Riziko tuberkulózy u biologické léčby

MUDr. Jaroslav Lněnička

Oddělení plicních nemocí a TBC

Krajská zdravotní a.s. – Masarykova nemocnice v Ústí nad Labem o.z.

1

Obsah:

1 Úvod...............................................................................................................................3

2 Biologická léčba.............................................................................................................4

2.1 Definice...........................................................................................................................4

2.2 Historie a charakteristika.................................................................................................4

2.3 Názvosloví.......................................................................................................................5

2.4 Mechanismus účinku.......................................................................................................6

2.5 Biologika s imunosupresním účinkem............................................................................6

2.5.1 Inhibitory TNF-α............................................................................................................7

2.5.2 Biologika s imunosupresním účinkem jiným než anti-TNF-α........................................7

2.6 Evidence pacientů léčených TNF blokátory, registr ATTRA.........................................8

3 Tuberkulóza...................................................................................................................9

3.1 Definice...........................................................................................................................9

3.2 Epidemiologie.................................................................................................................9

3.3 Patogeneze......................................................................................................................9

3.4 Klinický obraz...............................................................................................................11

3.5 Latentní tuberkulóza......................................................................................................11

3.6 Diagnostické metody.....................................................................................................12

3.6.1 Tuberkulinové kožní testy.............................................................................................12

3.6.2 IGRA.............................................................................................................................13

3.7 Léčba.............................................................................................................................14

4 Riziko tuberkulózy u biologické léčby.......................................................................15

4.1 Úvod do problematiky...................................................................................................15

4.2 Doporučení v ČR...........................................................................................................16

4.3 Doporučení ve světě......................................................................................................18

5 Závěr ............................................................................................................................20

Příloha 1 Inhibitory TNF-α...................................................................................................21

Příloha 2 Léčba latentní tuberkulózy...................................................................................25

Literatura.................................................................................................................................26

Přehled použitých zkratek......................................................................................................27

2

1 Úvod

Tato předatestační písemná práce se zabývá problematikou rizika rozvoje tuberkulózy u biologické léčby. Na základě zadaného tématu je tak hlavním poznávacím cílem práce vymezení tohoto rizika, rozbor jeho příčin a stanovení nejvhodnějšího způsobu jeho eliminace. K tomu je nejprve zapotřebí vysvětlení základních pojmů „biologická léčba“ a „tuberkulóza.“

Biologická léčba je jednou z nejpodstatnějších medicínských inovací posledního desetiletí. Zásadně ovlivnila život a naději pacientů se zánětlivými revmatickými i systémovými onemocněními jako jsou revmatoidní artritida, psoriáza, psoriatická artritida, Crohnova nemoc, ulcerozní kolitida a další. Je využívána v širokém spektru medicínských oborů včetně onkologie, neurologie, revmatologie, gastroenterologie, dermatologie, ale i pneumologie. Definicí pojmu „biologická léčba“ a obecnou charakteristikou biologických preparátů s imunosupresním účinkem se zabývá kapitola číslo 2.

Naproti tomu tuberkulóza je tisíce let známé a do minulého století vpodstatě nevyléčitelné smrtelné infekční onemocnění způsobené mikroorganismy Mycobacterium tubeculosis complex. Současné odhady uvádějí, že je mykobakteriem tuberkulózy infikována přibližně třetina celosvětové populace. Stručný popis tohoto onemocnění se zaměřením na patogenezi a vyšetřovací metody obsahuje kapitola číslo 3.

Po vysvětlení základních pojmů v kapitole 2 a 3 se čtvrtá kapitola již konkrétně zabývá rizikem rozvoje tuberkulózy u biologické léčby a doporučenými postupy před zahájením a v průběhu této léčby.

Práci uzavírá shrnutí nejdůležitějších poznatků předchozích kapitol spolu s přílohou, která obsahuje detailnější popis blokátorů TNF-α a doporučení v léčbě latentní tuberkulózy.

3

2 Biologická léčba

2.1 Definice

Biologická léčba je definována jako podávání látek různého složení a mechanismu účinku, které zasahují do imunitních a zánětlivých dějů provázejících vznik a vývoj léčených chorob. Jedná se o přípravky, které nejsou produktem chemické syntézy, ale k jejich výrobě slouží živé organismy. FDA (Food and Drug Administration) počítá k biologické léčbě toxiny, antitoxiny, léčebná séra a produkty živých či usmrcených mikroorganizmů [1].

V dělení biologické léčby panují různé názory. Dle Ardizzona et al. rozlišujeme [30]:

Nativní biologické přípravky a izoláty (například hyperimunní gamaglobulin, koagulační faktory, vakcíny)

Rekombinantní peptidy a proteiny (například rekombinantní cytokiny, antagonisté cytokinových receptorů, monoklonální protilátky)

Syntetické oligonukleotidy Buněčná a genová terapie

Dále je kapitola zaměřena na biologická léčiva užívaná v imunosupresní léčbě, jelikož právě u této skupiny je předpoklad zvýšeného rizika tuberkulózního onemocnění. Komplexní popis biologické terapie přesahuje rámec této práce.

2.2 Historie a charakteristika

Imunitní systém je v organizmu zcela unikátní a nezastupitelný schopností rozpoznávat a eliminovat látky tělu cizí. Díky této vlastnosti je intenzivně zkoumáno možné využití produktů imunitního systému v léčbě chorob. Začátky a definice pojmu imunoterapie sahají do první dekády minulého století, avšak trvalo téměř sto let, než byly některé imunoterapeutické postupy zavedeny do klinické praxe. Zásadním průlomem v této oblasti byl rok 1974, kdy se podařilo Caesaru Milsteinovi a Georgu F. Köhlerovi objevit postup přípravy monoklonálních protilátek, za což v roce 1984 obdrželi Nobelovu cenu v kategorii fyziologie a medicína. Podstatou bylo spojení nesmrtelné myelomové buňky a B lymfocytu produkujícího specifické protilátky. Namnožením a selekcí takto spojených buněk vznikla hybridomová linie, která byla nesmrtelná a produkovala protilátky určité specifity. Kromě monoklonálních protilátek se v imunosupresní léčbě užívají i další biologika, většinou produkty genového inženýrství, cíleně modifikující biologickou odpověď organizmu (např. fúzní proteiny). Biologická léčba se do širšího klinického použití dostala v devadesátých letech minulého století a mohutného rozmachu dosáhla až v tomto tisíciletí [2].

Monoklonální protilátky jsou protilátky produkované jen jedním klonem B-lymfocytů a vykazují tak shodnou antigenní specifitu. Tyto protilátky mají široký terapeutický i diagnostický potenciál. Jsou hojně užívané v onkologii a nemalé využití mají i v ostatních oblastech medicíny (zejména transplantologie, u autoimunních a infekčních chorob). První experimentálně užívané monoklonální protilátky byly vytvořeny hybridomovou technologií a byly tvořeny cizorodými (myšími) proteiny. Po jejich podání pacientům docházelo k imunizaci a tvorbě tzv. HAMA protilátek (Human Anti-Mouse Antibodies), které kromě znemožnění vazby monoklonálních protilátek na cílový antigen mohly vést k sérové nemoci

4

nebo anafylaxi. Následně byly vyvinuty protilátky chimérické nebo humanizované, v nichž je část molekuly neobsahující oblasti vázající antigen nahrazena úsekem lidského imunoglobulinu. U chimérických protilátek je myšího původu Fab úsek imunoglobulinu, u humanizovaných jen CDR oblasti (Complementarity Determining Region), které reagují s antigenními epitopy. Existují i technologie schopné vyrábět plně lidské monoklonální protilátky a je možné připravit i tzv. bivalentní monoklonální protilátky obsahující dvě ramena s různou antigenní specifitou nebo protilátky konjugované s další účinnou látkou [2].

Fúzní proteiny vznikají spojením dvou či více genů, kódujících různé bílkoviny. Výsledná struktura je zpravidla složena z Fc fragmentu lidského imunoglobulinu a další komponenty, která cíleně ovlivňuje konkrétní děje v organizmu [2].

2.3 Názvosloví

Na první pohled podivné názvy monoklonálních protilátek a fúzních proteinů mají svůj systém a při znalosti nomenklatury lze z názvu vyčíst o jaký typ protilátky se jedná, případně i proti čemu je namířená. První část názvu je variabilní, poté následuje část označující cíl protilátky, další písmeno nebo slabika původ protilátky a nakonec přípona. V případě protilátek –mab, u fúzních proteinů -cept.

Například infliximab: předpona inf-, poté slabika –li- označující zacílení na složku imunitního systému(zde konkrétně TNF-α), poté slabika –xi- označující chimérický původ a zakončení –mab ozačující protilátku.

Přehled názvosloví zobrazuje následující tabulka [2]:

Předpona Cílová struktura Původ (typ) protilátky Přípona

variabilní

-ba(c)- bakterie

-mab

-ci(r)- kardiovaskulární systém

-co(l)- nádor tlustého střeva-fu(ng)- houba-go(t)- nádor varlete -a- krysa-go(v)- nádor vaječníku -axo- hybrid krysa/křeček-ki(n)- interleukin -e- křeček-le(s)- ložisko infekce -i- primáti-li(m)- imunitní systém -o- myš-ma(r)- nádor prsu -u- humánní-me(l)- melanom -xi- chimérický-mu(r)- muskuloskeletální

systém-xizu- chimérický/

humanizovaný-neu(r)- nervový systém -zu- humanizovaný-o(s)- kost-pr(o)- nádor prostaty-tox(a)- toxin-tu(m)- libovolný nádor-vi(r)- viry

5

2.4 Mechanismus účinku

Monoklonální protilátky mají schopnost se navázat na konkrétní antigen, proti kterému jsou namířeny, což může vést k řadě dalších dějů s terapeutickým využitím. Pokud je cílový antigen solubilní molekula, dochází k neutralizaci antigenu. Jestliže je cílová struktura receptor nebo adhezivní molekula na buněčném povrchu, dochází k zablokování cesty/funkce, která je s tímto receptorem/molekulou spojena1. Často je cílem léčby likvidace určité skupiny buněk. Za tento účinek je zodpovědný Fc fragment monoklonální protilátky. Likvidace buňky probíhá pomocí fagocytózy, ADCC (na protilátkách závislá cytotoxická reakce) nebo aktivací komplementu s tvorbou MAC (membránu atakující komplex). Vazba protilátky na buněčný povrch může indukovat i apoptózu [2].

2.5 Biologika s imunosupresním účinkem

V léčbě autoimunních chorob a v transplantologii se biologickou léčbou snažíme ovlivnit především diferenciační antigeny lymfocytů, cytokiny, buněčné adhezivní molekuly a receptory pro cytokiny. Prvním takto užitým imunosupresivem byl muromonab. Po něm následovala řada dalších, z nichž praktické užití v humánní medicíně našla jen malá část.

