SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA · Ublažavanje simptoma kod odraslih osoba koje ispunjavaju kriterijume za dijagnostifikovanje hronične migrene (glavobolje koje se javljaju 15 ili

Broj rešenja: 515-01-03463-14-001 оd 17.04.2015. za lek Botox®, prašak za rastvor za injekciju, 1 x (100 j.)

1 оd 45

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Botox®, prašak za rastvor za injekciju, 100 j.

Pakovanje: bočica staklena, 1 x 100 j.

Proizvođač: Allergan Pharmaceuticals Ireland,

Adresa: Castlebar Road, Westport, Co. Mayo, Irska

Podnosilac zahteva: Ewopharma doo Beograd

Adresa: Borisavljevićeva 78, Beograd, Srbija


2 оd 45

1. IME LEKA, INTERNACIONALNO NEZAŠTIĆENO IME LEKA (INN)

Botox®, 100 jedinica, prašak za rastvor za injekciju

INN: botulinum toksin tip A

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica leka Botox sadrži botulinum toksin* tip A, 100 Allergan jedinica .* iz Clostridium botulinum

Jedinice botulinum toksina specifične su za Botox i nisu primenljive za druge preparate botulinum toksina.

Za kompletnu listu svih pomoćnih supstanci pogledati odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za rastvor za injekciju.

Prašak bele boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Botox je indikovan u terapiji sledećih oboljenja:

Neurološki poremećaji:

Fokalna spastičnost udružena sa dinamičkim equinus deformitetom stopala (konjsko stopalo) usled spastičnosti ambulantnih pedijatrijskih pacijenata sa cerebralnom paralizom, uzrasta dve godine i starijih.

Fokalna spastičnost ručnog zgloba i šake kod odraslih pacijenata posle apopleksije. Fokalna spastičnost skočnog zgloba kod odraslih pacijenata posle apopleksije (videti odeljak

4.4). Blefarospazam, hemifacijalni spazam i pridružene fokalne distonije. Cervikalna distonija (spastički tortikolis).


3 оd 45

Ublažavanje simptoma kod odraslih osoba koje ispunjavaju kriterijume za dijagnostifikovanje hronične migrene (glavobolje koje se javljaju 15 ili više dana mesečno, od kojih je najmanje 8 dana sa migrenom) kod pacijenata koji ne reaguju adekvatno ili su intolerantni na profilaktičke lekove za migrenu (videti odeljak 4.4).

Poremećaji mokraćne bešike:

Idiopatska prekomerna aktivnost mokraćne bešike sa simptomima urinarne inkontinencije, hitnostii učestalog mokrenja kod odraslih pacijenata koji imaju neadekvatan odgovor, ili su intolerantni na antiholinergičke lekove.

Urinarna inkontinencija kod odraslih osoba sa neurogenom hiperaktivnošću detrusora, nastale kao posledica neurogene bešike usled postojane povrede kičmene moždine u subcervikalnom regionu ili multiple skleroze

Poremećaji na nivou kože:

Perzistentna i teška primarna hiperhidroza aksile, koja remeti svakodnevne aktivnosti i koja je rezistentna na lokalnu terapiju.

4.2. Doziranje i način primene

Doziranje

Jedinice botulinskog toksina iz različitih lekova nisu međusobno zamenjive.Doze preporučene u Allergan jedinicama razlikuju se od doza drugih lekova koji sadrže botulinum toksin.

Starije osobeUkupno gledano, sa izuzetkom prekomerno aktivne mokraćne bešike, adekvatne studije o doziranju kod gerijatrijskih pacijenata nisu sprovedene. Preporučuje se najniža efikasna doza sa najdužim klinički indikovanim periodom između primene injekcija. Starije osobe sa značajnim bolestima u anamnezi i pratećim lekovima treba veoma oprezno lečiti (pogledati odeljke 4.8 i 5.1 za prekomerno aktivnu mokraćnu bešiku).

Pedijatrijski pacijentiBezbednost i efikasnost leka Botox u terapiji pojedinih indikacija nije utvrđena kod dece i adolescenata koji spadaju u dole navedene uzrasne grupe. Nema dostupnih podataka.

Blefarospazam/Hemifacijalni spazam 12 godinaCervikalna distonija 12 godinaCerebralna paraliza 2 godine


4 оd 45

Spastičnost gornjih i donjih ekstremiteta povezana sa moždanim udarom

18 godina

Hronična migrena (CM) 18 godinaPrekomerno mokrenje (OAB) i neurogena hiperaktivnost detrusora (NDO)

18 godina

Primarna hiperhidroza aksile 12 godina(ograničeno iskustvo kod adolescenata uzrasta između 12 i 17 godina)

Sledeće informacije su važne:

Ako se kao deo jedne injekcione procedure koriste bočice leka Botox različite jačine, potreban je oprez da bi se upotrebila tačna količina sredstva za razblaživanje prilikom rekonstituisanja, da bi se dobio određen broj jedinica po 0,1 ml. Količina sredstva za razblaživanje varira između Botox 50 Allergan jedinica, Botox 100 Allergan jedinica i Botox 200 Allergan jedinica. Svaki špric mora biti obeležen shodno tome. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve jačine (bočice sa različitim brojem jedinica).

Botox sme da se rekonstituiše jedino sterilnim rastvorom za inekcije natrijum hlorida (fiziološki rastvor)9 mg/mL (0,9%). Određena količina rastvarača se mora dodati u špric (videti dole).

Ovaj proizvod je za jednokratnu upotrebu i neupotrebljeni rastvor treba baciti.

Uputstvo za upotrebu, rukovanje i odlaganje bočica videti u odeljku 6.6.

Tabela za razblaživanje leka Botox 100 Allergan jedinica za sve druge indikacije, osim za poremećaje mokraćnebešike:

bočica od 100 jedinica

Konačna doza (jedinice po 0,1 mL)

Količina rastvarača (natrijum hlorid 9

mg/mL (0,9%) rastvor za injekcije)

koja se dodaje u bočicu od 100

jedinica20 jedinica 0,5 ml


5 оd 45

10 jedinica 1 ml5 jedinica 2 ml

2,5 jedinica 4 ml1,25 jedinica 8 ml

Prekomerno aktivna bešika - uputstvo za razblaživanje bočice od 100 jedinica:

Preporučuje se primena bočice od 100 jedinica radi jednostavnije rekonstitucije.

Razblažite bočicu od 100 jedinica leka Botox sa 10 mL 0,9% nekonzerviranog fiziološkog rastvora i blago promućkajte ampule.

Izvucite 10 mL iz bočice i ubrizgajte u špric od 10 ml.

Na ovaj način se dobija špric od 10 mL koji sadrži ukupno 100 jedinica rekonstituisanog leka Botox.

Upotrebiti odmah nakon razblaživanja u špricu. Odložite neupotrebljeni rastvor.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora – uputstvo za razblaživanje kada se koriste dve bočice od po 100 jedinica:

Preporuka je da se koriste dve bočice leka Botox od po 100 jedinica zbog jednostavnije rekonstitucije.

Rekonstituišite svaku od dve bočice od 100 jedinica sa 6 mL 0,9% nekonzerviranog fiziološkog rastvora i blago promućkajte bočice.

Uvucite 4 mL iz svake bočice u dva šprica od 10 ml. Uvucite preostalih 2 mL iz svake ampule u treći špric od 10 ml.

Završite rekonstituciju dodavanjem 6 mL 0,9% nekonzerviranog fiziološkog rastvora u svaki od tri šprica od 10 mL i blago pomešajte.

Na ovaj način se dobijaju tri šprica od 10 mL koja sadrže ukupno 200 jedinica razblaženog leka Botox.

Upotrebiti odmah nakon razblaživanja u špricu. Odložite neupotrebljeni rastvor.


6 оd 45

Način primene

Pogledajte posebno uputstvo za svaku opisanu indikaciju. Botox smeju da primene samo lekari sa odgovarajućim kvalifikacijama i iskustvom u terapiji i upotrebi potrebne medicinske opreme.

Optimalna doza i broj injekcionih mesta po mišiću nisu utvrđeni za sve indikacije. U tim slučajevima, lekar mora propisati terapijski režim prema individualnim potrebama. Optimalnu dozu potrebno je odrediti titracijom. Optimalni dozni nivoi moraju se odrediti titracijom, ali se preporučena maksimalna doza ne sme prekoračiti.

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI:

Fokalna spastičnost povezana sa pedijatrijskom cerebralnom paralizom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 23-26 G/0,60–0,45 mm

Uputstvo za primenu Primenjuje se u podeljenim dozama pojedinačnim injekcijama u medijalne i letaralne glave zahvaćenog m. gastrocnemius.

Preporučena doza: Hemiplegija: Inicijalna preporučena doza je 4 jedinice/kg telesne mase u zahvaćeni ekstremitet. Diplegija: Inicijalna preporučena doza je 6 jedinica/kg telesne mase ravnomerno raspoređena na zahvaćene ekstremitete.

Maksimalna ukupna doza: 200 jedinica.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se obično dešava u toku prve dve nedelje nakon primene injekcije. Ponovljena doza sme se primeniti nakon smanjenja kliničkog dejstva prethodne injekcije, ali ne češće od svaka tri meseca. Moguće je prilagoditi režim doziranja kako bi se postigao interval od najmanje šest meseci između tretmana.

Fokalna spastičnost gornjih ekstremiteta povezana sa apopleksijom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 25, 27 ili 30 G. Dužina igle se određuje na bazi lokacije i dubine mišića.

Uputstvo za primenu: Lokalizacija zahvaćenih mišića sa elektromiografskim navođenjem ili tehnikama nervnog stimulisanja može biti od koristi. Višestruka mesta za primenu injekcije omogućavaju da lek Botox ima ujednačeniji kontakt sa


7 оd 45

inervisanom regijom mišića, što je posebno korisno kod većih mišića.

Preporučena doza: Tačna doza i broj mesta primene injekcije treba da se odredi indvidualno na osnovu veličine, broja i lokacije zahvaćenih mišića, težini spasticiteta, prisustva lokalne mišićne slabosti i odgovora pacijenta na prethodne tretmane.

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, primenjene su sledeće doze:

Mišići Ukupna doza; Broj mestaFlexor digitorum profundus 15 – 50 jedinica; 1-2 mestaFlexor digitorum sublimis 15 – 50 jedinica; 1-2 mestaFlexor carpi radialis 15 – 60 jedinica; 1-2 mestaFlexor carpi ulnarisAdductor PollicisFlexor Pollicis Longus

10 – 50 jedinica; 1-2 mesta20 jedinica; 1-2 mesta20 jedinica; 1-2 mesta

Maksimalna ukupna doza: U kontrolisanim i otvorenim nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima doze između 200 i 240 jedinica podeljene na odabrane mišiće primenjivane su u datim kurama tretmana. Ponovljeno injektovanje ne sme da se desi pre 12 nedelja.

