Rzadkie zaburzenia funkcji przytarczyc i działania receptorowego

36 R. Krysiak i wsp.

PRACE POGLĄDOWE

Rzadkie zaburzenia funkcji przytarczyc i działania receptorowego parathormonuRare abnormalities of parathyroid gland function and parathyroid hormone receptor action

Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej, Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w KatowicachKierownik: Prof. zw. dr hab. n. med. Bogusław Okopień

Dodatkowe słowa kluczowe:zespoły mnogiej gruczolakowatościwewnątrzwydzielniczejrak przytarczycautoimmunologiczny zespół wielogruczołowy typu 1rzekoma niedoczynność przytarczycreceptor wapniowy

Additional key words:multiple endocrine neoplasiasparathyroid carcinomaautoimmune polyendocrine syndrome type Ipseudohypoparathyroidismcalcium-sensing receptor

Adres do korespondencji:Robert Krysiak, Klinika Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Katedry Farmakologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, ul. Medyków 18, 40-752 Katowice, tel./fax 322523902, e-mail: [email protected]

Robert KRYSIAKAnna BARTECKABogusław OKOPIEŃ

Przytarczyce, zlokalizowane w pobliżu lub w obrębie tylnej części tarczycy i wydzielające parathormon, należą do najważniejszych narządów regulujących metabolizm wapnia i fosforanów. Ponieważ są niezbędne do życia i utrzymania homeostazy, nierozpoznane choroby przytarczyc lub rozpoznane błędnie jako schorze-nia innych narządów, mogą stanowić poważne zagrożenie dla chorych, gdyż ich obecność wiązać się może ze zwiększeniem chorobowości i śmier-telności pacjentów. Obraz kliniczny niektórych schorzeń związanych z nieprawidłową sekrecją i działaniem parathormonu może być zniekształ-cany przez współistniejące zaburzenia ze strony innych narządów i w takich przypadkach postawienie poprawnego rozpoznania stanowić może poważny problem diagnostyczny. Znaczący postęp ostatnich lat w zakresie diagno-styki hormonalnej, badań obrazowych oraz biologii molekularnej umożliwił poprawę w zakresie rozpoznawania, różnicowania i leczenia różnych scho-rzeń przytarczyc i doprowadził do po-znania nowych jednostek nozologicz-nych. W naszym artykule omawiamy współczesny stan wiedzy na temat patogenezy, obrazu klinicznego, dia-gnostyki i leczenia wybranych rzadkich zaburzeń funkcji przytarczyc i działania receptorowego parathormonu.

The parathyroid glands, located near or within the posterior surface of the thyroid gland and secreting parathyroid hormone, are essential organs for the regulation of calcium and phosphate metabolism. As they are necessary to sustain life and ma-intain homeostasis, undetected or mis-diagnosed parathyroid disorders may pose a significant threat to health out-comes, as their presence may increase morbidity and mortality in affected in-dividuals. The clinical picture of some disorders associated with abnormal parathyroid hormone secretion and receptor action is sometimes compli-cated by coexisting abnormalities, and in these cases establishing the correct diagnosis is challenging. The remar-kable progress of recent years in the area of hormonal assessment, imaging procedures and molecular biology, has resulted in a great improvement in the identification, differentiation and treatment of various parathyroid disorders and has made it possible to identify several new clinical entities. In this paper, we discuss the present state-of-art on the etiopathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of chosen rare abnormalities of parathyroid gland function and para-thyroid hormone receptor action.

WstępPrzytarczyce stanowią jedne z naj-

ważniejszych gruczołów wydzielania we-wnętrznego, zaś ich schorzenia należą do istotnych przyczyn zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Większość opraco-wań naukowych skupia się na nadczynności tych gruczołów, gdyż w świetle dostępnych danych występuje ona znacznie częściej niż dotychczas przypuszczano i należy do jednych z częstszych schorzeń endokryno-logicznych. Wyniki badań ostatnich lat przy-czyniły się do lepszego poznania mechani-zmów kontrolujących procesy wytwarzania parathormonu (PTH) oraz jego działania na poziomie tkanek docelowych. Fakt ten, jak również duży postęp w zakresie biologii mo-lekularnej, pozwolił na wyjaśnienie podłoża wielu schorzeń przytarczyc oraz umożliwił rozpoznawanie nowych jednostek klinicz-

nych, warunkujących zaburzoną sekrecję i działanie receptorowe PTH. W naszym artykule przedstawiamy etiopatogenezę, diagnostykę i leczenie rzadko spotykanych zaburzeń funkcji przytarczyc oraz chorób wynikających z nieprawidłowego działania PTH na poziomie receptorowym w świetle wyników badań ostatnich lat. Choć niektóre omawiane schorzenia należą do kazuistyki, nierozpoznane i nieleczone, lub rozpoznane błędnie jako schorzenia innych narządów i w konsekwencji nieprawidłowo leczone, mogą w istotny sposób pogorszyć stan kli-niczny chorego i zwiększyć ryzyko powikłań, a nawet zgonu.

Rzadkie postacie pierwotnej nad-czynności przytarczyc

Zespoły mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej (MEN)

37Przegląd Lekarski 2014 / 71 / 1

Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1

EpidemiologiaZespół mnogiej gruczolakowatości

wewnątrzwydzielniczej typu 1 (multiple endocrine neoplasia type 1: MEN-1), okre-ślany niekiedy nazwą zespołu Wermera, charakteryzuje się współistnieniem gru-czolaków przytarczyc, guzów przedniego płata przysadki, wyspiaków trzustki lub hormonalnie czynnych guzów dwunastni-cy, którym niekiedy towarzyszą rakowiaki, gruczolaki nadnerczy i/lub tarczycy oraz nowotwory skóry i tkanki podskórnej [1,2]. Warunkiem rozpoznania zespołu MEN-1 jest stwierdzenie rozrostu, w co najmniej 2 z 3 głównych lokalizacji endokrynnych (przytarczyce, przysadka, trzustka) [3]. Rodzinny zespół MEN-1 definiuje się jako obecność co najmniej jednego chorego z klasycznym zespołem MEN-1 oraz co naj-mniej jednego krewnego pierwszego stopnia z obecnością nowotworu, w którejś z tych trzech lokalizacji [3]. W rzadkiej odmianie zespołu, postaci MEN-1 Burin, stwierdza się współistnienie nadczynności przytarczyc i guza prolaktynowego, przy bardzo rzadkich przypadkach występowania gruczolaków trzustki i dwunastnicy [4]. Zespół MEN-1 występuje ze zbliżoną częstością u obu płci [2]. Choroba charakteryzuje się autosomal-nie dominującym sposobem dziedziczenia i dużą penetracją (ok. 90%) genu [5]. W części przypadków choroba spowodowana jest nową mutacją, jednak pod względem obrazu klinicznego przypadki te nie różnią się od uwarunkowanych genetycznie [6]. Częstość zespołu MEN-1 wykazuje istotne różnice i w zależności od opracowania sięga od 0,02 do 0,2 przypadki na 1000 osób [2]. Natomiast w badaniach autopsyjnych zmia-ny odpowiadające MEN-1 stwierdza się w około 0,25% przypadków [7].

PatogenezaPrzyczyną choroby jest mutacja genu

MEN-1 zlokalizowanego na długim ramieniu (w rejonie q13) chromosomu 11, kodującego powstawanie 610-aminokwasowego białka, meniny, o nie w pełni poznanej jak dotąd funkcji, które może hamować aktywność transkrypcyjną czynnika JunD, być inhibi-torem ekspresji telomerazy i tym samym działać jako endogenny supresor nowotwo-rów [8]. Powstanie zespołu MEN-1 najlepiej tłumaczy teoria “dwóch zdarzeń” Knudsona (two-hit hypothesis), według której do roz-poczęcia tworzenia guza wymagana jest obecność dwóch mutacji tego genu. Pierw-sza z nich ma charakter germinalny, podlega transmisji genetycznej i jest najczęściej mutacją punktową [7]. Choć jej obecność nie doprowadza do manifestacji klinicznej zespołu, powoduje ona jednak rozwój tzw. stanu heterozygotyczności. Natomiast dru-ga mutacja, somatyczna, dotyczy zwykle predysponowanych komórek endokrynnych i może polegać na utracie fragmentu chro-mosomu (bez lub z duplikacją), rekombinacji mitotycznej czy też mutacji punktowej [5]. Dopiero to drugie zdarzenie powodując utratę heterozygotyczności doprowadza do sytuacji, w której oba allele genu MEN-1 są nieaktywne, czego wynikiem jest wystą-pienie klinicznej manifestacji choroby [9].

Obraz postaci sporadycznej jest zbliżony za wyjątkiem faktu, iż obie mutacje doty-czą komórek somatycznych [2]. Jak dotąd stwierdzono istnienie ponad 200 różnych mutacji, które rozmieszczają się praktycznie równolegle w obrębie dziewięciu z dziesię-ciu eksonów kodujących gen MEN-1 [10]. Chociaż pewne mutacje są stwierdzane częściej niż inne, nie wykazano obecności miejsc szczególnie predysponowanych do występowania mutacji (tzw. hot spots), jak również nie obserwowano istnienia zależ-ności pomiędzy typem mutacji, a obrazem fenotypowym choroby (stwierdzanej w ze-spole MEN-2) [9]. Najczęściej stwierdzane mutacje dotyczyły kodonów: 83, 84, 209-211 oraz 514-516, których wspólną cechą jest obecność niestabilnych sekwencji DNA [7]. W nielicznych przypadkach u niektórych chorych nie obserwowano mutacji genu MEN-1; przypuszcza się, że u tych chorych mutacje dotyczą niekodujących rejonów genu [7]. Biorąc pod uwagę charakter dzie-dziczenia i wysoką penetrację genu istnieje praktycznie 50% prawdopodobieństwo ujawnienia się choroby u krewnego I stopnia [2]. Penetracja mutacji genu MEN-1 jest różna, przy czym w istotny sposób zależy od wieku: jest zwykle nieobecna poniżej 8 roku życia, sięga 50% w wieku 20 lat i 95% w wieku 40 lat [10].

Objawy klinicznePierwotna nadczynność przytarczyc

jest zwykle najwcześniejszą i najczęstszą manifestacją zespołu MEN-1 [7]. Ocenia się, że częstość nadczynności przytarczyc w zespole MEN-1 wynosi średnio około 90% [12]. Pacjenci z nadczynnością przytarczyc, wchodzącą w skład MEN-1, są średnio 30 lat młodsi niż osoby z postacią izolowaną [11]. Przypadki jej ujawnienia się w tym zespole obserwowano jednak nawet u dzieci 5-7 letnich [7]. W jednym z opracowań, u osób w wieku 20 lat pierwotną nadczynność przy-tarczyc obserwowano, u co drugiej osoby z MEN-1, zaś w wieku 40 lat odsetek ten osią-gnął poziom 98% [11]. Natomiast prawdopo-dobieństwo występowania zespołu MEN-1 w grupie chorych z pierwotną nadczynnością przytarczyc szacuje się na zaledwie 2-4% [3]. Zmiany są obecne zwykle w trzech lub czterech przytarczycach, choć stopień powiększenia poszczególnych gruczołów może być różny [3]. W około 20% przypad-ków stwierdzić można objęcie procesem chorobowym dodatkowej tkanki przytarczyc [1]. Inną charakterystyczną właściwością ze-społu MEN-1 jest fakt, że praktycznie nigdy nie rozwija się rak przytarczyc [12].

Rozwój histopatologiczny zmian wcho-dzących w skład zespołu MEN-1 jest cha-rakterystyczny. Najwcześniej stwierdzanym obrazem jest rozlany rozrost dotkniętych chorobą tkanek gruczołowych, który w przypadku narządów parzystych jest naj-częściej obustronny. Następnie dochodzi do powstania zmian wieloogniskowych, które ulegają przekształceniu w struktury mikro- i makroguzkowe [4, 5]. W chwili roz-poznania u większości osób z tym zespołem stwierdza się ogniskowy lub uogólniony przerost komórek głównych, rzadziej zmiany gruczolakowe, przy czym nasilenie zmian hi-stopatologicznych nie koreluje ze stężeniem

wapnia czy PTH [12]. U większości pacjentów z zespołem

MEN-1 nadczynność przytarczyc przebiega bezobjawowo, jednak u niektórych z nich choroba może manifestować się zmianami kostnymi, kamicą nerek, osłabieniem czy bólami mięśniowymi, postępującą demine-ralizacją kości i znamienną hiperkalcemią 1 [12]. W przeciwieństwie do większości obja-wów występujących ze zbliżoną częstością jak w postaciach sporadycznych, częściej dochodzi do ujawnienia się owrzodzeń tra-wiennych, wynikających z typowego dla tego zespołu współwystępowania gruczolaka wy-dzielającego gastrynę (gastrinoma) [11].

RozpoznanieDiagnostyka laboratoryjna nadczynności

przytarczyc u chorych z zespołem MEN-1 jest taka sama jak w sporadycznej postaci tej choroby [12]. W przeciwieństwie jednak do istotnej wartości badań hormonalnych, mniejszą rolę przypisuje się badaniom obrazowym z uwagi na ich stosunkowo niewielką czułość oraz zwykle radykalny charakter zabiegu [4]. Dla przykładu czułość scyntygrafii z 99mTc-sestamibi w diagnostyce nadczynności przytarczyc w zespole MEN-1 jest oceniana na 60%, w stosunku do ponad 90% czułości w wykrywaniu gruczolaków tego narządu [5]. Dlatego stwierdzenie u osoby podejrzanej o MEN-1 podwyższo-nych stężeń wapnia i PTH nie wymaga rutynowej przedoperacyjnej diagnostyki lokalizacyjnej, ponieważ w czasie zabiegu obowiązuje kontrola wszystkich przytarczyc [12]. Diagnostykę taką uważa się jednak za wskazaną w przypadku rozważania reopera-cji oraz powtórnej operacji w celu wykrycia nieprawidłowych przytarczyc zlokalizowa-nych ektopowo [13]. Niewielka jest również przydatność technik biologii molekularnej, z uwagi na fakt, że w zespole tym mutacje dotyczą różnych rejonów genu i dlatego wykonywanie badań genetycznych nie może być w chwili obecnej postępowaniem alternatywnym, zastępującym diagnostykę kliniczną [7, 12].