Dle databáze SÚKL jsou k dnešnímu datu registrována tato imunosupresiva biologického původu (ATC skupina L04; tučně jsou označeny přípravky s aktivním výskytem na českém trhu dle pravidelného hlášení dodávek distributorů v 2.-3. čtvrtletí 2010) [3]:

ATC skupina Generický název Firemní název Cílový antigen

selektivní imunosupresiva

muromonab-CD3 Orthoclone OKT3 CD3alefacept Amevive CD2efalizumab Raptiva CD11anatalizumab Tysabri α4-integrinabatacept Orencia CD80 a CD86eculizumab Soliris C5

inhibitory TNF-α

etanercept Enbrel TNF-αinfliximab Remicade TNF-αafelimomab ? TNF-αadalimumab Humira TNF-αcertolizumab-pegol Cimzia TNF-αgolimumab Simponi TNF-α

inhibitory interleukinu

daklizumab Zenapax CD25basiliximab Simulect CD25anakinra Kineret IL-1rilonacept Arcalyst IL-1ustekinumab Stelara IL-12, IL-23mepolizumab Bosatria IL-5tocilizumab RoActemra IL-6Rcanakinumab Ilaris IL-1β

1 Je popisována i monoklonálními protilátkami navozená tvorba antiidiotypových protilátek (tj protilátek proti vazebnému místu původní

protilátky). Proti antiidiotypovým protilátkám mohou opět vzniknout protilátky 3. generace, z nichž některé budou mít vazebné místo velmi podobné protilátkám 1. generace. Tato tzv. idiotypová síť může mít zajímavé regulační vlastnosti: protilátky 2. generace zvyšují intenzitu odpovědi, protože jakoby zvětšují množství antigenní struktury v systému, ale naopak mohou blokovat působení protilátek 1. generace.

6

Preskripce je v ČR soustředěna do několika fakultních a nemocničních center, tzv. specializovaných pracovišť. Ta musejí splňovat nejen odborné předpoklady, ale musejí mít i zvláštní smlouvu s pojišťovnami. Centra vedou databázi-registr pacientů léčených biologiky a fungují jako konziliární pracoviště.

2.5.1 Inhibitory TNF-α

TNF-α (tumor nekrotizující faktor alfa) je produkován hlavně aktivovanými makrofágy. Má celou řadu biologických účinků, zejména v zánětlivé reakci organizmu. Stimuluje tvorbu prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6, IFN-γ), zvyšuje permeabilitu endotelu a expresi adhezivních molekul na endotelu a leukocytech, podílí se na aktivaci neutrofilů a eozinofilů, na uvolnění prokoagulačních faktorů, na inhibici aktivity lipoproteinové lipázy v adipocytech a na stimulaci aktivace a diferenciace osteoklastů. Problematické je zejména jeho působení u chronických zánětlivých procesů, kde se stává jedním z faktorů, které udržují zánět ve stadiu aktivity a brání jeho ukončení a vyhojení. Z hlediska léčby autoimunních onemocnění je tedy velmi výhodné jeho působení zablokovat [1,2].

Protilátky proti TNF-α váží solubilní formu TNF-α a inhibují tak jeho vazbu na receptory. Mimoto se váží i na membránově vázanou formu TNF-α a interferují tak s jeho účinkem na více úrovních. Důsledkem tvorby komplexů TNF-protilátka a vazby na transmembránovou formu TNF-α může být aktivace komplementu s následnou cytolýzou závislou na komplementu. Monocyty/makrofágy, které exprimují membránově vázaný TNF-α mohou rovněž podléhat cytolýze stejným mechanizmem, což může vést k rozpadu granulomu, jehož esenciální součástí jsou právě makrofágy. To může být příčinou zvýšené tendence k aktivaci latentních infekcí včetně tuberkulózy [2]. Úloha TNF-α a anti-TNF-α v patogenezi tuberkulózy je popsána v kapitole 3.3.

K dispozici v ČR jsou v současné době monoklonální protilátky proti TNF-α (infliximab, adalimumab) a solubilní receptor proti TNF-α (etanercept). Jejich základní společnou indikací je těžká revmatoidní artritida. Dle doporučených postupů dosud není jasná strategie pořadí jejich používání resp. preference některé z nich, byť některé souhrnné práce naznačují, že adalimumab a etanercept jsou mírně účinnější než infliximab[9]. To se obdobně projevuje i na nákladové efektivitě. Dalšími revmatologickými indikacemi jsou psoriatická artritida, ankylozující spondylitida, juvenilní idiopatická artritida, užívají se i v léčbě těžké psoriázy a idiopatických střevních zánětů. V konečných stadiích klinických studií a v některých zemích i v širším klinickém využití jsou další blokátory TNF jako certolizumab pegol či golimumab.

Rozbor jednotlivých TNF blokátorů včetně indikačních kritérií, kontraindikací a nežádoucích účinků je uveden v příloze č.1.

2.5.2 Biologika s imunosupresním účinkem jiným než anti-TNF-α

Přibližně u třetiny pacientů nedochází k dostatečné klinické odpovědi na léčbu blokátory TNF-α, u části nemocných se po iniciálním efektu účinek vytratí (tzv. primární a sekundární non-respondeři). Někteří pacienti jsou nuceni léčbu přerušit pro nežádoucí účinky. Navíc jsou zde i další oblasti medicíny kromě revmatologie, gastroenterologie a dermatologie, u kterých je s efektem využívána imunosupresní biologická léčba (transplantologie, neurologie, dokonce i pneumologie…). To jsou důvody, proč je v různých stádiích klinického výzkumu i v běžné praxi k dispozici nemalé množství biologik s odlišným mechanizmem imunosupresního účinku.

7

Mezi ně patří: monoklonální protilátky proti CD 20 pozitivním B lymfocytům (rituximab), antagonista proti receptoru IL-1 (anakinra), monoklonální protilátky proti receptoru pro IL-6 (tocilizumab), léčiva namířená proti aktivačním markerům T lymfocytů (abatacept), protilátky proti receptoru pro IL-2 (basiliximab, daklizumab), léčiva zaměřená proti složkám komplementu (eculizumab), léčiva zaměřená proti adhezivním molekulám (natalizumab, alemtuzumab, efalizumab – poslední zmíněný s ochodním názvem Raptiva®, užívaný i v ČR při léčbě těžkých forem psoriázy, byl z trhu stažen pro výskyt několika případů progresivní multifokální leukencefalopatie s fatálními následky u pacientů léčených tímto přípravkem) a další.

Riziko aktivace latentní tuberkulózy dle dostupných literárních údajů u této skupiny léčiv není zvýšené, většina pacientů však byla léčena až po screeningu na latentní TBC, proto jednoznačný závěr nelze stanovit a vzhledem k nedostatku údajů je vhodné léčbu zahájit až po vyloučení latentní TBC. Pravděpodobná je vyšší náchylnost léčených pacientů k onemocnění netuberkulózními mykobakteriózami [18].

2.6 Evidence pacientů léčených TNF blokátory, registr ATTRA

Sledování krátkodobých i dlouhodobých účinků léčby včetně těch nežádoucích je doporučeno revmatologickými společnostmi v evropských zemích i USA. Česká revmatologická společnost (ČRS) z tohoto důvodu v roce 2002 iniciovala vytvoření registru pacientů léčených blokátory TNF i v České republice. Registr je nazván ATTRA (anti-TNF terapie revmatoidní artritidy) a je spravován Centrem biostatistiky a analýz Masarykovy univerzity v Brně pod dohledem a odbornou garancí ČRS. Jedná se o multicentrický systém pro hodnocení průběhu a výsledků biologické léčby zánětlivých revmatických onemocnění. Zařazení do registru je povinnou součástí použití TNF blokujících léků u pacientů s revmatoidní artritidou, ankylozující spondylitidou, psoriatickou artritidou a juvenilní idiopatickou artritidou [12].

V současnosti je biologickou terapií léčeno asi 1400 pacientů (dospělých i dětských) s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou. Z pacientů v registru ATTRA je v současnosti aktivně léčeno zhruba 1460 pacientů s revmatoidní artritidou, 886 s ankylozující spondylitidou a 286 s psoriatickou artritidou [26]. V tomto registru bylo k roku 2009 evidováno 11 případů TBC, z toho 6 po zavedení preventivních opatření doporučených Českou revmatologickou společností a Českou pneumologicko-ftizeologickou společností [24].

8

3 Tuberkulóza

3.1 Definice

Tuberkulóza je celkové infekční onemocnění, řazené mezi specifické zánětlivé procesy. Je vyvolána mykobakteriemi: Mycobacterium tuberculosis (MTB), Mycobacterium bovis a Mycobacterium africanum. Tuberkulóza postihuje v 85% dýchací ústrojí, v 15% jiné orgány, například mízní uzliny, klouby a kosti, urogenitální trakt, kůži, mozkové pleny, perikard, peritoneum, gastrointestinální trakt [13].

3.2 Epidemiologie

Každoročně je celosvětově zaznamenáno přibližně 9 miliónů nových aktivních tuberkulózních onemocnění vedoucích k zhruba 2 miliónům úmrtí. 100 miliónů lidí se každoročně nakazí mykobakteriem tuberkulózy. U 5-10% z nich se do dvou let rozvine aktivní tuberkulózní onemocnění, u většiny se však onemocnění klinicky neprojeví a přejde do stádia latentní tuberkulózy. WHO (World Health Organisation) odhaduje, že zhruba 2 miliardy lidí jsou nakaženy mykobakteriem tuberkulózy [14].

Podle dat z Registru TBC se v roce 2009 vyskytlo v ČR 710 případů onemocnění tuberkulózou (tj. 6,8 případu na 100 tis. obyvatel, bakteriologicky ověřená i neověřená, plicní i mimoplicní manifestace). Bakteriologicky ověřených bylo 68% případů. U cizinců v ČR bylo hlášeno 136 onemocnění (19% z celkového počtu). Nejčastější formou onemocnění byla TBC dýchacího ústrojí resp. TBC plic. Nejvíce onemocnění TBC (absolutně i relativně) bylo v nejvyšší věkové kategorii 75+. V témže roce zemřelo na tuberkulózu 43 lidí. V mezinárodním srovnání patříme k zemím s nízkým výskytem této nemoci, a to ve všech krajích ČR. Oproti roku 2008 incidence poklesla o 19%. Z dlouhodobého hlediska po několikaleté stagnaci ve vývoji incidence pozorujeme u nás v posledních deseti letech pokles výskytu tuberkulózy (incidence 14,0/100 000 obyvatel v r. 2000 s postupným poklesem na současných 6,8/100 000). Poslední rok byla incidence vůbec nejnižší v historii statistického sledování tohoto onemocnění [15,21].

Celosvětově je však epidemiologická situace u TBC nepříznivá, a proto byla TBC prohlášena Světovou zdravotnickou organizací za „globální ohrožení“. Počet onemocnění TBC na světě ročně stoupá o 0,4%, nejvyšší nárůst onemocnění je zaznamenáván v zemích subsaharské Afriky a v zemích bývalého Sovětského svazu [21].