Dodatne informacije: U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima pacijenti su praćeni 12 nedelja posle jednog tretmana. Poboljšanje u mišićnom tonusu desilo se u toku dve nedelje sa maksimalnim učinkom u periodu između četiri i šest nedelja nakon primene injekcije. U otvorenoj, nekontrolisanoj produženoj studiji, većina pacijenata je ponovo primila injekciju posle perioda od 12 nedelja do 16 nedelja, kada se delovanje na mišićni tonus smanjilo. Ovi pacijenti su primili do četiri injekcije sa maksimalnom kumulativnom dozom od 960 jedinica u periodu od 54 nedelja. Ako lekar smatra potrebno je da se doza ponovi kada dođe do smanjenja dejstva prethodne doze. Stepen i uzrok mišićne spastičnosti u vreme kada se ponovo primenjuje injekcija može zahtevati promenu doze leka Botox, kao i mišića u koje je potrebno injektovati. Treba da se koristi najniža efektivnadoza.

Fokalna spastičnost donjih ekstremiteta povezanih sa apopleksijom

Preporučena igla: Sterilna igla promera 25, 27 ili 30 G. Dužina igle se određuje na bazi lokacije i dubine mišića.


8 оd 45

Uputstvo za primenu: Lokalizacija zahvaćenih mišića sa elektromiografskim navođenjem ili tehnikama nervnog stimulisanja može biti od koristi. Višestruka mesta za primenu injekcije omogućavaju da lek Botox ima ujednačeniji kontakt sa inervisanom regijom mišića, što je posebno korisno kod većih mišića.

Sledeći dijagram ukazuje na mesta ubrizgavanja injekcije kod odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta:

Preporučena doza: Preporučena doza za lečenje odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta, uključujući skočni zglob, jeste 300 jedinica koje se dele na tri mišića.

Doze leka Botox po mišiću kod odraslih pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta:

Mišić Preporučena dozaUkupna doza; Broj mesta

Gastrocnemius Medijalna glava Lateralna glava

75 jedinica; 3 mesta75 jedinica; 3 mesta

Soleus 75 jedinica; 3 mesta

Tibialis Posterior 75 jedinica; 3 mesta


9 оd 45

Dodatne informacije: Ako ordinirajući lekar smatra da je adekvatno, može se razmotriti primena ponovne doze kada kliničko dejstvo prethodno primenjene injekcijeprestane, ali uglavnom ne ranije od 12 nedelja nakon primanja prethodne injekcije.

Blefarospazam/hemifacijalni spazam

Preporučena igla: Sterilna igla promera 27-30 G / 0,40–0,30 mm.

Uputstvo za primenu: Elektromiografsko navođenje nije neophodno.

Preporučena doza: Inicijalna preporučena doza jeste 1,25-2,5 jedinica ubrizganih u medijalne i lateralne orbicularis oculi gornjeg kapka i lateralni orbicularis oculi donjeg kapka. Dodatna mesta nalaze se u regiji obrva, lateralnog orbicularisa i u gornjem delu lica, ukoliko spazam remeti vid.

Maksimalna ukupna doza: Inicijalna doza ne sme da premašuje 25 jedinica po oku. U lečenju blefarospazma, ukupna doza ne sme da premaši 100 jedinica na svakih 12 nedelja.

Dodatne informacije: Izbegavati ubrizgavanje u blizini mišića podizača gornjeg kapka (levator palpebrae superioris) da bi se smanjile komplikacije oko ptoze. Izbegavati ubrizgavanja injekcije u medijalni donji kapak, na taj način se smanjuje difuzija u donji oblikvus, što može smanjiti komplikaciju pojavediplopije. Sledeći dijagrami upućuju na moguća injekciona mesta:

Uglavnom, inicijalni efekat injekcija zapaža se unutar tri dana i dostiže maksimum posle jedne do dve nedelje od


10 оd 45

početka terapije. Efekat svake terapije traje približno tri meseca, posle čega se postupak može ponoviti, ako je potrebno. Pri ponovljenim terapijskim sesijama, doza se može povećavati do dvostruke ako se odgovor na inicijalnu terapiju smatra nedovoljnim. Međutim, smatra se da se dobija mala korist od injektovanja više od 5 jedinica po mestu primene. Nije ustanovljena dodatna korist ukoliko se terapija upražnjava češće od svaka tri meseca.

Pacijenti sa hemifacijalnim spazmom ili poremećajima sedmog nerva moraju se tretirati kao sa unilateralnim blefarospazmom, a injektovanje u druge zahvaćene facijalne mišiće vrši se po potrebi.

Cervikalna distonija

Preporučena igla: Igla odgovarajuće veličine (obično promera 25-30 G/0,50–0,30 mm).

Uputstvo za primenu: U kliničkim ispitivanjima, lečenje cervikalne distonije obično obuhvata primenu injekcija leka Botox u sternocleidomastoideus, levator scapulae, scalenus, splenius capitis, semispinalis, longissimus i/ili m. trapezius. Ova lista mišića nije konačna, pošto bilo koji mišić odgovoran za kontrolu položaja glave može biti uključen i zahtevati lečenje.

Mišićna masa i stepen hipertrofije ili atrofije su faktori koje treba uzeti u obzir prilikom izbora odgovarajuće doze. Obrazac aktivacije mišića može se spontano izmeniti kod cervikalne distonije bez promene kliničke slike distonije.

U slučaju bilo kakve teškoće da se izoluje pojedini mišić, injektovanje treba vršiti uz elektromiografsku pomoć.

Preporučena doza: U prvom terapijskom tretmanu ne sme se injektovati ukupno više od 200 jedinica, uz prilagođavanje doze u sledećim terapijskim tretmanima u zavisnosti od inicijalnog odgovora.

U početnim kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kako bi se utvrdila bezbednost i efikasnost kod cervikalne distonije, doze rekonstituisanog leka Botox kretale su se u rasponu od 140 do 280 jedinica. U novijimispitivanjima raspon doza je bio od 95 do 360 jedinica (sa približnomsrednjom verednosti od 240 jedinica). Kao i sa terapijom sa bilo kojim drugim lekom, inicijalno doziranje kod prethodno netretiranih pacijenata počinje sa najnižom efikasnom dozom. Ne sme se dati više od 50 jedinica na jednom mestu. Ne sme se dati više od 100 jedinica u mišić sternomastoid. Da bi se umanjila incidenca disfagije, sternomastoideus se ne sme injektovati bilateralno.


11 оd 45

Maksimalna ukupna doza: Ukupna doza od 300 jedinica po bilo kom mestu ne sme se prekoračiti. Optimalni broj injekcionih mesta zavisi od veličine mišića.Terapijski intervali kraći od 10 nedelja se ne preporučuju.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično se javlja unutar prve dve nedelje posle injekcije. Maksimalni klinički efekat obično se javlja u šest nedelja nakon injektovanja. Prema kliničkim studijama, trajanje poboljšanja znatnovarira (od 2 do 33 nedelje) sa prosečnim trajanjem od oko 12 nedelja.

Hronična migrena

Preporučena igla: Sterilna igla promera 30 G 0,5 inča

Uputstvo za primenu: Hroničnu migrenu treba da dijagnostikuje, i lek Botox treba isključivo da bude primenjen pod nadzorom neurologa specijalizovanog za lečenje hronične migrene.

Injekcije treba rasporediti preko 7 posebnih mišićnih područja na glavi/vratu, kako je navedeno u donjoj tabeli. Igla od jednog inča može da zatreba kod pacijenata sa izuzetno debelim mišićima vrata. Sa izuzetkom tankog mišića, u koji treba da se primeni injekcija na 1 mestu (po sredini), u sve ostale mišiće treba primeniti injekciju bilateralno, tako što se pola injekcija daje na levoj, a pola na desnoj strani glave i vrata. Ukoliko u nekoj regiji preovlađuje bol, primenjuju se dodatne injekcije na jednoj ili obe strane u ukupno do 3 posebne grupe mišiće (okcipitalni, temporalni i trapezasti mišići), uz maksimalnu dozu po mišiću, kako je navedeno u donjoj tabeli.

Sledeći dijagram pokazuje mesta injekcije:


12 оd 45

Preporučena doza: 155 jedinica do 195 jedinica koje se daju intramuskularno kao 0,1 mL (5 jedinica) na 31 do 39 mesta.

Doziranje leka Botox po mišiću kod hronične migrene:

Preporučene dozePodručje glave/vrata Ukupna doza (broj mesta primene

injekcijea)

Frontalisb 20 jedinica (4 mesta)

Corrugatorb 10 jedinica (2 mesta)

Procerus 5 jedinica (1 mesto)

Occipitalisb 30 jedinica (6 mesta) do 40 jedinica (do 8 mesta)

Temporalisb 40 jedinica (8 mesta) do 50 jedinica (do 10 mesta)

Trapeziusb 30 jedinica (6 mesta) do 50 jedinica (do 10 mesta)

Cervikalna paraspinalna grupa mišićab 20 jedinica (4 mesta)

Ukupni raspon doziranja: 155 jedinica do 195 jedinica31 do 39 mesta


13 оd 45

a1 IM mesto ubrizgavanja = 0.1 mL = 5 jedinica leka BotoxbDoza koja se primenjuje bilateralno

Dodatne informacije: Preporučeno vreme ponavljanja tretmana je svake 12. nedelje.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE

Pacijenti ne smeju da imaju infekciju urinarnog trakta za vreme lečenja.

Profilaksa antibioticima se mora primenjivati 1-3 dana pre terapije, na sam dan primanja terapije i 1-3 dana nakon primljene terapije.

Preporučuje se da pacijenti prekinu antitrombocitnu terapiju najmanje 3 dana pre primene injekcije. Potrebno je adekvatno zbrinuti pacijente koji su na antikoagulantnoj terapiji, da bi se smanjio rizik od krvarenja.

Za lečenje urinarne inkontinencije, lek Botox mogu da primenjuju samo lekari sa odgovarajućim kvalifikacijama i iskustvom u proceni i terapiji disfunkcije bešike (npr. urolog i uroginekolog).

Prekomerna aktivnost mokraćne bešike

Preporučena igla: Može se koristiti fleksibilni ili kruti cistoskop. Iglu treba napuniti (pripremiti) sa približno 1 mL rekonstituisanog leka Botox pre samog injektovanja (u zavisnosti od dužine igle) kako bi se izbacio vazduh.

Uputstvo za primenu: Pre ubrizgavanja same injekcije može da se upotrebi intravezikalna instilacija razblaženog lokalnog anestetika, sa ili bez sedacije, za lokalnu primenu. Ukoliko se uradi instilacija lokalnog anestetika, bešika treba da se drenira i ispere sterilnim fiziološkim rastvorom pre preduzimanja narednih koraka u postupku primene injekcije.

Rekonstituisani lek Botox (100 jedinica/10 mL) ubrizgava se u mišić detruzor pomoću fleksibilnog ili krutog cistoskopa, izbegavajući područje trigonuma i baze. Bešika treba da se ispuni sa dovoljno fiziološkograstvora da bi se postigla podesna vizualizacija pri primeni injekcije, ali se mora izbegavati prekomerna distenzija.

Igla mora biti uvedena oko 2 mm u mišić detruzor i 20 injekcija svaka od


14 оd 45

po 0,5 mL (ukupna zapremina 10 mL) mora biti raspoređeno u razmakuod oko 1 cm (videti sliku ispod). Kod poslednje injekcije treba ubrizgati oko 1 mL sterilnog fiziološkog rastvora, kako bi se aplikovala puna doza leka. Nakon injektovanja, ne treba izdrenirati fiziološki rastvor koji je iskorišćen za vizualizaciju zida bešike, kako bi se videlo da li pacijenti mogu da pokažu sposobnost mokrenja pre odlaska sa klinike. Pacijenta treba posmatrati najmanje 30 minuta nakon primene injekcije i sve dok ne dođe do spontanog pražnjenja.

