Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego

Folia Medica Lodziensia, 2010, 37/1:89-109

Adres do korespondencji: Dr Maria Wiśniewska-Jarosińska; Klinika Gastroenterologii Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Centralny Szpital Weteranów im. WAM; 90-647 Łódź, Plac Hallera 1, tel/fax 042 639 30 49; e-mail: [email protected]

Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego

The role of melatonin in the gastrointestinal diseases

MARIA WI ŚNIEWSKA-JAROSIŃSKA, JAN CHOJNACKI

Klinika Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych, Katedra Medycyny Wewnętrznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Centralny Szpital Weteranów im. WAM

Streszczenie: Melatonina (MEL) pełni rolę bardzo ważnego enterohormonu w przewodzie pokarmowym. Pomimo, że od momentu jej wyizolowania z szyszynki przez Aarona Lernera w 1958 roku minęło ponad 50 lat wciąż poznajemy nowe aspekty jej działania. Wielu badaczy potwierdziło wysokie stężenia MEL w tkankach przewodu pokarmowego, wielokrotnie przewyższające wartości stężeń we krwi obwodowej. W szeregu schorzeń układu trawiennego opisano zmiany sekrecji i metabolizmu MEL. Są one często następstwem tych chorób, ale z drugiej strony w istotny sposób mogą także wpływać na ich obraz kliniczny. W miarę poznawania funkcji fizjologicznych MEL oraz roli zaburzeń jej homeostazy w patogenezie wielu schorzeń poszerzamy również możliwości jej terapeutycznego wykorzystania w leczeniu wspomagającym wielu chorób czynnościowych i organicznych przewodu pokarmowego. W pracy przedstawiono zbiorczo informacje dotyczące roli MEL w wybranych chorobach przewodu pokarmowego. Słowa kluczowe: melatonina, komórki enterochromafinowe, receptory melatoninowe, przewód pokarmowy. Abstract: Melatonin (MEL) plays a role of an important enterehormone in the gastrointestinal tract. Although more than fifty years have already passed since the moment of its isolation from the pineal gland by Aaron Lerner in 1958, we still reveal new aspects of its action. A number of researchers confirmed the high MEL concentration in the gut tissues, several times surpassing its concentration in peripheral blood. The changes of MEL secretion and metabolism have been described in many gastrointestinal disorders. They can be the consequence of the diseases, but they also do not remain without an effect on the clinical picture of these disorders. With increasing knowledge about physiological function of melatonin and the role of its disturbed homeostasis in

Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego 90

the pathogenesis of many gastrointestinal diseases, the indications for its therapeutic use in the supportive treatment of many functional and organic gastrointestinal diseases are being widened. In this paper the authors present a comprehensive review on the role of MEL in the selected diseases of the gut. Key words: melatonin, enterochromaffin cells, melatoninergic receptors, gastrointestinal tract.

Wstęp

Przewód pokarmowy stanowi bogate źródło melatoniny (MEL)

odpowiadając za większość jej dziennego wydzielania. Hormon ten został

wyizolowany z szyszynki przez Aarona Lernera [1] w 1958 roku, a jego

obecność w przewodzie pokarmowym, w błonie śluzowej wyrostka robaczko-

wego, po raz pierwszy opisali Raikhlin i Kvetnoy w 1974 roku [2]. Od tamtego

momentu wielu badaczy potwierdziło wysokie stężenia MEL w tkankach

przewodu pokarmowego, 10 - 100-krotnie przewyższające wartości stężeń we

krwi obwodowej [3-6]. Bubenik i wsp. [3] wykazali, że nocne stężenie MEL

w surowicy szczurów wynosiło 40 pg/mL, podczas gdy stężenia hormonu

w tkankach jelita czczego i krętego kształtowały się na poziomie 500 pg/mL.

Przeliczając stężenie hormonu na gram tkanki, a zarazem uwzględniając dużą

powierzchnię przewodu pokarmowego Huether [6] obliczył, że ilość MEL

produkowana w obrębie układu trawiennego ptaków i ssaków przekracza

400-krotnie ilość jej szyszynkowej frakcji [6].

Hormon ten, podobnie jak serotonina jest produkowany przez komórki

enterochromafinowe (EC) rozsiane na całej długości przewodu pokarmowego,

a także w trzustce i drogach żółciowych. Obecność MEL stwierdzono

w przełyku, żołądku, dwunastnicy (kosmkach dwunastniczych, kryptach

Lieberküna, gruczołach Brunnera), jelicie cienkim i grubym. Melatonina

znajduje się we wszystkich warstwach przewodu pokarmowego: błonie

mięśniowej, błonie podśluzowej, z największą koncentracją w błonie śluzowej

Maria Wiśniewska-Jarosińska, Jan Chojnacki 91

[7]. Według Messnera i wsp. [8] najwyższe stężenie tego hormonu występuje

w jelicie cienkim i okrężnicy.

W wątrobie MEL została znaleziona w jądrach hepatocytów [9], a jej

stężenie w komórkach wątrobowych jest 15-krotnie wyższe niż dzienne stężenie

we krwi [7]. Metodą radioimmunologiczną potwierdzono także obecność MEL

w żółci. Zakresy stężeń tego hormonu w skondensowanej żółci w pęcherzyku

żółciowym wahają się między 2 000 a 11 000 pg/mL i są najwyższe

spośród stężeń w jakiejkolwiek innej części przewodu pokarmowego [10].

W nieskondensowanej żółci średnie stężenie MEL wynosi około 85 pg/mL.

Przypuszcza się, że tak duża zawartość MEL w żółci zapobiega uszkodzeniom

nabłonka dróg żółciowych i jelit przez kwasy żółciowe [11].

Substratem do produkcji MEL jest egzogenny L-tryptofan, znajdujący się

w produktach żywnościowych. Wydzielanie MEL z komórek EC przewodu

pokarmowego podlega rytmom dobowym, ale też w dużej mierze zależy

od składu spożywanych posiłków, a zwłaszcza zawartości produktów bogatych

w tryptofan [12].

Melatonina wykazuje swoje działanie na drodze autokrynnej, parakrynnej

i endokrynnej [13, 14]. Działanie to w zakresie układu pokarmowego dotyczy

regulacji najważniejszych jego czynności – motorycznej i wydzielniczej,

a pośrednio także trawiennej. Zdaniem Bubenika, MEL w przewodzie pokarmo-

wym wykazuje właściwości fizjologicznego antagonisty serotoniny [15].

