SAAG KG, TENG GG, PATKAR NM et al.Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research)

Vol. 59, No. 6, June 15, 20082008, American College of Rheumatology

American College of Rheumatology (ACR) tarafından 2002 yılından beri non biyolojik ajanlarla ilgili öneriler güncelleştirilmemiştir.

Biyolojik ajanlarla ilgili herhangi bir öneri de yapılmamıştır. Bu önerilerin geliştirilmesi için bir çalışma grubu ve Çekirdek

Uzman komisyonu (CEP) klinisyenlerin ve metodolojistlerin rehberliğinde toplandı.

Daha sonra uluslararası tanınmış klinisyenler, metodolojistler, hasta temsilcileri, biyolojik ve non biyolojik DMARD kullanımında uzmanlar, hasta tercihi, sağlık ekonomistlerinden oluşan Geçici işbirliği komisyonu (TFP) toplandı.

ACR’ın bu önerileri, en uygun nonmedikal (fizik tedavi ve uğraşı terapisi) ve medikal ( nonsteroid antiinflamatuvar ve glukokortikoidler ) zemininde, Romatoid artrit (RA) tedavisi için kullanılan biyolojik ve nonbiyolojik tedavilere yönelik olarak yapmıştır.

Nonsteroid antiinflamatuvar ve glukokortikoidler hakkında burada öneride bulunulmadı.

Bu önerilerin merkezini RA’da ilaç tedavisinin başlanması veya idamesi oluşturmaktadır.

Halen DMARD almakta olan hastalarda başka bir DMARD’a geçme veya ekleme bu önerilerin amacı değildi.

Sadece nonbiyolojik DMARD’ın yetersizliğinde biyolojik ajan önerilmesi bu kuralların dışında tutuldu.

Nonbiyolojik DMARD’lar arasında değişim veya ekleme konusunda öneriler verilmesi düşünüldü fakat böyle önemli klinik kararı destekleyecek bulgular yeterli değildi.

Hastalık aktivitesinin ve ciddiyetinin değerlendirilmesi, hastaların düzenli olarak takibi önemlidir ve alternatif tedaviye geçilip geçilmeme kararı buna göre verilir.

Biyolojik ve non biyolojik ajanlardan FDA’nın RA tedavisinde onayladığı ve zaman zaman kullandığı ilaçlarla ilgili öneriler yapıldı. Bu ilaçlar:

Biyolojikler abatacept, adalimumab, etanercept, infliximab, rituximab

Nonbiyolojikler hidroksiklorokin, leflunomid, methotreksat, minosiklin, sulfasalazin,

Diğerleri1. Anakinra sık kullanılmaması (%5) ve yeterli sistematik

derleme bulunmaması nedeniyle dışlandı.2. Siklofosfamid, D-penisillamin, stafilokokkal

immünoabsorpsiyon column, takrolimus yan etkileri yüksek olması nedeniyle dışlandı.

3. Anakinra, azatiyoprin, siklosporin, altın TFP tarafından değerlendirilmesine rağmen hastaların kullanması tavsiye edilmedi.

• TFP hiç DMARD almamış hastalar için nonbiyolojik ajanları öneriyor.

• Nonbiyolojik terapi hastalık süresine göre belirlendi. 6 ay 6-24 ay 24 ayın üzeri

• Nonbiyolojik 5 ajanla ikili ve üçlü olarak 170’ten fazla kombinasyon düşünülebilir.

• TFP sadece kanıtlarla desteklenmiş ve/veya en sık kullanılan metotreksat(MTX) ile hidroksiklorokin, MTX ile sulfasalazin, MTX ile leflunomid, sulfasalazin ile hidroksiklorokin ve hidroksiklorokin ile MTX kombinasyonlarını dikkate aldı.

Düzey A kanıt: veriler çok sayıda randomize kontrollü çalışma veya meta-analizden elde edilmiştir

Düzey B kanıt: veriler tek randomize veya nonrandomize çalışmalardan elde edilmiştir

Düzey C kanıt: veriler vaka serileri, uzman görüş birliğinden elde edilmiştir

Düzey C* kanıt veriler kararların kombinasyonu , kanıtlardan çıkarımlar ve grup görüş birliğinden elde edilir.

TFP, tüm hastalık süresi ve hastalık aktivite derecesine ve kötü prognostik özelliklere bakmaksızın başlangıçta MTX veya leflunomid monoterapisi önermektedir.