LeczenieLeczeniem z wyboru nadczynności przy-

tarczyc jest postępowanie operacyjne, wska-zane u wszystkich pacjentów z zespołem MEN-1. Obowiązuje jedna z dwóch technik: subtotalna paratyreoidektomia z postawie-niem około 20-50 mg unaczynionej tkanki w gruczole, który makroskopowo najbardziej odpowiada zdrowej przytarczycy lub totalna paratyreoidektomia z autotransplantacją przytarczyc [1, 7]. Brak randomizowanych badań klinicznych porównujących obie te strategie uniemożliwia uzyskanie odpowiedzi na pytanie, która z nich jest lepsza [9]. Należy pamiętać, że z uwagi na względnie dużą czę-stość występowania ektopowych przytarczyc w grasicy oraz możliwość lokalizacji w gra-sicy (szczególnie u mężczyzn) rakowiaków, należy wykonać równoczesną tymektomię [13]. Ponieważ u wielu osób dochodzi do pooperacyjnej niedoczynności przytarczyc zaleca się krioprezerwację przytarczyc (w celu ich ewentualnej autotransplantacji) [12]. Tak radykalny charakter zabiegu operacyj-nego wynika z faktu, iż odsetek nawrotów nadczynności przytarczyc po operacji sięga


50% po 8-10 latach [5]. Brakuje również jednoznacznie akceptowanych poglądów dotyczących momentu podejmowania się zabiegu. Wczesna paratyreoidektomia zmniejsza ryzyko powikłań pierwotnej nadczynności przytarczyc, jednak odłoże-nie zabiegu w czasie czyni go technicznie prostszym [3]. Pacjenci, u których wykonano paratyreoidektomię powinni być poddawani raz do roku badaniom w kierunku stężenia wapnia oraz rozwoju guzów trzustkowych lub przysadkowych [11]. Częstość nawrotów nadczynności przytarczyc w zespole MEN-1 jest duża, gdyż ocenia się ją na 50% w ciągu 8-12 lat od zabiegu [11]. Punktem jej wyjścia może być pozostawiona tkanka przytarczyc tkanka ektopowa, zlokalizowana na szyi i w śródpiersiu lub fragmenty przytarczyc prze-szczepione na przedramieniu [13]. Powtórny zabieg operacyjny podejmowany w przy-padku utrzymującej się lub pojawiającej się ponownie hiperkalcemii jest znacznie trud-niejszy niż pierwsza operacja i związany jest ze zmniejszonym prawdopodobieństwem powodzenia oraz zwiększonym ryzykiem uszkodzenia nerwów krtaniowych górnych i wstecznych [4]. Ponadto wymagane jest leczenie operacyjne gruczolaków o innej lokalizacji.

Badanie przesiewowe w kierunku ze-społu MEN-1 zaleca się rozpocząć od około 8 roku życia i przeprowadzać przynajmniej raz do roku, praktycznie do końca życia u wszystkich osób z obecnością genu MEN-1 i/lub udokumentowanym wywiadem rodzin-nym w kierunku tego zespołu (opisywano przypadki pierwszego ujawnienia się cho-roby w ósmej dekadzie życia) [2]. Powinny one, poza wywiadem i badaniem fizykalnym, obejmować: ocenę stężenia wapnia i prolak-tyny u wszystkich osób; natomiast pomiary stężeń hormonów przewodu pokarmowego i hormonalne testy czynnościowe zaleca się przeprowadzać jedynie w przypadku obecności objawów sugerujących występo-wanie stanów ich nadmiaru [7, 10]. Badania obrazowe zaleca się wykonywać raz na 3-5 lat [10].

Zespół mnogiej gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 2

EpidemiologiaZespół mnogiej gruczolakowatości we-

wnątrzwydzielniczej typu 2 (multiple endo-crine neoplasia type 2 - MEN-2) jest rzadko występującym schorzeniem wrodzonym, charakteryzującym się obecnością zmian rozrostowych w tarczycy, nadnerczach i przytarczycach [2]. Przyjmuje się, iż na schorzenie to choruje 1 na 40 000 osób, przy czym liczba rodzin na świecie z po-świecie z po- z po-twierdzonym genetycznie zespołem MEN-2 nie przekracza tysiąca [4]. Zespół MEN-2 występować może w jednej z trzech posta-ci, przy czym zmiany w przytarczyczach charakterystyczne są wyłącznie dla typu MEN-2A, określanego niekiedy mianem zespołu Sipple’a, stanowiącego ponad 80% przypadków zespołu MEN-2, w którym stwierdza się obecność raka rdzeniastego tarczycy, guza chromochłonnego oraz pierwotnej nadczynności przytarczyc [3]. W rzadkich przypadkach zespół MEN-2A współistnieje z objawami liszaja amyloido-wego lub choroby Hirschprunga (całkowita

lub częściowa aganglioza odbytnicy i jelita grubego) [4]. Zaburzenia funkcji przytarczyc nie występują natomiast w typie 2B (zespole Gorlina), w którym rakowi rdzeniastemu tar-rdzeniastemu tar- tar-czycy i guzowi chromochłonnemu towarzy-szą zaburzenia rozwojowe ze strony układu nerwowego i szkieletu, ani w rodzinnym typie raka rdzeniastego tarczycy, w którym nowotwór tarczycy stanowi jedyną manife-stację kliniczną zespołu MEN [5].

Patogeneza U podłoża zespołu MEN-2 leży punk-

towa mutacja protoonkogenu RET, który koduje przezbłonowy receptor kinazy ty-rozynowej [10]. Receptor ten jest częścią kompleksu wielobiałkowego, służącego jako miejsce wiązania neurotropowego czynnika wzrostu pochodzenia glejowego (GDNF - glial-derived neutrophic factor), któremu przypisuje się rolę w wykształceniu grze-bienia nerwowego oraz rozwoju i migracji komórek tkanki neuroendokrynnej [4]. Gen RET jest zlokalizowany w regionie pericen-tromerowym chromosomu 10 (10q11.2) i składa się z 21 eksonów [10]. W zespole MEN-2A mutacje punktowe, dotyczące w większości jednego z pięciu kodonów cyste-inowych, w eksonach 10 i 11 (w 85% kodonu 634), doprowadzają do aktywacji genu RET wskutek nasilania homodimeryzacji domeny zewnątrzkomórkowej [2,10].

Objawy kliniczneNadczynność przytarczyc jest stwier-

dzana w około 20-30% przypadków zespołu MEN-2A, a więc znacznie rzadziej niż w zespole MEN-1 [1]. Z wystąpieniem nad-czynności przytarczyc wiąże się najczęściej obecność typowej mutacji w kodonie 634 [14]. W największym z dostępnych obecnie opracowań średni wiek pacjentów z ME-N-2A w chwili rozpoznania nadczynności przytarczyc wynosił 38 lat [1]. Nadczynność przytarczyc miała przebieg bezobjawowy aż u 84% osób, zaś najczęstszym objawem stwierdzanym u 15% pacjentów była kami-u 15% pacjentów była kami-% pacjentów była kami-ca nerek [1]. W wyjątkowych przypadkach opisywano zespół MEN-2A przebiegający ze stężeniem wapnia przekraczającym 12 mg/d - w tych przypadkach na plan pierwszy wysuwały się objawy przełomu hiperkalce-micznego [15].

RozpoznanieIstnieją istotne różnice w manifestacji kli-

nicznej nadczynności przytarczyc pomiędzy osobami z zespołem MEN-2A i MEN-1 [2]. W zespole MEN-2A nadczynność przytar-czyc rozpoznawana jest często w czasie tyreoidektomii, wykonywanej z powodu raka rdzeniastego tarczycy, lub po niej, podczas gdy w zespole MEN-1 jest najczęściej pierw-szą manifestacją tego zespołu [1]. W przeci-wieństwie do często objawowego przebiegu w zespole MEN-1, nadczynność przytarczyc w zespole MEN-2A ma mniejsze nasilenie lub przebiega zupełnie bezobjawowo [1]. Ponadto, o ile w zespole MEN-1 zajęte są przeważnie wszystkie przytarczyce, w MEN-2A proces chorobowy może dotyczyć tylko niektórych z nich (a nawet ograniczać się do jednego gruczołu) [16].

LeczenieZ uwagi na bezobjawowy lub skąpoobja-

wowy przebieg nadczynności przytarczyc doraźne leczenie tego stanu nie jest prak-leczenie tego stanu nie jest prak- tego stanu nie jest prak-tycznie nigdy wymagane [14]. Leczenie ope-racyjne nadczynności przytarczyc u chorych z zespołem MEN-2A jest zagadnieniem kon-trowersyjnym [13]. Z uwagi na łagodny obraz kliniczny i mniejsze niż w zespole MEN-1 prawdopodobieństwo wznowy, niektórzy autorzy zalecają podejście konserwatywne, polegające na usunięciu jedynie powiększo- na usunięciu jedynie powiększo-nych gruczołów z zaoszczędzeniem grasicy [13]. Natomiast w przypadku hiperkalcemii o większym nasileniu część autorów stosuje postępowanie analogiczne do leczenia zespołu MEN-1 [14]. Polega ono albo na resekcji 3 i ½ przytarczyc albo na całkowitej paratyreoidektomii z przeszczepieniem całej niezmienionej przytarczycy lub jej fragmentu w obręb przedramienia [13]. Usunięcie przytarczyc jest zwykle dokonywane w czasie tyreoidektomii, zaś wskazaniami do przeprowadzenia tego zabiegu są: cechy nadczynności przytarczyc (kliniczne lub stwierdzane w badaniach biochemicznych) oraz powiększenie przytarczyc w czasie eksploracji okolicy tarczycy [13]. Nawet cechy łagodnej nadczynności przytarczyc uzasadniają celowość ich usunięcia [3]. Chociaż często nie wszystkie przytarczyce są powiększone, w większości przypadków stwierdza się objęcie procesem chorobo-procesem chorobo- chorobo-wym więcej niż jednego gruczołu [15]. Dlate-go gruczołu [15]. Dlate-. Dlate-go podobnie jak w leczeniu zespołu MEN-1 obowiązuje zawsze obustronna eksploracja szyi z oceną wszystkich przytarczyc [3]. W przeciwieństwie do zespołu MEN-1 nie jest wymagane rutynowe usunięcie grasicy [13]. W każdym przypadku przed podjęciem postępowania operacyjnego pacjenci po-winni być poddani diagnostyce w kierunku guza chromochłonnego w celu wykluczenia ewentualnego przełomu w czasie zabiegu operacyjnego [2]. Nadczynność przytarczyc w zespole MEN-2A nie jest wrażliwa na radioterapię [15]. Uważa się, iż pacjenci z zespołem MEN-2 powinni być poddawani corocznemu badaniu w kierunku nadczyn-ności przytarczyc obejmującemu ocenę stężenia wapnia i PTH [14].

W diagnostyce zespołu MEN-2, jak również w wykrywaniu osób, zagrożonych wystąpieniem tego schorzenia istotne zna-czenie przypada badaniom genetycznym w kierunku obecności mutacji genu RET, wykonywanych zwykle z zastosowaniem reakcji polimerazy łańcuchowej [10].

Rak przytarczycEpidemiologiaDotychczas opisano około 700 przypad-

ków raka przytarczyc [17]. Szacuje się, że stanowi on 0,005% przypadków wszystkich nowotworów złośliwych oraz niecały 1% wszystkich przypadków pierwotnej nad-czynności przytarczyc [8, 18]. Jedynie w populacjach Japonii i Włoch częstość roz-poznawania raka u chorych na pierwotną nadczynność przytarczyc sięga 5% [19]. Rak przytarczyc występuje ze zbliżoną częstością u obu płci, pomimo 3-4-krotnie większej częstości łagodnych postaci pier-wotnej nadczynności przytarczyc u kobiet [18]. Pomimo stosunkowo niewielkiej zło-


śliwości, rozpoznanie raka przytarczyc jest stawiane zwykle w zaawansowanym stopniu choroby. W chwili rozpoznania stwierdza się wówczas zajęcie węzłów chłonnych, obec-ność przerzutów odległych, jak również dużą tendencję do wznowy po dokonaniu zabiegu [19]. Rak przytarczyc u większości chorych ma charakter sporadyczny. Niekiedy jed-nak współistnieje z innymi schorzeniami, a zwłaszcza opisanym poniżej hyperpa-rathyroidism jaw tumour syndrome oraz przewlekłą niewydolnością nerek. Związek z tą ostatnią chorobą, stwierdzony u około 20 chorych, co stanowi w przybliżeniu 3% wszystkich przypadków raka przytarczyc, dotyczył osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych przewlekłej dializote-rapii przez średnio 6 lat [19]. Przewlekła niewydolność jest jedynym schorzeniem, w którym częstość raka przytarczyc była trzykrotnie większa u kobiet niż mężczyzn [20]. Przyjmuje się, że wskutek przewle-kłego pobudzania przytarczyc, w ciężkiej niewydolności nerek, dochodzić może do transformacji nowotworowej przerośniętych przytarczyc [21]. W kazuistycznych przypad-kach rak przytarczyc występował u osób z uprzednim napromieniowaniem okolicy szyi [19], u chorych z rodzinną pierwotną nadczynnością przytarczyc (szczególnie postaciami dziedziczącymi się autosomal-nie dominująco) [6] oraz u osoby z wtórną nadczynnością tego narządu na tle choroby trzewnej [8]. Z uwagi na dużą rzadkość raka przytarczyc w tych jednostkach klinicznych, nie można wykluczyć, że związek ten jest przypadkowy. Dużo kontrowersji wzbudza ponadto teoria, że łagodny histopatologicz-nie gruczolak przytarczyc może poprzedzać rozwój raka. Choć istnieją dane na taką sekwencję zdarzeń, niewykluczone, że są one konsekwencją przeoczenia obecności komórek nowotworowych w wyjściowych biopsjach [22]. W przeciwieństwie do innych nowotworów, zmiany w przytarczycach w przebiegu MEN typu 1 i 2A mają praktycznie wyłącznie charakter łagodny [5].

PatogenezaU wielu chorych na raka przytarczyc

obserwuje się nieprawidłowości genetyczne. Najbardziej charakterystycznymi z nich są: mutacja protoonkogenu PRAD1, którego produktem jest białko cyklina D1 oraz mu-tacje genów supresorowych nowotworów: Rb (retinoblastoma tumour suppessor gene) oraz p53 [17]. W powstawaniu raka przytarczyc pewną rolę odgrywać również może prawidłowa aktywność zależnego od cykliny inhibitora kinazy p27kip1, regulują-cego przejście z fazy G1 do fazy S cyklu ko-mórkowego [23], utrata fragmentów 1p, 4q i 13q oraz obecność dodatkowego materiału genetycznego w rejonie 1q, 9q, 16p, 19p i Xq [6]. U chorych z hyperparathyroidism jaw tumour syndrome oraz rzadko w sporadycz-nych postaciach raka przytarczyc stwierdza się inaktywującą mutację genu HRPT2 [24]. Nie stwierdza się natomiast typowej dla zespołu MEN-1 utraty heterozygotyczności w rejonie 11q13 [23].