Melatonina wywiera swoje biologiczne działanie poprzez połączenie ze

specyficznymi receptorami. Receptory melatoninowe należą do receptorów

błonowych sprzężonych z białkami regulacyjnymi wiążącymi nukleotydy

guanylowe (białka G). Według najnowszej klasyfikacji u ssaków wyróżnia się

trzy typy receptorów: MT1, MT2 i MT3. Receptory MT1 o wysokim

powinowactwie, których pobudzenie powoduje zahamowanie aktywności

cyklazy adenylowej w komórkach docelowych, zlokalizowano w wielu

strukturach OUN, ale także w siatkówce, nerkach, tarczycy, grasicy oraz

w obrębie przewodu pokarmowego - w jelitach [16]. Receptor melatoninowy

MT2 wywiera swoje działanie poprzez hamowanie wytwarzania wewnąt-


rzkomórkowego cAMP i cGMP, a jego obecność stwierdzono m.in. w wątrobie,

trzustce, jelitach [17]. Najmniej poznanym receptorem pozostaje MT3.

Doniesienia Nosjeana i wsp. [18] wykazały duże podobieństwo tego receptora

do reduktazy chinonowej QR2, enzymu posiadającego właściwości oksydo-

redukcyjne.

Melatonina wywiera swój efekt biologiczny również przy udziale

receptorów jądrowych. Pierwsze sugestie dotyczące istnienia receptorów

jądrowych dla MEL pochodzą z badań Reitera i wsp. [19], którzy wykazali

kumulację MEL w jądrach komórek wątrobowych. Sklonowano i wyróżniono

sześć typów receptorów jądrowych: RZRα, RORα1, RORα2, RORα3, RZRβ

i RORγ. Nazwano je receptorami RZR/ROR, ponieważ wykazały podobieństwo

do receptorów retinoidowych RZR (ang. retinoid Z receptor) i zaliczono je do

receptorów sierocych ROR (ang. retinoic acid receptor – related orphan

receptor), bowiem nie ustalono początkowo ich endogennego liganda. MEL

działa głównie na receptor jądrowy RZR/RORα oraz w mniejszym stopniu na

RZRβ. Różne rozmieszczenie form receptora może świadczyć o ich odmiennym

działaniu. Receptory RZR/RORα znaleziono prawie we wszystkich tkankach

organizmu, ale największą ich ekspresję stwierdzono m.in. w wątrobie i trzustce

[20]. Receptory RZRβ są natomiast głównie zlokalizowane w mózgu, siatkówce

i nadnerczach [21]. Melatonina wykazuje również działanie pozareceptorowe

wiążąc się wewnątrzkomórkowo m.in. z kalmoduliną i wpływając tym samym

na cyklazę adenylową i fosfodiesterazę [22].

Z dotychczasowych doniesień wynika, że wydzielanie MEL zmienia się

wraz z wiekiem. Największą aktywność wydzielniczą komórek EC obserwuje

się w okresie pełnej dojrzałości biologicznej (20-40 lat). Po 30-tym roku życia

wydzielanie MEL systematycznie zmniejsza się, aż po 65-tym roku życia zanika

rytm dobowy wydzielania MEL [23]. Ta zmiana wydzielania hormonu, zależna

od wieku, może także wpływać na obraz kliniczny wielu chorób przewodu

pokarmowego, co w szczególności dotyczy zaburzeń czynnościowych.

Melatonina wykazuje istotne działanie gastroprotekcyjne. Hormon ten

hamuje nadmierną kurczliwość mięśni gładkich przewodu pokarmowego [24],


hamuje sekrecję kwasu solnego i pepsyny [25], a zwiększa wydzielanie

wodorowęglanów przez gruczoły błony śluzowej żołądka i dwunastnicy oraz

trzustkę [26-28], wpływa na ekspresję iNOS i COX-2 [29, 30], moduluje

uwalnianie prostaglandyn i tlenku azotu [31-33], wykazuje działanie

przeciwzapalne [33], immunomodulujące [34] oraz antyoksydacyjne [35-38].

Większość wyżej wymienionych danych literaturowych dotyczących

gastroprotekcyjnego działania MEL opiera się na wynikach badań

eksperymentalnych, zdecydowanie mniej danych odzwierciedla obserwacje

kliniczne. Pogłębienie wiedzy klinicznej pozwoli w przyszłości na lepsze

poznanie patogenezy wielu chorób, jak również poszerzy możliwości

terapeutycznego wykorzystania MEL w leczeniu wspomagającym niektórych

schorzeń, w tym także przewodu pokarmowego. Do chwili obecnej opisano

zmiany sekrecji i metabolizmu MEL w niektórych chorobach układu

trawiennego, m.in. w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, dyspepsji

czynnościowej, zespole jelita nadwrażliwego, nieswoistych zapaleniach jelit

oraz chorobach nowotworowych.

Rola melatoniny w chorobach jamy ustnej

Melatonina jest wydzielana do śliny w formie wolnej, niezwiązanej

z albuminami. Jej stężenie w ślinie stanowi 20-30% wartości obserwowanych

w surowicy krwi obwodowej [39]. Wyniki badań doświadczalnych wskazują na

korzystny efekt miejscowego podania MEL w niektórych schorzeniach jamy

ustnej. Cutando i wsp. [40] wykazali, że miejscowa aplikacja MEL po ekstrakcji

zębów u psów znacząco zmniejszała wykładniki stresu oksydacyjnego.

Korzystne działanie tego hormonu opisano także w chorobach przyzębia, gdzie

oprócz efektu antyoksydacyjnego, zmiatania wolnych rodników, działania

immunomodulującego i przeciwzapalnego MEL podkreśla się jej stymulujący

wpływ na tworzenie tkanki kostnej [41].


Rola melatoniny w chorobach przełyku

Wyniki dotychczasowych badań eksperymentalnych oraz obserwacji

klinicznych wskazują na korzystny wpływ MEL w chorobie refluksowej

przełyku. Konturek i wsp. [42] wykazali, że podanie MEL szczurom zmniej-

szało uszkodzenie błony śluzowej przełyku wywołane działaniem samego kwasu

solnego oraz kwasu i żółci. Postulowane mechanizmy ochronnego działania

MEL na przełyk są związane z wpływem na szlak cyklooksygenazy i zwiększo-

nym uwalnianiem PGE2, wzrostem aktywności syntazy tlenku azotu i uwalnia-

nia NO oraz aktywacją nerwów czuciowych. Ten ostatni mechanizm

prawdopodobnie na drodze uwalniania peptydu zależnego od genu dla kalcyto-

niny (CGRP) także stymuluje aktywność NOS i produkcję NO w przełyku.