Metotreksat için kötü prognoz, yüksek hastalık aktivitesi için düzey A/B kanıt,, kötü prognoz ve orta derecede hastalık aktivitesi kısa süre düzey A

Leflunomid için kötü prognoz, yüksek hastalık aktivitesi, daha uzun hastalık süresi

için Düzey A kanıt tüm diğer klinik durumlar için düzey C veya düzey C*

Hidroksiklorokin kötü prognostik özellikleri olmayan, düşük hastalık aktivitesi ve 24 aydan kısa hastalık süresi olan hastalarda monoterapi olarak önerilebilir.

Minosiklin monoterapisi kötü prognostik özellikleri olmayan, düşük hastalık aktivitesi ve kısa hastalık süresi olan hastalarda önerilir (düzey C* kanıt).

Sulfasalazin monoterapisi bütün hastalık süreçlerinde, kötü prognostik özelliklerde ve hastalık aktivitesinin tüm derecelerinde(düzey B kanıt)

Uzun hastalık süresi ve ılımlı hastalık aktivitesi; (düzey C* kanıt) önerilmektedir.

ikili-DMARD kombinasyonu

İkili ilaç kombinasyonunda MTX ve hidroksiklorokin ılımlı hastalık aktivitesinden yüksek hastalık aktivitesine, hastalık süresi ve kötü prognostik özelliklerine bakmaksızın önerilmektedir.(yüksek hastalık aktivitesi, uzun hastalık süresi, kötü prognostik özellikler için düzey B kanıt )

MTX+hidroksiklorokin kombinasyonu aynı zamanda prognostik faktörlerden bağımsız olarak uzun hastalık süresi ve düşük hastalık aktivitesi olan hastalara önerilmektedir (Düzey C*).

İkili-DMARD kombinasyonu

MTX+leflunomid kombinasyonu orta ve uzun hastalık süresinde (6 ay üzerinde ), yüksek hastalık aktivitesinde prognostik faktörler göz önünde bulundurulmadan ( uzun hastalık aktivitesi, kötü prognostik faktör için düzey B kanıt ) önerilir.

İkili-DMARD kombinasyonu

MTX+sulfasalazin kombinasyonu bütün hastalık sürelerinde yüksek hastalık aktivitesi ve kötü prognostik faktörler(düzey A 6 ay altında 24 ay üstünde, düzey C*orta hastalık süresi) önerilmekte.

İkili-DMARD kombinasyonu

Hidroksiklorokin ve sulfasalazin sadece kötü prognostik özelliklerin olmadığı orta hastalık süresi (6-24 ay) olan yüksek aktiviteli hastalarda önerilmektedir (Düzey C kanıt)

Üçlü DMARD kombinasyonu

Sulfasalazin, hidroksiklorokin ve MTX kötü prognostik özellikli, orta ve yüksek hastalık aktiviteli RA’da, hastalık süresi göz önünde bulundurulmaksızın önerilir (yüksek hastalık aktivitesi ve uzun hastalık süresi için düzey A kanıt, diğer bütün klinik durumlar için düzey C* kanıt).

Biyolojik DMARD’lar Biyolojik DMARD önerilmesi RA süresi 6 ay altında ve 6 ay

üstünde olarak sınıflanmıştır. Düşük veya orta hastalık aktivitesi 6 ayın altında ve yüksek

hastalık aktivitesi 3 ayın altında ve 3-6 ay olmak üzere. 3 ayın altında anti TNF ajanlarının kullanılması ile ilgili

bilimsel kanıtları düzey C* olduğundan TFP önermekte sessiz kalmıştır.

Erken RA’da anti TNF α ajanları: TFP, hiç DMARD almamış ve yüksek hastalık aktivitesi olan

erken RA’da MTX yerine anti TNFα ajanların kullanılması konusunda önerilerini sınırlamışlardır.

Düşük ve orta hastalık aktiviteli erken RA hastaları biyolojik tedavi adayı olarak düşünülmemelidir.

TNF ajanların MTX ile kombinasyonu, 3 ayın altında yüksek hastalık aktivitesi ile birlikte kötü prognostik özellikler ve sigorta kısıtlaması yoksa önerilmektedir.

Sonuç olarak TFP ve CEP Amerika’da farmakoekonomik değerlendirmeyi desteklemektedir.