Preporučena doza: Preporučena doza je 100 jedinica leka Botox, kao injekcije od 0,5 mL (5jedinica) na 20 mesta u mišić detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se uglavnom dešava u roku od 2 nedelje. Ponovno injektovanje se može razmotriti kod pacijenata kada se kliničko dejstvo prethodne injekcije smanji (srednje trajanje u fazi 3 u kliničkim istraživanjima bilo je 166 dana (oko 24 nedelje), ali ne ranije od 3 meseca od prethodne injekcije ubrizgane u mišić bešike.

Urinarna inkontinencija usled neurogene hiperaktivnosti detrusora

Preporučena igla: Može se koristiti fleksibilni ili kruti cistoskop. Iglu treba napuniti (pripremiti) sa približno 1 mL rekonstituisanog leka Botox pre samog


15 оd 45

injektovanja (u zavisnosti od dužine igle) kako bi se izbacio vazduh.

Uputstvo za primenu: Pre primene injekcije, može se upotrebiti intravezikalna instilacija razblaženog anestetika (sa ili bez sediranja) ili totalna anestezija, po lokalnom mestu primene. Ukoliko se koristi lokalni anestetik, bešiku treba izdrenirati i isprati sterilnim slanim rastvorom pre narednih koraka u proceduri injektiranja.

Rekonstituisani Botox (200 jedinica/30 mL) ubrizgava se u mišić detruzor pomoću fleksibilnog ili krutog cistoskopa, izbegavajući područje trigonuma i baze. Bešika treba da se ispuni sa dovoljno fiziološkograstvora da bi se postigla podesna vizualizacija pri primeni injekcije, ali se mora izbegavati prekomerna distenzija.

Igla treba da se uvuče oko 2 mm u mišić bešike, a 30 injekcija (svaka od po 1 mL - ukupna zapremina 30 mL) treba da se primene na razdaljini od oko 1 cm (videti sliku iznad). Kod poslednje injekcije treba ubrizgati oko 1 mL sterilnog fiziološkog rastvora, kako bi se aplikovala puna doza leka. Nakon injektovanja, fiziološki rastvor koji je korišćen za vizualizaciju zida mokraćne bešike je potrebno drenirati. Pacijenta treba posmatrati najmanje 30 minuta nakon primene injekcije.

Preporučena doza: Preporučena doza jeste 200 jedinica leka Botox, kao injekcije od 1 mL (~6,7 jedinica) na 30 mesta u mišić detruzor.

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje se uglavnom dešava u roku od 2 nedelje. Ponovno injektovanje se može razmotriti kod pacijenata kada se kliničko dejstvo prethodne injekcije smanji (srednje trajanje u kliničkim studijama faze 3 je bilo 256-295 dana za 200 jedinica leka Botox), ali ne ranije od 3 meseca od prethodne injekcije ubrizgane u mišić bešike.

POREMEĆAJI NA NIVOU KOŽE:

Primarna hiperhidroza aksile

Preporučena igla: Sterilna igla promera 30 G


16 оd 45

Uputstvo za primenu: Hiperhidrozna oblast se može definisati upotrebom standardnih tehnika bojenja npr. Minor test sa jodnim skrobom.

Preporučena doza: Intradermalno se ubrizgava 50 jedinica leka Botox, ravnomerno raspoređenih na više mesta, približno na rastojanju od 1-2 cm unutar hiperhidrozne oblasti svake aksile.

Maksimalna ukupna doza: Doze različite od 50 jedinica po aksili se ne preporučuju. Injekcije ne smeju da se daju češće od svakih 16 nedelja (videti odeljak 5.1).

Dodatne informacije: Kliničko poboljšanje obično nastaje unutar prve nedelje posle injekcije. Ponovna injekcija leka Botox može se dati kada klinički efekat prethodne injekcije oslabi, a ordinirajući lekar odluči da je to neophodno.

SVE INDIKACIJE:

U slučaju neuspeha terapije posle prvog tretmana, tj. odsustva značajnog kliničkog poboljšanja u odnosu na početno stanje, posle jednog meseca od primanja injekcije, treba preduzeti sledeće korake:- Kliničku verifikaciju, koja može uključiti elektromiografsko ispitivanje u specijalističkoj ordinaciji, u svrhu ispitivanja delovanja toksina na mišić(e) u koje je injektovan;- Analizu uzroka neuspeha, npr. loša selekcija mišića za injektiranje, nedovoljna doza, loša tehnika davanja injekcije, pojava fiksne kontrakture, antagonistički mišići suviše slabi, formiranje antitela koja neutrališu toksin;- Reevaluacija adekvatnosti terapije sa botulinskim toksinom tipa A; - U odsustvu bilo kakvih neželjenih efekata nakon prvog terapijskog tretmana, pokrenuti drugi terapijski tretmanna sledeći način: i) podesiti dozu, uzimajući u obzir analizu ranijeg neuspeha terapije; ii) upotrebiti EMG; i iii) održati tromesečni razmak između dva tretmana.

U slučaju neuspeha terapije ili malog efekta posle ponovljenih injekcija mora se primeniti alternativna terapija.

4.3. Kontraindikacije


17 оd 45

Lek Botox je kontraindikovan:

- kod osoba za koje se zna da su preosetljive na botulinum toksin tip A ili na bilo koju drugu pomoćnu materiju navedenu u odeljku 6.1;- u prisustvu infekcije na predloženom mestu (mestima) injektovanja.

Takođe, upotreba leka Botox je kontraindikovana u terapiji poremećaja mokraćne bešike kod:

- pacijenata koji imaju infekciju urinarnog trakta u periodu terapije;

- pacijenata sa akutnom urinarnom retencijom u periodu terapije, a kojima nije rutinski stavljen kateter;

- pacijenata koji ne žele kateterizaciju ili koji ne mogu biti kateterizovani nakon terapije, ukoliko je potrebno.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Preporučene doze i učestalost primene leka Botox ne smeju se prekoračiti zbog potencijalnog predoziranja, preterane mišićne slabosti, širenja toksina u udaljena mesta od mesta primene i stvaranje neutrališućih antitela. Lečenje prethodno netretiranih pacijenata treba da počne sa najnižom preporučenom dozom za datu indikaciju.

Lekari koji propisuju ovaj lek i pacijenti moraju biti svesni da neželjena dejstva mogu da se pojave uprkos tome što je primena prethodnih injekcija bila dobro podnošena. Stoga treba biti oprezan prilikom primene svake pojedinačne injekcije.

Prijavljena su neželjena dejstva povezana sa širenjem toksina u mesta daleko od mesta primene injekcije (videti odeljak 4.8), što ponekad dovodi do smrtnog ishoda, od kojih je jedan slučaj povezan sa disfagijom, pneumonijom i/ili izraženom iscrpljenošću organizma. Simptomi su bili u skladu sa mehanizmom delovanja botulinskog toksina i pojavljuju se satima do nedeljama nakon injektovanja. Rizik od pojave simptoma verovatno je najveći kod pacijenata koji se leče od neke druge bolesti i stoga imaju predispoziciju da razviju ove simptome, uključujući decu i odrasle koji se leče zbog spastičnosti i to visokim dozama leka.

Pacijenti lečeni terapijskim dozama mogu osetiti pojačanu mišićnu slabost.

Starije osobe i pacijenti sa izraženom slabošću organizma treba lečiti sa posebnim oprezom.

Mora se uzeti u obzir odnos koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta pre započinjanja tretmana lekomBotox.


18 оd 45

Do pojave disfagije takođe je dolazilo posle primene injekcije na drugim mestima osim cervikalne muskulature (videti odeljak 4.4 ,,Cervikalna distonija “).

Botox treba samo uz izuzetan oprez i pod strogim nadzorom primeniti kod pacijenata sa dokazanim subkliničkim ili kliničkim poremećajima neuromuskularne transmisije npr. kod miastenije gravis ili Eaton Lambert-ovog sindroma, kod pacijenata sa perifernim motornim neuropatijama (npr. amiotrofična lateralna skleroza ili motorna neuropatija) kao i kod pacijenata sa postojećim neurološkim poremećajem. Ti pacijenti mogu biti osetljiviji na lekove kao što je Botox, čak i u terapijskim dozama, što može dovesti do izražene mišićne slabosti i povećanogrizika od klinički značajnih sistemskih efekata uključujući tešku disfagiju i respiratorne smetnje. Lekovi sa botulinskim toksinom treba da se primenjuju pod nadzorom lekara specijaliste i isključivo da se primenjuju ako se smatra da korist od lečenja premašuje rizik. Pacijente sa disfagijom i aspiracijom u anamnezi treba lečiti sa posebnim oprezom.

Pacijenti ili osobe koje se o njima brinu savetuju se da odmah potraže medicinsku pomoć ukoliko se pojave tegobe pri gutanju, otežan govor ili respiratorne smetnje.

Kao i kod svake terapije koja ima potencijal da omogući prethodno sedentarnim pacijentima da povrate aktivnosti, sedentarni pacijent mora se upozoriti da se aktivnost vraća postepeno. Potrebno je dobro razumeti odgovarajuću anatomiju i sve postojeće anatomske promene nastale zbog prethodnih operativnih zahvata pre primene leka Botox, pa se mora izbeći injektovanje u osetljiva anatomska područja.

Pneumotoraks povezan sa postupkom ubrizgavanja prijavljen je nakon primene leka Botox blizu toraksa. Oprez je potreban kada se ubrizgavanje injekcije vrši u blizini pluća, posebno vrhova ili drugih osetljivih anatomskih struktura.

Ozbiljni neželjeni događaji uključujući i smrtne ishode prijavljeni su kod pacijenata koji su primili injekcije leka Botox, za indikacije koje nisu odobrene, direktno u pljuvačne žlezde, orolingvalnofaringealnu regiju, ezofagus i stomak. Neki pacijenti su pre lečenja imali disfagiju ili su bili izrazito iscrpljeni.

Ozbiljne i/ili trenutne hipersenzitivne reakcije retko su beležene, uključujući anafilaktički šok, serumsku bolest, urtikariju, edem mekog tkiva i dispneju. Neke od ovih reakcija prijavljene su nakon primene leka Botox kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima povezanim sa sličnim reakcijama. Ako dođe do ovakve reakcije, dalja primena Botox injekcija mora da se prekine i odmah da se primene odgovarajuće mere lečenja, kao što je epinefrin. Prijavljen je jedan slučaj anafilakse u kojem je pacijent umro nakon injektovanja leka Botox, neadekvatno razblaženog sa 5 mL 1% lidokaina.

Kao i kod primene svake injekcije može doći do povrede koja je u vezi sa postupkom primene. Nakon primene injekcije može doći do lokalne infekcije, bola, upale, parestezije, hipoestezije, osetljivosti, otoka, eritema, i/ili krvarenja/nastanka modrica. Bol i/ili uznemirenost koji potiču od upotrebe igle, mogu dovesti do vazovagalnog odgovora, npr. sinkope, hipotenzije itd.


19 оd 45

Mora se obratiti pažnja kada se Botox upotrebljava u prisustvu inflamacije na predloženom injekcionom mestu ili mestima ili kada je prisutna izražena slabost ili atrofija u mišiću u koji se daje injekcija. Potreban je oprez i kada se Botox koristi za terapiju pacijenata sa perifernim motornim neuropatskim oboljenjima (npr. amiotrofičnom lateralnom sklerozom ili motornom neuropatijom).