Mniej jest danych klinicznych na temat skuteczności stosowania MEL

u pacjentów z chorobą refluksową przełyku. Między innymi Pereira i wsp. [43]

wykazali, że suplementacja MEL i L-tryptofanu w diecie powoduje wyraźne

zmniejszenie objawów choroby refluksowej przełyku u większości pacjentów.

W badaniu przeprowadzonym przez Klupińską i wsp. [44] wykazano relatywnie

wyższe stężenie MEL u pacjentów z nienadżerkowym zapaleniem przełyku

(NERD – ang. non-erosive oesophagitis) w porównaniu do grupy kontrolnej,

natomiast istotnie niższe poziomy MEL w surowicy obserwowano u chorych

z nadżerkowym zapaleniem przełyku stopnia A i B wg klasyfikacji Los Angeles.

Autorzy postulują, że wyższe poziomy hormonu w surowicy krwi pacjentów

z NERD mogą zapobiegać powstawaniu zmian nadżerkowych błony śluzowej

przełyku, ale nie zmniejszają klinicznych objawów choroby. Werbach [45]

opisał przypadek 64-letniej kobiety z chorobą refluksową przełyku, która

wymagała przewlekłego stosowania inhibitorów pompy protonowej (IPP),

co z kolei zwiększało ryzyko rozwoju osteoporozy. Podjęto decyzję o włączeniu

do terapii MEL. Pozwoliło to na odstawienie IPP bez nawrotu objawów

klinicznych choroby refluksowej. Kandil i wsp. [46] potwierdzili skuteczność

zarówno samej MEL jak również jej łącznego zastosowania z omeprazolem

w łagodzeniu objawów refluksu żołądkowo-przełykowego.


Rola melatoniny w chorobach żołądka i dwunastnicy

Gastroprotekcyjne działanie MEL w zapobieganiu nadżerkom błony

śluzowej oraz wrzodom żołądka i dwunastnicy udokumentowano w wielu

badaniach eksperymentalnych. Między innymi Konturek i wsp. [47] wywołując

„burzę oksydacyjną” w modelach niedokrwienie – reperfuzja u zwierząt

stwierdzili, że MEL na drodze „zmiatania” wolnych rodników zapobiega

powstawaniu nadżerek błony śluzowej żołądka. W innych badaniach wykazano,

że hormon ten korzystnie wpływa na ekspresję enzymów antyoksydacyjnych

(dysmutazy ponadtlenkowej, peroksydazy glutationowej) i przeciwdziała

uszkodzeniom błony śluzowej żołądka wywołanym działaniem niesteroidowych

leków przeciwzapalnych [48], alkoholu [49] czy stresu [50]. Za ważny

mechanizm gastroprotekcyjnego działania MEL uznaje się także pobudzenie

ekspresji cyklooksygenazy i produkcji prostaglandyn w błonie śluzowej żołądka

[51] oraz zwiększone uwalnianie tlenku azotu [52, 53]. Liaw i wsp. [49]

w badaniach doświadczalnych na szczurach podawali liposacharyd w celu

wywołania zaburzeń mikrokrążenia i w efekcie uszkodzenie błony śluzowej

żołądka. Zmianom tym zapobiegała dożołądkowo podana MEL. Zdaniem tych

badaczy obserwowany korzystny efekt MEL związany jest ze wzrostem

miejscowej produkcji tlenku azotu. Kluczową rolę, jaką odgrywa NO

w gastroprotekcyjnym działaniu MEL podkreślają także Brzozowska i wsp.

[32], gdyż zaobserwowano, że zarówno podana dożołądkowo egzogenna MEL

jak również endogenna, syntetyzowana z L-tryptofanu, powoduje wzrost

przepływu krwi i wzrost uwalniania NO do światła przewodu pokarmowego.

Autorzy ci dowiedli, że podawanie MEL stymuluje aktywność syntazy tlenku

azotu (NOS) z następczym wzrostem uwalniania NO co przyczynia się do

gojenia uszkodzeń tkanek przewodu pokarmowego poprzez poprawę przepływu

krwi w mikrokrążeniu. W innych badaniach eksperymentalnych Tamura i wsp.

[55] wykazali, że MEL może również w niektórych stanach działać

przeciwstawnie i hamować aktywność syntazy NO, oraz produkcję tlenku azotu.


Taka sytuacja ma miejsce w ogniskach zakażenia i uszkodzenia, w których

tlenek azotu pełni rolę mediatora procesu zapalnego.

W modelu zwierzęcym Sener i wsp. [56] wykazali, że egzogenne podanie

samej MEL lub łącznie z omeprazolem zmniejsza oksydacyjne uszkodzenie

błony śluzowej żołądka wywołane działaniem bifosfonianów.

W badaniu klinicznym obejmującym trzyletnią obserwację Komarov i wsp.

[57] opisali zaburzenie dobowych i sezonowych rytmów wydzielania MEL

u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy. Autorzy postulują, że zaburze-

nie rytmów sezonowych wydzielania hormonu może być jednym z czynników

odpowiadających za nasilenie objawów choroby wrzodowej dwunastnicy

w okresie jesiennym. Klupińska i wsp. [44] wykazali istotnie niższe stężenie

MEL u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy. Rappaport i wsp. [58]

ocenili w mikroskopie elektronowym bioptaty błony śluzowej części

przedodźwiernikowej żołądka u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy

leczonych IPP oraz IPP w skojarzeniu z MEL. Autorzy potwierdzili korzystny

wpływ MEL na procesy troficzne komórek błony śluzowej antrum.

Dane literaturowe wskazują również na rolę MEL w dyspepsji czynnościo-

wej, która charakteryzuje się uporczywymi i/lub nawracającymi dolegliwościa-

mi, ale bez uszkodzeń organicznych błony śluzowej w górnym odcinku

przewodu pokarmowego. Klupińska i wsp. [44] wykazali odmienności

w wydzielaniu MEL w godzinach nocnych u chorych z różnymi klinicznymi

postaciami dyspepsji czynnościowej, w porównaniu z osobami zdrowymi.