Objawy kliniczneRak przytarczyc ujawnia się najczęściej

w piątej dekadzie życia, a więc około 10

lat wcześniej jak łagodne gruczolaki tego narządu [17]. W momencie rozpoznania odsetek zmian wyczuwalnych palpacyjnie wynosi 20-50%, podczas gdy w łagodnych gruczolakach wyczuwalny guz przytarczyc jest stwierdzany bardzo rzadko [25]. Choć u 75% osób odpowiada za objawy kliniczne nadczynności przytarczyc, u co czwartej osoby rak przytarczyc jest nieaktywny hormonalnie [22]. W zaawansowanych po-staciach choroby dominują objawy kliniczne hiperkalcemii: łatwe męczenie, osłabienie, utrata masy ciała, brak łaknienia, poliuria, wzmożenie pragnienia, nudności i wymioty [24]. Objawy te mogą doprowadzać do rozwoju przełomu hiperkalcemicznego, stanowiącego niekiedy pierwszą manife-stację kliniczną raka przytarczyc [8], która w przypadku nierozpoznania i nieleczenia może doprowadzić do zgonu [24]. Znacznie częściej niż w łagodnych postaciach nad-czynności przytarczyc w raku tego narządu obserwuje się powikłania nerkowe (kamica i/lub wapnica nerek, kwasica cewkowa proksymalna, aminoacyduria, glikozuria, nerkowa postać moczówki prostej, rzadko niewydolność nerek), zmiany kostne (podo-kostnowa resorpcja kości, torbiele kostne, zmiany o charakterze osteitis cystica fibrosa, guzy brunatne, osteoporoza kości korowej), powikłania ze strony przewodu pokarmo-wego (owrzodzenia trawienne, zapalenie trzustki), nadciśnienie tętnicze, zaburzenia nerwowo-mięśniowe (osłabienie oraz łatwa męczliwość, dotyczące przeważnie mięśni proksymalnych kończyn dolnych) oraz objawy psychiatryczne stany depresyjne, ostre psychozy oraz zaburzenia funkcji pamięciowych) [17,26]. Zwraca uwagę częste współistnienie zmian nerkowych i kostnych [25].

Poza objawami hormonalnymi rak przy-tarczyc powodować może objawy miejsco-we, zwłaszcza dysfagię oraz chrypkę, spo-wodowane odpowiednio uciskiem na przełyk i nerw krtaniowy wsteczny [24]. Są one częstsze w guzach pozbawionych aktyw-ności hormonalnej, które wskutek braku wy-kładników klinicznych hiperkalcemii w chwili rozpoznania osiągają większe rozmiary niż guzy wytwarzające PTH [22]. Najczęstszymi miejscami przerzutów raka przytarczyc są płuca (40%), węzły chłonne szyi (30%) oraz wątroba (10%) [6,23]. Stwierdzano ponadto obecność przerzutów do kości, mózgu, opłucnej, osierdzia i trzustki [19]

RozpoznanieW porównaniu z innymi postaciami

pierwotnej nadczynności przytarczyc, w przypadku raka, hiperkalcemia osiąga szczególnie wysokie wartości, przekracza-jąc często 14 mg/dl. Towarzyszy jej wybitnie zwiększone stężenie PTH przekraczające co najmniej pięciokrotnie górną granicę nor-my (w zmianach łagodnych wzrost stężenia tego hormonu rzadko przekracza normy więcej niż trzykrotnie [17]), a w niektórych przypadkach zwiększenie stężenia PTH może być nawet czterdziestokrotne [17]. Wyjątek stanowią pacjenci z hormonalnie czynnym rakiem przytarczyc rozwijającym się na tle przewlekłej niewydolności nerek leczeni dializoterapią, u których stężenie wapnia mieści się w granicach normy lub

nieznacznie ją przekracza, zaś stężenie PTH jest podwyższone 2-5-krotnie [20]. Za obecnością raka przytarczyc przema-wiać może również zwykle podwyższone stężenie fosfatazy alkalicznej (w łagodnej nadczynności przytarczyc mieści się ono zwykle w górnych granicach normy) oraz zwiększone stężenie podjednostek α i/lub ß gonadotropiny kosmówkowej [19]. Z uwagi na duże wymiary jest on zwykle (70-80% przypadków) wykrywalny w badaniu USG przytarczyc oraz w scyntygrafii z zastoso-waniem 99Tc-sestamibi [20]. W obrazach uzyskanych techniką MR zmienione przy-tarczyce mają obraz struktur izo- lub hipoin-tensywnych (podobnie do mięśni i tarczycy), wzmacniających się po podaniu gadolinu w obrazach T1-zależnych i hiperintensywne w obrazach T2-zależnych; odpowiada to cechom zmiany bogatokomórkowej po-zbawionej ognisk degeneracyjnych oraz włóknienia [17]. Ponieważ podobny obraz dają również powiększone węzły chłonne, różnicowanie w MR tych dwóch patologii jest bardzo trudne [17].

Rak przytarczyc jest słabo odgraniczo-nym od otoczenia, twardym guzem, zwykle o szarym lub szaro-białawym zabarwieniu, który wskutek naciekania sąsiednich tkanek ściśle do nich przylega [23]. Za złośliwym charakterem zmiany w przytarczycach prze-mawia duża jej wielkość (powyżej 3-4 cm), brak przesuwalności w stosunku do otocze-nia, miejscowy naciek przyległych struktur (tarczyca, mięśnie, nerw krtaniowy wstecz-ny, przełyk czy tchawica) oraz powiększenie okolicznych węzłów chłonnych [25]. Stwier-dzenie obecności raka w jednym gruczole nie zwalnia lekarza od oceny pozostałych przytarczyc, gdyż jak omówiono to już wyżej, powyższy nowotwór może współistnieć z innymi gruczolakami lub przerostem przy-tarczyc [21,25]. Podobnie jak w przypadku wielu innych nowotworów złośliwych gruczo-łów wydzielania wewnętrznego brakuje jed-noznacznych kryteriów histopatologicznych złośliwości raka przytarczyc i dlatego pewne jego rozpoznanie można postawić jedynie w przypadku obecności naciekania otacza-jących tkanek lub wykrycia przerzutów od-ległych [18]. W rozpoznawaniu raka pewną rolę odgrywają kryteria opracowane przez Schantza i Castlemana, zgodnie, z którymi za obecnością nowotworu złośliwego prze-mawia: (1) występowanie jednolitej warstwy komórek (zwykle głównych), tworzących struktury płacikowe, (2) naciekanie torebki lub naczyń krwionośnych oraz (3) obecność figur podziału w komórkach miąższowych, wymagającej różnicowania z mitozami komórek śródbłonka [22]. Za złośliwością przemawiają ponadto: obecność ognisk martwicy, cechy aneuploidii czy atypii jąder oraz układanie się komórek nowotworowych w rozety [18]. W różnicowaniu ze zmianami łagodnymi pewne znaczenie odgrywają również badania ekspresji genu Rb, bada-nie immunohistochemiczne umożliwiające wykrycie samego białka Rb oraz badanie w kierunku ekspresji antygenu Ki-67 [17]. Z powodu stosunkowo niewielkiej wartości diagnostycznej oraz ryzyka przedostania się komórek nowotworowych do sąsiednich narządów rak przytarczyc stanowi przeciw-wskazanie do biopsji [8].


LeczenieW około 50% przypadków radykalne

usunięcie zmienionych nowotworowo przy-tarczyc jest postępowaniem zapewniającym wieloletnie przeżycie [18]. Odsetek przeżyć pięcioletnich waha się w zależności od staty-styk od 40% do 86%, podczas gdy przeżycia dziesięcioletnie sięgają 49% [6]. Najczęst-szą przyczyną zgonu chorych z rakiem przy-tarczyc są objawy hiperkalcemii, natomiast rzadziej jest on spowodowany miejscową inwazją guza [6]. Wznowa, stwierdzana w około 50% przypadków, jest stwierdzana najczęściej po 1-5 latach od zabiegu ope-racyjnego [25]. Stopień inwazyjności raka przytarczyc wykazuje istotne różnice między poszczególnymi przypadkami, sięgając od nowotworu o minimalnym stopniu inwazyj-ności, do guzów z agresywnym wzrostem, naciekających sąsiednie struktury, i tworzą-cych przerzuty odległe [23]. Obecność w badaniu histopatologicznym triady objawów: dużych jąder, ponad pięciu mitoz w polu widzenia oraz martwicy, jest związana z agresywnym i nawrotowym przebiegiem choroby [22]. Natomiast wczesne posta-wienie rozpoznania, radykalne leczenie chirurgiczne guza, brak naciekania tkanek otaczających i niewystępowanie przerzutów odległych, są uważane za czynniki korzyst-ne pod względem rokowniczym [6].

Leczeniem z wyboru raka przytarczyc jest blokowa resekcja guza razem z lobekto-mią i usunięciem cieśni tarczycy oraz w przy-padku objęcia sąsiednich struktur (w tym nerwu krtaniowego wstecznego) również ich resekcja [24]. W trakcie zabiegu należy bezwzględnie unikać uszkodzenia torebki guza, gdyż może ono spowodować miejsco-wy rozsiew komórek nowotworowych [21]. Uzasadnione jest ponadto wycięcie węzłów chłonnych tchawiczo-przełykowych, przy-tchawiczych i węzłów chłonnych górnego śródpiersia [27]. Skutecznie i odpowiednio wcześnie wykonany radykalny zabieg operacyjny powoduje ustępowanie zmian miejscowych, zmian o charakterze osteitis fibrosa cystica i zwykle zapobiega wytwarza-niu nowych kamieni nerkowych, powoduje stopniowy wzrost gęstości mineralnej tkanki kostnej, zmniejsza ryzyko złamań, zwiększa siłę mięśniową, zmniejsza zagrożenie roz-wojem owrzodzeń trawiennych, zmniejsza przerost lewej komory i przynosi odczuwalną poprawę jakości życia [17,21,27].

W czasie zabiegu dochodzić może do wystąpienia samoistnych krwawień, wynika-jących z często dobrego unaczynienia guza [22]. W okresie pooperacyjnym wymagane jest monitorowanie stężenia wapnia i PTH, w celu wczesnego wykrycia nawrotu lub wykazania istnienia choroby nowotworowej na etapie uogólnienia [6,21]. Ponadto u niektórych chorych po zabiegu dochodzi do hipokalcemii, wskutek wzrostu wychwytu wapnia przez kości (tzw. “zespół głodnych kości”), wymagającej podawania wapnia i kalcytriolu [19]. W przypadku wznowy raka wskazany jest powtórny zabieg operacyjny [25]. Jeśli nawet nie jest on radykalny, re-sekcja zmiany umożliwia niejednokrotnie ustąpienie hiperkalcemii lub znaczne jej zmniejszenie [25].

Efektywność chemioterapii jest niewiel-ka [18]. Najczęściej zastosowanie znajdują

adriblastyna w monoterapii, adriblastyna z cyklofosfamidem i 5-fluorouracylem oraz nitrogranulogen z winkrystyną, cyklofos-famidem i daktynomycyną [19]. Niewielką skutecznością charakteryzuje się również łączne podawanie karboplatyny, bleomycy-ny oraz paklitakselu [25]. W kazuistycznych przypadkach przerzuty do płuc ustępowały po terapii dakarbazyną, fluorouracylem i cyklofosfamidem, natomiast zmiany w śródpiersiu i wysięk w opłucnej po meto-treksacie, adriblastynie, cyklofosfamidzie i lomustynie [20].

W pojedynczych przypadkach osób z przerzutami do kości pewną efektywność wykazywał oktreotyd [27]. Istnieją ponadto pojedyncze doniesienia o spadku stężenia PTH oraz zmniejszenia wielkości zmiany nowotworowej w następstwie immunizacji ludzkim i bydlęcym PTH oraz białkami o zbli-żonej do niego budowie [25]. W nielicznych przypadkach raka przytarczyc obserwowano poprawę w wyniku zastosowania radiotera-pii, polegającą na zapobieganiu wznowie po leczeniu radykalnym oraz zapobieganiu odrostowi nowotworu pozostawionego w czasie operacji w granicach mikroskopo-wych [23].

W przypadku wystąpienia przełomu hiperkalcemicznego, stosuje się typowe dla tego stanu postępowanie (nawodnienie, diuretyki pętlowe, bisfosfoniany, kalcytonina, mitramycyna oraz azotan galu) [17,26]. U chorych z cechami niewydolności nerek lub bardzo wysokim poziomem wapnia mogą istnieć wskazania do zastosowania hemodializy z zastosowaniem płynu bez- lub ubogowapniowego [18]. Istnieją pojedyn-cze dane przemawiające za możliwością stosowania w tych przypadkach również cinakalcetu [17].

Przewlekłe leczenie zachowawcze z za-stosowaniem związków podanych powyżej ma charakter wyłącznie paliatywny i stosuje się je wyłącznie w przypadku niepowodzenia zabiegu operacyjnego, zaawansowanego raka przytarczyc z przerzutami oraz istnienia chorób współistniejących uniemożliwia-jących leczenie zabiegowe [24]. Unikać należy natomiast fosforanów, z uwagi na ich ograniczoną skuteczność, częste objawy uboczne ze strony przewodu pokarmowego i niebezpieczeństwo powodowania zwapnień metastatycznych [26].

Hyperparathyroidism jaw tumour syndrome

Hyperparathyroidism jaw tumour syn-drome jest schorzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco, uwarunkowanym mutacją rejonu q21-q32 chromosomu 1 lub inaktywującą mutacją genu HRPT2, którego produktem jest białko parafibromina [18,24]. Obecna w tym zespole nadczynność przy-tarczyc współistnieje ze zmianami o typie dysplazji włóknisto-kostnej zlokalizowany-mi w obrębie żuchwy i/lub szczęki górnej [24,25]. U niektórych chorych z hyperpara-thyroidism jaw tumour syndrome stwierdza-no obecność guza Wilmsa, zwyrodnienia wielotorbielowatego nerek lub zmian w ner-kach o typie hamartoma [18,24]. Najbardziej charakterystyczną cechą tego zespołu jest bardzo duże zagrożenie obecnością zmiany o charakterze złośliwym w przytarczycach,

oceniane w przybliżeniu na 15% [17]. Jed-nak, nawet w tych przypadkach, w których nie dochodzi do rozwoju raka, stwierdza się najczęściej obecność atypowych komórek przytarczyc [18]. Brakuje swoistego leczenia tej jednostki klinicznej.