Retko je dolazilo do prijavljivanja neželjenih događaja nakon primene leka Botox vezanih za karidovaskularni sistem, uključujuči aritmiju i infarkt miokarda, nekad sa smrtnim ishodom. Neki od ovih pacijenata imali su faktore rizika uključujući i kardiovaskularna oboljenja.

Prijavljene su novonastale ili ponovne konvulzije, obično kod pacijenata koji imaju predispoziciju za razvoj ovihreakcija. Tačna veza između ovih događaja sa injekcijom botulinum toksina nije utvrđena. Prijave kod deceodnose se uglavnom na pacijente sa cerebralnom paralizom, koji su lečeni zbog spastičnosti mišića.

Stvaranje neutralizujućih antitela na botulinum toksin tipa A, može umanjiti efikasnost terapije lekom Botoxinaktiviranjem biološke aktivnosti toksina. Rezultati nekih ispitivanja ukazuju da injekcije leka Botox date u učestalijim intervalima i u većim dozama mogu dovesti i do većeg stvaranja antitela. Ovo se može svesti na najmanju meru primenom najniže efikasne doze u najdužim klinički indikovanim intervalima između primeneinjekcija.

Fluktuacije kliničkog odgovora nakon ponovljene upotrebe leka Botox (kao i svih botulinskih toksina) mogu biti rezultat različitih postupaka rekonstitucije, injekcionih intervala, injektovanih mišića i neznatnih razlika u parametrima potentnosti koje nastaju usled primene različitih metoda bioloških testova.

Pedijatrijska upotreba

Bezbednost i efikasnost leka Botox kod indikacija koje nisu opisane kod pedijatrijske populacije u odeljku 4.1 nije utvrđena. Postmarketinški izveštaji o mogućem daljem širenju toksina bili su veoma retki kod pedijatrijskih pacijenata sa komorbiditetom, uglavnom sa cerebralnom paralizom. Uglavnom, doze koje su se primenjivale u ovim slučajevima premašivale su preporučenu dozu (videti odeljak 4.8).

Bilo je retkih spontanih prijava smrtnih ishoda ponekad povezanih sa aspiracionom pneumonijom kod dece sa teškim oblikom cerebralne paralize nakon tretmana sa botulinum toksinom uključujuči i neodobrenu upotrebu injekcija (npr. regija vrata). Treba biti izuzetno oprezan kod lečenja pedijatrijskih pacijenata koji imaju izraženu neurološku slabost, difagiju ili nedavnu aspiracionu pneumoniju ili bolesti pluća. Lečenje kod pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem može da se sprovede samo ako se smatra da potencijalna korist za tog pacijenta prevazilazi rizike.



20 оd 45

Fokalna spastičnost izazvana dečijom cerebralnom paralizom i spastičnost skočnog zgloba, šake i ručnog zgloba kod pacijenata u periodu nakon apopleksije

Lek Botox je u terapiji fokalnog spasticiteta ispitivan samo u kombinaciji sa uobičajenim standardnim režimima lečenja i nije namenjen da se primenjuje kao zamena za ove terapijske modalitete. Botox verovatno neće biti efikasan kod poboljšanja raspona pokreta u zglobu koji je zahvaćen kontrakturama.

Botox ne sme da se koristi za lečenje fokalne spastičnosti skočnog zgloba kod odraslih pacijenata u periodu posle apopleksije, ako se ne očekuje da će smanjenje mišićnog tonusa rezultirati poboljšanim funkcijama (npr. poboljšanje hoda) ili poboljšanjem simptoma (npr. smanjenje bola) ili da se olakša opšta nega. Uz to, poboljšanje aktivne funkcije može biti ograničeno ako se terapija lekom Botox započne duže od dve godine nakon apopleksije ili kod pacijenata sa manje ozbiljnom spastičnošću gležnja (Modifikovana Ešvort Skala - Modified Ashworth Scale (MAS) < 3).

Treba biti oprezan kod lečenja odraslih pacijenata sa spastičnošću posle apopleksije, a koji imaju povećani rizik od pada. Botox treba da se koristi sa oprezom za lečenje fokalne spastičnosti skočnog zgloba kod starijih pacijenata posle moždanog udara sa značajnim komorbiditetom i tretman treba da bude iniciran samo ako se proceni da korist od lečenja prevazilazi potencijalni rizik.

Botox treba koristiti samo za lečenje spasticiteta donjih ekstremiteta posle moždanog udara nakon procenezdravstvenih radnika sa iskustvom u rehabilitaciji pacijenata posle moždanog udara.

Zabeleženi su postmarketinški slučajevi o smrti (nekada udruženoj sa aspiracionom pneumonijom) i o mogućem daljem širenju toksina kod dece sa komorbiditetima, uglavnom sa cerebralnom paralizom nakon primene botulinum toksina. Videti upozorenje u odeljku 4.4 „Pedijatrijska upotreba”.

Blefarospazam Smanjenje treptaja posle injekcije botulinskog toksina u orbikularni mišić može dovesti do izloženosti kornee, trajnog oštećenja epitela i ulceracije kornee, naročito kod pacijenata sa poremećajima VII nerva. Potrebno je pažljivo testirati senzitivnost kornee prethodno operisanih očiju, izbegavati injektovanja u oblasti donjeg kapka da bi se izbegao ektropion i, takođe je potrebna intenzivna terapija bilo kog epitelijalnog defekta. To može zahtevati: zaštitne kapi, mast, terapeutska meka kontaktna sočiva ili zatvaranje oka okluzijama ili drugim sredstvima.

Ekhimoza lako nastaje u mekim tkivima očnog kapka. Ovo se može umanjiti blagim pritiskanjem injekcionog mesta odmah posle injektovanja.

Zbog antiholinergičke aktivnosti botulinum toksina, posebna se pažnja mora posvetiti tretmanu pacijenata kod kojih postoji rizik od glaukoma zatvorenog ugla, uključujući i pacijente sa anatomski suženim uglom.



21 оd 45

Pacijenti sa cervikalnom distonijom moraju biti informisani o mogućnosti pojave blage do teške disfagije. Disfagija može perzistirati dve do tri nedelje posle primene injekcije, a postoje izveštaji o trajanju do pet meseci po primanju injekcije. Uz to, kod disfagije postoji rizik od aspiracije, dispneje i ponekad potrebe za sondom za hranjenje. U retkim slučajevima nakon disfagije je zabeležena aspiraciona pneumonija sa fatalnim ishodom.

Ograničavanjem doze injektovane u sternokleidomastoidni mišić na manje od 100 jedinica može se smanjiti nastanak disfagije. Za pacijente sa manjom mišićnom masom vrata ili pacijente koji primaju bilatelarno injekcije u sternokleidomastoidni mišić, primećeno je da su izloženi većem riziku od nastanka disfagije, koja nastaje kao posledica širenja toksina u ezofagealnu muskulaturu. Injekcije u levator scapulae mogu biti u povezane sa povećanim rizikom od gornjih respiratornih infekcija i disfagije.

Disfagija može doprineti smanjenom unosu hrane i vode, što može dovesti do gubitka telesne mase i dehidratacije. Kod pacijenata sa subkliničkom disfagijom povećan je rizik da posle injekcije leka Botox dođe do pojave teškedisfagije.

Hronična migrena

Bezbednost i efikasnost nisu ustanovljeni kod profilakse glavobolja kod pacijenata sa epizodama migrene (glavobolje koje se javljaju manje od 15 dana mesečno) ili hroničnim tenzionim tipom glavobolje. Bezbednost i efikasnost leka Botox kod pacijenata sa glavoboljom uzrokovanom prekomernom upotrebom medikamenata (sekundarna glavobolja) nije istražena.


Kod izvođenja cistoskopije treba sprovesti odgovarajući medicinski oprez.

Kod pacijenata kojima nije stavljen kateter, treba ispitati zapreminu rezidualnog urina nakon pražnjenja bešike u toku 2 nedelje nakon tretmana, a zatim i u vremenskim intervalima kako je medicinski odgovarajuće sve do 12 nedelja nakon primene. Pacijenti treba da dobiju instrukcije da se jave svom lekaru ako imaju poteškoće pri pražnjenju, jer je možda potrebna kateterizacija.

Prekomerna aktivnost mokraćne bešikeMuškarci sa prekomernom aktivnosti mokraćne bešike, i znacima i simptomima opstrukcije urinarnog trakta ne smeju da se leče lekom Botox.


Može doći do pojave autonomne disrefleksije povezane sa postupkom primene leka. Hitna medicinska pomoćmože biti potrebna.


22 оd 45



Anamneza i fizikalni pregled, zajedno sa posebnim, dodatnim i neophodnim ispitivanjima moraju da se obave,kako bi se isključili potencijalni uzroci sekundarne hiperhidroze (npr. hipertiroidizam, feohromocitom). Na ovaj način se izbegava simptomatsko lečenje hiperhidroze bez dijagnoze i/ili lečenja postojeće bolesti.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Teoretski, efekat botulinskog toksina može se pojačati primenom aminoglikozidnih antibiotika ili spektinomicinaili drugih lekova koji utiču na neuromuskularnu transmisiju (npr.neuromuskularni blokatori).

Uticaj primene različitih serotipova botulinskog toksina istovremeno ili u toku nekoliko meseci, nije poznat. Izražena neuromuskularna slabost može se pogoršati primenom nekog drugog botulinum toksina pre nego što protekne dejstvo prethodno primenjenog botulinum toksina.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa drugim lekovima. Nisu zabeležene interakcije od kliničkog značaja.

Pedijatrijski pacijentiNisu sprovedene studije interakcija kod dece.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema adekvatnih podataka o upotrebi botulinskog toksina tipa A kod trudnica. Studije na životinjama pokazuju reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Botox se ne sme upotrebljavati tokom trudnoće, i kod žena sa reproduktivnim potencijalom, a koje ne koriste kontracepciju osim ukoliko je izričito neophodan.


23 оd 45

Dojenje

Nema podataka o tome da li se lek Botox izlučuje u humano mleko. Upotreba leka Botox u toku dojenja se nepreporučuje.

PlodnostNe postoje adekvatni podaci o efektima na plodnost prilikom upotrebe botulinum toksina tipa A kod žena sa reproduktivnim potencijalom. Studije sprovedene sa mužjacima i ženkama pacova pokazale su da dolazi do smanjenja plodnosti (videti odeljak 5.3).

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Nisu sprovedene studije o uticaju na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Ipak, Botox može prouzrokovati asteniju, mišićnu slabost, pospanost i poremećaje vida, što može uticati na vožnjui na rukovanje mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Opšte

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, neželjena dejstva koja su istraživači povezali sa lekom Botox javljaju se kod 35% pacijenata sa blefarospazmom, 28% sa cervikalnom distonijom, 17% sa dečijom cerebralnom paralizom, 11% sa primarnom hiperhidrozom aksila, 16% sa fokalnom spastičnošću gornjih ekstremiteta, što je posledica šloga (apopleksije), kao i 15% pacijenata sa spastičnošću donjih ekstremiteta povezanih sa apopleksijom . U kliničkim ispitivanjima kod prekomerne aktivnosti mokraćne bešike incidenca je bila 26% pri prvom tretmanu i 22% pri drugom tretmanu. U kliničkim ispitivanjima urinarne inkontinencije usled neurogene hiperaktivnosti detrusora, incidenca je bila 32% kod prve terapije i opala je na 18% kod drugog tretmana. U kliničkim ispitivanjima hronične migrene, incidenca je bila 26% kod prve terapije i opala je na 11% kod drugog tretmana.