U osób z zespołem bólu w nadbrzuszu (EPS – ang. Epigastric Pain Syndrome)

stężenie MEL w porze nocnej i dziennej (na czczo) było podobne jak u osób

zdrowych. W tej grupie stwierdzono jednak, że u osób z bardzo nasilonymi

dolegliwościami stężenie MEL w porze dziennej było znamiennie niższe niż

u zdrowych. Zakładając, że metabolizm MEL w dyspepsji czynnościowej nie

jest zaburzony, wyniki powyższe świadczą o zmniejszonym wydzielaniu MEL,

szczególnie w ciągu dnia i po spożywaniu posiłków. Zupełnie odmiennie

zachowywało się wydzielanie MEL u osób z dyskomfortem poposiłkowym

(PDS – ang. Postprandial Diostress Syndrome) [59]. W tej postaci dyspepsji


czynnościowej zarówno w porze nocnej jak i dziennej stężenie tego hormonu

w surowicy było znamiennie wyższe niż u osób zdrowych i cierpiących na bóle

w nadbrzuszu. Przy czym stężenia MEL były tym wyższe, im bardziej nasilone

były objawy kliniczne dyspepsji. Te ważne spostrzeżenia wskazują na

możliwość „biochemicznego różnicowania” obu postaci dyspepsji. Interpretacja

kliniczna uzyskanych wyników nie jest jednak łatwa. Można przyjąć, że

względny „niedobór” MEL prowadzi do niewydolności antyoksydacyjnej,

zmniejszonego wydzielania śluzu i wodorowęglanów, czy zaburzeń dystrybucji

krwi w mikrokrążeniu śluzówkowym. Wszystko to może prowadzić do

zachwiania równowagi między czynnikami agresyjnymi i ochronnymi.

Zaburzenie to jest nieznaczne i nie prowadzi do powstawania wrzodów

trawiennych czy nadżerek, ale wymaga podawania środków hamujących

wydzielanie żołądkowe. Kulig i wsp. [60] wykazali, że różna jest także liczba

komórek EC w zależności od postaci dyspepsji czynnościowej. Jest ona

znacznie wyższa u pacjentów z EPS niż PDS, co także może mieć znaczenie

różnicujące kliniczne postaci dyspepsji.

Klupińska i wsp. [61] opisali korzystny efekt terapeutyczny MEL u osób

z dyspepsją czynnościową. Po kilkutygodniowym przyjmowaniu 5 mg hormonu

u większości pacjentów ustąpiły bóle nocne oraz zmniejszyły się zakłócenia snu.

Zmniejszyła się także potrzeba używania leku zobojętniającego kwas solny.

Rola melatoniny w chorobach jelit

Melatonina pełni funkcję regulatora czynności motorycznej jelit oraz

wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do serotoniny. Wyniki

większości badań eksperymentalnych prowadzonych in vitro oraz in vivo

wskazują na hamujący wpływ MEL na motorykę mięśni gładkich. Efekt ten

może być wywołany przez bezpośrednie pobudzenie specyficznych receptorów,

regulację aktywności kanałów wymiany Ca2+/K+ w komórkach, jak również

pośrednio przez trzewny układ nerwowy. Hormon ten blokuje receptory

nikotynowe dla acetylocholiny w zakończeniach neuronów podśluzówkowego


splotu nerwowego oraz aktywuje aferentne włókna nerwu błędnego przez

wzrost uwalniania CCK i aktywację CCK1R/CCK2R [62, 63]. Wywiera

również działanie modulujące na czucie trzewne. Zjawisko nadwrażliwości

trzewnej, szczególnie często spostrzegane jest u osób z zespołem jelita

nadwrażliwego (zjn; IBS – ang. Irritable Bowel Syndrome). U większości

pacjentów z tą chorobą czynnościową próg pobudliwości bólowej jest obniżony,

co powoduje, że odczucia bólowe pojawiają się nawet przy prawidłowej

motoryce jelit. Nadwrażliwość trzewną uznano za biologiczny marker zjn [64].

Wyniki dotychczasowych badań wskazują na różną liczbę komórek EC

u pacjentów z różnymi klinicznymi postaciami zjn. Spiller i wsp. [65] u osób

z postacią biegunkową zespołu jelita nadwrażliwego (IBS-D) stwierdzili wzrost

liczby komórek EC, z kolei El-Salhy i wsp. [66] obserwowali zmniejszoną

liczbę komórek EC w postaci zaparciowej zespołu jelita nadwrażliwego

(IBS-C). W badaniach przeprowadzonych w Klinice Gastroenterologii i Chorób

Wewnętrznych UM w Łodzi, Stępień i wsp. [67] obserwowali różnice

w sekrecji MEL w zależności od klinicznej postaci zjn. Istotnie wyższą sekrecję

hormonu w porównaniu do grupy kontrolnej obserwowano w IBS-C. Podobnie

badania Radwana i wsp. [68] wykazały zmiany sekrecji i metabolizmu MEL

w różnych postaciach zjn. Stężenie głównego metabolitu MEL, siarczanu

6-hydroksymelatoniny (6-HMS), w moczu było istotnie niższe zarówno

w IBS-C, jak i w IBS-D w porównaniu do grupy kontrolnej.

Wiele danych literaturowych wskazuje na korzystny efekt terapeutyczny

stosowania MEL u chorych z zjn. Saha i wsp. [69] zaobserwowali, że

zastosowanie MEL w dawce 3 mg na dobę przez 8 tygodni istotnie poprawiało

jakość życia pacjentów z zjn w porównaniu do grupy leczonej placebo. Z kolei

Song i wsp. [70] opisali korzystny efekt dwutygodniowego leczenia MEL w tej

samej dawce na zmniejszenie bólów brzucha oraz wrażliwości odbytnicy na ból.

Skuteczność stosowania MEL przez 8 tygodni u kobiet z zjn potwierdziło także

badanie Lu i wsp. [71], w którym wykazano wyraźne zmniejszenie dolegliwości

bólowych, wzdęć brzucha oraz nieprawidłowego odczuwania potrzeby

defekacji.


Zaburzeniom czynnościowym przewodu pokarmowego często towarzyszą

objawy depresji. U osób z depresją stwierdzono m.in. obniżenie wydzielania

MEL w godzinach nocnych [72]. Do obniżenia wydzielania melatoniny

dochodzi także w okresie jesienno-zimowym, co może prowadzić do sezonowej

depresji [73, 74]. Godnym podkreślenia jest również fakt, że choroby układu

pokarmowego, a szczególnie zaburzenia czynnościowe, mogą także przebiegać

z zaostrzeniem objawów w okresie jesienno-zimowym i remisją w okresie

letnim.

