TAKTIKA ATB LÉČBY

Otakar Nyč

Ústav lékařské mikrobiologie FN Motol

Záchrana antibiotik ?

● Racionální podávání ( spotřeba, cílená léčba,

dávka, délka podávání…): „ antibiotic stewardship“

●Nové přípravky

Vláda radí lékařům psát

méně antibiotik

HLAVNÍ PROBLÉMOVÉ BAKTERIE V NEMOCNICI…

• Stafylokoky – MRSA, VISA, GRSA (VRSA)

• Enterokoky – VRE

• Enterobakterie – ESBL, CRE,…..MDR

• NF tyčky : Acinetobacter baumannii, P.

aeruginosa…MDR

- Panrezistence !

• Clostridium difficile…

Kritické skupiny patogenů – WHO (2017)

• Epidemický výskyt kmenů s

karbapenemovou rezistencí

• Enterobakterie – CRE

• Pseudomonády – CRPA

• Acinetobaktery – CRAB

https://www.ddw-online.com/therapeutics/p322384-antibiotics-&-

antimicrobial-resistance-(amr)-a-global-perspective.html

ESKAPE nebo ESCAPE ?

• “ESKAPE” “ESCAPE”

• E. faecium E. faecium

• S. aureus S. aureus

• K. pneumoniae C. difficile

• A. baumannii A. baumannii

• P. aeruginosa P. aeruginosa

• Enterobacter species Enterobacteriaceae

SOUČASNÁ SITUACE V ANTIBIOTICKÉ

LÉČBĚ NI/HCAI

• Narůstající rezistence nemocničních původců

infekcí

• Závažné infekčních komplikace

hospitalizovaných…

• Zužující se spektrum použitelných (in vitro

účinných) přípravků

• Vývoj a uplatnění nových antibiotik ?

EU : Sepse E.coli ( ESBL +) > sepse MRSA

USA : 19 % NI – enterobakterie (ESBL + ) = 26 000 případů, 1700 úmrtí /rok

Harris NA et al. Lancet Infect Dis 2015

ŠIROKOSPEKTRÉ ß – LAKTAMÁZY – ESBL, AmpC

Karbapenemázy - CPE

• Hlavní mechanismus – produkce karbapenemáz

• V současnosti jeden z nejzávažnějších fenotypů

rezistence

• Výskyt : Klebsiella spp, E .coli….

• Striktní izolace nemocných, nosičů; kontaktů

• Střevní nosičství

KLEBSIELLA PNEUMONIAE - CPE

Itálie : 1,3 % ………………………...36 %

KARBAPENEMÁZY

https://ecdc.europa.eu/en/about-us/networks/disease-networks-and-laboratory-

networks/ears-net-data

CARBAVANCE

- MEM

+vaborbaktam

http://phx.corporate-ir.net/External.File?t=1&item=VHlwZT0yfFBhcmVudElEPTUyMzAyNzN8Q2hpbGRJRD02MzgwNzI%3D.

Jak šel čas…..

TRENDY VÝSKYTU MRSA A 3. GEN.

CEF. R ESCO BAKTERÉMIÍ

(EARSS hodnoty 2003-2009, 2010-2015 extrapolováno regresní analýzou)

De Kraker MEA, PLoS Med 8(10): e1001104

Nákladově efektivní používání antibiotik, které dosahuje

maximální léčebné účinky při minimální toxicitě a vývoji

rezistence…

WHO Global Strategy 2000

DEFINICE WHO PRO SPRÁVNOU

ANTIBIOTICKOU PRAXI

Jak na rezistenci…

De

ce

mb

er

1, 2

01

3

17

Antibiotic stewardship • Surveillance • Antibiotická politika • Doporučení

• Kategorizace antibiotik..

Prevence šíření • Kontrola infekcí

• Izolace

• Hygiena rukou

• Hygiena prostředí

Redukce spotřeby • Kontrola spotřeby • Racionální používání

• Humánní • Veterinární • Zemědělství

SPOTŘEBA ANTIBIOTIK -

REALITA DNEŠNÍCH NEMOCNIC

?

• ARPAC – Antibiotic Resistance Prevention and

Control

• 100 lůžkodnů = 18 - 80 DDD antibiotik; medián cca 50

(139 nemocnic z 30 evropských zemí)

Bruce J.JAC 2009

Důvod/dg. vedoucí k léčebnému podání antibiotika

151; 78%

14; 7%

28; 15%

ano

ne

?

V 22 % chybí nebo není adekvátní

důvod podání ATB

PŘÍSTUPY K ATB LÉČBĚ

Empirická léčba

Iniciální

- odběr materiálu

- epidemiologické podklady

Cílená

- etiologie, antibiogram..