ParatyromatozaParatyromatoza polega na guzkowym

rozroście tkanki przytarczycznej w dolnej części szyi, górnej części śródpiersia oraz u osób z autotransplantacją przytarczyc w miejscu ich przeszczepienia [28]. Schorze-nie to, dotykające częściej kobiet niż męż-czyzn, może mieć charakter pierwotny lub wtórny [29]. W pierwszym przypadku rozwija się ona w wyniku przerostu ektopowych ognisk przytarczyc, obserwowanego w ze-społach MEN (głównie MEN-1). Natomiast postać wtórna, poza opisanym przypadkiem autotransplantacji, stanowi konsekwencję rozsiewu komórek przytarczyc u osób z przerostem, gruczolakiem lub rakiem tego gruczołu, u których w wyniku chirurgicznej manipulacji na przytarczycach w czasie zabiegu dochodzi do wydostania się części komórek poza obręb resekowanej tkanki i pozostawionych fragmentów przytarczyc [28]. W konsekwencji mogą one ulegać rozplemowi i doprowadzać do wystąpienia klinicznych cech nadczynności przytarczyc, niekiedy o ciężkim przebiegu [29]. Makro-skopowo paratyromatoza manifestuje się pod postacią ognisk o zabarwieniu żółto-bia-łym i wielkości od mikroskopowej do około 2 cm. Ogniska te, złożone z komórek zbliżo-nych morfologicznie do komórek głównych, lokalizują się zwykle w sąsiedztwie tkanek miękkich (zwłaszcza mięśni i tłuszczu) i wykazują pewną tendencję naciekanie tych tkanek, nie wnikając jednakże do naczyń krwionośnych i nie powodując reakcji de-smoplastycznej (włóknienia) [29]. Większe z tych ognisk mogą w badaniu USG suge-rować obecność powiększonych węzłów chłonnych i dopiero badanie scyntygraficzne umożliwia postawienie właściwego rozpo-znania [32]. Z uwagi na rozsiany charakter zmian leczenie operacyjne polegające na resekcji ognisk, choć zalecane, zwykle nie ma charakteru radykalnego. Stąd zwykle konieczne jest dodatkowe podawanie bis-fosfonianów [29]. Z uwagi na wysoki iloczyn Ca x P i wysoki poziom PTH w terapii para-tyromatozy próbuje się ponadto stosować kalcimimetyki (zwłaszcza cinakalcet), bę-dące lekami blokującymi receptor wapniowy (Calcium-sensing Receptor) [30].

Rzadkie postacie pierwotnej niedo-czynności przytarczyc

Autoimmunologiczny zespół wielo-gruczołowy typu 1

EpidemiologiaTyp 1 autoimmunologicznego zespołu

wielogruczołowego (APS1), określany nie-kiedy nazwą zespołu Whitakera, zespołu Blizzarda lub zespołu APEDEC (autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy) [31,32] jest stwierdzany bardzo rzadko. Jak dotąd opisano bowiem zaledwie około 500 przypadków tej choroby [33]. Największą zachorowalność obserwuje się wśród Finów, mieszkańców Sardynii oraz Żydów irańskich [34]. W Finlandii, która jest


krajem o największej liczbie opisanych jak dotąd przypadków, częstość APS1 jest oce-niana na 1 przypadek na 25 000 osób [31]. W Sardynii częstość powyższej choroby wy-nosi 1 przypadek na 14 400 osób, natomiast wśród Żydów irańskich 1 chory przypada na 9 000 osób [33]. W zależności od opracowa-nia stosunek kobiet do mężczyzn mieści się pomiędzy 0,8 a 1,5 [31]. Opisano, choć w rzadkich przypadkach, występowanie tego schorzenia u rodzeństwa [35].

PatogenezaAPS1 jest schorzeniem dziedziczonym

autosomalnie recesywnie [34]. U jego pod-łoża leży mutacja genu AIRE (Autoimmune Regulator gene), zlokalizowanego w rejo-nie q22 chromosomu 21 [36]. Gen ten ma długość 13kb i zawiera 14 eksonów, które kodują polipeptyd długości 545 aminokwa-sów [33,35]. Przyjmuje się, iż ekspresja tego czynnika odgrywa ważne znaczenie w dojrzewaniu limfocytów T w grasicy i uczestniczy w negatywnej selekcji komó-rek T reagujących z własnym antygenem [34,36]. Powyższy gen aktywuje bowiem koaktywator transkrypcyjny, odpowiedzialny za prezentację autoantygenów w grasicy i wytwarzanie zjawiska tolerancji w stosunku do własnych antygenów organizmu [34].

Chociaż u podłoża zespołu APS1, leży występowanie, co najmniej 46 mutacji genu AIRE, najczęściej stwierdza się występo-wanie jednej z czterech mutacji [34,36]. Mutacja nonsensowna w kodonie 257 (R257X) jest obecna u ponad 90% osób z tym zespołem w Finlandii, mutacja nonsen-sowna w kodonie 139 (R139X) występuje u powyżej 90% osób chorych na APS1 w Sardynii, natomiast mutacja nonsensowna w kodonie 85 (Y85C) jest stwierdzana u ogromnej większości dotkniętych APS1 Żydów irańskich [34,37]. Czwartą anoma-lią genetyczną jest delecja 13 par zasad (1085-1097del lub 964del13), opisywana najczęściej wśród Brytyjczyków oraz wśród Amerykanów pochodzenia europejskiego [36,37].

Istnieją dowody, iż specyficzne allele układu HLA klasy II, choć nie odpowiadają za powstanie samego schorzenia, determi-nują prawdopodobieństwo zajęcia pewnych narządów wewnętrznych. Na przykład obecność allelu DQB1*0602 zmniejsza, natomiast występowanie antygenu DR3 zwiększa u pacjentów z APS1 ryzyko roz-woju cukrzycy typu 1 [38].

Objawy kliniczneW większości przypadków schorzenie

zaczyna się w dzieciństwie [39]. Głównymi komponentami APS1 są przewlekła kandy-doza skóry i błon śluzowych, niedoczynność przytarczyc oraz autoimmunologiczna nie-wydolność nadnerczy [31,34]. Warunkiem postawienia rozpoznania tego schorzenia jest obecność, co najmniej dwóch z trzech głównych objawów tej choroby [34]. Wy-stępowanie pełnej triady objawów nie jest częste, gdyż ocenia się je na jedną trzecią wszystkich przypadków APS1 [40]. Pomimo iż APS1 jest zespołem monogenicznym zwraca uwagę heterogenna manifestacja kliniczna tej choroby, zaś czynniki przyczy-niające się do tak złożonego obrazu tego ze-

społu nie zostały jak dotąd poznane [33,41]. Najczęściej pierwsza manifestacja kliniczna tego zespołu ma miejsce w dzieciństwie, zaś trzy najważniejsze objawy rozwijają się przeważnie w ciągu pierwszych 20 lat życia [31,35]. Im wcześniej ujawniają się pierwsze objawy choroby, tym bardziej prawdopodob-ne jest zajęcie wielu narządów, natomiast im później dochodzi do ich wystąpienia tym liczba zajętych narządów jest mniejsza, zaś przebieg bardziej łagodny [31,39]. Jako pierwszy objaw APS1 rozwija się najczęściej przewlekła grzybica śluzówkowo-skórna, która ujawnia się zwykle około 5 roku życia, następnie (średnio w 8 roku życia) pojawia się niedoczynność przytarczyc, zaś najpóźniej, gdyż około 12 roku życia, cho-roba Addisona [37]. Niekiedy jednak odstęp czasu pomiędzy jedną z chorób a kolejnymi jest bardzo długi i w skrajnych przypadkach może być mierzony nawet w dziesiątkach lat [38]. Ponadto kolejność pojawiania się objawów składowych typu APS1 nie zawsze jest taka jak podano powyżej [32].

Kandydoza zaczyna się zwykle wkrót-ce po urodzeniu i objawia się najczęściej występowaniem zmian pleśniawkowych na języku, błonach śluzowych, w przełyku i na paznokciach [33]. Drożdżyca ma zawsze charakter powierzchniowy i nigdy nie towa-rzyszą jej cechy grzybicy układowej [38]. Choć przyczyna tego zjawiska pozostaje nieznana, niektórzy autorzy uważają, iż u jego podłoża leży selektywny defekt limfocy-tów T reagujących z Candida albicans, przy zachowanej prawidłowej odpowiedzi B-ko-mórkowej, chroniącej przed uogólnieniem powyższej infekcji [39,40]. Wykładnikiem defektu odpowiedzi komórkowej jest stwier-dzana u większości chorych anergia na antygeny Candida albicans i na tuberkulinę [32,41]. Długotrwale utrzymująca się kandy-doza zwiększa ryzyko nowotworów płasko-nabłonkowych jamy ustnej, języka i przełyku oraz gruczolakoraka żołądka [37].

Niedoczynność przytarczyc może sta-nowić jedyną endokrynopatię w APS1 - taka prezentacja kliniczna tego zespołu występu-je u większości Żydów irańskich i u około 20% Finów [33]. Występowanie pozornie idiopatycznej niedoczynności przytarczyc powinno w związku z tym zawsze budzić podejrzenie zespołu APS1 [42]. W każdym przypadku przewlekłej niedoczynności przytarczyc wykluczyć należy obecność innych schorzeń, w których może być ona stwierdzana, takich jak: zespół DiGeorge’a, zespół Kenneya-Caffey’a oraz zespół Ba-rakata [40]. Podobnie jak w sporadycznych postaciach choroby, u osób z APS1 typową prezentacją kliniczną niedoczynności przy-tarczyc jest tężyczka [39]. Mogą występo-wać również zwapnienia jąder podstawy mózgu (zespół Fahra), zaćma, zapalenie spojówek oraz obrzęk tarczy nerwu wzro-kowego [39]. Hipoplazja szkliwa dotyczy wyłącznie zębów stałych i jest stwierdzana u większości, lecz nie u wszystkich cho-rych [34]. Drugą charakterystyczną cechą dotyczącą paznokci (poza grzybicą) jest obecność w nich drobnych zagłębień (pitted nails), które nie mają związku z kandydozą paznokci [34]. Ciekawym odkryciem było stwierdzenie u co trzeciej osoby wyraźnie zaznaczonych zwapnień zlokalizowanych w

błonie bębenkowej [32,39]. Niedoczynność przytarczyc charakteryzuje się hipokalce-mią [35] i dlatego pojawienie się u osoby z niedoczynnością przytarczyc hiperkalcemii wymaga starannej oceny chorego, gdyż objaw ten może być pierwszą manifestacją kliniczną rozwijającej się niewydolności nadnerczy [38,41,43].

Częstość choroby Addisona u osób z APS1 szacuje się na 60-70% [34]. Naj-wcześniejszym obrazem dysfunkcji kory nadnerczy jest zwiększenie aktywności reninowej osocza, któremu towarzyszy prawidłowy lub niski poziom aldosteronu [44]. Przemawia to za tym, iż warstwa kłęb-kowata jest najwcześniej dotkniętą chorobą częścią kory nadnerczy [34]. W bardziej za-awansowanych przypadkach uszkodzenia nadnerczy zwraca uwagę brak reakcji lub niedostateczna reakcja kortyzolu na podanie tetrakozaktydu [34]. Sama obecność prze-ciwciał nie zawsze oznacza, iż postęp zmian destrukcyjnych w nadnerczach doprowadzi do ich niewydolności, jednak stwierdzenie wzrostu aktywności reninowej dowodzi postępującej progresji do klinicznie jawnej niedoczynności nadnerczy [44].

Do innych manifestacji układowych zespołu APS1 zalicza się: przedwczesne wygasanie czynności jajników, pierwotną niewydolność jąder, cukrzycę typu 1, lim-focytarne zapalenie przysadki mózgowej, niedokrwistość Addisona-Biermera, auto-immunologiczne zapalenie wątroby, łysienie plackowate czy bielactwo nabyte [34,37]. Powyższe schorzenia mogą ujawniać się w różnym wieku, zwykle późniejszym niż główne składowe APS1 (nawet w piątej dekadzie życia) [42]. Częstość przedwcze-snego wygasania czynności jajników, jest oceniana na 39% kobiet w wieku 15 lat i 72% kobiet w wieku 40 lat [1]. U kobiet w młodszym wieku wykładnikiem współistnie-jącego hipogonadyzmu o podłożu autoim-munologicznym jest pierwotny lub wtórny brak miesiączki lub skąpe miesiączkowanie [34]. W porównaniu z innymi endokrynopa-tiami niedoczynność tarczycy nie jest częsta (około 5%), natomiast nadczynność tarczycy występuje bardzo rzadko [42]. Zespół złego wchłaniania obserwowany u 25-30% osób może być wynikiem niewydolności trzustki, zaniku kosmków jelitowych wskutek rozwoju choroby trzewnej, infekcji Candida albicans, lambliozy oraz nadmiernego wzrostu bakterii w jelitach [34,37]. U niektórych chorych z APS1 dochodzi do biegunki i/lub zaparć spowodowanych najprawdopodobniej de-strukcją komórek enterochromafinowych w antrum i komórek podobnych do komórek enterochromafinowych (enterochromaffin-like) w dnie żołądka, związanych z reakcją autoimmunologiczną przeciwko odpowied-nio hydroksylazie tryptofanu i dekarboksy-lazie histydyny [33,34].

Do innych stwierdzanych w APS1 ob-jawów należą: objawy oczne, najczęściej keratopatia, rzadziej zapalenie źrenicy lub tęczówki oraz atrofia nerwu wzrokowe-go, zanik śledziony i zdaniem niektórych autorów kamica pęcherzyka żółciowego [32,39].

RozpoznanieOsoby w wieku poniżej 30 lat mają-


ce: przewlekłe lub nawracające zmiany drożdżakowe skóry lub błon śluzowych, niedoczynność przytarczyc, niewydolność nadnerczy, przewlekłe schorzenie prze-wodu pokarmowego charakteryzujące się biegunką, zaparciami lub stolcami tłusz-czowymi, łysienie plackowate, bielactwo nabyte, przewlekłe zapalenie wątroby na tle autoimmunologicznym oraz zapalenie spojówek i rogówki powinny być poddane ocenie pod kątem obecności dysplazji ekto-dermalnej i w przypadku dodatniego wyniku tego badania należy rozważyć wykonanie u nich badań genetycznych w kierunku mutacji genu AIRE [32,34]. W przypadku obecności więcej niż jednego z powyższych objawów, osoby takie powinny być okresowo oceniane pod kątem obecności pozostałych schorzeń wchodzących w skład APS1 [38]. Stałego nadzoru wymaga również rodzeństwo osób dotkniętych APS1, szczególnie wtedy, kiedy pojawi się, chociaż jeden z podanych powyżej objawów [34,35]. Istnieją, bowiem udokumentowane przypadki niewyjaśnionej śmierci rodzeństwa osób z rozpoznanym APS1, wynikające najprawdopodobniej z wystąpienia u nich przełomu nadnerczowe-go lub innej składowej niezdiagnozowanego za życia zespołu APS1 [42]. Ponieważ przyczyną APS1 jest występowanie wie-lu różnych mutacji genu AIRE, dlatego czułość określonej metody analizy tych mutacji zależy od ilości ocenianych przez nią mutacji oraz częstości tych mutacji w populacji [38,39].

Przeciwciała przeciwko przytarczycom, stwierdzane w 11-38% osób z niedoczyn-nością tych gruczołów, wykazują zdolność wiązania z antygenem mitochondrialnym przytarczyc [40]. W nielicznych przypadkach niedoczynności przytarczyc u osób z zespo-łem APS1 i w pojedynczych przypadkach niedoczynności przytarczyc wchodzących w skład innych postaci autoimmunolo-gicznego zespołu wielogruczołowego obserwowano występowanie przeciwciał przeciwko receptorowi wapniowemu [40-42]. W przeciwieństwie do izolowanej choroby Addisona u osób z APS poza typowymi przeciwciałami przeciwko 21-hydroksylazie często stwierdza się obecność przeciwciał przeciwko 17-hydroksylazie (40-50%) oraz enzymowi skracającemu długość łańcuchu cholesterolu (P450scc) (50-70%) [34]. Częstość występowania dwóch ostatnich przeciwciał jest większa w przypadku APS1 niż w innych postaciach APS [41]. Osoby z ich obecnością charakteryzuje zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności gonad [34].