Liczba badań klinicznych dotyczących sekrecji i metabolizmu MEL

w organicznych chorobach jelit, w tym także w nieswoistych chorobach

zapalnych jelit, jest niewielka. Znacznie więcej danych świadczących

o enteroprotekcyjnym działaniu MEL pochodzi z badań eksperymentalnych na

modelach zwierzęcych. Pentney i Bubenik [75] w badaniu przeprowadzonym

u myszy z eksperymentalnym zapaleniem jelita grubego wywołanym DSS

(ang. dinitrobenzene sulfonic acid) stwierdzili ponad 10-krotnie wyższe dzienne

stężenie MEL w surowicy w porównaniu do zwierząt zdrowych. Melatonina

wykazuje działanie enteroprotekcyjne hamując destrukcję tkanek, poprzez

wpływ na liczne szlaki sygnałowe i metaboliczne w komórce u zwierząt

z zapaleniem jelita grubego wywołanym DSS, TNBS (ang. trinitrobenzene

sulfate) i DNBS (ang. dinitrobenzene sulfate). Pentney i wsp. [75], Cuzzocrea

i wsp. [76] oraz Marquez i wsp. [77] stwierdzili stopniowe ustępowanie krwistej

biegunki i poprawę stanu odżywienia po dootrzewnowym podawaniu

tej indoloaminy. Cuzzocrea i wsp. [76] po podaniu MEL zaobserwowali

zmniejszenie aktywności mieloperoksydazy, cyklooksygenazy-2 oraz syntazy

NO, stężenia produktów peroksydacji lipidów, a także ekspresji ICAM-1

i P-selektyny w błonie śluzowej jelita grubego. Dong i wsp. [78] stwierdzili

obniżenie aktywności cykloosygenazy-2 i syntazy NO oraz stężeń PGE2 i NO.

Necefli i wsp. [79] zaobserwowali spadek aktywności mieloperoksydazy

i kaspazy-3 oraz stężenia produktów peroksydacji lipidów, natomiast wzrost

stężenia dehydrogenazy glutationu w jelicie grubym. Mei i wsp. [80] stwierdzili

obniżenie aktywności mieloperoksydazy i stężenia IL-1, TNFα i NO. Ponadto


Mazzon i wsp. [81] udowodnili, że melatonina moduluje szlak komórkowy

aktywujący NF-κB w jelicie grubym. W badaniu tym po podaniu MEL

zmniejszyła się aktywność NF-κB, fosforylacja białka c-Jun oraz ekspresja

liganda Fas i białka Bax, natomiast nie stwierdzono obecności komórek

apoptotycznych i spadku ekspresji białka Bcl-2. Znacznie zmniejszyło się

również stężenie TNFα.

W badaniu przeprowadzonym przez Boznańską i wsp. [82] u chorych

z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego (wzjg) wykazano zmiany meta-

bolizmu MEL zależne od stopnia zaostrzenia choroby. Dobowe wydalanie

siarczanu 6-hydroksymelatoniny z moczem było istotnie niższe u chorych

z ciężkim zaostrzeniem w porównaniu do pacjentów z lekkim zaostrzeniem

wzjg. Zależność ta była wyraźna i została potwierdzona we wszystkich

przyjętych kryteriach zaostrzenia wzjg - klinicznych, endoskopowych i histo-

patologicznych. Autorzy sugerują, że wydzielanie melatoniny w organizmie jest

niższe w ciężkim zaostrzeniu wzjg, zaburzeniu ulega również metabolizm tego

enterohormonu. Proces metabolizmu melatoniny do 6-hydroksymelatoniny

zachodzi głównie w wątrobie, ale w mniejszym stopniu odbywa się także

w ścianie jelit przy udziale izoformy cytochromu P450, CYP1B.

W nieswoistych chorobach zapalnych jelit (nchzj) w wyniku ogólno-

ustrojowego działania cytokin prozapalnych ekspresja enzymów szlaku

metabolicznego MEL w hepatocycie może być obniżona. Natomiast proces

zapalny toczący się w ścianie jelita prowadzi do zaburzenia funkcji

metabolicznych błony śluzowej i niszczenia nabłonka, czego konsekwencją

może być zmniejszona ekspresja CYP1B1. Niższe wydalanie siarczanu

6-hydroksymelatoniny w ciężkich zaostrzeniach wzjg może w konsekwencji

prowadzić do zwiększonego powstawania pozostałych metabolitów MEL, takich

jak 2-hydroksymelatoniny, cyklicznej 3-hydroksy-melatoniny, N-acetyl-N-

formyl-5-metoksykynuraminy i N-acetyl-5-metoksy-kynuraminy, w wyniku

metabolizmu w komórkach układu immunologicznego oraz w reakcji z wolnymi

rodnikami w miejscu zapalenia.


Potwierdzone enteroprotekcyjne działanie MEL wskazuje na możliwość

terapeutycznego zastosowania hormonu w leczeniu wspomagającym pacjentów

z nchzj. Dotychczas stosowane w tych chorobach leki często nie są w pełni

skuteczne, a ich przewlekłe stosowanie wiąże się z ryzykiem rozwoju niekiedy

poważnych objawów niepożądanych. Między innymi Terry i wsp. [83] w pracy

poglądowej dotyczącej roli MEL we wzjg sugerują możliwość terapeutycznego

jej wykorzystania w leczeniu tej przewlekłej choroby.

Rola melatoniny w chorobach nowotworowych przewodu pokarmowego

Zmiany dotyczące sekrecji i metabolizmu MEL stwierdzono także

w chorobach nowotworowych przewodu pokarmowego. U pacjentów z nowo-

tworami układu trawiennego Kvetnoy i Levin [84] stwierdzili kilkakrotnie

wyższe stężenie MEL w surowicy w ciągu dnia oraz niższe w godzinach

nocnych w porównaniu do osób zdrowych. Khorry i wsp. [85], Kos-Kudla

i wsp. [86] oraz Muc-Wierzgoń i wsp. [87] zaobserwowali, że u pacjentów

z nowotworami jelita grubego stężenie MEL w surowicy w godzinach nocnych

było nawet 10-krotnie obniżone w porównaniu do osób zdrowych. Badacze

nie stwierdzili natomiast zmian w dziennym stężeniu MEL w surowicy.

W obserwacjach Viciana i wsp. [88] przeprowadzonych u pacjentów z rakiem

jelita grubego stężenie dzienne i nocne MEL w surowicy pozostało

niezmienione, natomiast stężenie MEL w tkankach przewodu pokarmowego

było ponad 10-krotnie wyższe w porównaniu do osób zdrowych. Niskie stężenia

MEL w surowicy oraz jej metabolitów w moczu zaobserwowano także

u pacjentów z rakiem płuc, sutka, żołądka i tarczycy. Analiza naukowych

doniesień ostatnich lat pozwala na stwierdzenie, że MEL jest neurohormonem

o właściwościach onkostatycznych. Większość danych otrzymanych z badań

pacjentów z chorobami nowotworowymi wskazuje na ujemną korelację po-

między stężeniem melatoniny a zaawansowaniem choroby. Mechanizm przeciw-

nowotworowego działania MEL nie jest dokładnie poznany. Bierze się tu pod


uwagę jej właściwości antyproliferacyjne, antyoksydacyjne i immuno-

stymulujące. Ponadto obserwowane zahamowanie syntezy tlenku azotu może

prowadzić do zmniejszenia neoangiogenezy w obrębie guzów nowotworowych.

