SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

NeoRecormon 2000 IU otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 2000 intemacionalnihjedinica (IU) štoodgovara 16,6 mikrograma epoetina beta* (rekombinantnog ljudskog eritropoetina).Jedan mililitar otopine za injekciju sadrži 6667 IU epoetina beta.

* proizvedenog na stanicama ovarija kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK

Pomoćne tvari:fenilalanin (do 0,3 mg/štrcaljki)natrij (manje od l mmol/štrcaljki)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega u odraslih ipedijatrijskih bolesnika.

Prevencija anemije u nedonoščadi porođajne težine od 750 do 1500 g i gestacijske dobi manjeod 34 tjedna.

Liječenje simptomatske anemije u odraslih bolesnika s nemijeloičnim zloćudnim bolestima kojiprimaju kemoterapiju.

Povećanje količine autologne krvi u bolesnika u predonacijskom programu.Uporaba NeoRecormona u ovoj indikaciji mora se odvagnuti obzirom na poznati povećani rizikod tromboembolijskih događaja. Ovaj je postupak indiciran samo u bolesnika s umjerenomanemijom (hemoglobin 10 - 13g/dl [6,21 - 8,07 mmol/l], bez nedostatka željeza) kada postupakprikupljanja krvi nije moguć ili nije dovoljan, za planirani operativni zahvat koji zahtijevavelike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene odnosno 5 ili više jedinica krvi zamuškarce).

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje NeoRecormonom treba započeti liječnik s iskustvom u gore navedenim indikacijama. Kakosu bili zabilježeni izolirani slučajevi anafilaktoidnih reakcija, preporučuje se primjena prve doze podnadzorom liječnika.NeoRecormon napunjena štrcaljka je spremna za uporabu. Koristiti se smiju samo otopine koje subistre ili blago opalescentne, bezbojne i praktički bez vidljivih čestica.

H A L12M E D

~~Q12ODOBRENO

NeoRecormon otopina u napunjenoj štrcaljki je sterilna, ali bez konzervansa. Jedna štrcaljka se ni ukom slučaju ne smije koristiti za davanje više od jedne doze lijeka. Lijek je namijenjen samo zajednokratnu primjenu.

Liječenje simptomatske anemije u odraslih i pedijatrijskih bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega:

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnom opterećenjuuslijed bolesti; nužnaje liječnička procjena kliničkog tijeka liječenja i stanja svakog pojedinogbolesnika. NeoRecormon treba davati ili supkutano ili intravenski kako bi se razina hemoglobinapovećala na razinu koja nije viša od 12 g/dl (7, 5 mmol/l). U bolesnika koji nisu na hemodijalizipoželjnija je supkutana primjena radi izbjegavanja punkcije perifernih vena. U slučaju intravenskeprimjene, otopina se treba injicirati kroz oko 2 minute, primjerice u bolesnika na dijalizi putemarteriovenske fistule na kraju hemodijalize.

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećenevrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod poželjne razine. Varijabilnost hemoglobina trebarješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir daje ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l)do 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l).Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 g/dl(7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) unutar perioda od četiri tjedna. Akodo toga dođe, potrebno je provesti odgovarajuću prilagodbu doze. Ako je brzina porasta hemoglobinaunutar jednog mjeseca veća od 2 g/dl (1,25 mmol/l) ili ako vrijednost hemoglobina raste i približava sevrijednosti od 12 g/dl (7,45 mmol/l), dozu je potrebno smanjiti za otprilike 25%. Ako vrijednosthemoglobina nastavi rasti, terapiju treba prekinuti dok se vrijednost hemoglobina (Hb) ne počnespuštati, kada terapiju treba ponovo započeti dozom koja je otprilike 25% niža od prijašnjeprimijenjene doze.

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze NeoRecormonakoja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

U slučaju hipertenzije ili postojećih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih bolesti ili bolestiperifernih krvnih žila, tjedni porast Hb te ciljnu vrijednost Hb treba određivati za svakog bolesnikaposebno na temelju kliničke slike.

Liječenje NeoRecormonom dijeli se u dvije faze:

1. Faza korekcije

Supkutana primjena:Početna doza iznosi 3 x 20 ill/kg tjel. težine tjedno. Doza se može povećavati svaka 4 tjedna za 3x 20 ill/kg tjel. težine tjedno, ako porast Hb nije zadovoljavajući « 0,25 g/dl tjedno).Tjedna se doza može također podijeliti u dnevne doze.Intravenska primjena:Početna doza iznosi 3 x 40 lU/kg tjel. težine tjedno. Doza se može povećati nakon 4 tjedna na80 ill/kg tjel. težine tri puta tjedno - te ukoliko je potrebno, za dodatna povećanja od 20 ill/kgtjel. težine tri puta tjedno, u mjesečnim intervalima.

Maksimalna doza kod oba puta primjene ne smije prijeći 720 ill/kg tjedno.