Uopšte, neželjena dejstva se javljaju tokom prvih nekoliko dana posle injektovanja i u većini slučajeva su prolazna, ali mogu trajati nekoliko meseci, u retkim slučajevima duže. Lokalna mišićna slabost predstavlja očekivano farmakološko dejstvo botulinskog toksina u mišićnom tkivu.

Kao što se i očekuje za bilo koju injekcionu proceduru, lokalizovan bol, inflamacija, parestezija, hipoestezija, osetljivost, otok/edem, eritem, lokalizovana infekcija, krvarenje i/ili nastanak modrica mogu biti povezani sa primenom injekcije. Bol i/ili uznemirenost povezani sa ubodom mogu rezultirati vazovagalnim odgovorom, uključujući prolaznu simptomatsku hipotenziju i sinkopu. Groznica i sindrom gripa takođe su zabeleženi posle primene injekcija botulinskog toksina.


24 оd 45

Neželjena dejstva su klasifikovana u sledećim kategorijama, u zavisnosti od učestalosti:

Veoma česta Mogu da se jave kod više od 1 na 10pacijenata koji uzimaju lek

Česta Mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek

Povremena Mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek

Retka Mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek

Veoma retka Mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek

U nastavku se nalazi spisak neželjenih dejstava koja variraju u zavisnosti od dela tela gde se lek Botox injektuje.


Fokalna spastičnost povezana sa pedijatrijskom cerebralnom paralizom

Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostInfekcije i infestacije Virusna infekcija, infekcija uha Vrlo čestaPoremećaji nervnog sistema Pospanost, poremećaji hodanja, parestezija ČestaPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Osip Česta

Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Mijalgija, mišićna slabost, bol u ekstremitetu Česta

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Urinarna inkontinencija Česta

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Pad Česta

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Malaksalost, bol na mestu primene, astenija Česta

Fokalna spastičnost gornjih udova povezana sa apopleksijom


25 оd 45

Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostPsihijatrijski poremećaji Depresija i nesanica PovremenaPoremećaji nervnog sistema Hipertonija Česta

Hipoestezija, glavobolja, parestezija, inkoordinacija, amnezija

Povremena

Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Vertigo Povremena

Vaskularni poremećaji Ortostatska hipotenzija Povremena

Gastrointestinalni poremećaji Mučnina, oralna parestezija Povremena

Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Ekhimoza, purpura ČestaDermatitis, pruritus, osip Povremena

Poremećaji mišićno-skeletnog,vezivnog i koštanog tkiva

Bol u ekstremitetima, mišićna slabost ČestaArtralgija, burzitis Povremena


Bol na mestu primene injekcije, pireksija,stanje slično gripu, krvarenje i iritacija na mestu primene injekcije

Česta

Astenija, bol, preosetljivost na mestu primene injekcije, malaksalost, periferni edem.

Povremena

Neka povremena dejstva mogu biti povezana sa bolešću.

Fokalna spastičnost donjih udova povezana sa apopleksijom

Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostPoremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Osip Česta


Artralgija, muskuloskeletna ukočenost Česta


Periferni edem Česta


26 оd 45

U kliničkim studijama gde su pacijenti lečeni zbog spatičnosti donjih udova, incidenca pada bila je 5,9% i 5,3% kod gupe koja je primila lek Botox i placebo grupe.Nisu primećene promene u ukupnom bezbednosnom profilu kod ponovljenih doza.

Blefarospazam / hemifacijalni spazam i udružena distonija

Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostPoremećaji nervnog sistema Vrtoglavica, facijalna pareza, facijalna

paraliza.Povremena

Poremećaji na nivou oka Ptoza kapka Veoma čestaTačkasti keratitis, lagoftalmus, suvo oko, fotofobija, iritacija oka, pojačana lakrimacija.

Česta

Keratitis, ektropion, diplopija, entropion, poremećaj vida, zamućenje vida.

Povremena

Edem očnog kapka RetkaUlcerativni keratitis, oštećenje epitela kornee, perforacija kornee

Veoma retka


Ekhimoza Česta

Osip/dermatitis PovremenaOpšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Iritacija, edem lica Česta

Umor Povremena


Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostInfekcije i infestacije Rinitis, infekcija gornjih respiratornih puteva Česta

Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica, hipertonija, hipoestezija, somnolencija, glavobolja.

Česta

Poremećaji na nivou oka Diplopija, ptoza očnog kapka Povremena


27 оd 45

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Dispneja, disfonija Povremena

Gastrointestinalni poremećaji Disfagija Veoma čestaSuvoća usta, mučnina Česta


Mišićna slabost Veoma čestaMišićnoskeletna ukočenost, osetljivost Česta


Bol Veoma čestaAstenija, sindrom gripa, malaksalost Česta

Pireksija Povremena

Hronična migrena

Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostPoremećaji nervnog sistema Glavobolja, migrena, facijalna pareza ČestaPoremećaji na nivou oka Ptoza očnih kapaka Česta Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva

Pruritus, osip Česta Bolna koža Povremena


Bol u vratu, mialgija, muskuloskeletni bol, muskuloskeletna ukočenost, grčevi u mišićima, ukočenost u mišićima, slabost u mišićima.

Česta

Bol u vilici. PovremenaOpšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Bol na mestu ubrizgavanja injekcije. Česta

Gastrointestinalni poremećaji Disfagija. Povremena

Stopa prekida terapije usled neželjenih dejstava u ovim studijama faze 3 je bila 3,8% kod pacijenata lečenih lekomBotox naspram 1,2% kod pacijenata u placebo grupi.

POREMEĆAJI MOKRAĆNE BEŠIKE:

Prekomerna aktivnost mokraćne bešike


28 оd 45

Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostInfekcije i infestacije Infekcija urinarnog trakta Veoma česta

Bakteriurija ČestaPoremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Dizurija Veoma često

Urinarna retencija, zapremina rezidualnogurina*, polakiurija, leukociturija

Česta

*povećana zapremina rezidualnog urina posle pražnjenja (PVR) koji ne zahteva kateterizaciju

Neželjena dejstva koja se često javljaju usled procesa ubrizgavanja injekcije jesu dizurija i hematurija.

Čista intermitentna kateterizacija je uvedena kod 6,5% pacijenata nakon terapije lekom Botox od 100 jedinica naspram 0,4% u placebo grupi.

Od 1242 pacijenata u placebo kontrolisanim kliničkim studijama, 41,4% pacijenata (n = 514) bili su starosti od ≥ 65 i 14,7% (n = 182) bili su starosti ≥75. U ovim studijama nije uočena ukupna razlika u bezbednosnom profilu nakon upotrebe leka Botox između pacijenata ≥ 65 godina u poređenju sa pacijentima starijim od 65 godina, uz izuzetak infekcije urinarnog trakta gde je incidenca bila viša kod starijih osoba kod grupe koja je primila lek Botox i kod placebo grupe, a u poređenju sa mlađim pacijentima.

Kod ponovljenog tretmana nisu uočene nikakve promene u opštem bezbednosnom profilu.


Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostInfekcije i infestacije Infekcija urinarnog trakta Veoma čestaPsihijatrijski poremećaji Nesanica ČestaGastrointestinalni poremećaji Konstipacija ČestaPoremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Slabost u mišićima, grčevi u mišićima Česta

Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema

Urinarna retencija Veoma čestaHematurija*, dizurija*, divertikulum mokraćne bešike

Ćesta


Umor, poremećaj hodanja Česta

Povrede, trovanje i komplikacije u vezi sa samim postupkom primeneinjekcije

Autonomna disrefleksija*, padanje Česta

* neželjene reakcije koje se odnose na sam postupak


29 оd 45

U kliničkim ispitivanjima, infekcije urinarnog trakta javljaju se kod 49,2% pacijenata koji su lečeni sa 200 jedinica leka Botox i kod 35,7% pacijenata koji su tretirani placebom (53,0% pacijenata koji boluju od multiple skleroze lečeni su sa 200 jedinica naspram 29,3% pacijenata sa placebom; 45,4% pacijenata koji su imali povredu kičmene moždine lečeni su sa 200 jedinica naspram 41,7% pacijenata sa placebom). Urinarna retencija se javila kod 17,2% pacijenata koji su lečeni sa 200 jedinica leka Botox i kod 2,9% pacijenata tretiranih placebom (28,8% pacijenata sa multiple sklerozom koji su lečeni sa 200 jedinica naspram 4,5% pacijenata sa plecebom; 5,4% pacijenata sa povredom kičmene moždine koji su lečeni sa 200 jedinica naspram 1,4% pacijenata sa placebom).

Kod ponovne primene leka u istim dozama nisu primećene nikakve promene u vrsti neželjenih reakcija.

Nikakva razlika nije primećena kod stope pogoršanja multiple skleroze (MS) u jednoj godini (odnosno, broja slučajeva pogoršanja MS po pacijent-godini) (Botox = 0,23, placebo = 0,20) kod pacijenata koji boluju od multiple skleroze, a koji su bili uključeni u pivotalne studije.

Među pacijentima kojima nije stavljen kateter pre terapije, stavljanje katetera je započeto kod 38,9% pacijenata nakon terapije lekom Botox 200 jedinica naspram 17,3% pacijenata u placebo grupi.



Klasa sistema organa Preporučeni naziv UčestalostPoremećaji nervnog sistema Glavobolja, parastezija Česta

Vaskularni poremećaji Naleti vrućine Česta

Gastrointestinalni poremećaji Mučnina Povremena


Hiperhidroza (neaksilarno znojenje), abnormalan miris kože, pruritus, potkožni čvorići, alopecija

Česta


Bol u ekstremitetu ČestaMišićna slabost, mijalgija, artropatija Povremena


Bol na mestu primene injekcije Veoma česta

Bol, edem na mestu primene injekcije, hemoragija na mestu primene injekcije,preosetljivost na mestu primene injekcije,

Česta


30 оd 45

iritacija na mestu primene injekcije, astenija,reakcija na mestu primene injekcije.

U lečenju primarne aksilarne hiperhidroze, povećano neaksilarno znojenje zabeleženo je kod 4.5% pacijenata unutar jednog meseca posle injekcije, bez pravila o kojim se zahvaćenim anatomskim mestima radi. Povlačenje ovih simptoma zapaženo je kod oko 30% pacijenata unutar četiri meseca.

Povremeno je prijavljivana i slabost ruke (0.7%) koja je bila blaga, prolazna i nije zahtevala terapiju, a oporavak je išao bez posledica. Ovaj neželjeni događaj može se povezati sa terapijom, tehnikom primene injekcija ili sa oba faktora. Kod povremene pojave slabosti mišića mogu se razmotriti neurološka ispitivanja. Pored toga savetuje se reevaluacija tehnike primene injekcije pre naredne primene injekcije, kako bi se obezbedila intradermalna primena injekcija.

U jednoj nekontrolisanoj bezbednosnoj studiji sa lekom Botox (50 jedinica po aksili), kod pedijatrijskih pacijenata od 12 - 17 godina (N=144) neželjene reakcije su se javile kod više od jednog pacijenta (2 pacijenta), a podrazumevale su bol na mestu primene injekcije i hiperhidrozu (neaksilarno znojenje).

