Ostra zatorowość płucna

Rozpoznawanie i nowoczesne leczenie

farmakologiczne

Maciej Lesiak

I Klinika Kardiologii, Uniwyczny w Poznaniu

Tatiana Mularek-Kubzdela

I Klinika Kardiologii

Uniwersytet Medyczny Poznań

OSTRA ZATOROWOŚĆ

PŁUCNA

Obowiązują zalecenia ESC z 2008 r

• (Nowe będą w 2014 r.)

•

• Kard.Pol. 2009;67:11(supl.7)

Venous thromboembolic events and

VTE-related deaths in six EU countries

Estimated annual incidences in an epidemiological model

in France, Germany, Italy, Spain, Sweden and the UK:

2004

0

100 000

200 000

300 000

400 000

500 000

600 000

DVT PE VTE-related

death

Nu

mb

er

of

ev

en

ts

465,715

295,982370,012

Cohen AT et al. Thromb Haemost 2007;98:756–764

More VTE-related deaths than diagnosed PE

VTE-related events

(morbidity and mortality)

VTE-related death

Śmiertelność Częstość występowania

ZP wysokiego ryzyka > 15% 5-10%

ZP niewysokiego ryzyka

90-95%

pośrednie ryzyko 3-15% do 50%

niskie ryzyko <1% około 40%

ŚMIERTELNOŚĆ W OSTREJ ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ

11% po 2 tygodniach

17% po 3 miesiącach

Stein PD et al. Am J Cardiol.2004,93:1197-1199

Algorytm postępowania w

podejrzeniu zatorowości płucnej

1. Prawdopodobieństwo kliniczne

2. D-dimery

3. Tomografia komputerowa

JAMA. 2006;295:172-179

Skala Wellsa

• Obj. kliniczne ZŻG (co najmniej obrzęk i ból) + 3,0

• Inna niż ZP przyczyna mniej prawdopodobna + 3,0

• Przebyty epizod ŻChZZ + 1,5

• Tętno > 100/min + 1,5

• Niedawna operacja (4 tyg.)/unieruchomienie (>3d) + 1,5

• Krwioplucie + 1,0

• Nowotwór + 1,0

Prawdopodobieństwo kliniczne ZP:

ZP mało prawdopodobna ≤4 pkt ZP prawdopodobna > 4 pkt

Wells et al.. Thromb Haemost, 2000

BADANIA LABORATORYJNE

Praktyczne znaczenie mają:

• D-dimery ( w rozpoznawaniu)

• Troponiny ( w ocenie rokowania)

• proBNP, BNP ( w ocenie rokowania)

BADANIA DODATKOWE

EKG

• Ostre przeciążenie prawej komory:

zespół S1Q3T3 (b. rzadko)

RBBB

P pulmonale – wysoki P w II, III, aVF

• Nadkomorowe zaburzenia rytmu (ektopia, FA)

• Ujemne T w V1-V4 !!!

• Zmiany ST-T nad ścianą dolną II, III, aVF !!!

RTG KLATKI PIERSIOWEJ

Nie pozwala stwierdzić ani wykluczyć ZP

Powiększenie sylwetki serca 27%

Płyn w jamie opłucnej 23%

Uniesiona kopuła przepony 20%

Poszerzenie tętnicy płucnej 19%

Ognisko niedodmy 18%

Zagęszczenia miąższowe 17%25% - prawidłowe !!!

Bardzo podejrzane przy silnej duszności

ECHOCARDIOGRAFIA

Cechy przeciążenia PK

• RV>30mm lub RV/LK >1

• Paradoksalny ruch przegrody

międzykomorowej

• ACT<90ms lub Gr Tr >30mmHg

• Skrzeplina w prawym sercu

• Objaw 60/60

(ACT<60ms + Gr Tr ≤60mmHg

RV - 37mm

LV - 35mm

TAPSE - 18mm

Płyn w worku osierdziowym–

5mm

TAPSE-13mm

RV – 53mm LV- 25mm

Płyn w w. osierdziowym -20mm

TAPSE – 10mm

1

1

2

3

2

3

ECHOCARDIOGRAFIA

S’ RV - 10mm

IVC 23mm

Bez ruchomości oddechowej

TAPSE-13mm

STRATYFIKACJA RYZYKA

WSTRZĄS LUB HIPOTONIA

(SBP<90mmHg lub spadek o >40mmHg przez >15min)

niezwiązane z nową arytmią, hipowolemią lub sepsą

WYSOKIE RYZYKO

TAK

PODEJRZENIE ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ

NIE

NIEWYSOKIE RYZYKO

JAMA .2006;295:172-179 Piaza, Goldhaber Circulation.2006;114:e28-e32

Ryzyko zgonu > 15%!