2. Faza održavanja

Za održavanje vrijednosti Hb između 10 i 12 g/dl, doza se najprije smanji na polovicu ranije davanekoličine. Nakon toga se u razmacima od jedan ili dva tjedna odredi doza za svakog bolesnika posebno(doza održavanja).

H A L12M E D

1 j '·02- 2012ODOBRENO

2

Kod supkutane primjene, tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozamatri ili sedam puta tjedno. Bolesnici koji su stabilni pri režimu doziranja jednom tjedno, mogu seprebaciti na režim primjene jednom u dva tjedna. U tom slučaju može biti potrebno povećanje doze.

Rezultati kliničkih ispitivanja provedenih u djece pokazali su u prosjeku da što su djeca mlađa, to supotrebne doze više. No, ipak treba se držati preporučene sheme doziranja, jer nije moguće predvidjetipojedinačni odgovor.

Liječenje NeoRecormonom obično je dugoročna terapija. Može se, međutim, ako je to nužno,prekinuti u bilo kojem trenutku. Podaci o režimu doziranja jednom tjedno, temelje se na kliničkimispitivanjima s terapijom u trajanju od 24 tjedna.

Prevencija anemije u nedonoščadiOtopina se daje supkutano u dozi od 3 x 250 lU/kg tjel. težine tjedno. Terapiju NeoRecormonomtreba započeti što ranije, poželjno od 3. dana života. Nedonoščad koja je prethodno primila transfuziju,najvjerojatnije neće imati onoliku korist od liječenja Neo Recormon om kao nedonoščad koja nijeprimila transfuziju. Terapija treba trajati 6 tjedana.

Liječenje simptomatske anemije uzrokovane kemoterapiiom u bolesnika sa zloćudnom bolestiBolesnicima koji boluju od anemije NeoRecormon treba davati supkutano (npr. koncentracijahemoglobina ~ 10 gldl (6,2 mmol/l)). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno odobi, spolu i sveukupnom opterećenju izazvanom bolešću; potrebna je liječnička procjena kliničkogtijeka liječenja i stanja svakog pojedinog bolesnika.

Tjedna se doza može dati kao jedna injekcija tjedno ili u podijeljenim dozama 3 do7 puta tjedno.

Preporučena početna doza iznosi 30 000 lU tjedno (što za bolesnika prosječne težine iznosi otprilike450 lU/kg tjelesne težine tjedno).

Zbog varijabilnosti među bolesnicima, u pojedinih bolesnika povremeno mogu biti primijećenevrijednosti hemoglobina koje su iznad ili ispod željene razine. Varijabilnost hemoglobina trebarješavati korekcijom doze, uzimajući u obzir daje ciljni raspon hemoglobina od 10 gldl (6,2 mmol/l)do 12 gldl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati trajnu razinu hemoglobina iznad 12 gldl (7,5 mmol/l).Upute za odgovarajuću prilagodbu doze u slučajevima kada vrijednosti hemoglobina prelaze 12 gldl(7,5 mmol/l) opisane su dalje u tekstu.

Ako se nakon 4 tjedna terapije razina hemoglobina poveća za barem l gldl (0,62 mmol/l), trebanastaviti liječenje istom dozom. Ako se razina hemoglobina ne poveća za barem l gldl (0,62 mmol/l),treba razmotriti udvostručenje tjedne doze. Ako se ni nakon 8 tjedana terapije vrijednost hemoglobinane poveća za barem l gldl (0,62 mmol/l), terapijski odgovor nije izgledan i terapiju treba prekinuti.Terapiju treba nastaviti do 4 tjedna po završetku kemoterapije.

Maksimalna doza ne smije prelaziti 60 000 lU tjedno.

Kada se postigne terapijski cilj za pojedinog bolesnika, dozu treba smanjiti za 25 do 50% radiodržavanja hemoglobina na toj razini. Treba razmisliti o odgovarajućoj titraciji doze.

Ako hemoglobin prelazi razinu od 12 gldl (7,5 mmol/l), dozu treba smanjiti za otprilike 25 do 50%.Liječenje NeoRecormonom treba privremeno prekinuti ako razine hemoglobina prijeđu 13 gldl(8,1 mmol/l). Terapiju treba ponovo započeti dozom otprilike 25% nižom od prethodne kada razinahemoglobina padne na 12 gldl (7,5 mmol/l) ili ispod.

Ako je porast hemoglobina veći od 2 gldl (1,3 mmol/l) u 4 tjedna, dozu treba smanjiti za 25 do 50%.

3

Bolesnike treba pomno nadzirati da bi se zajamčila primjena najniže odobrene doze NeoRecormonakoja omogućava odgovarajuću kontrolu simptoma anemije.