Dodatne informacije

Ovaj spisak obuhvata neželjene rekacije na lek ili druge medicinski važne neželjene događaje koji su prijavljeni od kada je lek stavljen u promet, bez obzira na indikacije, i može da bude dodatak onim navedenim u odeljku 4.4 (Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) i odeljku 4,8 (Neželjena dejstva):

Klasa sistema organa Preporučeni nazivKardiovaskularni poremećaji Aritmija, infarkt miokardaPoremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu

Hipoakuzija, tinitus, vrtoglavica

Poremećaji na nivou oka Glaukom zatvorenog ugla (kod lečenja blefarospazma), strabizam, zamućen vid, smetnje vida

Gastrointestinalni poremećaji Abdominalni bol, dijareja, konstipacija, suva usta, disfagija, mučnina, povraćanje


Denervaciona atrofija, ošta slabost, pireksija

Imunološki poremećaji Anafilaktički šok, serumska bolest, urtikarijaPoremećaji metabolizma i ishrane AnoreksijaPoremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva

Atrofija mišića, mijalgija


31 оd 45

Poremećaji nervnog sistema Brahijalna pleksopatija, disfonija, dizartrija, facijalna pareza, hipoestezija, slabost u mišićima, mijastenija gravis, periferalna neuropatija, parestezija, radikulopatija, napadi, sinkopa, facijalna paraliza

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Aspiraciona pneumonija (neke sa smrtnim ishodom), dispneja, respiratorna depresija, respiratorna slabost


Alopecija, dermatitis psoriasiform, eritema multiforme, hiperhidroza, madaroza, pruritis, osip

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancuVojvode Stepe 458, 11221 BeogradRepublika Srbijafax: +381 (0)11 39 51 131website: www.alims.gov.rse-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Predoziranje lekom Botox je relativan pojam i zavisi od doze, mesta primene injekcije i karakteristika tkiva.

Nije bilo izveštaja o slučajevima sistemske toksičnosti koja je posledica slučajnog injektovanja leka Botox. Vrlo visoke doze mogu da uzrokuju lokalnu ili udaljenu, generalizovanu i duboku neuromuskularnu paralizu.Nije bilo prijavljenih slučajeva ingestije leka Botox.

Znaci predoziranja nisu izraženi neposredno nakon primene injekcije. U slučaju slučajnog injektovanja ili ingestije, pacijent mora biti podvrgnut medicinskoj opservaciji do nekoliko nedelja da bi se pratila pojava znakova i simptoma slabosti mišića udaljenih od mesta primene injekcije što uključuje i ptozu, diplopiju, poremećaje gutanja i govora, opštu slabost ili respiratornu insuficijenciju. Ovim pacijentima je potrebna dalja medicinska evaluacija i hitna odgovarajuća medicinska terapija, što može uključiti i hospitalizaciju,

Ako je zahvaćena muskulatura orofarinksa i ezofagusa, može doći do aspiracije koja može dovesti do aspiracione

mailto:[email protected]


32 оd 45

pneumonije. Ako respiratorni mišići postanu paralizovani,ili dovoljno oslabljeni, intubacija i veštačko disanje se moraju primenjivati sve do oporavka pacijenta i mogu prouzrokovati potrebu za traheostomom ili produženom mehaničkom ventilacijom kao dodatak opštim suportivnim merama.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Ostali miorelaksansi sa perifernim delovanjem

ATC kod: M03AX01

Mehanizam delovanjaBotulinum toksin tip A blokira periferno oslobađanje acetilholina na presinaptičkim holinergičkim nervnim završecima cepanjem SNAP-25, proteina koji obezbeđuje uspešan pristup i oslobađanje acetilholina iz vezikula koje se nalaze na nervnim terminalima.

Farmakodinamski efekatPosle injekcije, dolazi do inicijalnog brzog vezivanja toksina, visokim afinitetom, za specifične površinske ćelijske receptore. Ovo je praćeno transferom toksina kroz plazma membranu putem endocitoze posredovane receptorima. Na kraju se toksin oslobađa u citosolu. Ovaj poslednji proces praćen je progresivnom inhibicijom oslobađanja acetilholina, što se klinički manifestuje unutar 2-3 dana, sa maksimalnim efektom koji se zapaža unutar 5-6 nedelja posle injekcije.

Oporavak nakon intramuskularne injekcije obično traje unutar 12 nedelja kada se nervni završeci oporave iponovo spoje sa motornom pločom. Posle intradermalne injekcije, gde su cilj ekrine znojne žlezde čiji efekat traje oko 7,5 meseci posle prve injekcije kod pacijenata tretiranih sa 50 jedinica po aksili. Međutim, kod 27,5% pacijenata trajanje efekta bilo je godinu dana i više. Oporavak simpatičkih nervnih završetaka koji inerviraju znojne žlezde posle intradermalne injekcije leka Botox nije proučavan.

Nakon primene injekcije u detruzor, lek Botox utiče na eferentne puteve aktivnosti detruzora inhibicijomoslobađanja acetilholina. Uz to, lek Botox može inhibirati aferentne neurotransmitere, kao i senzorne puteve.

Klinička efikasnost i bezbednost:

NEUROLOŠKI POREMEĆAJI


33 оd 45

Fokalna spastičnost donjih udova posle apopleksije

Dvostruko slepa, placebo kontrolisana, randomizovana, multicentrična klinička studija faze 3 je sprovedena saodraslim pacijentima sa spastičnošću donjih udova, koja zahvata skočni zglob, nakon apopleksije. Ukupno 120 pacijenata je randomizovano da primi ili lek Botox (n=58) (ukupna doza od 300 jedinica) ili placebo (n=62). Ova studija je bila isključivo sprovedena sa japanskim pacijentima sa skorom na Modifikovanoj Ešvort Skali (MAS) ≥ 3 koji su u proseku doživeli moždani udar pre 6,5 godina.

Značajno poboljšanje u poređenju sa placebo grupom uočeno je kod primarnog parametra praćenja koji se odnosi na ukupnu promenu MAS skora za skočni zglob od početka lečenja do 12. nedelje, što je izračunato pomoću površine ispod krive (PIK). Značajno poboljšanje u poređenju sa placebo grupom takođe je uočeno za srednju vrednost promene od početka lečenja u MAS skoru za skočni zglob kod individualnih kontrola posle tretmana u 4, 6. i 8. nedelji. Procenat pacijenata koji su odgovorili na terapiju (pacijenti sa najmanje 1 stepenom poboljšanja) takođe je bio značajno viši nego kod placebo tretiranih pacijenata prilikom ovih kontrola.

Terapija lekom Botox takođe je povezana sa značajnim poboljšanjem kliničkog opšteg utiska ispitivača (CGI) o funkcionalnoj nepokretnosti (sekundarni parametar praćenja, nema multiplikovanog podešavanja) u poređenju sa placebom. Nije došlo do klinički značajnog poboljšanja u funkciji koja je izmerena pomoću skale procene lekara -Physician’s Rating Scale (PRS) i brzinom hoda.

Rezultati iz faze 3 kliničke studije prikazani su u donjoj tabeli:

Primarni i glavni sekundarni parametri praćenja efikasnosti:

BOTOX (N=58)

Placebo (N=62)

pvrednost

Srednja vrednost PIK kod MAS skoraPIK (dan 0 do 12 nedelja) -8,5 -5,1 0,006

Srednja vrednost promene MAS skora od početka lečenja

Početak lečenja 3,28 3,24Nedelja 1 -0,61 -0,52 0,222

Nedelja 4 -0,88 -0,43 < 0,001Nedelja 6 -0,91 -0,47 < 0,001

Nedelja 8 -0,82 -0,43 < 0,001

Nedelja 12 -0,56 -0,40 0,40


34 оd 45

Procenat pacijenata koji su odgovorili na terapiju*

Nedelja 1 52,6% 38,7% 0,128

Nedelja 4 67,9% 30,6% < 0,001

Nedelja 6 68,4% 36,1% < 0,001

Nedelja 8 66,7% 32,8% < 0,001

Nedelja 12 44,4% 34,4% 0,272

*Pacijenti sa najmanje 1 stepenom poboljšanja MAS skora od početka lečenja

Konzistentan odgovor uočen je kod ponovljenog tretmana.

Hronična migrena

Botox blokira oslobađanje neurotransmitera koji su povezani sa genezom bola. Mehanizam delovanja leka Botoxna ublažavanje simptoma hronične migrene nije u potpunosti utvrđen. Pretkliničke i kliničke farmakodinamske studije sugerišu da lek Botox suprimira perifernu senzibilizaciju, te na taj način verovatno inhibira i centralnu senzibilizaciju.

U tabeli ispod su prikazani glavni rezultati dobijeni u objedinjenim analizama efikasnosti terapije nakon dveprimene leka Botox u razmaku od 12 nedelja u dve kliničke studije faze 3 sa pacijentima koji imaju hroničnu migrenu, a koji su u periodu od 28 dana na početku terapije imali najmanje 4 epizode migrene i 15 i više dana sa glavoboljom (sa najmanje 4 sata konstantne glavobolje) i sa najmanje 50% dana sa glavoboljom koja jeste migrena/verovatno jeste migrena:

Srednja vrednost promene od početne vrednosti u 24. nedelji Botox

N=688

Placebo

N=696

p-vrednost

Učestalost dana sa glavoboljom -8,4 -6,6 p<0,001

Učestalost dana sa umerenom/jakom glavoboljom -7,7 -5,8 p<0,001

Učestalost dana sa migrenom/verovatnom migrenom -8,2 -6,2 p<0,001

Procenat pacijenata sa 50% smanjenja pojave glavobolja 47% 35% p<0,001

Ukupni kumulativni sati postojanja glavobolje u danima kada se glavobolja javljala

-120 -80 p<0,001


35 оd 45

Učestalost epizoda pojave glavobolje -5,2 -4,9 p=0,009

Ukupni skor testa o uticaju glavobolje na život pacijenta (HIT-6, eng. Headache Impact Test)

-4,8 -2,4 p<0,001

Mada studije ne mogu da pokažu razliku u podgrupama, terapijsko dejstvo bilo je manje u podgrupama muških pacijenata (N=188) i pacijenata koji nisu bele rase (N= 137) nego u ukupnoj populaciji u studiji.


Prekomerno aktivna mokraćna bešika

Dve dvostruko slepe, placebo kontrolisane, randomizovane multicentrične studije, u trajanju od 24 nedelje u okviru faze 3 kliničkih ispitivanja sprovedene su kod pacijenata sa prekomerno aktivnom bešikom sa simptomima urinarne inkontinencije, hitnosti i učestalosti mokrenja. Bilo je uključeno ukupno 1105 pacijenata čiji simptomi nisu uspešno lečeni najmanje jednim antiholinergičkim lekom (neadekvatan odgovor ili nepodnošljiva neželjena dejstva). Ovi pacijenti su randomizovani kako bi primili ili 100 jedinica leka Botox (n=557) ili placebo (n=548).