Odmienne strategie postępowania

Ryzyko zgonu < 15%!

Rokowanie w zatorowości płucnej

Zależność od nasilenia zaburzeń hemodynamicznych

Kenneth E. Wood, Major pulmonary embolism, Chest 2002

Śmiertelność w zatorowości płucnej wysokiego ryzyka

ALGORYTM POSTĘPOWANIA U CHOREGO Z WYSOKIM

RYZYKIEM

Echokardiografia (przeciążenie

prawej komory)

Tromboliza lub

embolektomia

Podejrzenie ZP wysokiego ryzyka (wstrząs lub hipotonia)

Czy można natychmiast wykonać TK

Tomografia komputerowa

Brak uzasadnienia dla

trombolizy lub embolektomii

– szukamy innej przyczyny

Dodatni Ujemny

TAKNIE

NIE Niestabilny, brak możliwości

dalszej diagnostyki

TAK

Brak uzasadnienia

dla trombolizy lub

embolektomii

-szukamy innej

przyczyny

Chory stabilny, możliwa TK

ALGORYTM POSTĘPOWANIA U CHOREGO

Z NIEWYSOKIM RYZYKIEM

D-dimery

Niskie lub umiarkowane

Bez leczenia Leczenie

Podejrzenie ZP niewysokiego ryzyka

(bez wstrząsu i hipotonii)

Ocena prawdopodobieństwa klinicznego

wysokie

< 500 μg/lTomografia komputerowa

Bez leczenia

Ujemny Dodatni

> 500 μg/l

Spiralna wielorzędowa TK

Czułość 90%-96% (co najmniej

taka sama jak naczyniowa angiografia)

Wartość przewidywania

wyniku ujemnego – 96%-99%

Winer-Muram HT et al. Radiology 2004

MRI

RV-40mm, 4-j.- 59mm

LV-37mm, 4-j.- 34mm

RAA-51cm2

RV grubość ścian: 5 – 9 mm, płyn

w worku osierdziowym - 7mm

MRI

RV

EF- 19% (47-74)EDV- 328ml

(88-227)

LV

EF- 47%

EDV- 90ml (77-195)

SV- 48ml (51-133)

CO- 3,9l/min (2,8-8,8)

ANGIOGRAFIA MR W OSTREJ

ZATOROWOŚCI PŁUCNEJ

PIOPED III MRA w PE

badanie prospektywne, wieloośrodkowe

371 chorych , 7 szpitali

• 11-52%- złe technicznie obrazy

• Włączając „złe” – czułość 57%

• Tylko adekwatne technicznie: czułość 78%, specyficzność 99%

• Przy dołączeniu venografii czułość 92%

Stein P.D. et al. Ann Intern Med. 2010 152:434-443

Leczenie chorych wysokiego

ryzyka• Tromboliza IA

• Chirurgiczna embolektomia u chorych z

przeciwskazaniami do trombolizy lub gdy jest ona

nieskuteczna IC

• Antykoagulacja za pomocą UHF włączona natychmiast

IA (bolus heparyny iv (80 j/kg) + wlew (18j/kg/h))

• Korekcja hipotonii IC

• Leki wazopresyjne w hipotonii IC

• Dopamina i Dobutamina u chorych z małym rzutem i prawidłowym ciśnieniem IIa B

• Tlen w hipoksji IC

• Przezskórna embolektomia IIb C

Streptokinase and Heparin versus Heparin Alone in

Massive Pulmonary Embolism: A Randomized Controlled

Trial

• 8 (ośmiu) pacjentów z masywną ZP

• Hipotonia + wstrząs

STK 1.5 mln/1h+heparyna heparyna

n 4 4

zgon 0 4

J Thromb Thrombolysis, 1995;2(3):227-229.