Osoby z ustalonym rozpoznaniem APS1 wymagają stałego monitorowania [34]. Dzię-ki temu można zapobiec powikłaniom zwią-zanym z opóźnieniem rozpoznania schorzeń autoimmunologicznych (np. choroby Addiso-na i niedoczynności przytarczyc), które - jak wspomniano - niejednokrotnie rozwijają się po dłuższym okresie czasu [34]. Ponadto trzeba pamiętać o zwiększonym ryzyku rozwoju zmian nowotworowych jamy ustnej w przypadku nieleczenia lub niewłaściwego leczenia kandydozy oraz o infekcjach spo-wodowanych brakiem śledziony [39].

Uważa się, że u wszystkich osób z kandydozą śluzówkowo-skórną oraz niedoczynnością przytarczyc należy raz

do roku wykonywać test z małą (1 µg) lub dużą (250 µg) dawką tetrakozaktydu oraz w miarę możliwości ocenić stężenie ACTH [37]. Uzasadnione jest również w tym czasie oznaczenie wyjściowej wartości aktywności reninowej osocza [37,43]. Nie-prawidłowe wyniki tych testów przemawiają za dołączeniem się objawów niewydolności nadnerczy. W miarę możliwości zaleca się ponadto okresowe wizyty lekarskie (co 3-4 miesiące) z oceną ciśnienia tętniczego i stężenia elektrolitów we krwi [42]. Lekarze i pacjenci powinni być wyczuleni na objawy niewydolności nadnerczy, ponieważ opisy-wane były przypadki szybkiej progresji tej choroby [37,41].

Natomiast badanie w kierunku niedo-czynności przytarczyc powinny obejmować ocenę kalcemii, fosfatemii, ewentualnie wydalanie z moczem wapnia i fosforanów, zaś w przypadkach budzących podejrzenie niedoczynności przytarczyc oznaczenie stężenia PTH w surowicy [43,44].

W niektórych ośrodkach zajmujących się diagnostyka i leczeniem osób z APS przepro-wadza się genetyczne badania przesiewowe w kierunku mutacji genu AIRE1 u wszystkich osób z izolowaną niedoczynnością nadner-czy lub przytarczyc o nieustalonym podłożu - stwierdzenie takiej mutacji przemawia za obecnością APS1 i nakazuje lepszy nadzór takich pacjentów [41,42].

LeczenieZ uwagi na zwiększone ryzyko rozwoju

nowotworów jamy ustnej należy starannie leczyć kandydozę za pomocą flukonazolu, itrakonazolu a nawet amfoterycyny B [38]. Unikać natomiast należy stosowania ketoko-nazolu z uwagi na wykazywanie przez niego hamującego wpływu na steroidogenezę nadnerczową [42]. Leczenie niedoczynności przytarczyc i kory nadnerczy nie odbiega od stosowanego w izolowanych postaciach tych chorób. W przypadku niedoczynności przytarczyc obok soli wapnia wskazane jest stosowanie pochodnych witaminy D niewymagających w organizmie hydrok-sylacji w pozycji 1 (kalcitriol, alfakalcydol, dihydrotachysterol). Należy pamiętać, iż w sytuacjach zwiększonego zapotrzebowania na hormony kory nadnerczy (uraz fizyczny, infekcja, zabieg operacyjny, ciąża) poda-wanie glukokortykoidów jest wymagane nawet w przypadku utajonej postaci choroby Addisona [41,44].

U osób z brakiem śledziony należy zapobiegać infekcjom [38]. Wskazane jest również leczenie zapalenia rogówki i spojówek (steroidy miejscowo, witamina A) z uwagi na ryzyko pogorszenia ostrości wzroku [38,41].

Zespół DiGeorge’aEpidemiologia i patogenezaZespół DiGeorge’a (zespół Shprintzena)

jest uwarunkowanym genetycznie scho-rzeniem dotykającym 1 osoby na 4000, u podłoża którego, leży delecja genu TBX, zlokalizowanego w rejonie q11.2 chromo-somu 22 [45].

Objawy kliniczneJest on niekiedy określany nazwą zespo-

łu podniebienno-sercowo-twarzowego (velo-

cardiofacial syndrome) z uwagi na obecność współistniejących wad rozwojowych pod-niebienia (zwłaszcza jego niewydolności, spowodowanej zaburzeniem struktury mięśniowej i unerwienia, oraz rozszczepu podniebienia), serca (najczęściej tetralogii Fallota, niedorozwoju łuku aorty, przetrwa-łego przewodu tętniczego czy też ubytku w przegrodzie międzykomorowej) oraz twarzy (hiperteloryzmu, niedorozwoju podbródka, zrotowanych ku tyłowi i częściowo słabo rozwiniętych małżowin usznych, opadają-cych powiek). Niewydolność podniebienia pociąga za sobą problemy z połykaniem [45-47]. Do innych objawów związanych z obecnością tego schorzenia należą: zabu-rzenia procesu uczenia się, utrata słuchu o charakterze zarówno czuciowo-nerwowym jak i przewodzeniowym, zaburzenia rozwo-jowe krtani, przełyku i tchawicy, wady roz-wojowe nerek oraz zwiększona podatność na choroby autoimmunologiczne (zwłaszcza małopłytkowość) [45,46]. Zwraca uwagę 20-30-krotnie większe zagrożenie wystą-pieniem schizofrenii [45]. Niedorozwój lub aplazja grasicy odpowiadają za defekt odpowiedzi komórkowej, przy zachowanej odpowiedzi humoralnej. Reakcja limfocytów T na zastosowanie mitogenów warunkuje zaliczenie zespołu DiGeorge’a do jednej z dwóch postaci: częściowej lub całkowitej, z których pierwsza może zmniejszyć swoje nasilenie z wiekiem [46]. U podłoża aplazji lub hipoplazji przytarczyc i grasicy leży nie-kompletny rozwój kieszonek krtaniowych. Niedorozwój ten dotyczyć może pierwszych sześciu kieszonek, jednak zwykle obejmuje trzecią i czwartą kieszonkę krtaniową [47]. Nasilenie niedoczynności przytarczyc ma-leje z czasem [45].

LeczenieLeczenie choroby ma obecnie charakter

objawowy. Poza standardowym leczeniem niedoczynności przytarczyc istnieje zwykle konieczność okresowej antybiotykoterapii. W ostatnich latach z dobrym powodzeniem podejmowana jest transplantacja grasicy i szpiku kostnego oraz korekta chirurgiczna wad wrodzonych serca [45,47].

Zespół BakarataEpidemiologia i objawy kliniczneDo dzisiaj opisano kilkanaście przypad-

ków zespołu Bakarata, które charakteryzuje triada objawów: niedoczynność przytar-czyc, głuchota czuciowo-nerwowa (zwykle obustronna, silniej wyrażona w przypadku dźwięków o wysokiej częstotliwości) oraz zaburzenia rozwojowe nerek (dysplazja, hipoplazja lub aplazja nerek, obecność mno-gich torbieli, przewlekła niewydolność nerek, zespół nefrytyczny, białkomocz lub krwio-mocz) [48,49]. Od pierwszych liter anielskich nazw tych objawów wzięła się inna nazwa tego zespołu – zespół HDR (hypoparathy-roidism, sensoneural deafness and renal disease syndrome). Powikłania nerkowe i głuchota występują w tym zespole częściej niż w zespole DiGeorge’a [48]. Ponadto u chorych można stwierdzić: zwyrodnienie barwnikowe siatkówki, łuszczycę i zahamo-wanie wzrostu. Niedoczynność przytarczyc w tym zespole relatywnie często objawia się napadami tężyczki i/lub drgawkami [49].


PatogenezaChoroba dziedziczy się autosomalnie

dominująco i jest uwarunkowana mutacją genu GATA3, zlokalizowaną w rejonie p14-p15.1 chromosomu 10 [48].

LeczenieLeczenie ma wyłącznie charakter ob-

jawowy.

Zespół Sanjada-SakatiegoEpidemiologia i objawy kliniczneZespół Sanjada-Sakatiego, określany

niekiedy nazwą zespołu HRD (hypopa-rathyroidism–retardation–dysmorphism syndrome), jest bardzo rzadko opisywaną jednostką kliniczną, stwierdzaną głównie u potomstwa małżeństw spokrewnionych w krajach Arabskich, charakteryzującą się trwałą niedoczynnością przytarczyc, obja-wiającą się hipokalcemią i hiperfosfatemią, współistniejącą z zahamowaniem wzrostu wewnątrzmacicznego, opóźnieniem rozwoju umysłowego, drgawkami oraz zaburzeniami rozwojowymi w obrębie twarzy [50]. Do tych ostatnich należą: głęboko osadzone oczy, wystające czoło, nisko położony grzbiet kostny nosa, pogłębienie rynienki podno-sowej, niedorozwój żuchwy oraz zaburzenia rozwojowe uszu [51].

PatogenezaU podłoża tej choroby, dziedziczącej się

autosomalnie recesywnie, leży obecność mutacji genu TBCE, zlokalizowanego w rejonie 42-q43 chromosomu 1, odpowie-dzialnego za syntezę jednego z chaperonów kontrolujących prawidłowe gromadzenie się tubuliny (białka mikrotubul). Mutacje w obrębie tego genu odpowiadają ponadto za dziedziczący się również autosomalnie rece-sywnie zespół Kenny-Caffeya [50, 51].

LeczenieSchorzenie charakteryzuje się nieko-

rzystnym rokowaniem, zaś jego leczenie polega na terapii hipokalcemii oraz często stwierdzanych współistniejących infekcji [51].

Zespół Kenny-Caffeya Patogeneza i objawy kliniczneZespół Kenny-Caffeya wykazuje du-

żego stopnia podobieństwo do zespołu Sanjada-Sakatiego, z którym łączy go obecność mutacji dotycząca tego samego genu (TBCE), autosomalnie recesywny charakter dziedziczenia oraz występowanie na Półwyspie Arabskim. Zwraca jednak uwa-gę prawidłowy rozwój umysłowy chorych, późne zamknięcie przedniego ciemiączka, obecność makrocefalii oraz zahamowa-nie wzrostu w okresie postnatalnym (a nie prenatalnym) [52]. Relatywnie często występować może mikroftalmia, wysoka nadwzroczność, rzekomy obrzęk brodawki oraz zespół krętości tętnic siatkówki (retinal vascular tortuosity). Obecne w tym zespole złogi w rogówce lokalizują się w głębszych warstwach jej podścieliska, z zaoszczędze-niem typowej dla keratopatii wstążkowej błony Bowmana [52].

Choroby mitochondrialnePierwotna niedoczynność przytarczyc

może stanowić konsekwencję wrodzonych schorzeń mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Jak dotąd została opisana w trzech wieloukładowych jednostkach klinicznych, z których pierwsza wynika z rearanżacji (delecji niekiedy połączonej z du-plikacją) fragmentu mitochondrialnego DNA, zaś dwie pozostałe są konsekwencją mutacji punktowych w obrębie tego DNA [53].

Zespół Kearns-SayreZespół Kearns–Sayre, ujawniający się

zwykle poniżej 20 roku życia, poza nie-doczynnością przytarczyc, charakteryzuje się zaburzeniami ruchów gałek ocznych (postępująca oftalmoplegia), barwnikowym zwyrodnieniem siatkówki, zaburzeniami przewodzenia serca, ataksją, demencją, niskim wzrostem oraz cukrzycą, hipogo-nadyzmem, hiperaldosteronizmem oraz hipomagnezemią [54].

Zespół MELASW zespole MELAS stwierdza się obec-

ność: encefalopatii, kwasicy mleczanowej, epizodów sugerujących przebyty udar mó-zgu (porażenie połowicze, niedowidzenie połowicze, ślepota korowa oraz obecność w rezonansie magnetycznym zmian „uda-ropodobnych” nieodpowiadających jednak dystrybucji naczyń krwionośnych), jak również wymiotów i migrenowych bólów głowy [53].

Zespół MERFFNatomiast zespół MERFF charakteryzu-

je się miokloniami, drgawkami, obecnością miopatii mitochondrialnej i ataksji pochodze-nia móżdżkowego oraz, choć rzadziej, otę-pienia, utraty słuchu, neuropatii obwodowej oraz obecności licznych tłuszczaków [54].

Za obecnością schorzeń mitochondrial-nych przemawia podwyższenie stężenia kwasu mlekowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (powyżej 100 mg/dl) oraz obecność RRF (ragged-red fibers) w biopsji mięśniowej [53].

Wrodzone defekty syntezy PTHJak dotąd obserwowano kazuistyczne

przypadki izolowanej niedoczynności przy-tarczyc, wskutek mutacji zaburzających dojrzewanie prekursora PTH lub też powo-dujących sekrecję nieaktywnego hormonu [55]. W pierwszym przypadku defekt dojrze-wania PTH pociąga za sobą obładowanie prekursorami hormonu i następcze uszko-dzenie tych komórek. W drugim PTH, choć obecny w surowicy, nie wykazywał żadnej aktywności hormonalnej [55].

Leczenie obu stanów nie odbiega od terapii innych postaci pierwotnej niedoczyn-ności przytarczyc.

Schorzenia związane z zaburzoną funkcją receptora wapniowego

W niektórych tkankach działanie wap-nia zjonizowanego przypomina wpływ hormonów i jest związane z pobudzeniem swoistego receptora wapniowego [56]. Re-ceptor ten, należący do grupy receptorów związanych z białkami G, charakteryzuje się budową receptora metabotropowego i podobnie jak inne receptory tego typu składa się z 7 odcinków transbłonowych. Cechuje

go obecność dwóch domen: zewnątrzko-mórkowej (złożonej z 614 aminokwasów) oraz wewnątrzkomórkowej (składającej się z 222 aminokwasów). Poza wapniem re-ceptor wapniowy jest pobudzany przez jony magnezu, niektóre kationy trójwartościowe (lantan, gadolin), poliaminy (spermina), ami-noglikozydy (neomycyna) oraz białka (prota-mina) [30]. Zdolność pobudzania receptora wapniowego przez magnez tłumaczy hamu-jący wpływ hipermagnezemii na wydzielanie PTH [30]. Obecność receptora wapniowego stwierdzono w wielu narządach, takich jak przytarczyce, tarczyca (komórki okołopę-cherzykowe), nerki (podstawno-boczna powierzchnia grubego odcinka ramienia wstępującego pętli nefronu i w mniejszym stopniu aparat zewnątrzkłębuszkowy, lumi-narna część cewki proksymalnej, luminarna powierzchnia cewek zbiorczych), jelita, mózg, monoblasty, osteoblasty, osteoklasty, trzustka, płuca, keratynocyty oraz komórki cytotrofoblastu [57]. Duża gęstość receptora wapniowego w przytarczycach, komórkach C gruczołu tarczowego i w nerkach przema-wia za istotną rolą tego receptora w regulacji gospodarki wapniowej [58]. Znajduje to potwierdzenie w efektach obserwowanych w wyniku pobudzenia receptora wapniowego w tych właśnie narządach. W przytarczy-cach pobudzenie receptora wapniowego odgrywa kluczową rolę w hamowaniu wy-dzielania PTH przez wapń zjonizowany [30]. Natomiast w komórkach C gruczołu tarczo-wego stymulacja tego receptora zwiększa sekrecję kalcytoniny [57]. Najlepiej zbadaną funkcją receptora wapniowego w nerce jest hamowanie resorpcji wapnia. Pobudzenie powyższego receptora wydaje się odgrywać również istotną rolę w hamującym wpływie wapnia na syntezę kalcytriolu w nerkach oraz w powstawaniu poliurii z upośledzoną zdolnością zagęszczania moczu [30]. Zna-czenie receptora wapniowego w pozostałych narządach pozostaje nieznane [56].