U obe studije, primećena su značajna poboljšanja pri primeni leka Botox (100 jedinica) u poređenju sa placebom, u odnosu na početno stanje, u učestalosti epizoda urinarne inkontinencije, u primarnoj vremenskoj tački u 12. nedelji (5,49 za Botox i 5,39 za placebo) uključujuči i procenat suvih pacijenata. Korišćenjem Tretman Benefit Scale, procenat pacijenata sa pozitivnim odgovorom na terapiju (njihovo stanje je bilo ocenjeno kao "značajno poboljšano" ili "poboljšano") bio je značajno veći u grupi sa lekom Botox u odnosu na placebo grupu u obe studije. Značajna poboljšanja u odnosu na placebo su takođe primećena i kod dnevne frekvencije mokrenja, hitnosti i epizoda noćnog mokrenja. Zapremina urina pri mokrenju je takođe bila značajno veća. Značajna poboljšanja su uočena u svim simptomima prekomerno aktivne mokraćne bešike od 2. nedelje.

Takođe, primećena su značajna poboljšanja, u poređenju sa placebom, kod pacijenata kod kojih je izmeren kvalitet života u vezi sa posebnim zdravstvenim stanjem uslovljenim inkontinencijom (merenje obavljeno pomoću Upitnika o Kvalitetu Žiovota, I-QOL), (obuhvatajući izbegavanje i ograničenja u ponašanju, psihosocijalni uticaj i osećanje stida u društvenom okruženju) i King’s Health Questionnaire (KHQ) (obuhvatajući uticaj inkontinencije, ulogu ograničenja, socijalna ograničenja, fizička ograničenja, lične odnose, emocije, spavanje/energija i ozbiljnost /način suočavanja).Nije bilo razlike u efikasnosti tretmana lekom Botox između pacijenata ≥ 65 godina u poređenju sa pacijentima <65 godina.

Rezultati iz objedinjenih osnovnih istraživanja predstavljeni su u donjoj tabeli:


36 оd 45

Vrednosti primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti na početku terapije i promene od početnih vrednosti u objedinjenim pivotalnim studijama:

Botox 100 jedinica

(N=557)

Placebo

(N=548)

p-vrednosti

Dnevna učestalost epizoda urinarne inkontinencije*

Srednja vrednost na početku terapijeSrednja vrednost promene u 2. nedeljiSrednja vrednost promene u 6. nedeljiSrednja vrednost promene u 12. nedeljia

5,49-2,85-3,11-2,80

5,39-1,21-1,22-0,95

<0,001<0,001<0,001

Procenat pozitivnog odgovora na terapiju koristeći Treatment Benefit Scale (%)

2. nedelja6. nedelja12. nedelja

64,168,161,8

34,732,828,0

<0,001<0,001<0,001

Dnevna učestalost epizoda mokrenja

Srednja vrednost na početku terapijeSrednja vrednost promene u 2. nedeljiSrednja vrednost promene u 6. nedeljiSrednja vrednost promene u 12. nedelji b

Dnevna učestalost epizoda hitnosti

Srednja vrednost na početku terapijeSrednja vrednost promene u 2. nedeljiSrednja vrednost promene u 6. nedeljiSrednja vrednost promene u 12. nedelji b

11,99-1,53-2,18-2,35

8,82-2,89-3,56-3,30

11,48-0,78-0,97-0,87

8,31-1,35-1,40-1,23

<0,001<0,001<0,001

<0,001<0,001<0,001

Ukupni skor kvaliteta života pacijenata sa inkontinencijomc,d


37 оd 45

Srednja vrednost na početku terapijeSrednja vrednost promene u 12. nedelji bc

34,1+22,5

34,7+6,6 <0,001

King’s Health Questionnaire: ograničenje uloge

Srednja vrednost na početku terapijeSrednja vrednost promene u 12. nedelji bc

65,4-25,4

61,2-3,7 <0,001

King’s Health Questionnaire: socijalna ograničenja

Srednja vrednost na početku terapijeSrednja vrednost promene u 12. nedelji bc 44,8

-16,842,4-2,5 <0,001

* Procenat suvih pacijenata (koji nemaju inkontinenciju) tokom 12. nedelje bio je 27,1% kod grupe koja je primilalek Botox i 8,4% kod placebo grupe. Procenat koji je postigao najmanje 75% i 50% smanjenja epizoda urinarne inkontinencije od početka terapije bio je 46.0% i 60.5% u grupi koja je primila lek Botox, u poređenju sa 17,74% i 31,0% u placebo grupi.

a Ko- primarni parametri praćenja efikasnosti

b Sekundarni parametri praćenja efikasnosti

c Prethodno definisana minimalna značajna promena od vrednosti na početku terapije bila je +10 bodova i -5 bodova za KHQ.

Srednja vrednost trajanja odgovora posle terapije lekom Botox, zasnovana na zahtevu pacijenata da se ponovi tretman, bila je 166 dana (~24 nedelje).

Iako je samo ograničen broj pacijenata starosti <40 godina (n=88, 8,0%), ne-bele rase (n=101, 9,1%) i muškaraca (n=135, 12,2%) ispitivan u dve kliničke studije faze 3, podaci iz ovih podgrupa su podržavali pozitivan efekat lečenja.Veća incidenca neželjenih događaja urinarne retencije, rezidualnog volumena urina i poliakiurije je primećena kod muškaraca u odnosu na žene.

Rezultati ko-primarnih parametara praćenja kod muškaraca predstavljeni su u donjoj tabeli (objedinjene pivotalne studije):


38 оd 45

Botox 100 jedinica

(N=61)

Placebo

(N=74)

p-vrednosti

Dnevna učestalost epizoda urinarne inkontinencije

Srednja vrednost na početku terapije

Srednja vrednost promene u 12. nedelji

5.61

-1.86

4.33

-1.23 0.612

Procenat pozitivnog odgovora na tretman koristeći Treatment Benefit Scale (%)

12. nedelja 40.7 25.4 0.060

Ukupno 839 pacijenata procenjeno je u dugoročnoj, otvorenoj ekstenziji studije (n=758 žena, n=81 muškaraca). Za sve ciljane tačke efikasnosti, pacijenti su iskusili konzistentan odgovor sa ponovljenim tretmanima. U podgrupi od 345 pacijenata (n=316 žena, n=29 muškaraca), koji su završili 12 nedelja tretmana 3. ciklusa, srednja smanjenja dnevne učestalosti urinarne inkontinencije su bila: -3,07, -3,49, -3,49 epizode u 12. nedelji posle prvog, drugog i trećeg tretmana lekom Botox 100 jedinica. Odgovarajuće proporcije pacijenata sa pozitivnim odgovorom na lečenje prema Treatment Benefit Scale bile su: 63,6%, 76,9% i 77,3%, respektivno.

Nijedan od 615 pacijenata čiji su uzorci analizirani u u ovim osnovnim istraživanjima, nije razvio neutrališuća antitela.


Dve dvostruko slepe, placebo kontrolisane, randomizovane multicentrične kliničke studije faze 3 sprovedene su kod pacijenata sa urinarnom inkontinencijom usled neurogene hiperaktivnosti mokraćne bešike koji su ili sponatano praznili mokraćnu bešiku ili su koristili kateter. Bilo je uključeno ukupno 691 pacijenata sa povredom kičmene moždine ili pacijenata sa multiple sklerozom, koji nisu adekvatno lečeni sa najmanje jednim antiholinergičnim preparatom. Ovi pacijenti su randomizovani kako bi primili ili 200 jedinica leka Botox (n=227), 300 jedinica leka Botox (n=223) ili placebo (n=241).

U obe studije faze 3 primećena su značajna poboljšanja u poređenju sa placebom kod promene primarnog


39 оd 45

parametra efikasnosti u odnosu na početno stanje,u nedeljnoj učestalosti epizoda inkontinencije, u korist lekaBotox (200 jedinica i 300 jedinica) gledano od prve vremenske tačke efikasnosti u 6. nedelji, uključujuči i procenat suvih pacijenata. Primećena su značajna poboljšanja urodinamičkih parametara koji obuhvataju maksimalno povećanje cistometrijskog kapaciteta i smanjenje najvišeg stepena pritiska mokraćne bešike za vreme prve nevoljne kontrakcije mišića mokraćne bešike. Takođe, primećena su značajna poboljšanja, u poređenju sa placebom, kod pacijenata kod kojih je izmeren kvalitet života u vezi sa posebnim zdravstvenim stanjem uslovljenim inkontinencijom (merenje obavljeno pomoću Upitnika o Kvalitetu Života, I-QOL), obuhvatajući izbegavanje graničnog ponašanja, psihosocijalni uticaj i osećanje stida u društvenom okruženju. Nisu prikazane dodatne koristi od leka Botox 300 jedinica u odnosu na 200 jedinica, a primećen je povoljniji bezbednosni profil leka Botox od 200 jedinica.

Rezultati iz objedinjenih pivotalnih studija predstavljeni su u donjoj tabeli:

Primarni i sekundarni parametri praćenja na početku terapije i promene u odnosu na početne vrednosti u objedinjenim pivotalnim studijama:

Botox 200 jedinica

(N=227)

Placebo

(N=241)

p-vrednosti

Učestalost urinarne inkontinencije tokom nedelju dana*

Srednja vrednost na početku terapijeSrednja vrednost promene u drugoj nedeljiSrednja vrednost promene u šestoj nedeljia

Srednja vrednost promene u dvanaestoj nedelji

32,4-17,7-21,3-20,6

31,5-9,0-10,5-9,9

p<0,001p<0,001p<0,001

Maksimalni cistometrijski kapacitet (mL)

Srednja vrednost na početku terapijeSrednja vrednost promene u šestoj nedeljib

250,2+153,6

253,5+11,9 p<0,001

Maksimalni pritisak na mišić mokraćne bešike za vreme prve nevoljne kontrakcije mišića mokraćne bešike (cmH20)


51,5-32,4

47,3+1,1 p<0,001

Ukupni skor kvaliteta života pacijenata koji boluju od


40 оd 45

inkontinencijec,d


Srednja vrednost promene u dvanaestoj nedelji

35,37+25,89+28,89

35,32+11,15+8,86

p<0,001p<0,001

* Procenat suvih pacijenata (koji nemaju inkontinenciju) tokom cele šeste nedelje bio je 37% kod grupe koja je primila 200 jedinica leka Botox i 9% kod placebo grupe. Procenti kojima se postiže 75% smanjenja epizoda inkontinencije od početka terapije bile su 63%, odnosno 24%. Procenti kojima se postiže 50% smanjenja od početka terapije bile su 76%, odnosno 39%.

a Primarna krajnja tačka (parameter praćenja)

b Sekundarna krajnja tačka (parameter praćenja)

c I-QOL skala ukupnog skora u rasponu od 0 (maksimalni problemi) do 100 (uopšte nema problema).

d U pivotalnim studijama, prethodno specificirana minimalna bitna razlika (MID) za I-QOL ukupni skor bila je 8 poena na osnovu MID procena koje idu u rasponu od 4-11 poena kod pacijenata koji boluju od neurogene hiperaktivnosti mokraćne bešike.

Srednja vrednost trajanja odgovora u dve pivotalne studije, zasnovana na zahtevu pacijenata da se ponovi terapija, bila je 256-295 dana (36-42 nedelja) za grupu koja je primila dozu od 200 jedinica u poređenju sa 92 dana (13 nedelja) kod placebo grupe.

Za parametre praćenja efikasnosti, pacijenti su imali stalan odgovor na ponovljenu terapiju.

Nijedan od 475 pacijenata sa neurogenom hiperaktivnošću mokraćne bešike, čiji su uzorci analizirani u ovim pivotalnim studijama, nije razvio neutrališuća antitela.