Wybór leku trombolitycznego

i sposobu podania

Lek Sposób I Sposób II kontynuacja

STK 1.5 mln. j. / 2 h 250 tyś j (bolus)+

100 tyś j / 24h

UFH po 1-3 h wg

APTT

Urokinaza 3 mln. j / 2 h 4400 j/kg (bolus)+

2200 j/h / 12 h

UFH po 1-3 h wg

APTT

r-tPA 0.6 mg/kg / 3-15

min (max.50mg)

100 mg / 2h UFH w czasie /

tuż po r-tPA

Wytyczne Profilaktyki i Leczenia ŻChZZ, MP,6(172),2005

Wytyczne ESC 2008

• Prospektywny rejestr jednego ośrodka w ciągu 10 lat

• 1876 pacjentów z ZP 488 (26%) tromboliza

• 40 pacjentów (8%) – brak poprawy

• 14 –embolektomia, 26 re-tromboliza

• Chirurgia lepsza:

– niepowikłany przebieg szpitalny: embolektomia (11/14) vs

tromboliza (8/26) (p=0.004)

– nawroty ZP: 0/14 embolektomia, 9/26 tromboliza(p=0.02)

– zgony : 1/14 embolektomia, 10/26 tromboliza (p=0.07)

Chest. 2006 Apr;129(4):1043-50

STRATYFIKACJA RYZYKA U CHORYCH

NIEWYSOKIEGO RYZYKA

NISKIE RYZYKO = <1%

UMIARKOWANE RYZYKO= 3-15%

Cechy dysfunkcji prawej komory:

•Poszerzenie PK, hipokineza i podwyższenie ciśnienia

w PK w badaniu echokardiograficznym

•Poszerzenie PK w spiralnej TK

•Podwyższenie poziomu BNP lub proBNP

•Podwyższone ciśnienie w cewnikowaniu

prawostronnym

Markery uszkodzenia mięśnia: dodatnia Troponina T lub I

1.

2.

Stratyfikacja ryzyka

Ryzyko zgonu Wstrząs

hipotonia

Dysfunkcja

PK

Uszkodzenie

mięśnia

Leczenie

Wysokie

>15%

+ (+) (+) Tromboliza lub

embolectomia

Nie

wyso

kie

Umiarkowane

3-15%

- + + Przyjęcie do

szpitala- + -

- - +

Niskie

>1%

- - - Szybkie

zwolnienie lub

leczenie w domu

Leczenie chorych niewysokiego

ryzyka

• Antykoagulacja włączona natychmiast IC

• Użycie LMWH lub fondaparynuxu u większości chorych !!! IA

• U chorych z wysokim ryzykiem krwawienia lub niewydolnością

nerek - UHF IC

• Początkowe leczenie UHF, LMWH lub fondaparynuxem powinno

być kontynuowane przez co najmniej 5 dni, a następnie

zastąpione ant. Wit. K po uzyskaniu stabilnego terapeutycznego

wskaźnika przez co najmniej 2 dni IA

• Rutynowa tromboliza u chorych z niskim ryzykiem nie jest

zalecana, ale może być użyta w niektórych przypadkach u

chorych z pośrednim ryzykiem IIb B

Fondaparinux - syntetyczny

pentasacharyd blokujący czynnik X

- Szybki początek działania - szczyt <2h (LMWH 3-

5h)

- Stosowany podskórnie raz dziennie (17h czas

półtrwania)

- Nie wymaga monitorowania laboratoryjnego

- Nie wywołuje trombocytopenii

1. zapobiegawczo w chirurgii ortopedycznej,

brzusznej, u chorych leżących

PEGASUS, EPHESUS, PENTHIFRA –

Fondaparinux vs LMWH lepszy Fondaparinux

2. badanie MATISSE 2213 ch. z zatorowością

płucną

fondaparinux vs UFH follow up 3 miesiące

• nawrót zatorowości: 3,8% F vs 5,0% UFH

• krwawienia: 1,3% F vs 1,1% UFH

• skuteczność i bezpieczeństwo porównywalne

Eur Heart J April 2008,vol.10

czę

sto

ść

Nawroty PE Zgony0

2%

4%

6%

Krwawienia

8%

3-miesięczny follow-up

Fondaparinux (n=1103)

UFH (n=1110)

MATISSE Investigators. N Engl J Med 2003;349:1695-1702

PE niewysokiego ryzyka:

Fondaparinux

Nowe leki przeciwkrzepliwe

DABIGATRAN

RIVAROKSABAN

APIXABAN

EDOXABAN

CHEST.2012;141(2_suppl):e120S-e151S.

doi:10.1378/chest.11-2294

New Antithrombotic Drugs: Antithrombotic Therapy and Prevention of

Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based

Clinical Practice Guidelines

Jeffrey I. Weitz, MD, FCCP; John W. Eikelboom, MBBS; Meyer Michel

Samama, MD

NOACs!!