Podsumowanie

Melatonina wykazuje wielokierunkowe działanie w obrębie przewodu

pokarmowego wpływając zarówno na jego czynność fizjologiczną, jak również

na toczące się w nim procesy chorobowe. Przedstawione dane literaturowe

potwierdzają rolę zaburzeń sekrecji i metabolizmu tego enterohormonu

w patogenezie wielu schorzeń układu trawiennego, jak również wskazują

na coraz większe zainteresowanie możliwościami jego wykorzystania

terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Lerner AB, Case JD, Lee TH, Mori W. Isolation of melatonin, the pineal factor that

lightens melanocytes. J Am Chem Soc. 1958; 80:2587-2594.

2. Raikhlin NT, Kvetnoy IM. Lightening effect of the extract of human appendix

mucosa on frog skin melanophores. Bull Exp Biol Med. 1974; 8:114-116.

3. Bubenik GA, Brown GM. Pinealectomy reduces melatonin levels in serum but not

in the gastrointestinal tract of the rat. Biol Signals. 1997; 6:40-44.

4. Bubenik GA, Pang SF, Hacker RR, Smith PS. Melatonin concentration in serum

and tissues of porcine gastrointestinal tract and their relationship to the intake and

passage of food. J Pineal Res. 1996; 21:251-256.

5. Huether G. Melatonin synthesis in the gastrointestinal tract and the impact of

nutritional factors on circulating melatonin. Ann N Y Acad Sci. 1994; 719:146-158.

6. Huether G. The contribution of extrapineal sites of melatonin synthesis to

circulating melatonin levels in higher vertebrates. Experientia. 1993; 49:665-670.

7. Bubenik GA. Localization of melatonin in the digestive tract of the rat: effect of

maturation, diurnal variation, melatonin treatment and pinealectomy. Horm Res.

1980; 12:313-332.


8. Messner M, Heuther G, Lorf T, Ramadori G, Schwörer H. Presence of melatonin in

the human hepatobiliary-gastrintestinal tract. Life Sci. 2001; 69:543-551.

9. Menendez-Pelaez A, Poeggeler B, Reiter RJ, Barlow-Walden L, Pablos MI,

Tan DX. Nuclear loalization of melatonin in the different mammalian tissues:

Immunocytochemical and radioimmunoassay evidence. J Cell Biol. 1993;

53:373-382.

10. Bubenik GA, Hacker RR, Brown GM, Bartos L. Melatonin concentrations in the

luminal fluid, mucosa and muscularis of the bovine and porcine gastrointestinal

tract. J Pineal Res. 1999; 29:56-63.

11. Tan D-X, Manchester LC, Reiter RJ, Qi W, Hanes M, Farley NJ. High

physiological levels of melatonin in the bile of mammals. Life Sci. 1999;

65:2523-2529.

12. Motilva V, Cabeza J and Alarcόn de la Lastra. New issues about melatonin and its

effects on the digestive system. Current Pharmaceutical Design. 2001; 7:909-931.

13. Lee PP, Pang SF. Melatonin and its receptors in the gastrointestinal tract. Biol

Signals. 1993; 2:181-193.

14. Bubenik GA, Dhanvantari S. Influence of serotonin and melatonin on some

parameters of gastrointestinal activity. J Pineal Res. 1989; 7:333-334.

15. Bubenik GA. Localization, physiological significance and possible clinical

implication of gastrointestinal melatonin. Biol Signals Recept. 2001; 10:350-366.

16. Poirel V-J, Cailotto C, Streicher D. MT1 melatonin receptor mRNA tisullar

localization by PCR amplification. Neuroendocrinol Lett. 2003; 24:33-38.

17. Arendt J. Melatonin. Characteristic, concerns and prospects. J Biol Rhythms. 2005;

20:291-303.

18. Nosjean O, Ferro M, Coge F, Beaverger P, Henlin JM, Fauchere JL i wsp.

Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase2. J Biol

Chem. 2000; 275:31311-31317.

19. Acuna-Castroviejevo D, ReiterRJ, Mendez-Pealez A, Burgos A. Characteri-zation

of high-affinity melatonin sites in purified cell nuclei of rat liver. J Pineal Res.

1994; 16:100-112.

20. Winczyk K, Lepa N. Receptory melatoninowe – obecny stan wiedzy. Endokrynol

Pol. 2002; 53:365-377.

21. Andre E, Gawlas K, Steinmayr M, Becker-Andre M. A novel isophorm of the

orphan nuclear receptor RORβ is specially expressed in pineal gland and retina.

Gene.1998; 216:277-283.


22. Brzezinski A. Melatonin i humans. N Engl J Med. 1997; 336:186-192.

23. Kotłowska K. Stężenia melatoniny w procesie stażenia się organizmu. Gerontol Pol.

2004; 12:111-114.

24. Bubenik GA. The effect of serotonin, N- acetylserotonin, and melatonin

on spontaneous contractions of isolated rat intestine. J Pineal Res. 1986; 3:45-54.

25. Kato K, Murai I, Asai S, Komuro S, Matsuno Y, Matsukawa Y i wsp. Central

nervous system action of melatonin on gastric acid and pepsin secretion in pylorus-

ligated rats. Neuroreport. 1998; 9:3989-3992.

26. Jaworek J, Nawrot K, Konturek SJ. Melatonin et its precursor L-tryptofan:

influence on pancreatic enzyme secretion in vivo et in vitro. J Pineal Res. 2004;

36:156-164.

27. Sjöblom M, Flemström G. Central nervous α1-adrenoeceptor stimulation induces

duodenal luminal release of melatonin. J Pineal Res. 2004; 23:232-240.

28. Sjöblom M, Flemström G. Melatonin in duodenal lumen is a potent stimulant of

mucosal bicarbonate secretion. J Pineal Res. 2003; 34:288-293.

29. Deng WG, Tang ST, Tseng HP, Wu KK. Melatonin suppresses macrophage

cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase expression by inhibiting p52

acetylation and binding. Blood. 2006; 108:518-524.

30. Dong WG, Mei Q, Yu JP, Xu JM, Xiang L, Xu Y. Effects of melatonin on

expression of iNOS and COX2 in rat models of colitis. World J Gastroenterol.

2003; 9:1307-1311.

31. Cabeza J, Alarcón-de-la-Lastra C, Jiménez D, Martín MJ, Motilva V. Melatonin

modulates the effects of gastric injury in rats: role of prostaglandins and nitric

oxide. Neurosignals. 2003; 12:71-77.