POREMEĆAJI NA NIVOU KOŽE


Dvostruko slepo kliničko ispitivanje u više centara sprovedeno kod pacijenata sa perzistetnom bilateralnom hiperhidrozom aksile, sa definisanom početnom gravimetrijskom merom od najmanje 50 mg spontanog znojenja u svakoj aksili u roku od pet minuta pri sobnoj temperature i u fazi neaktivnoasti. Tri stotine i dvadeset pacijenata su randomizovano primili ili 50 jedinica leka Botox (N=242) ili placebo (N=78). Odgovor na tretman je bio definisan tako što su ispitanici pokazali da imaju najmanje 50% manje znojenja od početka tretmana. Prema primarnom


41 оd 45

parametru praćenja efikasnosti četiri nedelje posle injektovanja, stopa odgovora u Botox grupi bila je 93,8% u poređenju sa 35,9% kod placebo grupe (p 0,001). Incidenca odgovora među pacijentima koji su primili Botoxnastavila je bude značajno viša (p<0,001) nego kod ispitanika u placebo grupi na svim vremenskim tačkama nakon tretmana sve do 16. nedelje.

Otvorena studija koja je usledila, obuhvatila je 207 podesnih pacijenata koji su primili do 3 tretmana lekom Botox. Sveukupno, 174 pacijent je završio kombinovane dve studije u celokupnom periodu od 16 nedelja (4 meseca dvostruko slepe kliničke studije i 12 meseci istraživanja otvorenog tipa). Incidenca kliničkog odgovora u 16. nedelji nakon prvog tretmana (n=287), drugog (123) i trećeg (n=30) bila 85,0%, 86,2% i 80%. Glavno trajanje efekta zasnovanog na kombinovanoj jednoj dozi i ispitivanju otvorenog tipa bilo je 7,5 meseci nakon prvog tretmana, međutim za 27,5% pacijenta trajanje delotvornosti bilo je godinu dana i duže.

Postoji ograničeno kliničko iskustvo u vezi sa upotrebom leka Botox kod primarne hiperhidroze aksile kod dece uzrasta između 12 i 18 godina. Jednogodišnja bezbednosna nekontrolisana studija sa ponovljenim dozama sprovedena je kod američkih pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 do 17 godina (N=144) sa teškim oblikom primarne hiperhidroze aksile. Ispitanici su uglavnom bile devojčice (86,1%) i belci (82,6%). Ispitanici su tretirani dozom od 50 jedinica po aksili za ukupnu dozu od 100 jedinica po pacijentu po tretmanu. Međutim, nije sprovedena nijedna studija o doziranju kod adolescenata, tako da ne može da se pruži preporuka u vezi sa doziranjem leka. Efikasnost i bezbednost u grupi koja je primila lek Botox nisu utvrđeni.

5.2 Farmakokinetički podaci

Opšte karakteristike aktivne supstance Ispitivanja distribucije kod pacova ukazuju na sporu mišićnu difuziju 125I-botulinum neurotoksin A kompleksa u gastroknemius mišiću po ubrizgavanju, posle čega sledi brzi sistemski metabolizam i urinarna ekskrecija. Količina radiokativno obeleženog materijala u mišiću pokazala je poluvreme eliminacije od oko 10 sati. Na mestu ubrizgavanja, radiokativnost je bila vezana za velike proteinske molekule, dok je u plazmi bila vezana za male molekule, što govori o brzom sistemskom metabolizmu supstrata. U roku od 24 sata po doziranju 60% radioaktivnosti je izlučeno urinom. Toksin najverovatnije metabolizuju proteaze, a molekulske komponente se recikliraju preko normalnih metaboličkih puteva.

Klasična ispitivanja resorpcije, distribucije, biotransformacije i eliminacije aktivne supstance nisu rađene zbog same prirode proizvoda.

Osobine kod pacijenataVeruje se da dolazi do neznatne sistemske distribucije terapijskih doza leka Botox. Klinička ispitivanja koja su koristila elektromiografske tehnike na pojedinačnom vlaknu pokazala su povećanu elektrofiziološku neuromišićnu aktivnost u mišićima koji su udaljeni od mesta ubrizgavanja, ali bez bilo kakvih kliničkih znakova i simptoma.


42 оd 45

5.3. Predklinički podaci o bezbednosti leka

Reproduktivne studijeKada su intramuskularne injekcije leka Botox primenjivane skotnim miševima, pacovima i zečevima, i to tokom perioda organogeneze, najviša doza koja ne uzrokuje štetan učinak (NOAEL- no observed adverse effect level) iznosila je 4, 1 i 0,125 jedinica/kg (redom za miševe, pacove i zečeve). Veće doze su praćene smanjivanjem težine fetusa i/ili usporenom osifikacijom, a kod zečica je dolazilo i do pobačaja.

Plodnost i reprodukcijaReproduktivni NOEL koji prati ubrizgavanje leka Botox bio je 4 jedinice/kg kod mužjaka pacova i 8 jedinica/kg kod ženki pacova. Najviše doze se povezuju sa smanjenjem plodnosti koja zavisi od jačine doze. Došlo je do oplođenja, nije bilo neželjenih reakcija na broj ili mogućnost preživljavanja embriona začetih tretiranjem mužjaka ili ženki pacova.

Druga ispitivanja Uz reproduktivnu toksikologiju, obavljena su sledeće preklinička ispitivanja bezbednosti leka Botox: akutna toksičnost, toksičnost nakon ponovljenih doza, lokalna podnošljivost, mutagenost, antigenost, kompatibilnost sa humanom krvlju. Ova ispitivanja nisu otkrila specifičan rizik za ljude pri primeni klinički propisanih doza. Maksimalna preporučena doza kod ljudi za jednu terapijsku primenu jeste 300 jedinica (što odgovara 6 jedinica/kg za osobu tešku 50 kg). Objavljene intramuskularne LD50 doze kod mladih majmuna su 39 jedinica/kg.

Nije primećena sistemska toksičnost nakon davanja jedne injekcije unutar mišića mokraćne bešike od <50 jedinica/kg leka Botox kod laboratorijskih pacova. Da bi se simuliralo nepažljivo davanje injekcije, jedna doza leka Botox (~7 jedinica/kg) ubrizgana je u prostatni mokraćni kanal i blizu rektuma, semene vezikule i zida mokraćne bešike ili u matericu majmuna (~3 jedinice/kg), bez neželjenih kliničkih dejstava. U studiji koja je ispitivala dejstvo ponovljene doze davanja injekcije unutar mokraćne bešike nakon 9 meseci (4 injekcije), primećena je pojava ptoze kod doze od 24 jedinica/kg, a smrtnost je zabeležena kod doza 24 jedinica/kg. Degeneracija/regeneracija mišićnog vlakna je zabeležena kod skeletnih mišića životinja kojima je data doza od 24 jedinica/kg i više. Ove miopatske promene se smatraju sekundarnim dejstvom sistemske izloženosti leku. Pored toga, degeneracija mišićnog vlakna primećena je kod jedne životinje pri dozi od 12 jedinica/kg. Oštećenje je kod ove životinje po ozbiljnosti bilo minimalno i smatralo se da nije u vezi ni sa jednom kliničkom manifestacijom. Ne može se sa sigurnošću utvditi da li je bilo povezano sa tretmanom lekom Botox. Doza od 12 jedinica/kg odgovara trostruko većoj izloženosti leku Botox nego kliničke doze od 200 jedinica za urinarnu inkontinenciju usled neurogene hiperaktivnosti mokraćne bešike (na osnovu podataka dobijenih kod osobe koja ima 50 kg).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci


43 оd 45

Albumin, humani;natrijum-hlorid.

6.2. Inkompatibilnost

Budući da nema ispitivanja inkompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

6.3. Rok upotrebe

3 godine

Mikrobiološka ispitivanja i određivanja jačine pokazala su da se proizvod može čuvati do 5 dana na 2oC – 8oC posle rekonstitucije. Čuvanje u toku upotrebe i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i normalno ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na +2oC do +8oC.

Posle rekonstitucije u bočici dokazana je stabilnost od 24 sata na 2oC – 8oC.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u frižideru (2oC – 8oC) ili u zamrzivaču (na ili ispod -5°C).

Za uslove čuvanja rekonstituisanog leka videti odeljak 6.3.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje: bočica od borosilikatnog stakla tip I zapremine 10 mL sa zapušačima prečnika 20 mm od hlorobutil gume i zatvaračima od aluminijuma prečnika 20 mm sa zaštitnim plastičnim poklopcem.

Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa jednom bočicom i Uputstvom za lek (iz 2 posebna dela).

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Dobra je praksa da se rekonstitucija praška bočice i priprema šprica vrše iznad plastificiranih papirnih ubrusa kako bi upili eventualno prosutu tečnost.

Za rekonstituciju leka Botox koristi se samo fiziološki rastvor (0,9% natrijum-hlorid). Pripremiti odgovarajuću


44 оd 45

količinu rastvarača u špricu (videti odeljak 4.2).

Ako se kao deo jedne injekcione procedure koriste bočice leka Botox sa različitim brojem jedinica, potreban je oprez kako bi se upotrebila tačna količina rastvarača da bi se prilikom rekonstituisanja dobio određen broj jedinica po 0,1 mL. Količina rastvarača varira između leka Botox od 50 Allerganovih jedinica, leka Botox od 100 Allerganovih jedinica i leka Botox od 200 Allerganovih jedinica. Svaki špric mora biti obeležen shodno tome.

S obzirom da se lek Botox denaturiše stvaranjem mehurića ili snažnim mućkanjem, rastvarač treba injektovati lagano u bočicu. Odbaciti bočicu ukoliko vakuum ne uvuče rastvarač u bočicu. Rekonstituisan rastvor leka Botox je bistar, bezbojan do slabo žut rastvor bez prisutnih čestica. Rekonstituisani rastvor se mora vizuelno ispitati da li je bistar i da nema čestica pre upotrebe. Kada je rekonstituisan u bočici, lek Botox se može čuvati u frižideru (2oC -8oC) najviše 24 sata pre upotrebe. Datum i vreme rastvaranja moraju biti označeni na nalepnici bočice. Kadase lek Botox u špricu još više razblaži radi ubrizgavanja u detruzor, rastvor se mora odmah upotrebiti.

Lek Botox je namenjen za jednokratnu upotrebu i sav neupotrebljeni rastvor se mora baciti. Za bezbedno odlaganje, neupotrebljeni ostatak u bočici treba rekonstituisati sa malom količinom vode i autoklavirati. Upotrebljene bočice, špricevi i prosuta tečnost i dr. moraju se autoklavirati ili se ostatak leka Botox mora inaktivirati upotrebom razblaženog hipohloritnog rastvora (0,5%) tokom 5 minuta.

Neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal se uništavaju u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Ewopharma doo Beograd,Borisavljevićeva 78,Beograd,Srbija

8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

Broj prve dozvole: 515-04-0249/04Broj obnove dozvole: 515-01-03463-14-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

Datum prve dozvole: 28.09.2004.Datum obnove dozvole: 17.04.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA


45 оd 45

Decembar 2014.

Documents

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA · Ublažavanje simptoma kod odraslih osoba koje ispunjavaju kriterijume za dijagnostifikovanje hronične migrene (glavobolje koje se javljaju 15 ili