaringan, dan CTW konsentrasi jaringan.

F. Kinetika Toksikan

Toxicokinetics merupakan perpanjangan dari farmakokinetik. Tujuan utama

dalam melakukan analisis ini adalah untuk memberikan perkiraan

konsentrasi jaringan di situs target terkait dengan toksisitas. Setelah

memasuki tubuh, bahan kimia mulai mengubah lokasi, konsentrasi, atau

identitas kimia. kemudian diangkut oleh beberapa komponen dari sistem

peredaran darah, diserap oleh berbagai jaringan, atau disimpan; efek dari

tindakan kimia, didetoksifikasi, atau diaktifkan; senyawa induk atau metabolit

(s) dapat bereaksi dengan konstituen tubuh, disimpan, atau dihilangkan

Parameter farmakokinetik penting dikenal sebagai pembersihan (Cl) dapat

digunakan untuk menilai secara kuantitatif penghapusan dari racun. Jarak

16

didefinisikan sebagai tingkat racun diekskresikan relatif terhadap konsentrasi

plasma, Cp:

Cl = Tingkat ekskresi racun/cp.

Secara fisiologis klirens volume darah dibersihkan dari toksikan dengan

organ atau badan per satuan waktu. Analisis farmakokinetik yang diberikan

setelah pengumpulan darah atau sampel urin dan kimia yang tepat analisis

untuk menentukan konsentrasi racun di salah satu matriks biologi. tingkat

transportasi (dC / dt) sebanding dengan konsentrasi racun (C) atau

dinyatakan secara matematis:

dC/dt = KC,

di mana K adalah konstanta laju (fraksi per satuan waktu).

17

BAB III

PENUTUP

KESIMPULAN

Racun mudah terserap dalam tubuh, tetapi tubuh memiliki hambatan

anatomis dan fisiologi agar toksikan tidak terdistribusi ke jaringan target, baik

itu dengan mekanisme tranpor, memanfaatkan sifat fisikokimia untuk difusi,

jalur penyerapan, hingga pendistribusian racun yang kemudian dapat

dianalisis dengan metode kinetika toksikan yang dapat digunakan untuk

menilai secara kuantitatif penghapusan dari racun.

18