Deeskalce

PŮVOD INFEKCE

• Komunitní infekce

• Infekce vzniklá v souvislosti s hospitalizací (nejdříve

48 od počátku hospitalizace) -

- nozokomiální infekce =Healthcare – associated

infections –HCAI

- zdrojem nemocniční mikroorganismy – prostředí,

personál, pacienti…

- endogenní

NI infekce v intenzivní medicíně – rizika

• Intubace, invaze, imobilita, medikace…

• Kolonizace MDR mikroflórou

• Výrazně vyšší výskyt NI

• Vyšší závažnost, komplikace

• Vyšší terapeutická náročnost včetně atb léčby

ANTIBIOTIKA V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ

• > 30 % léků

• 30 – 50 % pacientů

• 25 – 65 % není indikováno nebo použito

nevhodně (neodpovídá etiologii, nadměrně

širokospektré přípravky, nevhodný dávkovací

režim, délka podávání…)

Gunten V. et al. J.Hosp. Infect. 09

KOLONIZACE V INTENZIVNÍ MEDICÍNĚ

Potenciální původce následné infekce – bakteriologická

monitorace

Zdroj chybných rozhodnutí – zbytečná ATB léčba

ÚSKALÍ INTERPRETACE KOLONIZACE

NEMOCNIČNÍ MIKROFLÓROU..

Podcenění kolonizujcí mikroflóry v případě, že je původcem počínající

infekce - zhoršená prognóza pacienta ( VAP…)

Záměna kolonizující flóry za původce obtíží – febrilie, elevace markerů

zánětu…nevhodná ATB aplikace

Snaha o dekolonizaci, profylaxe u vysoce rizikových pacientů –

nevhodná ATB aplikace

ATB LÉČBA KOLONIZACE…

Nadužívání antibiotik

Zátěž pacienta – dysmikrobie, superinfekce, toxicita..

Není spolehlivou prevencí infekce a omezeně vede k „dekolonizaci“ …biofilm…

Indukce rezistence u nozokomiálních mikroorganismů

CDI

( enterobakterie, pseudomonády, stafylokoky, enterokoky, kvasinky..)

ENDOTRACHEÁLNÍ ASPIRÁT

Často vyšetřovaný materiál - monitorace

Nestandardní kvalita vzorku

Bakteriologická kritéria validity vzorku

Tracheobronchiální kolonizace x tracheobronchitida x původce

pneumonie

Kultivovaná flóra často podkladem pro volbu antibiotik při

zhoršení stavu pacienta ?

BAKTERIOLOGICKÉ VYŠETŘENÍ …

Mikroskopie : přítomnost baktérií a dlaždicových

epitelií…vyřazení neodpovídajících vzorků

Kultivace : kvantifikace – 106 baktérií/ml

Srovnání s BAL : citlivost pouze 68 %, specificita 84 %

Vyšetření neposkytuje spolehlivý údaj ohledně etiologie

VAP

VÝTĚŽNOST MONITORACE EA VE

VZTAHU K ETIOLOGII VAP

7

2

4

10

0 2 4 6 8 10 12

ET neg

neshoda

část.shoda

úplná shoda ET+ VP

počet VAP

Joseph NM et al. International Journal of Infectious Diseases, 2010

Neadekvátní ATB léčba na JIP

agens není na ATB citlivé

agens je na citlivé, ale ATB bylo podáno pozdě

Kollef MH et al., Chest 1999., 115:462-74, IbrahimEH et al., Chest 2000., 118:146-55,

Harbarth S et al., Am J Med 2003., 115:529-35, Iregui M et al., Chest 2002., 122:262-68

Principy iniciální ATB léčby NI infekcí v

intenzivní medicíně

• Znalost lokálních nemocničních patogenů a jejich

rezistence ( mikrobiolog)

• Povědomí o kolonizujcí mikroflóře

• Včasnost podání

• Kombinace ( protipseudoumonádové ATB…)

• Hodnocení účinnosti – 48 hodin

• Deeskalace

OPTIMÁLNÍ ANTIBIOTICKÁ LÉČBA KRITICKÉHO

PACIENTA ?