Schorzenia związane z nieprawidłową funkcją receptora wapniowego podzielić można na dwie grupy. Do pierwszej z nich należą jednostki kliniczne związane z obec-nością mutacji inaktywujących, podczas gdy do drugiej choroby wynikające z nadmiernej aktywności receptora wapniowego [59]. Pomimo podłoża genetycznego, miejsca mutacji dotyczą różnych fragmentów genu kodującego receptor wapniowy i dlatego w schorzeniach tych niewielką rolę przypisuje się badaniom genetycznym.

Do schorzeń związanych z obecnością mutacji inaktywujących receptora wapnio-wego zaliczamy dwie jednostki kliniczne: rodzinną hiperkalcemię hipokalciuryczną (familiar hypocalcuric hipercalcemia) okre-ślaną niekiedy nazwą rodzinnej łagodnej hi-perkalcemii (familial benign hypercalcemia) lub rodzinnej łagodnej hiperkalcemii hipo-kalciurycznej (familiar benign hypocalcuric hipercalcemia) oraz ciężką nadczynność przytarczyc noworodków (neonatal severe hypoparathyroidism) [57,59,60].

Rodzinna hiperkalcemia hipokalciu-ryczna

Epidemiologia i objawy kliniczneCzęstość rodzinnej hiperkalcemii hipo-

kalciurycznej jest bardzo trudna do określe-


nia [58]. Charakteryzuje ją stała, chociaż niepostępująca, łagodna lub umiarkowana hiperkalcemia, względna hipokalciuria, nieobecność klasycznych cech pierwotnej nadczynności przytarczyc oraz często dodatni wywiad rodzinny w kierunku hiper-kalcemii [58]. Rodzinna hiperkalcemia hipo-kalciuryczna przebiega zazwyczaj łagodnie, często nawet bezobjawowo. Jeśli jednak doprowadza do wystąpienia dolegliwości, to najczęściej stwierdza się osłabienie mięśniowe, bóle stawowe, pragnienie, brak energii, zaparcia oraz bóle kostne [61]. Choć zdaniem niektórych autorów osoby z rodzinną hiperkalcemią hipokalciuryczną obciążone są zwiększonym ryzykiem ostre-go zapalenia trzustki, przeważa pogląd, że zagrożenie wystąpieniem tego powikłania jest niewielkie [59,61].

Rozpoznanie i leczenieW badaniach dodatkowych za obec-

nością rodzinnej hiperkalcemii hipokalciu-rycznej przemawia relatywnie niewielkie stężenie PTH (<3 mmol/l (<28,5 ng/l), niska wartość stosunku wapnia do kreatyniny w dobowej zbiórce moczu (poniżej 0,01) niska wartość wskaźnika wydalania wapnia (CaE

<14) oraz stężenie magnezu w osoczu powyżej 0,8-0,9 mmol/l [58]. Poprawne rozpoznanie hiperkalcemii hipokalciurycznej i zróżnicowanie jej z pierwotną nadczynno-ścią przytarczyc jest bardzo ważne. W scho-rzeniu tym, bowiem nie należy wykonywać paratyreoidektomii, nie tylko ze względu na łagodny przebieg schorzenia, ale również z uwagi na brak skuteczności tego zabiegu [62]. Jeśli istnieją wskazania do leczenia, to obowiązuje terapia analogiczna do stosowa-nej w innych przypadkach hiperkalcemii.

Ciężka nadczynność przytarczyc noworodków

Epidemiologia i objawy kliniczneW przeciwieństwie do skąpo- lub bezob-

jawowego przebiegu rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej, przebieg kliniczny ciężkiej nadczynności przytarczyc noworodków jest bardzo ciężki. Jak sama nazwa wskazuje rozpoczyna się ona w kilka dni po urodzeniu. Wybitnie podwyższonemu poziomowi wap-nia w osoczu i wynikającym z tego objawom klinicznym towarzyszy masywny przerost przytarczyc, niedożywienie, zmniejszona mineralizacja tkanki kostnej związana ze zwiększonym ryzykiem złamań, obecność podokostnowych nadżerek kostnych oraz poszerzenie części nasadowych kości długich [57,63]. Powtarzające się mnogie złamania żeber mogą powodować powsta-nie klatki piersiowej cepowatej, powikłania sprzyjającego rozwojowi niewydolności krążenia.

Rozpoznanie i leczenieW przypadku nierozpoznania lub opóź-

nienia w wykonaniu paratyreoidektomii może doprowadzać do zgonu [63]. W ostat-nich latach zaobserwowano, że w pewnej grupie chorych schorzenie te pod wpływem leczenia zachowawczego może zmniejszać swoje nasilenie i przebiegać pod postacią ła-godnej lub umiarkowanej hiperkalcemii [62]. Pomimo wysokiego poziomu wapnia jego wydalanie z moczem jest zmniejszone. Poza

wybitną hiperkalcemią ciężką nadczynność przytarczyc noworodków charakteryzuje wybitnie podwyższone stężenie PTH (5-10-krotnie powyżej górnej granicy normy) oraz obserwowana u większości chorych hipofosfatemia [58]. Choć wydalanie wap-nia z moczem jest zwykle zmniejszone, u niektórych osób z niewiadomych powodów może ono przekraczać normę [59].

Postępowaniem z wyboru w leczeniu ciężkiej niedoczynności przytarczyc nowo-rodków jest wykonanie całkowitej paratyro-idektomii. Postępowanie to jest związane z 6-krotnym zmniejszeniem ryzyka zgonu w stosunku do leczenia zachowawczego [58]. W najcięższych przypadkach, a za takie rozumie się skrajną hiperkalcemię, zahamo-wanie wzrostu i złamania, postępowanie to powinno być podjęte tak szybko, jak jest to możliwe [61]. W celu zmniejszenia ryzyka jatrogennej hipokalcemii część autorów sugeruje heterotopową autotransplantację tkanki przytarczyc do przedramienia lub kwadrupleksu [58]. W przyszłości leczeniem z wyboru mogą stać się kalcimimetyki, choć w obecnej chwili brak jest doświadczenia z ich stosowaniem [60].

Rodzinna hiperkalcemia hipokalciurycz-na oraz ciężka nadczynność przytarczyc noworodków wydają się różnić stopniem zmniejszenia powinowactwa receptora wap-niowego do wapnia, najprawdopodobniej uwarunkowanym odmiennym sposobem dziedziczenia obu tych schorzeń. Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna jest przeno-szona autosomalnie dominująco, natomiast ciężka nadczynność przytarczyc noworod-ków (neonatal severe hypoparathyroidism) autosomalnie recesywnie. W niektórych rodzinach stwierdzano współwystępowanie obu tych schorzeń [57]. Ponadto, schorzenia te mają zbliżony przebieg do nasilenia i progresji nadczynności przytarczyc u my-szy, z eksperymentalnie wywołaną mutacją receptora wapniowego. Zwierzęta heterozy-gotyczne względem mutacji charakteryzują się jedynie odchyleniami biochemicznymi, podczas gdy homozygoty, początkowo nieróżniące się od zdrowych myszy, umie-rają w przeciągu paru dni lub tygodni po urodzeniu [59,62]. Należy podkreślić, że w rodzinnej hiperkalcemii hipokalciurycznej oraz ciężkiej nadczynności przytarczyc noworodków stwierdza się uogólniony, nie zaś ograniczony tylko do przytarczyc, defekt receptora wapniowego. W związku z tym, w przypadku wykonania paratyreoidektomii nie stwierdza się regresji hipokalciurii. Przema-wia to za tym, że upośledzone wydalanie wapnia jest przede wszystkim konsekwencją defektu nerkowego receptora wapniowego, nie zaś wynikiem zwiększonego wydzielania sekrecji PTH [56]. Inną charakterystyczną cechą obu tych schorzeń jest zachowana zdolność do zagęszczania moczu, będąca najprawdopodobniej wynikiem zmniejszonej wrażliwości nerkowego receptora wapnio-wego na jony wapnia [58]. W pierwotnej nadczynności przytarczyc i innych stanach związanych z hiperkalcemią zwraca bowiem uwagę obniżenie zdolności zagęszczania moczu, w następstwie którego dochodzi do wystąpienia poliurii [60].

Hipokalcemia dziedzicząca się auto-somalnie dominująco

Równie rzadkimi schorzeniami gospo-darki wapniowej są choroby spowodowane mutacjami powodującymi nadaktywność receptora wapniowego: hipokalcemia dziedzicząca się autosomalnie dominu-jąco (autosomal dominant hipokalcemia), określana również nazwami: hipokalcemia dziedzicząca się autosomalnie dominująco z hiperkalciurią (autosomal dominant hi-pokalcemia with hypercalciuria), rodzinna hipokalcemia hiperkalciuryczna (familiar hypercalcuric hypocalcemia) oraz rodzinna izolowana niedoczynność przytarczyc (fami-liar isolated hypoparathyroidism) [57,60].

Patogeneza i objawy klinicznePacjenci z hipokalcemią dziedziczącą

się autosomalnie dominująco relatywnie często nie wykazują żadnych objawów klinicznych hipokalcemii [58]. Niektórzy autorzy zwracają uwagę na to, że ich praw-dopodobieństwo wzrasta w przypadkach występowania mutacji de novo [62]. Do naj-bardziej typowych z nich należą: tężyczka, drgawki, parestezje, skurcze mięśni krtani, skurcze mięśni stopy i podudzia, których nasilenie koreluje ze stopniem obniżenia stężenia wapnia [58,59]. U części osób stwierdza się obecność zwapnień w zwojach podstawnych i zwapnień wewnątrzczaszko-wych, objawy zbliżone do zespołu Barttera i cechy osteoarthritis [56,58]. Typową cechą tej choroby jest jednak obecność powikłań ze strony nerek, do których należą kamica nerkowa, nefrokalcynoza, upośledzona zdolność zagęszczania moczu oraz niewy-dolność nerek [60]. Ryzyko ich wystąpienia, wynikające ze zwiększonej kalciurezy, jest szczególnie duże w przypadkach leczonych aktywnymi analogami witaminy D [62].

Rozpoznanie i leczenieW badaniach dodatkowych stwierdza się

niewielkie lub umiarkowane obniżenie stę-żenia wapnia (bardzo niska kalcemia prze-mawia za niedoczynnością przytarczyc), nieprawidłowo wysoką kalciurię (powyżej 0,3), niskie lub prawidłowe stężenie PTH (w przedziale 1-3.5 pmol/l (10-33 ng/l)) oraz w większości przypadków niskie stężenie magnezu (<0.7 mmol/l) [58]. W leczeniu tych schorzeń zastosowanie znajduje podawanie witaminy D albo jej czynnych analogów. Z uwagi na ryzyko powikłań nerkowych dawki aktywnych metabolitów witaminy D powinny być tak niskie, jak jest to możliwe, by uniknąć znacznej hiperkalciurii i w miarę możliwości być łączone z diuretykami tia-zydowymi [59].

Choroby spowodowane defektem działania receptorowego PTH

Rzekoma niedoczynność przytarczycRzekoma niedoczynność przytarczyc

stanowi heterogenną grupę schorzeń, dla których charakterystyczne są: hipokalcemia, hiperfosfatemia, zwiększone stężenie PTH we krwi oraz niewrażliwość na efekty biolo-giczne powyższego hormonu [64]. Jest ona opisywana rzadko, gdyż częstość występo-wania tej choroby ocenia się na 3 przypadki/milion osób, przy czym dwukrotnie częściej dotyczy ona kobiet niż mężczyzn [66].


W większości przypadków u podłoża powyższego schorzenia leży mutacja białka GNAS1, kodującego podjednostkę α akty-wującego białka Gs (Gsα) [65]. U niektórych chorych oporności na PTH towarzyszy oporność na działanie innych hormonów peptydowych [66].

W części, lecz nie we wszystkich, przypadkach schorzenia zwracają uwagę charakterystyczne cechy fenotypowe. Po-jęcie rzekomej niedoczynności przytarczyc wprowadzone zostało po raz pierwszy przez Albrighta w 1942 roku, który przedstawił opis kliniczny pacjentów, charakteryzujących się istnieniem hipokalcemii opornej na PTH, hiperfosfatemii oraz charakterystycznych zmian fenotypowych w obrębie szkieletu i zmian rozwojowych [67]. Schorzenie dziedziczy się w sposób autosomalnie dominujący [68].

Obecnie wiadomo, że rzekoma nie-doczynność przytarczyc stanowi złożoną jednostkę chorobową, obejmującą kilka różnych schorzeń, które z uwagi na odmien-ności w zakresie manifestacji klinicznej oraz badań hormonalnych podzielić można na trzy typy, z których pierwszy jest dodatkowo dzielony na 3 podtypy.