3.3 Patogeneze

Infekce mykobakteriem tuberkulózy většinou začíná kapénkovým přenosem. Po inhalaci dochází k záchytu infikované kapénky na úrovni terminálního bronchiolu a fagocytóze alveolárními makrofágy. Ty mají sice schopnost mykobakterium pohltit, avšak může dojít k intracelulárnímu pomnožení mykobakterií, usmrcení makrofágu a uvolnění mykobakterií i s obsahem makrofágu do okolí. To vyprovokuje lokální zánětlivou reakci. Zánět v tenkostěnném alveolu zvyšuje permeabilitu jeho alveolární stěny. Kapiláry a zánětlivé buňky obklopí bacily a vytvoří lokalizovaný granulom jako bariéru proti dalšímu šíření nákazy. Mykobakteria mohou být fagocytována dendritickými buňkami a přenesena do spádové lymfatické uzliny, kterou též infikují. Kombinace primárního granulomu a

9

infikované hilové uzliny se nazývá primární komplex (Ghonův fokus). Ten je nejčastěji lokalizován v horní části dolního plicního laloku nebo dolní části horního plicního laloku. Další šíření nastává hematogenní cestou do tkání a orgánů, kde vznikají sekundární tuberkulózní léze. Nejčastěji se jedná o plíce (apex horního laloku), periferní lymfatické uzliny, ledviny, mozek, kosti, ale v podstatě může být postižen kterýkoliv orgán lidského těla. V lymfatických uzlinách postižených primární infekcí jsou stavební proteiny pohlcených mykobakterií prezentovány T lymfocytům prostřednictvím MHC systému (interakce HLA – TCR). Stimulované T lymfocyty proliferují, obzvláště TH1 podtyp. TH1 lymfocyty poté migrují prostřednictvím chemotaxe a obklopují primární komplex, produkují cytokiny, nejvíce interferon gama (IFN-γ). Ten je obzvláště důležitý k atrakci monocytů/makrofágů z krevního řečiště do místa zánětu. Aktivované makrofágy mají schopnost zabíjet fagocytovaná mykobakteria [14,16,20]

Množství různých buněk účastnících se zánětlivé reakce včetně fibroblastů obklopuje mykobakteria za účelem tvorby granulomu/tuberkulomu. Ve vnější části granulomu některé makrofágy vypadají jako epitelové buňky a jsou proto nazývány „epiteloidní.“ Některé z nich fůzí vytváří mnohojaderné obrovské buňky Langerhanzovy. V centru granulomu kombinace baktericidní aktivity makrofágů a nedostatku kyslíku vede k úmrtí makrofágů i mykobakterií. Tato centrální nekrotická tkáň může připomínat svou konzistencí a vzhledem sýr a je proto nazývána „kaseózní.“ Imunitní reakce může být dostačující k zabití všech mykobakterií a fibroticky pozměněná tkáň má tendenci měnit se v chrupavku nebo kalcifikovat. Ve většině případů však tuberkulózní mykobakteria nejsou eradikována a mohou perzistovat v makrofázích v relativně kontrolovaném stavu, který je nazýván latence. Mykobakteria v latentním stavu nejsou nečinná, nýbrž vykazují mírnou replikační aktivitu a indukují minimální přetrvávající stimulaci imunitního systému. Jestliže hostitelova imunokompetence je kompromitována infekcí jako HIV, podvýživou, stářím, renálním selháním či imunosupresní medikací, hrozí reaktivace tuberkulózního onemocnění. U některých jedinců dochází k reaktivaci latentního onemocnění i při normální funkci imunitního systému. Studiem mykobakteriální DNA bylo prokázáno, že některé případy postprimární tuberkulózy jsou ve skutečnosti exogenní infekce novým mykobakteriem [14,18].

Proteázy a ostatní mediátory zánětu mohou způsobit erozi stěny tuberkulomu a bronchiolů. Zkapalněné kaseózní hmoty jsou poté drénovány dýchacími cestami a eliminovány formou sputa, polknuty nebo mohou infikovat jiné oblasti dýchacích cest. Stěna tuberkulomu ma tři části: 1) vnější část, kde mykobakteria jsou pod relativní kontrolou a pomalu se množí v makrofázích, 2) kaseózní střední část tvořenou mykobakteriemi a makrofágy (na kaseózním vzhledu se podílí zejména voskovitý buněčný povrch mykobakterií), 3) dobře ventilovanou vnitřní část, která poskytuje příznivé aerobní prostředí k množení mykobakterií. Ta se poté mohou dostat do bronchů a být vykašlána. Pacienti s postprimární tuberkulózou jsou většinou infekční [14].

Primární imunitní odpověď na infekci MTB zahrnuje prezentaci mykobakteriálních antigenů APC (Antigen Presenting Cells) buňkami naivním CD4+ TH lymfocytům prostřednictvím TCR (T-cell receptor). Plná aktivace stimulovaných naivních T lymfocytů se rozvine za 3-5 dní po prezentaci antigenu. Tyto tzv. efektorové T lymfocyty se poté buď dále replikují nebo v případě nedostatečné imunologické stimulace přecházejí do klidového stavu a stávají se z nich paměťové T lymfocyty. Ty jsou schopné se kdykoliv opět aktivovat v případě kontaktu s již známým mykobakteriálním antigenem a začít produkci interferonu gama. Rychlost produkce IFN-γ indikuje subpopulaci T lymfocytů. Naivní T lymfocyty začínají produkci IFN-γ po 3-5 dnech, paměťové po 1-2 dnech. V kontrastu s naivními a paměťovými T lymfocyty detekce produkce IFN-γ u aktivovaných efektorových T lymfocytů je možná za

10

méně než 24 hodin. Tyto rozdílné časy potřebné k zahájení produkce IFN-γ se využívají v tzv. IGRA testech [14].

TNF-α je prozánětlivý cytokin primárně produkovaný aktivovanými monocyty/makrofágy, hrající stěžejní roli v patogenezi mnoha zánětlivých procesů včetně TBC. Jeho stručná charakteristika je uvedena v kapitole 1.5.1. Produkce TNF-α při tuberkulózní infekci má řadu pozitivních a protektivních účinků. Pokusy in vitro prokazují jeho vliv na schopnost makrofágů fagocytovat a usmrtit mykobakteria. TNF-α je též jedním z hlavních iniciátorů tvorby granulomu. Studie na myších s TNF deficiencí poukazují na neschopnost takto postižených organizmů vyvolat granulomatozní reakci na MTB infekci a zabránit tak progresi onemocnění. Aplikace TNF-α inhibitorů myším s latentní tuberkulózní infekcí vedla k fatální reaktivaci onemocnění, rozpadu granulomů a nekontrolovatelnému množení mykobakterií. Ze studií též vyplynulo, že TNF-α je schopný indukovat apoptózu u inefektvních makrofágů a zabránit tak intracelulární depozici a ochraně mykobakterií. TNF-indukovaný granulom omezující bakteriální růst a diseminaci a limitující tkáňové poškození je efektivní antigen-specifická imunitní odpověď T lymfocytů na infekci MTB [16,18].

3.4 Klinický obraz

Většina pacientů infikovaných MTB má latentní formu onemocnění, která je klinicky němá. U aktivních forem bývá klinický obraz necharakteristický. Nemocní udávají nejčastěji kašel, subfebrilie, pocení, nechutenství, únavnost, hubnutí, méně často bývá přítomna hemoptýza, bolesti na prsou či dušnost. Mimoplicní formy onemocnění mohou postihovat pleuru, CNS (meningitida), lymfatický systém, urogenitální systém, ale také kosti a klouby. Obzvláště závažnou formou je „disseminovaná“ nebo též „miliární“ tuberkulóza. Tyto komplikované formy jsou častější u imunokompromitovaných a u malých dětí [20,21].

Fyzikální vyšetření nebývá pro diagnostiku TBC přínosné, z laboratorních vyšetření jen zvýšená hodnota sedimentace erytrocytů, CRP a leukocytóza s lymfocytózou. Většina nových onemocnění TBC je u nás zjišťována pasivně, tedy při vyšetření pro obtíže. Jen malá část je vyhledána aktivně při vyšetřování osob, které byly v kontaktu s aktivní TBC nebo u rizikových skupin [21].

3.5 Latentní tuberkulóza

Latentní tuberkulóza je nákaza MTB bez klinických, radiologických či mikrobiologických známek aktivního tuberkulózního onemocnění. Spočívá v usídlení tuberkulózních bacilů v exponovaném hostiteli a vytvoření specifických obranných mechanizmů zabraňujících jejich pomnožování. Postihuje přibližně třetinu lidstva a představuje rezervoár nových tuberkulózních onemocnění. Ta se rozvíjí přibližně u 10% osob s latentní TBC, zejména při oslabení obranyschopnosti organizmu. Není výjimkou, že se tak děje i v pozdním věku, tj. mnoho let po primoinfekci. Přesto přibližně polovina onemocnění je zjištěna během prvních pěti let po nákaze. V zemích s vysokou prevalencí TBC je její kontrola soustředěna především na vyhledávání osob s aktivním onemocněním a eliminaci jejich infekčnosti antituberkulózní léčbou. V zemích s nízkou prevalencí TBC je věnována stále větší pozornost diagnostice latentní tuberkulózy a jejímu omezení preventivní léčbou (tzv. chemoprofylaxí), což způsobí zmenšení rezervoáru infekčních zdrojů a ve výsledku i pokles výskytu aktivních TBC onemocnění [17].

11

3.6 Diagnostické metody

Diagnostika tuberkulózy se opírá především o bakteriologický průkaz mykobaktérií, histologický obraz a v případě TBC dýchacího ústrojí i řady mimoplicních lokalizací o rentgenový nález. Ke stanovení diagnózy přispívá také vyšetření tuberkulinové reakce. V posledních letech jsou k dispozici takzvané IGRA testy (Interferon Gamma Release Assays – testy uvolňování interferonu gama), z nichž v České republice je používaný QuantiFERON-TB Gold In-Tube (QFT), jenž má velký význam hlavně při detekci latentní TBC infekce a má vysokou specificitu i senzitivitu.

Důležité jsou též anamnestické údaje o kontaktu s tuberkulózním nemocným nebo o dříve prodělané TBC. Na TBC je nutno pomýšlet u osob pocházejících z rizikových skupin (bezdomovci, vězni, nezaměstnaní, imigranti, běženci, alkoholici, toxikomané, osoby infikované virem HIV, pacienti se silikózou, obyvatelé ústavů sociální péče, nemocní s malignitami, diabetici, nemocní s chronickým jaterním či renálním selháním, nemocní léční glukokortikoidy, imunosupresí nebo zářením) a u pracovníků v riziku tuberkulózy [13].

Následuje podrobnější rozbor tuberkulinového kožního testu a IGRA - stěžejních vyšetřovacích metod v diagnostice latentní tuberkulózy. Při interpretaci těchto testů je nutné mít na paměti skutečnost, že u pacientů s aktivní tuberkulózou bývá nezanedbatelný podíl falešně negativních či neurčitých výsledků z důvodu anergie/imunosuprese způsobené vlastním tuberkulózním onemocněním.