Orta ve uzun süreli RA’da Anti-TNF ajanlar : TFP, orta ve uzun süreli RA’sı olan, daha önce MTX

monoterapisine yetersiz cevap alınmış, orta derecede hastalık aktivitesi ve kötü prognostik özellikleri bulunan hastalara anti TNF ajanların kullanımını önermektedir.

TFP, aynı zamanda, önceden kombinasyon tedavisi içinde MTX kullanan veya diğer nonbiyolojik DMARD’lar sırasıyla alınmasına rağmen hastalık aktivitesi en az orta düzeyde kalmışsa hesaba katılmayan prognostik özellikler varsa anti-TNF ajanları önermektedir(yüksek hastalık aktivitesi için düzey A kanıt).

Orta ve uzun süreli RA’da Anti-TNF ajanlar : Anti -TNF ajanları (etanercept, infliximab ve adalimumab)

tek başına, MTX ile kombinasyonlarında veya MTX’ den başka diğer DMARD’larla tedaviye yanıtsızlıkta kullanıldıklarında, hastalık aktivitesi, yaşam kalitesi ve/veya radyografik ilerleme duraklatılmasında etkilidirler.

Klinik çalışmaların çoğunluğunun biyolojik ajanlara MTX eklenmesi üzerine odaklanmasına rağmen biyolojik ajanla MTX yerine diğer non biyolojik DMARD’ların verilmesinin üstünlüğü yoktur.

Abatacept TFP, DMARD’lar ile MTX kombinasyonu veya sırasıyla diğer

nonbiyolojik ajanlara yetersiz yanıt ve en az orta derecede hastalık aktivitesi, kötü prognostik özellikleri olan hastalara abatacept kullanımını önermektedir (yüksek hastalık aktivitesi için düzey A kanıt).

Rituximab. TFP, DMARD’lar ile MTX kombinasyonu veya sırasıyla diğer

nonbiyolojik ajanlara yetersiz yanıt ve en az orta derecede hastalık aktivitesi, kötü prognostik özellikleri olan hastalara rituximab kullanımını önermektedir (yüksek hastalık aktivitesi için düzey A kanıt).

Biyolojik tedavi kombinasyonu TFP, biyolojik ajanların kombinasyonunun elde edilen

verilerde yüksek oranda yan etki yapacağı düşünülmesi ve etkinliğe bir şey katmayacağına dayanarak biyolojik ajan kombinasyonunu önermemektedir.

Non biyolojik ve biyolojik DMARD’ların kontrendikasyonları: Tedavi kontrendikasyonları birincil olarak gözlemsel

çalışmalar ve daha az olarak da randomize kontrollü çalışmalardan çıkartılmıştır.

İnfeksiyöz hastalıklar ve /veya pnömonide kontrendikasyonlar

TFP, ne leflunomid ve MTX ne de biyolojik ajanları aktif bakteriyal enfeksiyon veya antibiyotik gerektiren bakteriyal enfeksiyon, aktif tüberküloz , aktif herpes zoster enfeksiyonu ve hayatı tehdit eden aktif fungal enfeksiyonda önermez.

DMARD’lar bakteriyal enfeksiyon başarılı bir şekilde tedavi edilmiş veya tamamen gerilemiş olduktan sonra başlanabilir.

Ayrıca TFP , ciddi üst solunum yolu enfeksiyonları(bakteriyal veya viral) veya iyileşmemiş enfekte cilt ülserleri varlığında tüm biyolojik ajanları önermeye karşıdır.

İnfeksiyöz hastalıklar ve /veya pnömonide kontrendikasyonlar

Her ne kadar MTX ile interstisiyel akciğer hastalığı arasındaki ilişki açık olmasa da klinik olarak önemli RA ilişkili pnömoni veya sebebi bilinmeyen interstisiyel akciğer hastalığında TFP MTX’i kontrendike olarak açıklamıştır.

TFP, MTX başlamadan önce bazal göğüs grafisi çektirme konusunda hiçbir öneride bulunmamıştır.

Hematolojik ve onkolojik kontrendikasyonlar

TFP, beyaz küre sayısı 3,000/mm³ ise ne leflunomidi ne de MTX’i başlamayı veya devam etmeyi önermiyor.

Felty sendromu ve large granüler lenfosit sendromu ile birlikte olan RA’lılar bu kontrendikasyonun dışında olabilir.

Eğer trombosit sayısı 50.000 altında ise leflunomid, MTX ve sulfasalazin başlanması veya devam edilmesini kontrendike olarak önermiştir.