32. Brzozowska I, Konturek PC, Brzozowski T. Role of prostaglandins , nitric oxide,

sensory nerves and gastrin in acceleration of ulcer healing by melatonin and its

precursor L-tryptofan. J Pineal Res. 2002; 32:149-162.

33. Tamura EK, Silva CL, Markus RP. Melatonin inhibits endothelial nitric oxide

production in vitro. J Pineal Res. 2006; 41:267-276.

34. Mei Q, Yu JP, Xu JM, Wei W, Xiang L, Yue L. Melatonin reduces colon

immunological injury in rats by regulating activity by macrophages. Acta

Pharmacol Sin. 2002; 23:882-886.

35. Reiter RJ, Tan DX, Mayo JC, Sainz RM, Camouchi L. Melatonin as antioxidant:

biochemical mechanism and pathophysiological implications in humans. Acta

Biochem Polon. 2003; 50:1129-1146.


36. Konturek PC, Konturek SJ, Brzozowski T, Dembiński A, Zembala M, Mytar B,

Hahn EG. Gastroprotective activity of melatonin and its prekursor L-tryptofan

against stress-induced and ischemia- induced lesions mediated by scavenge

of oxygen radicals. Scan J Gastroenterol. 1997; 32:433-438.

37. Konturek PC, Konturek SJ, Majka J, Zembala M, Hahn EG. Melatonin affords

protection against lesions induced by ischemia – reperfusion possibly due to its

antioxidant and mucosal microcirculatory effects. Eur J Pharmacol. 1997;

322:73-77.

38. Brzozowski T, Konturek PC, Konturek SJ, Pajdo R, Bielanski W, Brzozowska I

i wsp. The role of melatonin and L-tryptophan in preventian of acute gastric lesions

induced by stress, ethanol, ischemia, and aspirin. J Pineal Res. 1997; 23:79-89.

39. Voultsios A, Kennaway DJ, Dawson D. Salivary melatonin as a cicardian phase

marker: validation and comparison to plasma melatonin. J Biol Rhythms. 1997;

12:457-466.

40. Cutando A, Arana C, Gomez-Moreno G, Acuña-Castroviejo D, Reiter RJ.

Melatonin: potential functions in oral cavity. J Periodontal. 2007; 78:1094-1102.

41. Konturek SJ, Konturek PC, Brzozowski T, Bubenik GA. Role of melatonin

in upper gastrointestinal tract. J Physiol Pharmacol. 2007; 58 (Suppl 6):23-52.

42. Koturek SJ, Zayachkiwska O, HawryluK O, Brzozowski T, Sliwowski Z,

Pawlik Ml. Protective influence of melatonin against acute esophageal lesions

involves prostaglandins, nitric oxide and sensory nerves. J Physiol Pharmacol.

2007; 58:371-378.

43. de Souza Pereira R. Regression of gastroesophageal reflux disease symptoms using

dietary supplementation with melatonin, vitamins and aminoacids: comparison with

omeprazole. J Pineal Res. 2006; 41:195-200.

44. Klupińska G, Wiśniewska-Jarosińska M, Harasiuk A, Chojnacki C, Stec-Michalska

K, Błasiak J i wsp. Nocturnal secretion of melatonin in patients with upper digestive

tract disorder. J Physiol Pharmacol. 2006; 57 (Suppl 5):41-50.

45. Werbach MR. Melatonin for the treatment of gastroesophageal reflux disease.

Altern The Health Med. 2008; 14:54-58.

46. Kandil TS, Mousa AA, El-Gendy AA, Abbas AM. The potential therapeutic effect

of melatonin in gastroesphageal disease. BMC Gastroenterol. 2010, 18:10-17.

47. Konturek PC, Konturek SJ, Hahn EG. Duodenal alkaline secretion: its mechanism

and role in mucosal protection against gastric acid. Dig Liver Dis. 2004;

36:505-512.


48. Konturek PC, Konturek SJ, Majka J, Zembala M, Hahn EG. Melatonin affords

protection against lesions induced by ischemia – reperfusion possibly due to its

antioxidant and mucosal microcirculatory effects. Eur J Pharmacol. 1997; 322:73-

77.

49. Liaw SJ, Chen YC, NG CJ, Chin DF, Chen MF, Chen HM. Beneficial role of

melatonin on microcirculation in endotoxin induced gastropathy in rats: possible

implication in nitrogen oxide reduction. J Fomos Med Assae. 2002; 101: 129-135.



51. Sener-Muratoglu G, Paskaloglu K, Arbach S, Hurdag C, Ayanoglu-Dulger G.

Protective effect of famotidine, omeprazole and melatonin against acetylosalicylic

acid-induced gastric damage in rats. Dig Dis Sci. 2001; 46:318-330.

52. Bilici D, Suleyman H, Banoglu ZN, Kiziltanc A, Avci B, Cifcioglu A i wsp.

Melatonin prevents ethanol-induced gastric mucosal damage possibly due to its

antioksidant effect. Dig Dis Sci. 2002; 47:856-861.

53. Bandyopadhyay D, Bandyopadhyay A, Das PK, Reiter RJ. Melatonin protects

against gastric ulceration and increases efficacy of ranitidine and omeprazole in

reducing gastric damage. J Pineal Res. 2002; 33:1-7.

54. Cabeza J, Jimenez D, martin MJ, Motilva V. Melatonin modulates the effects of

gastric injury in rat: role of prostaglandins and nitric oxide. Neurosignals. 2003;

12:71-77.



56. Sener G, Goren FO, Ulusoy NB, Ersoy Y, Arbak S, Dülger GA. Protective effect of

melatonin and omeprazole against alendronat-induced gastric damage. Dig Dis Sci.

2005; 50:1506–1512.

57. Komarov FI, Rappoport SI, Malinovskaia NK, Voznesenskaia LA, Vetterberg L.

Melatonin: ulcer disease and seasons of the year. Klin Med. 2003; 81:17-21.

58. Rapoport SI, Raikhlin NT, Malinovskaia NK, Lakshin AA. Ultrastructural changes

in cells of the antral gastric mucosa in patients with duodenal ulcers treated with

melatonin. Ter Arch. 2003; 75:10-14.

59. Harasiuk A, Klupińska G, Walecka-Kapica E, Foryś S, Felicka E, Piotrowski W

i wsp. Secretion of serotonin and melatonin in patients with functional dyspepsia.

Pol Merkur Lek. 2007; 22:336-340.


60. Kulig G, Klupińska G, Jochymski C, Wiśniewska-Jarosińska M, Kozłowski W,

Chojnacki J. Evaluation of the number of enterochromaffin cells in gastric mucosa

in subjects with functional dyspepsia. Pol Merkur Lek. 2009; 26:370-372.