3.6.1 Tuberkulinové kožní testy

V případě latentní tuberkulózy je jediným důkazem expozice a usídlení tuberkulózních bacilů v organizmu imunobiologická přestavba, která se mimo jiné projevuje jako přecitlivělost IV. typu (buněčně zprostředkovaná, prodloužený typ). Vyvíjí se během 2-10 týdnů po infekci a lze ji prokázat kožní tuberkulinovou zkouškou. Robert Koch v roce 1890 připravil koncentrovaný filtrát z usmrcených tuberkulózních bacilů nazvaný tuberkulin. Ten vyvolává za 72 hodin po intradermální aplikaci specifický kožní zánět a kožní induraci vznikající lokálním nakupením buněk dříve senzibilizovaných mykobakteriálními antigeny. Důležitá je velikost indurace, nikoliv erytém. Provedení testu je ekonomicky i technicky nenáročné, proto je u nás i ve světě již dlouhou dobu hojně využíván a s jeho interpretací jsou bohaté zkušenosti. Určitou nevýhodou je nutnost dvojí návštěvy lékaře kvůli odečtení výsledku, subjektivní hodnocení velikosti indurace a tzv. booster efekt znemožňující opakované testování v kratších časových intervalech. Problémem je také nezanedbatelná míra falešné pozitivity testu. I přes četné technologické úpravy s vyvinutím PPD (čištěný proteinový derivát) je stále testovací látka polyvalentní směsí proteinů a proteinových fragmentů, z nichž pouze některé jsou specifické pro druhy Mycobacterium tuberculosis complex (tj. patogenní a virulentní pro člověka). Velká část je společná i pro podmíněně patogenní mykobaktéria a také pro kmeny užívané v BCG vakcíně (Bacille Calmette-Guérin, vakcína složená z živých atenuovaných kmenů bovinních mykobakterií). Proto nejsou testy užívající PPD jako antigen dostatečně specifické, vykazují vysokou míru falešné pozitivity. Senzitivita může být ovlivněna stavem obranyschopnosti organizmu. Falešně negativní výsledky bývají u osob se sníženou imunitou (HIV) nebo při podávání cytostatické či imunosupresní léčby. Jsou známy případy falešně negativních reakcí u osob s rozsáhlými formami TBC a ve stáří [17,12].

Tuberkulinové kožní testy jsou běžně užívány ke stanovení diagnózy latentní tuberkulózy v zemích, kde se neprovádí BCG vakcinace. V zemích s vyšším výskytem netuberkulózních

12

mykobakterií nebo u očkovaných však nelze jednoznačně určit příčinu pozitivity. Nejužívanějším tuberkulinovým kožním testem je tzv. Mantoux test (Tuberculin Sensitivity Test - TST, Pirquet test, PPD test). Spočívá v intradermální aplikaci standardizované dávky 5 jednotek tuberkulinu (0,1ml) do dorzální strany předloktí a následném odečtu indurace za 48-72 hodin po aplikaci. Dle kritérií ATS (American Thoracic Society) se jako pozitivní test hodnotí [4,22]:

indurace ≥ 5mm - HIV pozitivní; kontakty s aktivní TBC; osoby s fibrotickými změnami na skiagramu hrudníku odpovídajícími prodělané TBC; příjemci orgánových transplantátů, pacienti užívající inhibitory TNF nebo jinou jinou imunosupresi (ekvivalent > 15mg prednisonu denně po ≥ 1 měsíc)

indurace ≥ 10mm - nedávní imigranti ze zemí s vysokým výskytem TBC; uživatelé injekčních drog; chovanci nebo zaměstnanci ve věznicích a izolacích, pečovatelských domech a zařízeních pro dlouhodobou péči o seniory, nemocnicích a jiných zařízeních zdravotní péče, ústavech pro pacienty s AIDS a útulcích pro bezdomovce; pracovníci v mykobakteriologických laboratořích; osoby se silikózou, diabetes mellitus, chronickým selháním ledvin, malignitami, váhovým úbytkem více než 10% ideální tělesné hmotnosti, gastrektomií a jejuno-ileálním bypassem; děti mladší 4 let a kojenci, děti a dospívající v kontaktu s dospělými s vysokým rizikem

indurace ≥ 15mm – kdokoliv

Zjednodušeně lze uvést, že indurace nad 5 mm znamená pozitivní výsledek, ale u BCG vakcinovaných indurace v rozmezí 6-15 mm může znamenat reakci v rámci postvakcinační alergie.

3.6.2 IGRA

Z důvodu nízké specificity tuberkulinových kožních testů zejména v BCG vakcinované populaci byly hledány nové vhodnější metody pro diagnostiku latentní tuberkulózy. Výsledkem bylo vyvinutí tzv. IGRA testů, z nichž celosvětově používané jsou QuantiFERON®-TB Gold In-Tube a T-SPOT.TB™. V České republice byl Národní referenční laboratoří pro mykobakterie schválený první z nich a v praxi se začal využívat počátkem roku 2006 [31].

Principem QFT je skutečnost, že součástí imunitní odpovědi organizmu na tuberkulózní infekci je senzibilizace paměťových T-lymfocytů, produkujících interferon γ a cytokinové proteiny. IFN-γ je možné po aktivaci těchto lymfocytů detekovat in vitro v měřitelném množství. Díky poznatkům v oboru molekulární biologie a imunologie byly z M. tuberculosis complex syntetizovány antigeny ESAT-6, TB 7.7 (p4) a proteinový filtrát CFP-10, které se nenacházejí v jiných druzích mykobakterií s výjimkou M.kansasii, M. marinum a N. szulgai. Nebyly prokázány v ostatních druzích netuberkulózních mykobakterií ani v BCG vakcíně. Po inkubaci krevního vzorku s těmito antigeny uvolňují senzibilizované T lymfocyty IFN-γ, jehož množství je možno zjistit jednofázovou enzymovou imunosorbentní metodou ELISA. T-SPOT.TB je založen na stejném principu s tím rozdílem, že se po inkubaci měří počet T-lymfocytů secernujících IFN-γ metodou ELISPOT [19].

Stimulace a pomnožování efektorových T-lymfocytů vyžaduje trvalou přítomnost mykobakteriálních antigenů. Jsou-li antigeny odstraněny, většina efektorových T-lymfocytů podlehne apoptóze a přežívají pouze paměťové T-lymfocyty. Efektorové buňky produkují IFN-γ již během několika hodin stimulace, kdežto paměťové T-lymocyty až po dostatečné diferenciaci trvající déle než 24 hodin (viz kapitola 3.3). Hlavním zdrojem produkce IFN-γ

13

jsou tedy efektorové T-lymfocyty, které vyžadují přítomnost mykobakteriálních antigenů, proto je jejich průkaz charakteristický pro probíhající (latentní) tuberkulózní infekci [17,19].

Jako kontrolní antigeny jsou použity tzv. negativní „Nil kontrola“ a pozitivní „Mitogen kontrola“, čímž se určí hladina nespecifického IFN-γ a ověří imunokompetence/schopnost lymfocytů produkovat IFN-γ po nespecifické stimulaci fytohemaglutininem.

Interpretace výsledků QFT [31]:

Mitogen-Nil (IU/ml)

ESAT-6 Nil a/nebo CFP-10 Nil (IU/ml)

Výsledek QFT

Interpretace

≥ 0.5 ≥ 0.35 pozitivní pravděpodobná infekce M. tuberculosis< 0.5 ≥ 0.35 pozitivní pravděpodobná infekce M. tuberculosis≥ 0.5 < 0.35 negativní nepravděpodobná infekce M. tuberculosis< 0.5 < 0.35 neurčitý výsledek nezískán

Mezi výhody QFT patří vysoká specificita, zejména v BCG vakcinované populaci (udává se až 98%, na rozdíl od 43% u TST), nepřítomnost zkřížené pozitivity u osob senzibilizovaných netuberkulózními mykobakteriemi s výše uvedenou výjimkou a u BCG vakcinovaných, možnost opakovaného testování díky nepřítomnosti booster efektu, nutnost pouze jedné návštěvy lékaře k provedení testu, jasná numerická hodnota výsledku s interpretací pozitivní/negativní/neurčitý bez možnosti subjektivního zkreslení jako při odečtu TST, poměrně vysoké procento validních výsledků u HIV pozitivních či hemodialyzovaných pacientů a u pacientů léčených systémovými glukokortikoidy, možnost použití u pacientů s kožními nemocemi a negativizace testu po úspěšném zaléčení tuberkulózní infekce [17,19,31]

Mezi nevýhody QFT patří vyšší cena (přibližně 1400 kč), nutnost použití panelu pro 20-60 vyšetření, přítomnost akreditované laboratoře, vyšší procento neurčitých výsledků u pacientů léčených chemoterapií či blokátory TNF-α (cca 10%, zde však bývá častá i negativita TST) a u pacientů s aktivní TBC, zejména ve vyšším věku [17,19,31]

Senzitivita QFT a TST je u imunokompetentních pacientů srovnatelná, pohybuje se kolem 90%. U imunokompromitovaných vykazuje lepší výsledky QFT.

3.7 Léčba

Léčba aktivní plicní i mimoplicní tuberkulózy spočívá v podávání antituberkulotik. Minimální doba užívání je 6 měsíců. Léčba je kombinovaná, dlouhodobá a kontrolovaná [20].

Doporučení v léčbě aktivní tuberkulózy včetně jednotlivých léčebných režimů viz [13].

Léčba latentní tuberkulózy je rozebrána v příloze č. 2.

14

4 Riziko tuberkulózy

u biologické léčby

4.1 Úvod do problematiky

Vyšší riziko tuberkulózy bylo zaznamenáno u anti-TNF terapie. Patofyziologický mechanizmus resp. role TNF-α v patogenezi TBC je rozebrána v kapitole 2.3 . První na zvýšené riziko TBC upozornil Keane a kol. v roce 2001, který popsal 70 nemocných s TBC v souvislosti s léčbou infliximabem. Většina nemocných měla nejspíše reaktivaci latentní TBC, protože se vyskytla v prvních měsících léčby, s mediánem nástupu nemoci 12 týdnů. U více než 50 % případů šlo o mimoplicní TBC. TBC v souvislosti s etanerceptem popsal první Mohan, vznik onemocnění byl pozdější, s mediánem 11,5 měsíce, což odpovídá buď nově získané infekci, nebo pomalejšímu vzniku reaktivace latentní TBC. I zde měla nadpoloviční část nemocných (52 %) mimoplicní TBC. Mimoplicní lokalizace byly různé, např. hepatobiliární systém, kosti, CNS a další. Výjimkou nebyly ani těžké disseminované formy onemocnění [23,24].

U jiných biologik než anti-TNF včetně léčiv ze skupiny ostatních imunosupresiv (viz 2.5.2) nebylo vyšší riziko tuberkulózy zaznamenáno.