Rzekoma niedoczynność przytarczyc typ Ia

Najczęstszą postacią rzekomej niedo-czynności przytarczyc jest typ Ia, określany często nazwą osteodystrofii Albrighta. W typie tym zwraca uwagę typowa manifesta-cja kliniczna choroby, na którą składa się otyłość, niski wzrost, okrągła twarz, skró-cenie czwartej lub piątej kości śródręcza, hipoplazję zębów oraz zaburzenia rozwoju umysłowego [11]. Niekiedy stwierdza się obecność opóźnionego dojrzewania płcio-wego lub zwapnień metastatycznych w tkance podskórnej i innych tkankach [69]. U części pacjentów wywiad przemawia za istnieniem przejściowej hipokalcemii okresu noworodkowego [70]. U niektórych chorych obserwuje się typowe dla pierwotnej niedo-czynności przytarczyc zwapnienia w obrębie ośrodkowego układu nerwowego [64]. Poza defektem w zakresie działania tkankowego PTH, stwierdza się upośledzone działanie receptorowe innych hormonów, w których działaniu pośredniczy białko Gsα, takich jak TSH, somatoliberyna, gonadotropi-ny, kalcytonina, sekretyna. Co ciekawe, pomimo udowodnionej roli białka Gsα w działaniu receptorowym, nie obserwuje się nieprawidłowej reakcji na ACTH, glukagon, wazopresynę i izoproterenol, co dowodzi, że oporność hormonalna w rzekomej niedoczynności przytarczyc typu 1a, choć wielohormonalna, nie ma charakteru uogól-nionego [67]. W przeciwieństwie do typu Ib, w osteodystrofii Albrighta dochodzi do upośledzonego działania PTH zarówno w nerkach jak i tkance kostnej. W badaniach laboratoryjnych zwraca uwagę hipokalcemia i hiperfostatemia, stanowiące konsekwencję utraty działania fosfaturycznego PTH na poziomie proksymalnej części nerek [71]. Niskie wydalanie fosforanów z moczem nie ulega zwiększeniu pod wpływem PTH, któ-remu towarzyszy niezmienione wydalanie z moczem cAMP. Obecnie test oceniający wy-dalanie cAMP i fosforanów po PTH, zwany

od nazwiska jego twórców testem Ellswor-tha-Howarda, jest wykonywany wyjątkowo rzadko. Częściej schorzenie to rozpoznaje się w oparciu o charakterystyczny fenotyp chorych oraz kliniczne i biochemiczne wykładniki niedoczynności przytarczyc w warunkach podwyższonego stężenia PTH. Hipokalcemia pojawia się najczęściej dopie-ro powyżej 5 roku życia i dlatego wcześniej za rzekomą niedoczynnością przysadki przemawia współistnienie hiperfosfatemii i nieprawidłowo wysokiego stężenia PTH [70]. Innym wykładnikiem upośledzonego działania PTH w proksymalnej części nerek jest często obserwowane u pacjentów z rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu Ia niskie stężenie kalcytriolu, wynikające z defektu nerkowej 1α-hydroksylazy [64]. Natomiast reaktywność cewki dystalnej na PTH jest zwykle zachowana i dlatego u większości chorych egzogenny PTH redukuje wydalanie wapnia z moczem w takim stopniu jak u osób z niedoczynnością przytarczyc [11].

Wyniki badań Germain-Lee i Monto-vaniego dowodzą, że u wielu chorych z rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu Ia obserwuje się niedobór hormonu wzro-stu [69,72]. Może on dotykać nawet 70% pacjentów z tym schorzeniem, co oznacza znacznie większą jego częstość w stosunku do stwierdzanej w populacji ogólnej [69]. Brak niedoboru hormonu wzrostu u części chorych pokrywa się ze zmienną ekspresją innych oporności hormonalnych w typie Ia rzekomej niedoczynności przytarczyc oraz z częściowym charakterem oporności na somatoliberynę [73]. Innym czynnikiem, który odgrywać może rolę w patogenezie niskiego wzrostu u chorych z rzekomą niedoczynnością przytarczyc typu 1a i rzekomo-rzekomą niedoczynnością przy-tarczyc, jest bezpośredni niedobór białka Gsα. Receptor PTH/PTHrP jest sprzężony ze wzrostem i dojrzewaniem chrząstki [71]. Białko Gsα jest negatywnym regulatorem różnicowania chondrocytów płytki wzrosto-wej, zaś w stanach jego niedoboru docho-dzić może do przedwczesnego zarośnięcia chrząstek nasadowych [73]. U chorych na typ Ia rzekomej niedoczynności przytarczyc otyłość występuje dwukrotnie częściej, a otyłość chorobowa 3,5-krotnie częściej niż w populacji ogólnej i częściej niż w rzeko-mo-rzekomej niedoczynności przytarczyc [66]. Z uwagi na niewielką liczbę opisanych przypadków, jak również z powodu stosun-kowo często obserwowanego nietypowego przebiegu tego schorzenia, dokładne okre-ślenie częstości otyłości w tym zespole jest trudne do określenia [11]. Nie jest znana przyczyna, która sprzyja przyrostowi masy ciała. Najwięcej danych wskazuje na zwią-zek otyłości z niedostateczną sekrecją hor-monu wzrostu, wynikającą z upośledzenia działania receptorowego somatoliberyny [70]. Obserwacje myszy pozbawionych genu GNAS-1 przemawiają ponadto za bezpo-średnim udziałem niedoboru białka Gsα w patogenezie otyłości u tych chorych [64]. Nie można również wykluczyć udziału defektu receptora melanokortyny typu 4 [66].

Rzekoma niedoczynność przytarczyc typ Ib

Typ Ib rzekomej niedoczynności przytar-czyc charakteryzuje się obrazem klinicznym i odchyleniami biochemicznymi typowymi dla pierwotnej niedoczynności przytarczyc, od której odróżnia ją podwyższone stężenie PTH. Podobnie jak ma to miejsce w typie 1a, nie obserwuje się wpływu podawania egzogennego PTH na wydalanie cAMP i fosforanów z moczem. Odpowiedź na inne hormony białkowe jest zachowana i dlatego w typie Ib nie stwierdza się typowego dla typu Ib obrazu fenotypowego pacjentów. W ostatnich latach opisano jednak u niektórych chorych na typ Ib rzekomej niedoczynności przytarczyc objawy łagodnej oporności na TSH [71]. Jak dotąd nie opisano w tym zespole żadnej mutacji genu GNAS-1 oraz wykazano prawidłową aktywność białka Gsα [71]. Większość opisanych przypadków tego schorzenia ma charakter sporadyczny. Jed-nak w niektórych występuje ono rodzinnie, dziedzicząc się autosomalnie recesywnie [73]. W autosomalnie dominującej postaci rzekomej niedoczynności przytarczyc typu Ib stwierdza się delecję 3kb fragmentu zlo-kalizowanego w odległości 200 kb od genu GNAS-1 [65,67]. Zdaniem innych autorów w typie tym dochodzi do zaburzeń imprintingu matczynego allelu białka GNAS-1 [72]. W części przypadków stwierdza się zaburzenia metylacji eksonu 1 genu GNAS-1 [72]. W schorzeniu tym defekt dotyczy wyłącznie ne-rek, przy prawidłowej reaktywności kośćca [11]. W warunkach wysokich stężeń PTH do-chodzi do zwiększonej resorpcji kości, która z jednej strony minimalizuje konsekwencje nerkowej utraty wapnia, z drugiej zaś strony może potęgować istniejącą hiperfosfatemię [71]. W konsekwencji dochodzić może do rozwoju zmian kostnych, podobnych do obserwowanych w pierwotnej nadczynności przytarczyc, w tym do rozwoju osteitis fibro-sa cystica [73]. W skrajnych przypadkach zmiany są tak silnie wyrażone, że określa się je nawet angielską nazwą pseudohypo-hyperparathyroidism [38]. W typie Ib zwraca uwagę bardzo duża zmienność w zakresie manifestacji klinicznej, obserwowana nawet u osób należących do tej samej rodziny [71]. Opisano zarówno przypadki ciężkich drgawek hipokalcemicznych, przypadki bólów i obrzęków mięśniowych, jak i osoby, u których schorzenie przebiegało skąpo-objawowy, a nawet bezobjawowo [13]. U niektórych osób zwraca uwagę możliwa sezonowa zmienność nasilenia dolegliwości [11]. Z uwagi na zmienny obraz kliniczny i niewielką świadomość lekarzy, co do istnienia typu 1b rzekomej niedoczynności przytarczyc częstość jej rozpoznawania jest najprawdopodobniej znacznie mniejsza od rzeczywistej częstości występowania [65].

Inne typy rzekomej niedoczynności przytarczyc

Typ Ic przypomina pod względem obra-zu klinicznego i odchyleń w zakresie badań biochemicznych i hormonalnych typ 1a. Choć przez lata zakładano, że w typie tym nie występuje żadna mutacja białka Gsα, w ostatnich latach u niektórych chorych wykazano mutację w obrębie eksonu 13 genu tego białka [65].


Natomiast w typie II obraz kliniczny schorzenia jest taki sam jak w typie Ib. U osób tych nie stwierdza się żadnych defek-tów szkieletowych czy rozwojowych [70]. Od typu Ib różni się on odmienną reakcją na podanie PTH. Zastosowanie egzogennego hormonu powoduje bowiem wzrost stężenia cAMP przy braku reakcji fosfaturycznej [64]. Choć defekt odpowiedzialny za ten typ rze-komej niedoczynności przytarczyc nie został poznany wydaje się on być zlokalizowany bardziej dystalnie od defektu w typie Ib. Najprawdopodobniej jest on wynikiem za-burzeń aktywności układu kinazy białkowej A, rozpoczynającej szlak przemian meta-bolicznych doprowadzających do ekspresji receptora PTH/PTHrP [65].

U części chorych, u których nie stwier-dza się wykładników niedoczynności przy-tarczyc, obraz fenotypowy jest nie do od-różnienia od stwierdzanego w osteodystrofii Albrighta. Schorzenie to, określane nazwą rzekomo-rzekomej niedoczynności przytar-czyc (pseudopseudohypoparathyroidism) lub rzadziej rzekomej niedoczynności przy-tarczyc ahipokalcemicznej (a-hypocalcemic pseudohypoparathyroidism) lub ahiperfos-fatemicznej (a-hyperphosphatemic pseu-dohypoparathyroidism), występuje w tych samych rodzinach, co typ 1a [71]. Wykazano ponadto, że prezentacja kliniczna osoby z mutacją białka Gsα zależy od płci rodzica, dotkniętego zespołem Albrighta. Jeśli jest nim matka, u potomstwa dochodzi do roz-woju rzekomej niedoczynności przytarczyc. Natomiast, gdy choruje ojciec u potomstwa rozwija się rzekomo-rzekoma niedoczyn-ność przytarczyc [71]. Pomimo podobnego fenotypu w rzekomo-rzekomej niedoczyn-ności przytarczyc typu 1 niedobór hormonu wzrostu i najprawdopodobniej również otyłość są słabiej wyraźniej wyrażone niż w zespole Albrighta [69]. Przyczyną zmiennej i zależnej od płci rodzica prezentacji klinicznej u osób z mutacją genu GNAS-1 jest w świe-tle badań ostatnich lat zjawisko alternatyw-nego splicingu. Gen GNAS-1 jest złożony z 13 eksonów, przy czym eksony 2-13 nie podlegają żadnym zmianom. Różnice doty-czą, więc wyłącznie eksonu pierwszego [69]. W zależności od sekwencji transkrypcji tego eksonu, poza białkiem Gsα powstają też trzy inne produkty tego genu: białko XLαs, obecne jedynie w allelu ojcowskim i kodu-jące białko sygnałowe stymulujące cyklazę adenylową, białko NESP55 występujące jedynie w allelu matczynym, kodujące biał-ko sekrecyjne i antysensowy transkrypt AS występujący jedynie w allelu ojcowskim i niekodujący żadnego znanego białka [72]. Obraz kliniczny zależy od proporcji różnych produktów genu GNAS-1 w poszczególnych tkankach [72].

W ostatnich latach opisano również nie-liczne przypadki postępującej heteroplazji kostnej (progressive osseous hetereopla-sia), charakteryzujące się występowaniem zwapnień ektopowych w mięśniach i struk-turach tkanki łącznej, przy braku fenotypu osteodystrofii Albrighta i typowych odchyleń laboratoryjnych [74]. U niektórych chorych występowały mutacje genu GNAS-1, w tym niektóre były takie same jak w typie 1a rze-komej niedoczynności przytarczyc i w rze-

komo-rzekomej niedoczynności przytarczyc. Zmiany te, podobnie jak rzekomo-rzekoma niedoczynność przytarczyc, były dziedziczo-ne od chorego ojca [65]. Istnieją dane, że kobiety chore na postępującą heteroplazję kostną mogą mieć potomstwo z cechami zespołu Albrighta i z klinicznymi i labora-toryjnymi wykładnikami typu 1a rzekomej niedoczynności przytarczyc [74].

Istnienie zespołu oporności hormonalnej tylko w niektórych tkankach oraz uwarunko-wany płcią rodzica obraz kliniczny przema-wiają za tym, że w narządach dotkniętych procesem chorobowym ekspresja genu GNAS-1 ma charakter monoalleliczny. W pozostałych narządach, w których ekspresja tego genu zależy od obu alleli, w warunkach mutacji jednego z nich poziom cAMP, choć obniżony jest jednak wystarczająco duży, aby zapewnić efekt biologicznego działania hormonu [67].

Leczenie rzekomej niedoczynności przytarczyc

Leczenie rzekomej niedoczynności przy-tarczyc ma za cel normalizację zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej. Jest ona osiągana wskutek podawania soli wap-nia, aktywnych metabolitów witaminy D oraz związków wiążących fosforany i tym samym hamujących ich wchłanianie w przewodzie pokarmowym [69]. Z uwagi na brak wpływu podawania wapnia na kalciurię, jego sto-sowanie - w przeciwieństwie do pierwotnej niedoczynności przytarczyc - nie grozi ryzy-kiem rozwoju kamicy nerkowej [7]. Leczenie takie jest wymagane nawet wówczas, gdy schorzenie przebiega bezobjawowo, a jego jedyną manifestacją jest podwyższone stę-żenie PTH [67]. Obecnie trwają badania nad możliwością zastosowania w terapii tego schorzenia rekombinowanego hormonu wzrostu [69]. Poza korzystnym wpływem na wzrost, podawanie rekombinowanego hor-monu wzrostu wydaje się sprzyjać redukcji masy ciała [69,72].

Choroby uwarunkowane defektem receptora PTH/PTHrP

Obecnie znamy dwie jednostki kliniczne związane z genetycznie uwarunkowaną nieprawidłową aktywnością receptora PTH/PTHrP (receptor PTH typu 1). Co ciekawe, pomimo przeciwnego wpływu na aktywność tego samego receptora, oba schorzenia charakteryzują się zaskakująco podobnym obrazem klinicznym [75].

Chondrodysplazja JansenaU podłoża, dziedziczącej się autosomal-

nie dominująco, chondrodysplazji Jansena leży aktywująca mutacja receptora PTH/PTHrP [55]. W jej wyniku dochodzi do klinicznych objawów nadczynności przytar-czyc, objawiającej się najczęściej łagodną hiperkalcemią, pomimo bardzo niskiego stężenia PTH [76]. Wskutek zwiększonej proliferacji i upośledzenia dojrzewania chondrocytów rozwój płytki wzrostowej ulega zaburzeniu, w następstwie czego rozwija się karłowatość, bardzo typowy dla tego schorzenia niedorozwój kończyn oraz łukowate wygięcie kości długich [76]. Za obecnością chondrodysplazji Jansena przemawia współistnienie niskiego stężenia

PTH w osoczu ze zwiększoną zawartością w moczu cAMP [14].

Chondrodysplazja BlomstrandaNatomiast, uwarunkowana autosomal-

nie recesywnie, chondrodysplazja Blom-stranda związana z inaktywująca mutacja receptora PTH/PTHrP, charakteryzuje się praktycznym brakiem proliferacji chondro-cytów i przyspieszoną kalcyfikacją płytek wzrostowych [75]. W konsekwencji dochodzi do zahamowania wzrostu kośćca, zwłasz-cza do rozwoju krótkich kończyn [55,75]. Schorzenie to, w którym dodatkowo zwraca uwagę niedorozwój brodawek sutkowych i tkanki gruczołowej sutka, kończy się zgonem w okresie prenatalnym lub, choć rzadko, po urodzeniu.