Son 5 yıl içinde tedavi edilmiş veya tanı konmuş miyelodisplazi(prelösemi) veya lenfoproliferatif hastalık varlığında leflunomid ve MTX’in her ikisi de kontrendikedir.

Yine son 5 yılda lenfoproliferatif hastalık tanı ve tedavisi almış olanlarda anti-TNF ajanlar da kontrendikedir.

Kardiyak Kontrendikasyonlar

TFP orta ve ciddi kalp yetmezliğinde(klas III ve IV) anti TNF ajanların kullanımını kontrendike olarak bildirmiştir.

RA olmayan hastalarda TNF ajanlarını olabilecek riskleri ile ilgili yapılan randomize kontrollü çalışmalarda birkaç kontrendikasyondan biri klas III–IV kalp yetmezliğidir (düzey B kanıt).

Karaciğer kontrendikasyonları

Karaciğer transaminazları (AST veya ALT) üst sınırın 2 katından fazla ise TFP leflunomid,MTX ve sulfasalazin başlanması ve idamesini kontrendike olarak bildirmiştir.

Leflunomid, MTX ve sulfasalazin ile ilgili çok sayıda çalışma vardır.

TFP akut hepatit B ve C varlığında MTX, leflunomid, sulfasalazin, minosiklin ve biyolojik ajan tedavisini kontrendike olarak bildirmiştir.

Kronik hepatit B ve C varlığında( tedavi edilmiş veya edilmemiş) tedaviye karar vermenin anahtar faktörü olarak karaciğer fonksiyonlarının ciddiyeti göz önünde bulundurulur.

Child-Pugh kronik karaciğer hastalığı için puanlama sistemi olup hepatoloji alanında uzman danışmanlar tarafından temel alınmıştır.

Bu sistem kronik karaciğer hastalıklarının prognozunu tanımlamak amacıyla kullanılmaktadır.

Temelinde serum albümini, total bilüribin düzeyi, protrombin zamanı, asit varlığı ve ensefalopati varlığı değerlendirilir.

Child-Pugh klas C 1 yıllık sağ kalım oranı %50, klas A ve B 5 yıllık sağ kalım oranı %70-80 olarak bildirilmiştir.

Kronik hepatit B tedavisi sırasında Child Pugh klasifikasyonu

tüm evrelerinde leflunomid ve MTX , Child Pugh klas C’de minosiklin ve sulfasalazin kontrendike olarak bildirilmiştir.

Tedavi edilmemiş kronik hepatit B hastalarında leflnomid, MTX, minosiklin ve sulfasalazin Child-Pugh klasifikasyonunun tüm evrelerinde ve evre C hastalarda hidroksiklorokin de kontrendike olarak bildirilmiştir.

Tedavi edilmiş kronik hepatit C, leflunomid, MTX Child-Pugh klasifikasyonunun tüm evrelerinde, minosiklin evre C ve sulfasalazin evre B ve C Child-Pugh klasifikasyonunda kontrendike olarak bildirilmiştir

Tedavi edilmemiş kronik hepatit C, leflunomid, MTX Child-Pugh klasifikasyonunun tüm evrelerinde, minosiklin evre C ve sulfasalazin evre B ve C Child-Pugh klasifikasyonunda hidroksiklorokin evre C’de kontrendike olarak bildirilmiştir.

Kronik hepatit B ve C olan hastalarda biyolojik DMARD’larla ilgili öneriler:Ancak kronik hepatitte antiviral tedavi kullanılıyorsa anti TNF ajanları başlanabilir.TFP, biyolojik ajanları kronik hepatit B ve C, tedavi edilmiş veya edilmemiş ciddi karaciğer hasarı Child-Pugh B ve C olanlarda kontrendike olarak bildirilmiştir.

Renal kontrendikasyonlar: TFP, MTX başlanması veya devam edilmesini ortalama

kreatinin klerensi dakikada 30 ml ise kontrendike olarak bildirmişdir.

Sulfasalazinin renal etkileri ile ilgili tek çalışmada renal yan etkilerle ilişkili bulunmamış.

Yine de TFP renal bozukluklarda sulfasalazin kullanımı konusunda bir uzlaşmaya varamamıştır.