Před uvedením TNF blokátorů do všeobecné klinické praxe byla většina uveřejněných poznatků týkajících se bezpečnosti léčby získána ze základních randomizovaných klinických studií. Nyní jsou dalším zdrojem informací pečlivé sledování a rozbory rozsáhlých počtů nemocných v národních registrech pacientů, postmarketingová hlášení, četná krátkodobá či dlouhodobá klinická hodnocení a jejich metaanalýzy. Přibývá důkazů o tom, že častěji je TBC spjata s monoklonálními protilátkami, než s etanerceptem. Nejčastěji uváděné hodnoty výskytu jsou 54/100 000 začátků léčby s infliximabem a 28/100 000 začátků léčby s etanerceptem, což je asi 8x a 4x více, než v běžné populaci. U adalimumabu byl před zavedením opatření na prevenci TBC počet udán 1300/100 000 paciento-roků (p-r), po zavedení prevence pak 330/100 000 p-r v Evropě a 80/100 000 p-r v USA [24].

Od doby zahájení preventivních opatření se frekvence TBC v souvislosti s léčbou anti-TNF preparáty většinou výrazně snížila. Názorný příklad je zkušenost ze Španělska, kde podrobná anamnéza, skiagram hrudníku, opakovaný test Mantoux a terapie INH v indikovaných případech před začátkem anti-TNF terapie vedly ke snížení výskytu TBC o 83 %. Problémem zůstává, že se TBC někdy objeví i tam, kde byli pacienti pečlivě vyšetřeni na latentní TBC, jak se ukázalo např. v klinickém hodnocení START ve Francii nebo v analýze případů TBC v USA. Nedávná analýza z francouzského registru u pacientů léčených mezi roky 2004 až 2007, tedy již v době prováděného screeningu na TBC, ukazuje incidenci TBC 116,7/100 000 p-r, přičemž pro adalimumab byla roční incidence TBC spočítána na 215/100 000, pro infliximab 187,5/100 000 a pro etanercept 9,3/100 000. Tyto údaje naznačují, že screning nedokáže vždy efektivně identifikovat pacienty s rizikem TBC, poněvadž 67 % z nemocných, u kterých se vyvinula tuberkulóza a měli před zahájením TNF blokády proveden tuberkulinový test, byl tento test pod 5 mm. U pacientů preventivně přeléčených INH se téměř nikdy TBC nevyvinula [24].

15

V posledních letech se uplatňuje stanovení odpovídavosti T lymfocytů na specifické tuberkulózní antigeny tzv. IGRA testy, v České republice testem QuantiFERON TB-Gold (viz 3.6.2). Řada údajů naznačuje, že testy měřící produkci IFN-γ jsou specifičtější a asi i senzitivnější než kožní test s tuberkulinem, a to zejména u imunosuprimovaných pacientů. V našich podmínkách, kde prakticky všichni jsou očkováni pomocí BCG vakcíny, je test obzvláště přínosný, protože není touto vakcinací ovlivněn.

Zavedení vyšetření na latentní TBC před biologickou léčbou velmi pravděpodobně snížilo počet případů TBC v ČR. Přesto další případy tuberkulózy se v souvislosti s blokádou TNF-α v České republice objevují i přes níže uvedená doporučení, která jsou ve srovnání s doporučenými postupy v jiných zemích výrazně náročnější. V registru České revmatologické společnosti bylo k roku 2009 evidováno celkem 11 případů TBC, z toho 6 po zavedení preventivních opatření, což zřejmě neznamená menší výskyt TBC v ČR při anti-TNF terapii ve srovnání s jinými státy se srovnatelným rizikem [24].

4.2 Doporučení v ČR

První doporučení k léčbě biologickými léky neutralizujícími TNF včetně sledování jejich bezpečnosti v České republice publikovala Česká revmatologická společnost v roce 2004. V následujícím roce vydala i ČPFS (Česká pneumologická a ftizeologická společnost) zápis z jednání, obsahující i doporučený postup při biologické léčbě anti-TNF-α, spočívající ve vymezení několika modelových situací včetně určení nejvhodnějších preventivních opatření. Zápis byl posléze diskutován a nepatrně pozměněn. Následně Česká revmatologická společnost vydala v roce 2009 aktualizované a podrobné doporučení týkající se bezpečnosti podávání anti-TNF terapie.

ČPFS doporučuje, aby každý nemocný byl před zahájením biologické léčby vyšetřen pneumologem za účelem vyloučení latentní TBC infekce, inaktivní nebo aktivní tuberkulózy. Součástí komplexního vyšetření pacienta je anamnéza včetně cíleného dotazu na prodělané tuberkulózní onemocnění, jeho léčbu, kontakty s TBC v současnosti i minulosti, fyzikální vyšetření, MxII, QFT, skiagram hrudníku a eventuelně i vyšetření sputa na BK. Pneumolog poté vyhodnotí situaci a postupuje podle informací v níže uvedené přehledné tabulce [24,25]:

Situace 1 2 3 4 5 6 7 8 9Výsledek MxII

MxII -

MxII -

MxII +(6-15mm)

MxII +(>15mm)

MxII +(6-15mm)

MxII +(>15mm)

MxII +(>15mm)

MxII +(6-15mm)

Výsledek QFT

QFT -

QFT +

QFT + QFT - QFT - QFT + QFT + QFT +

Další poznámky

IK IK, IS Léze Kontakt IS Aktivní TBC

Terapie Anti-TNF

INH INH INH Anti-TNF

4-AT INH INH 4-AT

Vysvětlivky: +: pozitivní, -: negativní, MxII: tuberkulinový kožní test Mantoux II, QFT: Quantiferon-TB Gold test, QFT- : QFT test negativní pod 0,35 IU/ml, QFT+ : QFT test pozitivní nad 0,35 IU/ml, IK: imunokompetentní pacient, IS: imunosuprimovaný pacient, INH: isoniazid, Anti-TNF: biologická léčba anti-TNF možná bez preventivních opatření; Bez TBC v rodinné a osobní anamnéze, bez současného kontaktu s TBC, asymptomatický z hlediska TBC, normální skiagram hrudníku – situace 1, 2, 3, 4, 5, 8; Bez současného kontaktu s  TBC, vrcholové fibrózní léze nejasné aktivity – situace 6; V kontaktu s aktivní TBC, normální skiagram hrudníku – situace 7. Při biologické léčbě sledování ve tříměsíčních intervalech první rok, poté 1x ročně. Preventivní terapie isoniazidem (INH) 5 mg/kg 6 měsíců, léčba antituberkulotiky 4-kombinací dle aktuálních doporučení ČPFS. Biologická léčba je možná po 2 měsících léčby antituberkulotiky. Vhodné je dle doporučení výrobce sledování ještě 5-6 měsíců po ukončení biologické léčby.

Tato doporučení měla být uvedena do praxe ve všech centrech biologické léčby. V průběhu jejich používání se však ukázalo, že se jsou v denní běžné rutině obtížně realizovatelná.

16

V dotazníkové akci organizované Českou revmatologickou společností v centrech biologické léčby odpověděla jen 3 centra ze 17, že pneumolog si automaticky zve pacienty na kontroly každé 3 měsíce, tedy v souhlase s publikovaným zápisem. Jen 1 pracoviště provádí kontroly QFT každé 3 měsíce během prvního roku2. Vyšetření QFT v tříměsíčních intervalech během prvního roku je z různých, především ekonomických důvodů a někdy i horší dostupnosti většinou obtížně realizovatelné. Opakované provedení kožního tuberkulinového testu a RTG hrudníku každé 3 měsíce nebylo realizováno na většině pracovišť. Navíc se ukázalo, že často nevede preventivní terapii ftizeolog, ale revmatolog, někdy vysloveně na žádost pneumologa [24].

Opatření navržená Sekcí pro tuberkulózu ČPFS lze považovat za ideální a doporučitelná vždy, pokud je možné je dosáhnout. Protože se však ukázalo, že tomu tak vždy není, navrhuje Česká revmatologická společnost tato minimální preventivní opatření, která je zapotřebí dodržovat vždy:

Před zahájením terapie je zapotřebí provést tuberkulinový test, test IGRA (v našich podmínkách nejspíše Quantiferon TB-Gold test), skiagram hrudníku a odebrat pečlivou rodinnou a osobní anamnézu z hlediska výskytu TBC a možného kontaktu s touto chorobou. Opakovat QFT po 3 měsících terapie a po prvním roce léčby. Skiagram hrudníku zkontrolovat po prvním roce léčby. Pneumolog by měl být konzultován před zahájením anti-TNF terapie vždy, s výjimkou kompletně negativních nálezů. Konzultace plicního odborníka je doporučena i v případě pozitivní anamnézy prodělané TBC nebo recentního kontaktu. Kontrolní vyšetření pneumologem po 3 měsících a po 1 roce se doporučuje tehdy, pokud již byla konzultace potřebná před zahájením terapie nebo v případě jakéhokoliv nálezu odchylného od normy. Obecně je doporučena maximální opatrnost a na možnost TBC myslet při každé návštěvě nemocného. Neustále je také potřebné mít na paměti, že více než 50% případů TBC při anti-TNF léčbě může být v mimoplicní lokalizaci.3 Přeléčení INH nebo jinými antituberkulotiky indikuje pneumoftizeolog. První volbou je šestiměsíční podávání INH v dávce 5 mg/kg, maximálně 300 mg denně. Pro prevenci neuropatie je vhodné současně podávat 10 mg pyridoxinu denně a při neuritidě tuto dávku zvýšit až na 50 mg denně. I když se nejedná o aktivní TBC, je vhodné zahájit léčbu anti-TNF minimálně s odstupem 1 měsíce, aby bylo možné diferencovaně ohodnotit případnou toxicitu antituberkulózní léčby. Terapii vede ftizeolog či po dohodě revmatolog. V průběhu chemoprofylaxe je třeba provádět pravidelné kontroly jaterních testů: před zahájením léčby, prvé 3 měsíce po 4 týdnech, později po 6–8 týdnech. Zvýšení hodnot aminotransferáz, které nepřesáhnou dvojnásobek náležité hodnoty, nemusí být důvodem k přerušení léčby. Kontroly v dalších letech jsou závislé na stavu pacienta. Při podezření na TBC je doporučeno vyšetření podobně jako před zahájením anti-TNF terapie [24].

V případě neurčitého výsledku QFT je doporučeno test zopakovat. Při opakovaném neurčitém výsledku je rozhodnutí o antituberkulózní léčbě výsledkem zvážení rizika TBC podle dalších vyšetření, tedy především anamnézy, tuberkulinového testu a RTG plic. Když se během terapie anti-TNF změní QFT či tuberkulinový test na pozitivní, je indikováno podrobné vyšetření pneumologem a preventivní antituberkulózní terapie. Není dostatek údajů k tomu, aby bylo možné podat jednoznačné doporučení jak se zachovat s anti-TNF terapií v těchto případech. Bude záležet na klinickém stavu pacienta a ve většině případů bude správné terapii

2 Na našem pracovišti se kontroly první rok dělají v 3-měsíčních intervalech jak doporučeno, odesílání však většinou necháváme na domovském pracovišti. Mx II a QFT děláme pouze před zahájením anti-TNF léčby, skiagram hrudníku při každé kontrole. QFT opakujeme pouze při neurčitém výsledku vstupního testu, u kontaktu s aktivní TBC během léčby nebo při nově vzniklých klinických či radiologických známkách TBC onemocnění.3 Je otázkou, jak velké je riziko mimoplicní lokalizace, pokud byla vstupním vyšetřením včetně QFT latentní tuberkulóza vyloučena. Postižení jiného než respiračního traktu při primoinfekci se mi zdá velmi málo pravděpodobné.