Cele leczenia przeciwzakrzepowego

UFHAT

DOUSTNE

BEZPOŚREDNIE

POZAJELITOWE

POŚREDNIE

Xa

IIa

TF/VIIa

X IX

IXaVIIIa

Va

II

FibrynaFibrynogen

Riwaroksaban

Apiksaban

EdoksabanLMWHAT

FondaparinuksAT

Ksymelagatran

Dabigatran

AZD 0837

VKA hamują syntezę

wątrobową kilku czynników

krzepnięcia3

1.Weitz et al. J Thromb Haemost 2005;3:1843–1853. 2. Weitz et al. Chest 2008;133:234–256.

3. Ansell et al. Chest 2008;133:160S–198S.

33

Porównanie charakterystyki farmakologicznej nowych

leków przeciwzakrzepowych

Parametr Dabigatran Rywaroksaban Apiksaban

Cel Trombina1 Czynnik Xa1 Czynnik Xa 1

Biodostępność po podaniu

doustnym6,5%1 80-100% 7 ~66% 1

Dawkowanie - pacjenci z

migotaniem przedsionków

Stałe, dwa razy na

dobę 1Stałe, raz

na dobę 1, 4

Stałe, dwa razy na

dobę 1 ,5

Prolek Tak 1 Nie 1 Nie 1

Czas półtrwania (h) 12-14 15-9 1

(młodzi zdrowi)

11-13 (starsi) 18-13 1

Tmax (h) ~6 2 2-4 1 1-3 1

Rutynowa kontrola

krzepnięcia

Nie 1 Nie 1 Nie 1

1. Eriksson BI et al. Annu Rev Med 2011;62:41–57.2. Stangier et al. J Clin Pharmacol 2005;45:555–563. 3. Ogata K et al. J

Clin Pharmacol 2010; 50:743-753. 4. Badanie ROCKET AF Am Heart J 2010;159:340-347.e1. 5. Lopes et al 2010 Am Heart

J 2010;159:331-339. 6. Ruff et al 2010 Am Heart J 2010;160:635-641.e2. 7. Xarelto, Pradaxa, Eliquis SmPC

Phase III studies for VTE

treatment

Trial name DesignInitial treatment

with LMWH/fondaparinux

Treatment duration (months)

Long-term treatment regimen

Active comparator

Rivaroxaban

EINSTEIN DVT Open label No 3, 6 or 12 od LMWH/VKA

EINSTEIN PE Open label No 3, 6 or 12 od LMWH/VKA

EINSTEIN EXT Double blind No 6 or 12 od Placebo

Dabigatran

RE-COVER Double blind Yes* 6 bid Warfarin

RE-COVER II Double blind Yes 6 bid Warfarin

RE-MEDY Double blind No 18 bid Warfarin

RE-SONATE Double blind No 6 bid Placebo

Apixaban

AMPLIFY Double blind No 6 bid LMWH/warfarin

AMPLIFY-EXT Double blind No 12 bid Placebo

Edoxaban

Hokusai-VTE Double blind Yes 12 od# Heparin/warfarin

*Median=9 days; #two 30 mg tablets

EINSTEIN DVT

Rivaroxaban III faza

Skum

ulo

wany o

dsete

k

pie

rwszorz

ędo

wego p

unktu

końcow

ego s

kute

czności(%

)

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

0

1,0

2,0

3,0

Liczba pacjentów zagrożonych

Rywaroksaban 1731 1668 1648 1621 1424 1412 1220 400 369 363 345 309 266

Enoks./VKA 1718 1616 1581 1553 1368 1358 1186 380 362 337 325 297 264

Rywaroksaban

(n=1 731)

Enoksaparyna/VKA

(n=1 718)4,0

Czas do zdarzenia (dni)

Rywaroksaban

(n/N)

Enoks./VKA

(n/N)