61. Klupińska G, Popławski T, Drzewoski J, Harasiuk A, Reiter RJ, Błasiak J i wsp.

Therapeutic effect of melatonin in patients with functional dyspepsia. J Clin

Gastroenterol. 2007; 41:270-274.

62. Barajas-Lopez C, Peres AL, Espinosa-Luna R, Reyes-Vazquez C, Prieto-Gomez B.

Melatonin modulates cholinergic transmission by blocking nicotinic channels in the

guinea-pig submucosus plexus. Eur J Pharmacol. 1996; 312:319-325.

63. Benouali-Pellissier S. Melatonin is involved in cholecystokinin–induced changes of

ileal motility in rats. J Pineal Res. 1994; 17:79-85.

64. Mach T. The brain – gut axis in irritable bowel syndrome. Med Sci Monit. 2004;

10:125-131.

65. Spiller RC, Jenkins D, Thornley JP, Hebden JM, Wright T, Skinner M i wsp.

Increased rectal mucosal enteroendocrine cells, T lymphocytes and increased gut

permeability following acute Campylobacter enteritis and post dysenteric irritabile

bowel syndrome. Gut. 2000; 47:804-811.

66. El-Sahly M, Norrgard O, Spinnell S. Abnormal colonic endocrine celle in patients

with chronic idiopatic slow-transit constipation. Scand J Gastroendocrinol. 1999;

34:1007-1011.

67. Stępień A, Moskwa-Fortuna A, Wiśniewska-Jarosińska M, Harasiuk A, Chojnacki

J. Melatonin secretion na metabolism in patients with irritable bowel syndrome. Pol

Merkur Lek. 2009; 26:440-443.

68. Radwan P, Skrzydło-Radomańska B, Radwan-Kwiatek K, Burak-Czapiuk B,

Strzemecka J. Is melatonin involved in the irritable bowel syndrome? J Physiol

Pharmacol. 2009; 60 (Suppl 3):67-70.

69. Saha L., Malhotra S, Rana S, Bhasin D, Pandhi P. A preliminary study of melatonin

in irritable bpwel syndrome. J Clin Gastroenterol. 2007; 41:29-32.

70. Song GH, Leng PH, Gwee KA, Moochhala SM, Ho KY. Melatonin improves

abdominal pain in irritable bowel syndrome patients who have sleep disturbances:

a randomised, doble blind, placebop controlled study. Gut. 2005; 54:1353-1354.

71. Lu WZ, Gwee KA, Moochhalla S, Ho KY. Melatonin improves bowel symptoms in

female patients with irritable bowel syndrome: a double-blind placebo-controlled

study. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 22:927-934.


72. Mendlewicz J, Branchery L, Weiberg U, Branchery M, Linkowski P, Weitzman

ED. The 24-hour pattern of plasma melatonin in the depressed patients before and

after treatment. Commun Psychopharmacol. 1980; 4:49-55.

73. Rosenthal NE. Melatonin in seasonal affective disorder and phototherapy. J Neurol

Transm. 1986; suppl 21:257-267.

74. Stewart JW, Quinthin FM, Therman MT, Therman JS. Is seasonal affective disorder

a variant of atypical depression? Differential response to light therapy. Psychiatry

Res. 1990; 33:121-128.

75. Pentney PT, Bubenik GA: Melatonin reduces the severity of dextran-induced colitis

in mice. J Pineal Res. 1995; 19:31-39.

76. Cuzzocrea S, Mazzon E, Serraino I, Lepore V, Terranova ML, Ciccolo A i wsp.

Melatonin reduces dinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis. J Pineal Res. 2001;

30:1-12.

77. Marquez E, Sánchez-Fidalgo S, Calvo JR, la de Lastra CA, Motilva V: Acutely

administered melatonin is beneficial while chronic melatonin treatment aggravates

the evolution of TNBS-induced colitis. J Pineal Res. 2006; 40:48-55.

78. Dong WG, Mei Q, Yu JP, Xu JM, Xiang L, Xu Y. Effects of melatonin on the

expression of iNOS and COX-2 in rat models of colitis. World J Gastroenterol.

2003; 9:1307-1311.

79. Necefli A, Tulumoğlu B, Giriş M, Barbaros U, Gündüz M, Olgaç V i wsp. The

effect of melatonin on TNBS-induced colitis. Dig Dis Sci. 2006; 51:1538-1545.

80. Mei Q, Yu JP, Xu JM, Wei W, Xiang L, Yue L. Melatonin reduces colon

immunological injury in rats by regulating activity of macrophages. Acta Pharmacol

Sin. 2002; 23:882-886.

81. Mazzon E, Esposito E, Crisafulli C, Riccardi L, Muià C, Di Bella P i wsp.

Melatonin modulates signal transduction pathways and apoptosis in experimental

colitis. J Pineal Res. 2006; 41:363-373.

82. Boznańska P, Wichan P, Stępień A, Wiśniewska-Jarosińska M, Śmigielski J,

Szadkowski K. 24-hour urinary 6-hydroxymelatonin sulfate excretion in patients

with ulcerative colitis. Pol Merkur Lek. 2007; 22:369-372.

83. Terry PD, Villinger F, Bubenik GA, Sitaraman SV. Melatonin and ulcerative

colitis: evidence, biological mechanisms and future research. Inflamm Bowel Dis.

2009; 15:134-140.

84. Kvetnoy IM, Levin OM: Diurnal melatonin excretion in gastric and rectal cancer.

Voprosi onkologii. 1987; 33:29-32.


85. Khoory R, Stemme D: Plasma melatonin levels in patients suffering from colorectal

carcinoma. J Pineal Res. 1988; 5:251-258.

86. Kos-Kudla B, Ostrowska Z, Kozlowski A, Marek B, Ciesielska-Kopacz N, Kudla

M i wsp. Circadian rhythm of melatonin in patients with colorectal carcinoma.

Neuroendocrinol Lett.2002; 23:239-242.

87. Muc-Wierzgon M, Nowakowska-Zajdel E, Zubelewicz B, Wierzgon J, Kokot T,

Klakla K. Circadian fluctuations of melatonin, tumor necrosis factor-alpha and its

soluble receptors in the circulation of patients with advanced gastrointestinal

cancer. J Exp Clin Cancer Res. 2003; 22:171-178.

88. Vician M, Zeman M, Herichova I, Blazieek P, Matis P. Melatonin content in

plasma and large intestine of patients with colorectal carcinoma before and after

surgery. J Pineal Res. 1999; 27:164-169.

Documents

Rola melatoniny w chorobach przewodu pokarmowego