17

na několik týdnů přerušit a znovu zahájit po ujištění, že nejde o aktivní tuberkulózní infekci [24].

Pokud vznikne aktivní TBC během anti-TNF léčby, terapii je nutné ukončit. Po zhojení TBC a skončení léčby antituberkulotiky je možné v indikovaném případě TNF blokující léčbu znovu zahájit [24].

Nejednoznačný zůstává postup u pacientů s vrcholovými lézemi nejasné aktivity, negativní anamnézou, MxII pod 15mm a negativním QFT a také u imunosuprimovaných s negativní anamnézou a skiagramem hrudníku, opakovanými neurčitými výsledky QFT a MxII v rozmezí 6-15mm. V prvním případě by mohlo mít význam provedení HRCT plic a zjištění, zda byl pacient v minulosti přeléčen antituberkulotiky, v druhém celkové zhodnocení dostupných informací včetně rizikovosti pacienta a individuální posouzení s následnými častějšími kontrolami.

4.3 Doporučení ve světě

Zvýšená frekvence tuberkulózní infekce v souvislosti s anti-TNF léčbou si vynutila přísnou kontrolu celosvětově. Existují lokální doporučení v různých zemích, která se od sebe více či méně liší. Téměř vždy je vyžadován tuberkulinový test, rtg hrudníku, podrobná anamnéza zaměřená na prodělané tuberkulózní onemocnění, jeho léčbě, kontaktu, včetně kontaktu s TBC v minulosti, původu či pobytu v endemické oblasti. Řada doporučení nebere v úvahu předchozí BCG vakcinaci a považuje velikost indurace v tuberkulinovém testu 5 mm a více jako pozitivní, protože se domnívá, že po více letech je efekt BCG vakcinace na pozitivitu tohoto testu již malý a je zvažován také tlumící příspěvek glukokortikoidní a imunosupresivní léčby4 [24].

IGRA testy jsou kupodivu v doporučeních uvedeny zřídka. Délka podávání INH se v jednotlivých doporučeních též liší, v USA a některých evropských zemích je to 9 měsíců, ve Velké Británii 6 měsíců. Na závěr uvedu zajímavé postřehy z doporučení v některých zemích ke srovnání:

Velká Británie: Základem je podrobná anamnéza a skiagram hrudníku. Tuberkulinový kožní test u imunosuprimovaných není vyžadován. Zvažuje se riziko vzniku TBC podle individuální situace nemocného v závislosti na jeho původu a možnosti nákazy TBC v minulosti. To je porovnáno s rizikem vzniku závažného jaterního poškození v souvislosti s léčbou isoniazidem (více než 5-ti násobné zvýšení aminotransferáz) a podle výsledku srovnání je či není indikována chemoprofylaxe isoniazidem po dobu 6 měsíců. U imunokompetentních je doporučeno provedení tuberkulinového testu: BCG vakcinovaní s hodnotou TST nad 15mm a BCG nevakcinovaní s hodnotou TST nad 5mm dále podstupují výše uvedenou stratifikaci rizika s rozhodnutím o chemoprofylaxi, u ostatních je možné zahájit léčbu TNF blokátory. U pacientů s aktivní TBC je možno zahájit anti-TNF léčbu po minimálně 2 měsících AT terapie, ideálně až po jejím úspěšném ukončení. Pacienti s abnormálním nálezem na skiagramu hrudníku suspektním z TBC etiologie v minulosti léčení antituberkulotiky jsou pouze sledováni, u neléčených je nejprve doporučeno vyloučit aktivitu tuberkulózního onemocnění a posléze zahájit chemoprofylaxi isoniazidem. TNF blokátory je možno nasadit až po ukončení chemoprofylaxe. Jako alternativní chemoprofylaktický režim je uvedena 3-měsíční léčba isoniazidem a rifampicinem [27].

4 V populaci pacientů z registru ATTRA zahajujících léčbu v letech 2007-2008 byl test Mantoux II 5 mm a více přítomen v 39 % a 15 mm a více v 11 %, v čemž zřejmě roli BCG vakcinace nelze zanedbat.

18

Švýcarsko: Screening je založen na anamnéze, skiagramu hrudníku a IGRA testu. Tuberkulinový test není vyžadován. Pacienti s patologickým nálezem na skiagramu hrudníku budícím podezření na dříve prodělanou tuberkulózu musí být podrobeni klinickému a bakteriologickému vyšetření k vyloučení či potvrzení aktivní tuberkulózy. Chemoprofylaxe isoniazidem 300mg/den 9 měsíců nebo rifampicinem 10 mg/kg/den 4 měsíce je indikovaná v případě pozitivity IGRA testu, u pacientů s abnormálním skiagramem hrudníku, kteří v minulosti nebyli přeléčeni antituberkulotiky a u pacientů v kontaktu s aktivní TBC bez adekvátní léčby. V případě chemoprofylaxe je možno zahájit TNF blokádu po 1 měsíci léčby. Opakování IGRA testu je indikováno jen v případě kontaktu s aktivní TBC během anti-TNF léčby nebo při klinických známkách tuberkulózního onemocnění. V případě neurčitého výsledku IGRA testu je doporučeno test zopakovat a pokud přetrvává neurčitý výsledek, pak postupovat se zvýšenou opatrností dle anamnézy a skiagramu hrudníku [28].

Japonsko: Je vyžadován skiagram hrudníku, tuberkulinový test a důkladná anamnéza. V případě podezřelých změn na skiagramu hrudníku je doporučeno doplnění CT hrudníku. Chemoprofylaxe isoniazidem je doporučena v případě výrazné pozitivity tuberkulinového testu (erytém>10mm + přítomnost indurace) nebo radiologických známek prodělané plicní tuberkulózy či TBC pleuritidy [29].

19

5 Závěr

Nové léčebné možnosti plynoucí z užití biologické léčby s sebou přinášejí i nová rizika. Tím nejzávažnějším je riziko rozvoje tuberkulózního onemocnění. Toto riziko je při léčbě blokátory TNF-α zvýšené přibližně pětinásobně. Nejvyšší je u adalimumabu a infliximabu, nejnižší u etanerceptu. Ve většině případů se jedná o reaktivaci latentní tuberkulózy, častá je manifestace v mimoplicních lokalizacích a výjimkou nejsou ani těžké disseminované formy tuberkulózní infekce. Důvodem zvýšeného rizika a těžšího průběhu je inhibice protektivního účinku TNF-α, spočívajícího především v tvorbě granulomů ohraničujících specifické zánětlivé ložisko a v jeho vlivu na aktivaci makrofágů za účelem fagocytózy a usmrcení mykobakterií. U ostatních biologických preparátů zvýšené riziko TBC nebylo zaznamenáno. Pacienti léčení TNF blokátory jsou pečlivě monitorováni a evidováni v centrálních registrech, kde jsou zaznamenávány veškeré nežádoucí účinky léčby s možností zpětného komplexního vyhodnocení.

Před zahájením blokády TNF je nutné vyloučení a případné přeléčení latentní tuberkulózy. Z tohoto důvodu byla ČRS a ČPFS publikována doporučení preventivních opatření, spočívajících v důkladném odběru anamnézy, fyzikálním vyšetření, provedení skiagramu hrudníku, tuberkulinového kožního testu a Quantiferonu. Tuberkulinový test má četné nevýhody, především falešně pozitivní výsledky u BCG vakcinovaných, booster efekt znemožňující opakované provedení testu a sníženou senzitivitu u imunosuprimovaných pacientů. V tomto ohledu se jeví výhodnější Quantiferon, jehož hlavní nevýhodou je oproti TST několikanásobně vyšší cena a určité procento neurčitých výsledků. V případě průkazu latentní TBC je indikována šestiměsíční chemoprofylaxe isoniazidem. Biologickou léčbu je možné zahájit po 2 měsících chemoprofylaxe. Obecně lze uvést, že při induraci nad 15mm u TST nebo při pozitivitě Quantiferonu je bez ohledu na další okolnosti chemoprofylaxe indikovaná (samozřejmě s výjimkou aktivní tuberkulózy, kdy je na místě léčba čtyřkombinací antituberkulotik). Kontroly pacientů podstupujících biologickou léčbu včetně opakovaného provedení QFT, TST a skiagramu hrudníku jsou ČPFS doporučené během prvního roku každé 3 měsíce, poté 1x ročně. Tato preventivní opatření jsou z hlediska bezpečnosti ideální, ale ve srovnání s jinými státy velmi přísná, ekonomicky i organizačně náročná a z tohoto důvodu v praxi ne vždy dodržovaná.

Bylo by vhodné provést úpravu oficiálních doporučení k bezpečnosti anti-TNF léčby s přihlédnutím k ekonomickým faktorům a realizovatelnosti těchto doporučení v každodenní praxi. Inspirativní se v tomto ohledu jeví výše uvedená doporučení ze Švýcarska. Další užitečné opatření by bylo povinné zaznamenávání souvislosti vzniku tuberkulózy s léčbou TNF blokátory do Registru tuberkulózy.

20

Příloha 1 Inhibitory TNF-α [2,3,5-12]

1.1 Infliximab (Remicade®)

Infliximab je chimérická monoklonální protilátka proti TNF-α třídy IgG1 obsahující ze 75% lidskou a 25% myší bílkovinu. S vysokou afinitou se váže na solubilní i transmembránové formy TNF-α. Mechanizmus účinku je popsán výše.

Indikační kritéria [3]: Infliximab předepisuje lékař specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku:

1. K léčbě těžké a aktivní Crohnovy choroby s komplikovaným průběhem nereagujícím na konvenční terapii (studie ACCENT I+II).

2. K léčbě pacientů se středně těžkou či těžkou formou ulcerózní kolitidy ověřené kolonoskopicky a biopticky, u kterých došlo k selhání terapie preparáty 5-ASA a kortikoidy, AZT či methotrexátem (studie ACT 1+2).

3. K léčbě revmatoidní artritidy v kombinaci s methotrexátem u pacientů s aktivní chorobou, jestliže odpověď na léčiva modifikující chorobu, včetně methotrexátu, nebyla postačující (studie Maini et al. 1998, ATTRACT, ASPIRE).

4. K léčbě ankylozující spondylitidy u pacientů se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, kteří nereagují na adekvátní konvenční léčbu (studie Braun et al. 2002, Bosch et al. 2002, ASSERT).