HR (95% CI)

P<0,001

Liczba zdarzeń 36/1 731 51/1 718 0,68 (0,44 do 1,04)

EINSTEIN DVT: skumulowane

zdarzenia skuteczności

Oral rivaroxaban for symptomatic VTE, 2010, 363, 26, 2499-2510

Rejestracja

Rywaroksaban w postaci leku Xarelto (15 mg i 20

mg) jest dopuszczony do stosowania :

„Leczenie zakrzepicy żył głębokich

(ZŻG) oraz profilaktyka nawrotowej

ZŻG i zatorowości płucnej (ZP) po

ostrej ZŻG u dorosłych”1

Przez 3 tygodnie 15mg 2 x dz

Potem 20mg 1 x dz

1. Charakterystyka Produktu Leczniczego Xarelto

EINSTEIN PE

Rivaroxaban III faza

EINSTEIN PE: analiza skuteczności

Rywaroksaban

n=2419

Enoksaparyna/VKA

n=2413

n (%) n (%)

Pierwszy objawowy nawrót VTE 50 (2.1) 44 (1.8)

Nawrót DVT 18 (0.7) 17 (0.7)

Nawrót DVT + PE 0 2 (<0.1)

PE niezakończona zgonem 22 (0.9) 19 (0.8)

PE zakończona zgonem/niewyjaśniony zgon

i brak możliwości wykluczenia PE10 (0.4) 6 (0.2)

Rywaroksaban

lepszy

Rywaroksaban

nie gorszy

Rywaroksaban

gorszy

P=0,003 dla non-inferiority

(jednostronny)

p=0,57 dla przewagi

(dwustronny)

1,0 0 2.0

0,75 1,12 1,69

Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic PE, 2012; 366:1287-1297

populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem

EINSTEIN PE: wnioski

Wśród pacjentów z ostrą objawową PE DVT rywaroksaban wykazał w porównaniu z enoksaparyną/VKA:

• Non-inferiority w zakresie skuteczności: HR=1.12 (0.75–1.68); p=0.003

• Równoważność w zakresie bezpieczeństwa: HR=0.90 (0.76–1.07); p=0.23

• Wyższość w zakresie poważnych krwawień: HR=0.49 (0.31–0.79) p=0.003

Doustny rywaroksaban w stałym schemacie dawkowania (15 mg 2xdziennie przez 3 tygodnie a nastęnie 20 mg raz dziennie), może stanowić dla lekarzy i pacjentów prostą, monoterapię ostrej i przewlekłej PE, która potencjalnie poprawia profil korzyści/ryzyko leczenia przeciwzakrzepowego.

Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic PE, NEJM 2012; 366:1287-1297

PRZEWLEKŁE ZAKRZEPOWO-ZATOROWE NADCIŚNIENIE

PŁUCNE (CTEPH)

Jest to nadciśnienie płucne spowodowane mechanicznym zamknięciem

lub zwężeniem światła naczynia płucnego przez zorganizowane

skrzepliny

Zorganizowane zmiany

w tętnicach płucnych

Moser K i wsp, CHEST 1993

W obszarach z zachowanym

przepływem może rozwinąć

się arteriopatia nie dająca

się odróżnic od zmian w PAH

Kiedy?

• Brak rezolucji ostro nagromadzonych mas

zakrzepowych, które ulegają zwłóknieniu

• Po przebytej zatorowości płucnej

• Zakrzepica „in situ”

Częstość występowania ZZNP po przebytej ostrej zatorowości

płucnej : 0,5 – 2% - 3,8%

Przewlekłe ZZNP stwierdza się u osób, które nie przebyły

klinicznie jawnej zatorowości płucnej ani nie mają zakrzepicy

żył głębokich do 50%

Hoeper MM et al. Circulation 2006,113,2011-2020

Pengo V. et al. Ital Heart J 2005;6:830-833

OSTATECZNE

ROZPOZNANIE CTEPH

Przedwłośniczkowe nadciśnienie płucne:

mPAP≥25mmHg, PCWP≤15mmHg, PVR>2j.W

Liczne przewlekłe zorganizowane /zawężające

zakrzepy w sprężystych tętnicach płucnych

(pień, prawa, lewa, płatowe, segmentalne,

subsegmentalne)

Dziękuję za uwagę