Nörolojik kontrendikasyonlar TFP multiple skleroz ve demiyelizan bozukluklarda anti-TNF

ajanların kullanımına karşıdır. İkisi randomize kontrollü olan sınırlı incelemelerde anti TNF

tedavisi sonrası demiyelizan hastalık geliştiği gösterilmiştir ( düzey B kanıt).

Gebelik ve emzirmede kontrendikasyonlar Leflunomid, MTX, and minosiklin RA hastalarında gebelik

planlanıyorsa veya gebelik sürecinde TFP potansiyel teratojenik etkilerinden dolayı kontrendike olarak bildirmiştir.

TFP bu ilaçların emzirme sırasında başlanmasına veya devam edilmesine de karşıdır.

Çelişen kanıtlar nedeniyle , TFP biyolojik DMARD’ların gebelikte kullanımı ile ilgili her hangi bir öneri de bulunmamıştır.

Perioperatif infeksiyöz risk TFP, biyolojik ajanların kullanımını perioperatif periodda en

azından cerrahiden 1 hafta önce ve sonra önermemektedir (düzey C kanıt).

Bu karar verilen ajanın farmakokinetik özellikleri ile daha da belirginleşebilir (uzun yarılanma ömürlü ajanlar olduğundan tedaviye uzun periyodlu ara vermek uygun olabilir) ve cerrahi tipine göre önerilebilir.

Komisyon katarakt operasyonu gibi düşük enfeksiyon riski olan küçük cerrahi geçiren hastalarda tedavi kesintisi için daha az endişe duyuyor.

TFP nonbiyolojik DMARD’ların perioperatif periyodta kullanımı ile ilgili tutarlı kanıt olmadığından her hangi bir öneride bulunmamıştır.

Güvenlik izlem, risk gözetimi ve aşılama Nonbiyolojik DMARD’lar ACR nonbiyolojik DMARD’ların kullanımı için güvenlik izlemi

ile ilgili daha önce önerilerini yayınlamıştı. Bu öneriler tam kan sayımları, serum kreatinin ölçümü gibi

rutin laboratuar testleri ve karaciğer transaminaz düzeylerinin periyodik kontrolünü içerir.

DMARD’ların spesifik toksisiteleri ile ilgili kanıtlar olmasına rağmen belirli zamanlarda izlemlere devam edilmesi flebotomi ve doktor ziyaretleri nedeniyle zor olmaktadır.

Test için önerilen sıklık , büyük oranda uzman görüşüne bağlıdır (düzey C ve düzey C* kanıt).

Biyolojik ve non biyolojik DMARD’ların başlama ve idamesinde tam kan sayımı, karaciğer transaminaz düzeyleri ve kreatin seviyeleri değerlendirilmesi önerildi.

Ek olarak leflunomid ve MTX için intravenöz ilaç kötüye kullanımı gibi risk faktörleri olanlarda hepatit B ve C taraması önerilmektedir.

TFP, hastanın daha önceden aşılanması yoksa tüm nonbiyolojik DMARD’lar başlanmadan önce grip aşısı leflunomid , MTX veya sulfasalazin başlamadan önce pnömokok aşısı önermektedir.

Kronik hastalığı olan insanlarda aşı uygulanması Hastalık Kontrol ve Önleme merkezlerinin (CDC), önerileri ile aynı yönde olmuştur.

Hepatitis B aşısı, risk faktörü varsa ve daha önce hepatit B aşısı yapılmamışsa önerilir.

Hidroksiklorokin başlanan bütün hastalar ilk yıl içinde tam bir göz muayenesi olması önerilir.

Eğer hasta düşük riskli ise( karaciğer hastalığı yok, eşlik eden retina hastalığı yok ve 60 yaşın altında ise), oftalmolojik testler normal ise Amerikan oftalmoloji derneği 5 yılda bir oftalmolojik muayene önermektedir.

Yüksek risk grubunda olan hastalara Amerikan oftalmoloji derneği yıllık göz muayenesi önermektedir.

Leflunomid, MTX ve sulfasalazin başlanması veya doz yükseltilmesi durumlarında tam kan sayımı, karaciğer fonksiyon testleri ve serum kreatinin düzeyi 3 ay boyunca 2-4 haftada bir bakılması önerilmektedir.

TFP, hidroksiklorokin ve minosiklin başlanırken ve kullanırken her hangi bir kan testi yapılmasını önermemektedir.

Leflunomid, MTX ve sulfasalazin ile 3 ayın üstünde tedavide her 8-12 haftada bir tam kan sayımı, biyokimya paneli ve serum kreatinin düzeyleri bakılması önerilmektedir.