5. K léčbě psoriatické arthritidy v kombinaci s methotrexátem (studie IMPACT 1+2).

6. K léčbě těžké psoriázy postihující více než 10% tělesného povrchu nebo PASI více než 10 a zároveň splňují alespoň jedno z následujících kritérií:

a) kde nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin A) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace,

b) kde pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin A, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity,

c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba trvá maximálně 2 roky a ukončí se, pokud po 3 měsících nedojde k zlepšení o 50 -70% (studie SPIRIT, EXPRESS).

Farmakokinetika a způsob podání: Aplikace probíhá formou intravenózní infuze, která má trvat minimálně 2 hodiny. Ta se dle diagnózy v několikatýdenních odstupech opakuje. Preparát má vysokou afinitu k TNF-α, váže nejen volný cytokin, ale uvolňuje i již navázaný na receptor. Distribuce probíhá převážně v cévním kompartmentu.

21

1.2 Adalimumab (Humira®)

Adalimumab je rekombinantní plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-α třídy IgG1, produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků. Vazba na solubilní i membránově vázaný TNF-α se děje s vysokou afinitou i specificitou.

Indikační kritéria5 [3]: Adalimumab předepisuje lékař specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku:

1. K léčbě středně těžké až těžké aktivní revmatoidní arthritidy u dospělých pacientů, jestliže odpověď na chorobu modifikující antirevmatické léky včetně methotrexátu není dostatečná. Přípravek je možné podávat v monoterapii při nesnášenlivosti methotrexátu nebo v případech, kdy pokračování v léčbě methotrexátem není možné (studie ARMADA, PREMIER).

2. K léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých pacientů, u kterých odpověď na předchozí léčbu chorobu modifikujícím antirevmatickým přípravkem nebyla dostatečná.

3. K léčbě ankylozující spondylitidy u pacientů se závažnými axiálními symptomy, zvýšenými serologickými markery zánětlivé aktivity, kteří nereagují na adekvátní konvenční léčbu (studie ATLAS).

Farmakokinetika a způsob podání: Přípravek se zpravidla aplikuje do podkoží, odkud se pomalu absorbuje, maximální plazmatické koncentrace dosahuje přibližně po 56 dnech. Aplikace probíhá každý druhý týden. Je odbouráván imunitním systémem ve formě komplexů s TNF-α. Biologický poločas se pohybuje kolem 10-13 dnů.

1.3 Etanercept (Enbrel®)

Etanercept je fúzní protein složený z Fc oblasti lidského IgG1 a z extracelulární domény receptoru p75 pro TNF. Jeho molekula má dimerickou strukturu, což ještě zvyšuje jeho afinitu k TNF-α. Etanercept váže jen volný aktivní TNF-α a tím blokuje jeho interakci s membránovým receptorem a oslabuje jeho prozánětlivý efekt. Tvoří s ním nestálé komplexy, které po uvolnění mohou být zdrojem tohoto cytokinu. Komplex TNF-α/etanercept neváže komplement, nevede proto k lýze buňky a ani k rozpadu granulomů. Etanercept inhibuje nejen TNF-α ale i TNF-β, který se také podílí na zánětlivých procesech.

Indikační kritéria [3]: Etanercept předepisuje lékař specializovaného pracoviště - centra se zvláštní smlouvou se zdravotními pojišťovnami na léčbu tímto typem léčivého přípravku:

1) K léčbě aktivní revmatoidní artritidy u dospělých v případech, kdy po podání jiných chorobu modifikujících léků v kombinaci s methotrexátem (pokud není kontraindikován) nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi (studie Weinblatt et al. 1999, COMET 2008).

2) K léčbě aktivní polyartikulární juvenilní chronické artritidy u dětí ve věku od 4 let, u nichž nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi na léčbu methotrexátem nebo u nichž nebyl methotrexát tolerován.

5 V SPC přípravku dostupném na stránkách EMEA (European Medicines Agency) je uvedena i indikace pro težké formy psoriázy,

Crohnovu nemoc a polyartikulární juvenilní idiopatickou artritidu. Podávání adalimumabu v těchto indikacích je též součástí doporučených postupů příslušných odborných společností. V databázi SÚKL toto však uvedeno zatím není.

22

3) K léčbě aktivní a progresivní psoriatické artritidy u dospělých v případech, kdy po předchozím podání jiných chorobu modifikujících léků nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi.

4) K léčbě dospělých se závažnou aktivní ankylozující spondylitidou, jestliže nebylo dosaženo adekvátní terapeutické odpovědi konvenční léčbou (studie Gorman et al. 2002, Davis et al. 2005).

5) K léčbě dospělých s těžkou psoriázou, postihující více než 10% tělesného povrchu nebo PASI více než 10 a je zároveň splněno alespoň jedno z následujících kritérií:

a) nelze použít nebo je riskantní jiná celková léčba (acitretin, methotrexát, cyklosporin A) - z důvodů vzniklých nežádoucích účinků či toxicity, intolerance či kontraindikace,

b) pacient nereaguje na standardní léčbu těžké psoriázy (acitretin, methotrexát, cyklosporin A, PUVA, 311 nm UVB), tj. po 3 měsících terapie není dostatečný efekt (zlepšení PASI nebo BSA o >50% oproti výchozímu stavu) nebo by se musela zvyšovat dávka nad bezpečné limity,

c) onemocnění nebylo v posledních 3 letech nikdy zhojeno nebo relapsy nastávají do jednoho měsíce po skončení předcházející intenzivní léčby. Léčba trvá maximálně 2 roky a ukončí se pokud po 3 měsících nedojde k zlepšení o 50 -70%.

Farmakokinetika a způsob podání: Přípravek je aplikován subkutánně 1x nebo 2x týdně, z místa aplikace se rezorbuje pomalu, maximální koncentrace v plazmě dosahuje za 48 hodin.

1.4 Nežádoucí účinky anti-TNF-α léčby

V první řadě jsou to alergické reakce na intravenozní podání. Většinou jen mírné, závažnější hrozí především po podání infliximabu a jsou kontraindikací dalšího podávání. Jsou způsobeny hypersenzitivní reakcí na myší protein, jenž je součástí molekuly infliximabu. Ten je mimo jiné i zodpovědný za tvorbu tzv. HACA protilátek (Human AntiChimeric Antibodies), které mohou vést ke snížení účinnosti léčby. Riziko infuzních reakcí lze snížit současným podáním kortikosteroidů či jiných imunosupresiv. U plně humánního adalimumabu je tento problém redukován, nicméně může dojít k tvorbě antiidiotypových protilátek též snižujících efektivitu terapie. Subkutánní aplikace etanerceptu je občas provázena lokátní erytematozní reakcí, vzácně závažnějšími kožními reakcemi. V průběhu anti-TNF léčby se mohou začít tvořit antinukleární a anti-dsDNA protilátky, zcela vyjímečně s manifestací Lupus-like syndromu. Ten je kontraindikaci pokračování terapie, samotná pozitivita autoimunních protilátek nikoliv. Z neurologických komplikací lze zmínit výskyt demyelinizačních onemocnění charakteru roztroušené sklerózy a záchvatovitých onemocnění. Tyto jsou kontraindikací pokračování anti-TNF léčby. Bylo popsáno několik případů pancytopenie a aplastické anémie, přesný vztah k léčbě blokádou TNF není jasný. Přesto se doporučuje při výskytu těchto komplikací léčbu ukončit. Zajímavá je souvislost s městnavým srdečním selháním. U pacientů s touto diagnózou byly nalezeny vyšší hladiny TNF, které přispívají k celkové i srdeční kachexii, únavě, dysfunkci myocytů a změnám myokardiálních bílkovin. Pokusy o léčbu blokádou TNF v této indikaci však selhaly, naopak byla zaznamenána tendence k zhoršení srdečního selhávání a zvýšila se i mortalita. U pacientů s léčbou blokátory TNF nebyla zaznamenány vyšší incidence městnavého srdečního selhání ve srovnání s placebem, je tedy doporučena pouze zvýšená opatrnost u kardiaků při jejím podávání. Výskyt malignit jiných než lymfomů nepřevyšuje u pacientů léčených TNF

23

inhibitory frekvenci u běžné populace. Výskyt lymfomů je dvojnásobně zvýšen u pacientů s revmatoidní artritidou, další zvýšení incidence při léčbě anti-TNF nebyl zaznamenán.

TNF blokáda je asociována se zvýšením četnosti infekcí. Jsou většinou mírné, nicméně můžou se vyskytnout i závažné bakteriální, virové či mykotické infekce. Není zcela jasné, zda je četnost vyšší i ve srovnání s pacienty léčenými běžnými imunosupresivy. Nejčastější jsou infekce HCD a sinusitidy, méně časté pyelonefritidy, pneumonie, celulitida a sepse. Vzácně byly zaznamenány mykotické infekce. Vyšší riziko je u pacientů léčených dlouhodobě glukokortikoidy a imunosupresivy. U pacientů trpících chronickou či akutní infekcí se nedoporučuje antiTNF léčbu zahajovat nebo je nutné ji přerušit, dokud se nepodaří infekci eradikovat. Nejzávažnější infekční komplikací je tuberkulóza, tomuto tématu je věnována kapitola 3 a 4.

1.5 Kontraindikace anti-TNF-α léčby

Kontraindikace blokády TNF-α lze shrnout do několika bodů:

1. Aktivní infekce (včetně hepatitidy B a C).

2. Vysoké riziko infekce včetně

a) chronického bércového vředu,

b) předchozí tuberkulózy (dle místních doporučení pro léčbu a prevenci),

c) septické artritidy v průběhu uplynulých 12 měsíců,

d) septické komplikace kloubní náhrady v posledních 12 měsících nebo bez časového omezení, pokud endoprotéza zůstává in situ,

e) perzistující nebo rekurentní infekce nitrohrudních orgánů,

f) dlouhodobě zavedeného močového katetru,

g) pozitivního screeningu na latentní TBC.

3. Těhotenství nebo kojení, fertilní věk u žen bez efektivní antikoncepce.

4. Systémový lupus erythematodes nebo roztroušená skleróza v osobní anamnéze.

5. Malignita nebo prekanceróza s vyjímkou:

a) bazocelulárního karcinomu,

b) malignity diagnostikované a léčené před déle než 10 lety (kde pravděpodobnost úplného vyléčení je velmi vysoká).

24

Příloha 2 Léčba latentní tuberkulózy [22]

Léčba latentní tuberkulózy, tzv. chemoprofylaxe, se dle doporučení ATS (American Thoracic Society) a CDC (Centers for Disease Control and Prevention) u dětí i dospělých provádí monoterapií isoniazidem v dávce u dospělých 5mg/kg, u dětí 10-15mg/kg, obě skupiny max. 300mg denně, po dobu 9 měsíců. Tento režim je obzvláště vhodný u pacientů HIV pozitivních nebo s fibrotickými lézemi na skiagramu hrudníku. U HIV negativních je přijatelnou alternativou doba podávání isoniazidu 6 měsíců. U 6-ti i 9-ti měsíčního režimu je možné i podávání isoniazidu 2x týdně 900mg pod přímou kontrolou. Účinnost léčby latentní TBC isoniazidem u pacientů s dobrou compliance k terapii dosahuje hodnoty 90%. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem isoniazidu je hepatitida. Výskyt symptomatické hepatitidy v souvislosti s isoniazidem je odhadován na 1-3 případy na 1000 osob. Asymptomatické zvýšení jaterních enzymů je poměrně časté. Nejdůležitějším spolupůsobícím faktorem rozvoje hepatitidy je abusus alkoholu. Léčbu je vhodné kombinovat s 25-50mg pyridoxinu denně, zejména u těhotných a u pacientů se záchvatovitým onemocněním nebo s dispozicí k vývoji neuropatie.