PodsumowanieRzadkie zaburzenia funkcji przytarczyc

oraz działania receptorowego PTH stanowią przyczynę niekiedy ciężko przebiegających zespołów klinicznych, które nieleczone lub niewłaściwie leczone powodować mogą poważne powikłania, a nawet doprowadzać do zgonu. Ryzyko to potęgują dodatkowo obserwowane u niektórych chorych scho-rzenia współistniejące oraz ograniczona dostępność niektórych zalecanych metod diagnostyki laboratoryjnej i obrazowej. Moż-liwość występowania omawianych jednostek chorobowych powinna być uwzględniana u wszystkich pacjentów, u których występują objawy dysfunkcji przytarczyc, natomiast obraz kliniczny i wyniki badań dodatko-wych przemawiają przeciwko obecności typowej patologii w przytarczycach. Należy ponadto podkreślić, iż gospodarka wapnio-wo-fosforanowa podlega znacznie bardziej złożonej regulacji niż uprzednio zakładano, obejmującej wpływ wielu różnych czynni-ków, działających endo- i parakrynnie [56]. Rola niektórych z nich, zwłaszcza czynnika wzrostu fibroblastów-23, innych fosfatonin, różnych metabolitów witaminy D czy też biał-ka Klotho, choć nie w pełni poznana, wydaje się przemawiać za istotnym ich udziałem w regulacji powyższej gospodarki [56]. Peł-niejsze zrozumienie regulacji sekrecji oraz mechanizmów działania receptorowego PTH pozwala budzić nadzieje, że omawiane w naszej pracy schorzenia, z których część występuje zapewne znacznie częściej niż wynikałoby to z dostępnych obecnie danych statystycznych, już w nieodległej przyszłości będą efektywniej rozpoznawane i skutecz-niej leczone.

Piśmiennictwo1. Carling T, Udelsman R: Parathyroid surgery in

familial hyperparathyroid disorders. J Intern Med. 2005; 257: 27-37.

2. Thakker RV: Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2010; 24: 355-370.

3. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, Bilezikian JP, Beck-Peccoz P. et al: Guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86: 5658-5671.

4. Lewis CE, Yeh MW: Inherited endocrinopathies: an update. Mol Genet Metab. 2008; 94: 271-282.

5. Callender GG, Rich TA, Perrier ND: Multiple en-docrine neoplasia syndromes. Surg Clin North Am. 2008; 88: 863-895.

6. Rubello D, Casara D, Dwamena BA, Shapiro B: Parathyroid carcinoma. Minerva Endocrinol. 2001; 26: 59-64.


7. Stratakis CA: Syndromes with multiple endocrine abnormalities. Pediatric endocrinology: mechanisms, manifestations and management. Lippincott Williams & Wilkins. New York 2004: 749-775.

8. Rodgers SE, Perrier ND: Parathyroid carcinoma. Curr Opin Oncol. 2006; 18: 16-22.

9. Doherty GM: Multiple endocrine neoplasia type 1. J Surg Oncol. 2005; 89: 143-150.

10. Raue F, Frank-Raue K: Genotype-phenotype corre-lation in multiple endocrine neoplasia type 2. Clinics (Sao Paulo) 2012; 67 (Suppl. 1): 69-75.

11. Toke J, Patócs A, Balogh K, Gergics P, Stenczer B. et al: Parathyroid hormone-dependent hypercalce-mia. Wien Klin Wochenschr. 2009; 121: 236-245.

12. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Pierwotna nadczynność przytarczyc. Pol Arch Med Wewn. 2005; 4: 1016-1024.

13. Malone JP, Srivastava A, Khardori R: Hyper-parathyroidism and multiple endocrine neoplasia. Otolaryngol Clin North Am. 2004; 37: 715-736.

14. Marx SJ, Simonds WF, Agarwal SK, Burns AL, Weinstein LS. et al: Hyperparathyroidism in here-ditary syndromes: special expressions and special managements. Bone Miner Res. 2002; 17 (Suppl. 2): 37-43.

15. Gertner ME, Kebebew E: Multiple endocrine neoplasia type 2. Curr Treat Options Oncol. 2004; 5: 315-325.

16. Gimm O: Multiple endocrine neoplasia type 2: clini-cal aspects. Front Horm Res. 2001; 28: 103-130.

17. Krysiak R, Okopień B: Rak przytarczyc. Pol Merkur Lekarski 2007, 23: 145-150.

18. Kebebew E: Parathyroid carcinoma. Curr Treat Options Oncol. 2001; 2: 347-354.

19. Sharretts JM, Kebebew E, Simonds WF: Parathy-roid cancer. Semin Oncol. 2010; 37: 580-590.

20. Marcocci C, Cetani F, Rubin MR, Silverberg SJ, Pinchera A, Bilezikian JP: Parathyroid carcinoma. J Bone Miner Res. 2008; 23: 1869-1890.

21. Bell WC: Surgical pathology of the parathyroid glands. Adv Exp Med Biol. 2005; 56: 1-9.

22. Giessler GA, Beech DJ: Nonfunctional parathyroid carcinoma. J Natl Med Assoc. 2001; 93: 251-255.

23. Rawat N, Khetan N, Williams DW, Baxter JN: Para-thyroid carcinoma. Br J Surg. 2005; 92: 1345-1353.

24. De Lellis RA: Parathyroid carcinoma: an overview. Adv Anat Pathol. 2005; 12: 53-61.

25. Lumachi F, Basso SM, Basso U: Parathyroid cancer: etiology, clinical presentation and treatment. Anticancer Res. 2006; 26, 4803-4807.

26. Mihai R, Farndon JR: Parathyroid disease and cal-cium metabolism. Br J Anaesth. 2000; 85: 29-43.

27. Thompson SD, Prichard AJ: The management of parathyroid carcinoma. Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2004; 12: 93-97.

28. Carpenter JM, Michaelson PG, Lidner TK, Hinni ML: Parathyromatosis. Ear Nose Throat J. 2007; 86: 21.

29. Lee PC, Mateo RB, Clarke MR, Brown ML, Carty SE: Parathyromatosis: a cause for recurrent hyperpa-rathyroidism. Endocr Pract. 2001; 7: 189-192.

30. Krysiak R, Okopień B, Herman ZS: Rola receptora wrażliwego na wapń w fizjologii, patologii i terapii. Pol Arch Med Wewn. 2003; 3: 1017-1023.

31. Betterle C, Greggio NA, Volpato M: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83: 1049-1055.

32. Perheentupa J: APSI/APECED: the clinical disease and therapy. Endocrinol Metab Clin North Am. 2002; 31: 295-320.

33. Proust-Lemoine E, Saugier-Veber P, Wémeau JL: Polyglandular autoimmune syndrome type I. Presse Med. 2012; 41 (12 P 2): e651-e662.

34. Krysiak R, Okopień B, Bołdys A: Autoimmunolo-giczne zespoły wielogruczołowe. Przegl Lek. 2008, 65: 9, 393-400.

35. Ruan QG, She JX: Autoimmune polyglandular syndrome type 1 and the autoimmune regulator. Clin Lab Med. 2004; 24: 305-317.

36. Weiler FG, Dias-da-Silva MR, Lazaretti-Castro M: Autoimmune polyendocrine syndrome type 1: case report and review of literature. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2012; 56: 54-65.

37. Pearce SH, Cheetham TD: Autoimmune polyen-docrinopathy syndrome type 1: treat with kid gloves. Clin Endocrinol. 2001; 54: 433-435.

38. Cutolo M: Autoimmune polyendocrine syndromes. Autoimmun Rev. 2014; 13: 85-89.

39. Obermayer-Straub P, Strassburg CP, Manns MP: Autoimmune polyglandular syndrome type 1. Clin Rev. Allergy Immunol. 2000; 18: 167-183.

40. Betterle C, Zanchetta R: Update on autoimmune polyendocrine syndromes (APS). Acta Biomed. 2003: 74: 9-34.

41. Michels AW, Eisenbarth GS: Autoimmune poly-endocrine syndrome type 1 (APS-1) as a model for understanding autoimmune polyendocrine syndrome type 2 (APS-2). J Intern Med. 2009; 265: 530-540.

42. Pearce SH, Leech NJ: Toward precise forecasting of autoimmune endocrinopathy. Clin Endocrinol Metab. 2004; 89: 544-547.

43. Obermayer-Straub P, Manns MP: Autoimmune po-lyglandular syndromes. Baillieres Clin Gastroenterol. 1998; 12: 293-315.

44. Betterle C, Dal Pra C, Mantero F, Zanchetta R: Autoimmune adrenal insufficiency and autoimmune polyendocrine syndromes: autoantibodies, autoanti-gens, and their applicability in diagnosis and disease prediction. Endocr Rev. 2002; 23: 327-364.

45. Gothelf D: Velocardiofacial syndrome. Child Adolesc Psychiatr Clin N Am. 2007; 16: 677-693.

46. Cuneo BF: 22q11.2 deletion syndrome: DiGeorge, velocardiofacial, and conotruncal anomaly face syn-dromes. Curr Opin Pediatr. 2001; 13: 465-472.

47. Sullivan KE: DiGeorge syndrome/velocardiofacial syndrome: the chromosome 22q11.2 deletion syndro-me. Adv Exp Med Biol. 2007, 601: 37-49.

48. Bernardini L, Sinibaldi L, Capalbo A, Bottillo I, Mancuso B. et al: HDR (Hypoparathyroidism, Deafness, Renal dysplasia) syndrome associated to GATA3 gene duplication. Clin Genet. 2009; 76: 117-119.

49. Taslipinar A, Kebapcilar L, Kutlu T, Sahin M, Aydogdu A. et al: HDR syndrome (hypoparathy-roidism, sensorineural deafness and renal disease) accompanied by renal tubular acidosis and endocrine abnormalities. Intern Med. 2008; 47: 1003-1007.

50. Naguib KK, Gouda SA, Elshafey A, Mohammed F, Bastaki L. et al: Sanjad-Sakati syndrome/Ken-ny-Caffey syndrome type 1: a study of 21 cases in Kuwait. East Mediterr Health J. 2009; 15: 345-352.

51. Al Tawil K, Shataiwi A, Mutair A, Eyaid W, Saif SA: Hypoparathyroidism–retardation–dysmorphism (HRD) syndrome in triplets. Am J Med Gen. 2005; 135: 200-201.

52. Khan AO, Al-Assiri A, Al-Mesfer S: Ophthal-mic features of hypoparathyroidism-retardation-dysmorphism. J AAPOS. 2007; 11: 288-290.

53. DiMauro S: Mitochondrial diseases. Biochim Bio-phys Acta. 2004; 1658: 80-88.

54. Harvey JN, Barnett D: Endocrine dysfunctions in Kearns-Sayre syndrome. Clin Endocrinol. 1992, 37: 97-103.

55. Marx SJ: Hyperparathyroid and hypoparathyroid disorders. N Engl J Med. 2000; 343: 1863-1875.

56. Brown EM: Role of the calcium-sensing receptor in

extracellular calcium homeostasis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2013; 27: 333-343.

57. Brown EM, Chattopadhyay N, Bai M: Inherited and acquired disorders of extracellular calcium (Ca2+)-sensing. Calcium: The molecular basis of calcium action in biology and medicine. Kluwer Academic Publishers 2005; 415-455.

58. Gunn IR, Gaffney D: Clinical and laboratory features of calcium-sensing receptor disorders: a systematic review. Ann Clin Biochem. 2004; 41: 441-458.

59. Egbuna OI, Brown EM: Hypercalcaemic and hypocalcaemic conditions due to calcium-sensing receptor mutations. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2008; 22: 129-148.

60. D’Souza-Li L: The calcium-sensing receptor and related diseases. Arq Bra. Endocrinol Metabol. 2006; 50: 628-639.

61. Raue F, Haag C, Schulze E, Frank-Raue K: The role of the extracellular calcium-sensing receptor in health and disease. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006; 114, 397-405.

62. Ramasamy I: Inherited disorders of calcium home-ostasis. Clin. Chim. Acta 2008; 394: 22-41.

63. Pearce SH: Clinical disorders of extracellular calcium-sensing and the molecular biology of the calcium-sensing receptor. Ann Med. 2002; 34: 201-206.

64. Levine MA: An update on the clinical and mole-cular characteristics of pseudohypoparathyroidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2012; 19: 443-451.

65. Bastepe M: Genetics and epigenetics of parathyroid hormone resistance. Endocr Dev. 2013; 24: 11-24.

66. Krysiak R: Choroby endokrynologiczne powodujące przyrost masy ciała. Otyłość: spojrzenie kardiodiabe-tologiczne. Danbert. Kraków 2008: 49-72.

67. Bastepe M, Juppner H: Pseudohypoparathyroidism and mechanisms of resistance toward multiple hor-mones: molecular evidence to clinical presentation. J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88: 4055-4058.

68. Maeda SS, Fortes EM, Oliveira UM, Borba VC, Lazaretti-Castro M: Hypoparathyroidism and pseu-dohypoparathyroidism. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006; 50: 664-673.

69. Germain-Lee EL: Short stature, obesity, and growth hormone deficiency in pseudohypoparathyroidism type 1a. Pediatr Endocrinol Rev. 2006; 3: 318-327.

70. Shalitin S, Davidovits M, Weintrob N: Clinical heterogeneity of pseudohypoparathyroidism: from hyper- to hypocalcemia. Horm Res. 2008; 70: 137-144.

71. Bastepe M, Juppner H: Pseudohypoparathyro-idism. New insights into an old disease. Endocrinol Metab Clin North Am. 2000; 29: 569-589.

72. Mantovani G, Spada A: Resistance to growth hormone releasing hormone and gonadotropins in Albright’s hereditary osteodystrophy. J Pediatr Endocrinol Metab. 2006; 19: 663-670.

73. Wilson LC, Hall CM: Albright’s hereditary oste-odystrophy and pseudohypoparathyroidism. Semin Musculoskelet Radiol. 2002; 6: 273-283.

74. Adegbite NS, Xu M, Kaplan FS. Shore EM, Pignolo RJ. et al: Diagnostic and mutational spectrum of progressive osseous heteroplasia (POH) and other forms of GNAS-based heterotopic ossification. Am J Med Genet A 2008; 146: 1788-1796.

75. Mannstadt M, Jüppner H, Gardella TJ: Receptors for PTH and PTHrP: their biological importance and functional properties. Am J Physiol. 1999; 277: 665-775.

76. Calvi LM, Schipani E: The PTH/PTHrP receptor in Jansen’s metaphyseal chondrodysplasia. J Endocri-nol Invest. 2000; 23: 545-554.

Documents

Rzadkie zaburzenia funkcji przytarczyc i działania receptorowego