6 ay üzerinde kullanımlarda 12 hafta gibi uzun aralarla izlem önerilmektedir.

Biyolojik Ajanlar TFP biyolojik ajan kullanan tüm hastalara CDC önerileri

doğrultusunda yıllık pnömokok ve grip aşılarını önermektedir.

Komisyon ayrıca risk faktörleri varsa hepatit B aşısının tam doz yapılmasını önermektedir.

Komisyon MTX ve biyolojik tedavi kombinasyonu alan hastalarda grip ve pnömokok aşıları yanıt yeterli olmasına rağmen azalmış olabileceğini bildirmiştir.

Suçiçeği, oral polio, kuduz gibi canlı aşılar biyolojik ajanlarla tedavi sırasında kontrendikedir.

Biyolojik ajan kullananlarda tüberküloz (tbc) taraması TFP, biyolojik ajan kullanan hastalarda latent tbc

infeksiyonunun teşhisi için rutin tbc taraması yapılmasını önermektedir.

Öncelikle klinisyen biyolojik ajan başlanacak bütün RA hastalarında tbc için potansiyel risk faktörlerini sorgulamalıdır.

Hastalarda tbc ihtimali açısından BCG aşısı sorgulanmalı ve PPD yapılmalıdır.

RA hastalarında immünsupresyon nedeniyle yanlış negatif PPD reaksiyonu olabileceği göz önünde bulundurulmalıdır.

Negatif bir PPD testi varlığında, latent tbc enfeksiyonunu dışlamak için tıbbi hikaye, PPD tekrarı ve diğer klinik testlerin de her zaman yapılması önerilmektedir

Standart PPD testinde 5mm üzerinde endurasyon pozitif kabul edilmelidir.

Latent tbc enfeksiyonu, evsiz ve yüksek tbc prevalansı olan ülkelerde , intravenöz ilaç kullanımı veya hapishaneler bakımevleri gibi yerlerde yaşayanlar da yüksek prevalansa sahiptir.

RA ve biyolojik ajan kullanımı aşağıdaki faktörleri içerir:1. HIV2. Düşük vücut ağırlığı3. İntravenöz ilaç kullanımı4. Diyabet, silikoz, kronik böbrek yetmezliği gibi sağlık sorunları5. Karaciğer, kalp, böbrek gibi organ transplantasyonları6. Baş, boyun ve akciğer karsinomları7. Gastrektomi veya jejenoileal bypas hikayesi8. Uzamış oral glukokortikoid kullanımı

Tüm bu faktörlerin biyolojik ajan başlanmadan önce taranması ve biyolojik ve non biyolojik ajanların kullanımının devamında uzun süreli takipleri iyi yapılmalıdır.

Komisyon ayrıca bu hastalarda latent tbc enfeksiyonu için yeni geliştirilmiş tbc testini önermektedir.

Her ne kadar CDC bu Quanti-FERON-TB Gold testini şu anda kullanılan PPD’nin kullanıldığı pek çok durumda kullanılabileceğini önerse de TFP şu anda bu testi RA’lı hastalarda spesifik olarak önermiyor.

İmmünsupresse hastalarda latent tbc enfeksiyonunu tespit etmek için bu yeni testin özgüllüğünü daha fazla araştırmaya gereksinim vardır.

TFP bu testi önceden BCG aşısı yapılmış hastaların değerlendirilmesinde özel bir rol oynayabileceğini düşündü.

Genel olarak latent tbc enfeksiyonu olan hastalarda anti TNF tedavisi başlanmadan önce önleyici tedavi başlanmalıdır.

CDC latent tbc enfeksiyonunun tedavisi için 9 ay boyunca günlük izoniazid verilmesini önermektedir.

CDC aynı zamanda TNF tedavisini izoniazid tedavisi süresince başlanmasını geciktirmeyi önermesine rağmen en uygun zaman dilimini belirlememiştir.

Gözlemsel çalışmalar TNF tedavisine izoniazid tedavisinin 1. ayında başlanmasının güvenli olduğunu göstermiştir.

İngiliz Göğüs Derneği de bu konuda önerilerde bulundu. TNF tedavisi süresince izoniazid kullanılsa bile gelişen yapısal

ve kronik respiratuvar semptomları olan hastalarda aktif tbc açısından tetikte olunmalıdır.