• Adekvátní : včasná, odpovídající etiologii, cílená

(co nejdříve), intenzivní, krátkodobá

• Kritické momenty : prodlení, chybná iniciální volba,

chybí „deeskalace“, nevhodná dávka a aplikační

interval, trvání („pro jistotu“)

• Odlišení kolonizace (dýchací cesty, moč..) x

kontaminace (hemokultura) x infekce

• Mezioborová spolupráce je podmínkou

ANTIBIOTIKA JAKO RIZIKOVÝ FAKTOR CDI

Cca 90 % v návaznosti na ATB léčbu

Širokospektré přípravky

Protrahovaná ATB léčba

Výskyt CDI :

Fluorochinolony – doporučení EMA, červen 2018

•

- Průjmy cestovatelů

- Rekurentní infekce dolních močových cest

- Středně těžké a závažné infekce ( s výjimkou, není-li jiná možnost)

- Nežádoucí účinky v anamnéze

Výbor pro posuzování rizik v rámci farmakovigilance (PRAC)

Nové přípravky

• Potřeba zejména pro léčbu MDR gram negativních

patogenů

• Gram pozitivní patogeny – rezerva – glykopeptidy,

linezolid, daptomycin, tigecyklin, ceftobiprol ….

Nově registrovaná antibiotika ( 10 let)

Ceftarolin 2010 ( MRSA)

Fidaxomycin 2011 ( CDI )

Tedizolid 2014

Dalbavancin 2014

Ceftolozan/ tazobaktam 2014 ( PSAE..)

Ceftazidim/avibaktam 2015 ( ESBL, AmpC,

KPC..)

Meropenem/vaborbaktam 2018 (( ESBL,

AmpC, KPC..)

Avibaktam

Ne – beta laktamový inhibitor

Účinnost :

- A : včetně KPC a ESBL

- C :AmpC

- D: částečně, vč. OXA-48

- B : MBL - X

Kombinace : ceftazidim, aztreonam, ceftarolin

Ceftazidim/avibaktam indikace

• Indikace ( SPC) :

• komplikované intraabdominální infekce

• komplikované infekce močových cest včetně

pyelonefritidy

• HAP/VAP

• infekce vyvolané gram negativními bakteriemi

s omezenými možnostmi léčby ( EMA)

Dávkování :

• 2,5 g po 8 hodinách

Meropenem /vaborbaktam

• 1 + 1

• FDA 2017 : komplikované uroinfekce

• EMA 2018 :

• Komplikované uroinfekce

• Nitrobřišní infekce

• Pneumonie

• Sepse

• Všechny infekce, kde není možnost jiné volby

Beta laktamázy

• Nejvýznamnější mechanismus rezistence k

beta laktamům

• 2 800 enzymů

• rozdílná afinita a spektrum aktivity

• nemocniční kmeny často produkují více

druhů

Bush K. Antimicrob Agents Chemother. 2018

K. pneumoniae blaTEM-1B

MLST 14 blaCTX-M-15

catether blaOXA-1

blaSHV-28

K. pneumoniae blaTEM-1B

MLST 14 blaSHV-28

Lower respiratory tract - aspirate blaOXA-1

blaCTX-M-15

K. pneumoniae blaDHA-1

MLST 11 blaCTX-M-15

Blood blaOXA-1

blaSHV-182

K. pneumoniae blaSHV-99

MLST 323 blaCTX-M-15

Sputum blaTEM-1B

blaOXA-1

K. pneumoniae blaTEM-1B

MLST 45 blaSHV-1

rectal swab blaLEN12

blaOXA-1

blaCTX-M-15

K. pneumoniae blaCTX-M-15

MLST 45 blaSHV-1

Blood blaLEN12

blaTEM-1B

blaOXA-1

E. coli blaTEM-1B

MLST 131/43 blaCTX-M-15

rectal swab blaOXA-1

Spektrum beta

laktamáz –

izoláty z

klinického

materiálu ( JIP

FN Motol )

Inhibitory beta laktamáz inhibitor

antibiotikum

ESBL

AmpC

karbapenemázy

A B D

Klavulanát amoxicilin -/+ - - - -

Sulbaktam ampicilin -/+ - - - -

Tazobaktam piperacilin -/+ - - - -

ceftolozan +/- +/- - - -

Avibaktam ceftazidim + + + - +

aztreonam + + + + +

Vaborbaktam meropenem + + + - -

Relebaktam imipenem + + + - +

Zidebaktam cefepim + + + + +

Perspektiva podle WHO…

https://www.ddw-online.com/therapeutics/p322384-antibiotics-&-antimicrobial-

resistance-(amr)-a-global-perspective.html

Cefiderocol ( sideroforový cefalosporin)

• Účinek na gram negativní tyčinky vč. P. aeruginosa a

Stenotrophomonas maltophilia

• Vysoká stabilita – beta laktamázy, ztráta porinů, eflux

https://academic.oup.com/ofid/article/4/suppl_1/S537/4295888

Závěr

• Kritická situace v rezistenci gram negativních původců nemocničních infekcí trvá

• Různé směry ve výzkumu a vývoji nových účinných látek

• Slibný vývoj ve skupině inhibitorů beta laktamáz

• Hra o čas…( délka registrace, ekonomická návratnost…)