Alternativou je léčba rifampicinem v dávce u dospělých 10mg/kg na 4 měsíce, u dětí 10-20mg/kg na 6 měsíců, v maximální dávce 600mg/den. Tento režim je vhodné zvolit u pacientů, u nichž se předpokládá infekce kmeny MTB rezistentními k isoniazidu. Léčba je většinou dobře snášena a riziko rozvoje hepatitidy je malé.

U pacientů léčených pro latentní TBC není nutné vždy provádět laboratorní stanovení jaterních enzymů a jednou měsíčně je opakovat. Toto je doporučeno pouze u osob infikovaných HIV, těhotných žen a žen do 3 měsíců po porodu, pacientů s chronickým onemocněním jater a osob pravidelně pijících alkohol. Dále je monitorace jaterních testů vhodná u pacientů se souběžnými nemocemi, kteří užívají další léky s možnými hepatotoxickými účinky. Isoniazid ani rifampicin by neměly být podávány při symptomatickém zvýšení sérové koncentrace transamináz na více než trojnásobek horní hranice normálních hodnot nebo při překročení pětinásobku této hranice u asymptomatických nemocných. Dříve užívaná třetí alternativa léčby latentní tuberkulózy kombinací rifampicinu s pyrazinamidem v současné obě není doporučena pro vysoké riziko poškození jater s následkem úmrtí na jaterní selhání.

Velkou nevýhodou léčby latentní infekce TBC zůstává nízké procento dokončení léčby, pokud pacienti užívají léky bez kontroly. Bohužel zatím nebyl zaznamenán téměř žádný pokrok v nalezení nových, kratších a bezpečnějších režimů pro léčbu v této indikaci.

25

Literatura1. Biologická terapie v gastroenterologii – Zbořil Vladimír, Klinická farmakologie a farmacie Roč. 11, č. 2(2008), s.

58-632. Monoklonální protilátky a další biologická léčiva užívaná v imunosupresní léčbě - Sobotková Marta, Bartůňková

Jiřina, Remedia, Roč. 18, č. 5 (2008), s. 356-3643. http://www.sukl.cz/4. en.wikipedia.org5. Návrh změny výše a podmínek úhrady z moci úřední referenční skupiny 70/2 - imunosupresiva - biologická léčiva

k terapii revmatických, kožních nebo střevních onemocnění – SUKLS107418/2009, NHZB2 (http://www.sukl.cz)6. Současné postavení biologik v léčbě psoriázy – Benáková Nina, Farmakoterapie, Roč. 4, č. 3 (2008), s. 61-657. Doporučení pro podávání biologické terapie u idiopatických střevních zánětů - Lukáš, Ďuricová, Bortlík, Kohout,

Konečný, Koželuhová, Novotný, Zbořil, Prokopová, Douda, Stehlík, Shonová, Hrdlička, Šerclová, Drastich, Česká a slovenská gastroenterologie a hepatologie, Roč. 62, č. 5 (2008), s. 285-291.

8. Adalimumab - Štolfa Jiří, Farmakoterapie, Roč. 3, č. 6 (2007), s. 558-5699. Terapie revmatoidní artritidy chorobu modifikující léky syntetickými a biologickými, chorobu modifikujícími léky

- Pavelka Karel, Postgraduální medicína, Roč. 11, č. 7 (2009), s. 704-71910. Biologická léčba psoriatické artritidy – Šedová Liliana, Štolfa Jiří, Dermatologie pro praxi č.2 (2007), s. 81 – 8511. Biologická léčba ankylozující spondylitidy - Pavelka Karel, Remedia, Roč. 16, č. 4 (2006), s. 389-39712. Doporučení České revmatologické společnosti k biologické léčbě blokádou TNF - doplněk standardních léčebných

postupů u revmatoidní artritidy - Vencovský, Tegzová, Krofta, Pavelka, Česká revmatologie, Roč. 12, č. 1 (2004), s. 20-29

13. Tuberkulóza dospělých – standard lékařské péče CLK001 LP – Ošťádal Oldřich, Kos Stanislav, http://www.pneumologie.cz

14. Oxford Immunotec learning zone - http://www.learntb.com/content.aspx15. Aktuální informace č. 38/10 - Výskyt tuberkulózy v České republice v roce 2009 - Ústav zdravotnických informací

a statistiky ČR16. Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management – Gardam,

Keystone, Menzies et. al., The Lancet Infectious Diseases, Roč. 3, č.3 (2003), s. 148 – 155 17. Latentní tuberkulózní infekce, její význam v kontrole tuberkulózy v zemích s hromadnou BCG vakcinací - Trnka

Luděk, Studia pneumologica et phtiseologica, Roč. 66, č. 5 (2006), s. 196-20218. Atypické prezentace tuberkulózy u imunokompromitovaných nemocných – Vašáková Martina, Kopecká Emília,

Lékařské listy, Roč. 58, č. 8 (2009), s. 18-1919. QuantiFeron® - TB Gold in tube - nová metoda rychlé diagnostiky TBC. Pilotní studie - Havelková Marta, Studia

pneumologica et phthiseologica, Roč. 67, č. 6 (2007), s. 246-25220. PNEUMOLOGIE vybrané kapitoly pro praxi – Kolek Vítězslav, Kašák Viktor a kol., MAXDORF JESSENIUS

201021. Tuberkulóza dýchacího ústrojí – Kos Stanislav, Postgraduální medicína č. 6 (2006)22. Nejnovější postupy léčby tuberkulózy a latentní tuberkulózní infekce - Leonard, Jasmer, Blumberg, JAMA Roč. 13,

č. 10 (2005), s. 601-60923. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent - Keane J, Gershon S,

Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al., N Engl J Med, Roč. 345, č. 15(2001), s. 1098–1104

24. Bezpečnost biologické léčby – doporučení České revmatologické společnosti - Vencovský Jiří + výbor České revmatologické společnosti, Česká Revmatologie, Roč. 17, č.3 (2009), s. 146-160

25. Zápis z jednání Sekce pro tuberkulózu ČPFS dne 1. 12. 2005 ve 13, 00 hod na posluchárně I. kliniky TRN, Praha 2, Kateřinská 19 - Homolka, Kos, Marel, Skřičková, Nykodýmová, Křepela, Havelková, Šnircová (NDJTB), Kalina, Krejbich

26. Nová naděje pro pacienty s Crohnovou chorobou a ulcerozní kolitidou + Biologická léčba zánětlivých revmatických onemocnění – Keil Radan, Pavelka Karel, Infoservis VZP, Roč. 1, č.17 (2010), s. 2

27. BTS recommendations for assessing risk and for for managing Mycobacterium tuberculosis infection and disease in patients due to start anti-TNF-a treatment - British Thoracic Society Standards of Care Committee, Thorax, Roč. 60 (2005) s. 800-805

28. Official Japanese guidelines for the use of infliximab for rheumatoid arthritis - Nobuyuki Miyasaka, Tsutomu Takeuchi, Katsumi Eguchi, Mod. Rheumatol. Roč. 15(2005), s. 4–8

29. Screening for tuberculosis infection before initiation of anti-TNF-α therapy - Christoph Beglingera, Jean Dudlerb, Christian Mottetc et al., Swiss med weekly, Roč. 137 (2007), s. 621–622

30. Biologická terapie - obecné souvislosti a základní pojmy - Zbořil Vladimír, Biologická léčba, Roč. 2, č. 2 (2009), s. 65-68

31. Použití testu QuantiFERON® - TB Gold In-Tube u pražských nemocných hlášených do Národního registru tuberkulózy, Bártů Václava, Havelková Marta, Kalina Pavel et al., Studia pneumologica et phthiseologica, Roč. 68, č. 3 (2008), s. 92-99

26

Přehled použitých zkratekADCC na protilátkách závislá cytotoxická reakce (antibody dependent cell mediated

cytotoxicity)APC antigen prezentující buňka (antigen presenting cell)ATC (skupina) anatomicko-terapeuticko-chemická skupina v rámci klasifikace léčivATS Americká hrudní společnost (American thoracic society)ATTRA (registr) anti-TNF terapie revmatoidní artritidy - registr ČRSBCG (vakcína) Bacille Calmette-Guérin - vakcína složená z živých atenuovaných kmenů

bovinních mykobakteriíBK Kochův bacil = Mycobacterium tuberculosisBSA plocha povrchu těla (body surface area)CD diferenciační skupina - označení skupiny molekul se stejnou antigenní

determinantou na povrchu buněk (cluster of differentiation)CDC Centra pro kontrolu a prevenci onemocnění v USA (Centers for Disease

Control and Prevention) CDR komplementaritu určující oblast - vazebné místo pro antigen u receptoru T

lymfocytu nebo protilátky (complementarity determining region)CNS centrální nervová soustavaCRP C-reaktivní proteinČRS Česká revmatologická společnostČPFS Česká pneumologická a ftizeologická společnostDNA deoxyribonukleová kyselina (deoxyribonucleic acid)ELISA enzymová imunoanalýza (enzyme-linked immunosorbent assay)FDA Správa potravin a léčiv (Food and Drug Administration)HACA protilátky proti chimerickým antigenům (human anti-chimeric antibodies)HAMA protilátky proti myším antigenům (human anti-mouse antibodies)HCD horní cesty dýchacíHIV virus lidské imunitní nedostatečnosti (human immunodeficiency virus)HLA lidský leukocytární antigen - součást MHC systému u lidí (human leukocyte

antigen)HRCT počítačová tomografie s vysokým rozlišením (high resolution CT)IFN interferonIGRA test uvolňování interferonu gama (interferon gamma release assays) IL interleukinINH isoniazidMAC membránu atakující komplex komplementu (membrane attack complex of

complement)MHC hlavní histokompatibilní komplex (major histocompatibility complex)MTB Mycobacterium tuberculosisMxII Mantoux II testp-r paciento-rok (rok léčby jednoho pacienta)PASI index závažnosti postižení psoriázou (psoriasis area severity index)PPD čištěný proteinový derivát (purified protein derivative)PUVA Psoralen + UVA v léčbě psoriázyQFT QuantiFERON-TB Gold In-Tube testRTG rentgenSÚKL Státní ústav pro kontrolu léčivTBC tuberkulózaTCR receptor T lymfocytu (T-cell receptor)TH (lymfocyty) pomocné T lymfocyty (helper)TNF tumor nekrotizující faktor (tumor necrosis factor)TST tuberkulinový kožní test (tuberculin sensitivity test / tuberculin skin test)WHO Světová zdravotnická organizace (World health organisation)

27