Liječenje u svrhu porasta količine autologne krvi:Pripremljena otopina se daje intravenski kroz 2 minute ili supkutano.NeoRecormon se primjenjuje dva puta tjedno tijekom 4 tjedna. U slučajevima kada hematokritbolesnika dozvoljava vađenje krvi tj. hematokrit je z 33%, NeoRecormon se daje na kraju postupkavađenja krvi.Tijekom cijelog trajanja terapije hematokrit ne smije biti viši od 48%. Dozu treba odrediti kirurški timpojedinačno za svakog bolesnika, ovisno o potrebnoj količini predonirane krvi i endogeno j rezervieritrocita pojedinog bolesnika:1. Potrebna količina predonirane krvi, ovisi o očekivanom gubitku krvi, postupku čuvanja krvi

ukoliko se koristi, te tjelesnom stanju bolesnika.Količina krvi, koju je potrebno izvaditi, mora se izračunati tako da bude dovoljna da se izbjegnuhomologne transfuzije krvi.Potrebna količina predonirane krvi izražava se u jedinicama, gdje jedna jedinica odgovara180 ml eritrocita.

2. Sposobnost bolesnika za davanje krvi, u prvom redu, ovisi o njegovom volumenu krvi tepočetnoj vrijednosti hematokrita. Obje varijable određuju endogenu rezervu eritrocita, koja semože izračunati prema sljedećoj formuli.

Endogena rezerva eritrocita = volumen krvi [ml] x (vrijednost hematokrita - 33) -;-100Žene: volumen krvi [ml] = 41 [mllkg] x tjel. težina [kg] + 1200 [ml]Muškarci: volumen krvi [ml] = 44 [ml/kg] x tjel. težina [kg] + 1600 [ml](tjel. težina z 45 kg)

Indikaciju za terapiju NeoRecormonom i pojedinačnu dozu treba odrediti iz potrebne količinepredonirane krvi i endogene rezerve eritrocita, prema sljedećim grafikonima:

ŽenePotrebne količine predonirane krvi

[jedinice]9

8

7

6

5

4

3

2

1+--+--+-+---+--+--f---+----lO 100 200 300 400 500 600 700 800

Endogena rezerva eritrocita [ml]

MuškarciPotrebne količine predonirane krvi

[jedinice9

8

7

6

5

4

3

2

100 200 300 400 500 600 700 800Endogena rezerva eritrocita [ml]

4

Tako određena pojedinačna doza se daje 2 x tjedno kroz 4 tjedna. Ne smije se prekoračiti maksimalnadoza od 1600 IU/kg tjel. težine tjedno pri intraven skoj primjeni te 1200 IU/kg tjel. težine tjedno prisupkutanoj primjeni.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvar.

Loše regulirana hipertenzija.

U indikaciji "povećanja količine autologne krvi": infarkt miokarda ili moždani udar u mjesecu kojiprethodi liječenju, nestabilna angina pectoris ili povećani rizik od tromboze dubokih vena poputvenske tromboembolije u povijesti bolesti.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

NeoRecormon treba primjenjivati s oprezom u slučaju refraktorne anemije sa suviškom blasta utransformaciji, epilepsije, trombocitoze i kroničnog zatajenja jetre. Nedostatak folne kiseline ivitamina B12 treba isključiti jer ova stanja smanjuju učinkovitost NeoRecormona.

Da bi se omogućila učinkovita eritropoeza, u svih bolesnika prije i tijekom liječenja valja provjeravativrijednosti željeza. Može biti potrebna nadomjesna terapija željezom koju treba provesti u skladu sterapijskim smjernicama.

Teško preopterećenje aluminijem nastalo zbog liječenja zatajenja bubrega, može ugroziti učinkovitostNeoRecormona.

U bolesnika s nefrosklerozom koji još nisu na dijalizi odluku o indikaciji za primjenu NeoRecormonatreba donijeti za svakog bolesnika pojedinačno, budući da se kod tih bolesnika ne može sa sigurnošćuisključiti moguće ubrzanje progresije bubrežnog zatajenja.

Izolirana aplazija crvene krvne loze uzrokovana neutralizira jućim antieritropoetinskim antitijelimazabilježena je vezano uz terapiju eritropoetinom, uključujući NeoRecormon. Utvrđeno je da ovaantitijela križno reagiraju sa svim eritropoetinskim proteinima. Stoga se bolesnicima kod kojih postojisumnja ili kod kojih je potvrđeno da imaju neutralizirajuća antitijela na eritropoetin, ne smije uvodititerapija NeoRecormonom (vidjeti dio 4.8).

Paradoksalno sniženje vrijednosti hemoglobina i razvoj teške anemije povezan s niskim brojemretikulocita zahtijeva trenutni prekid terapije epoetinom i testiranje na antieritropoetinska antitijela.Ovakvi slučajevi prijavljeni su kod bolesnika s hepatitisom e liječenih interferonom i ribavirinomkada su istodobno korišteni epoetini. Epoetini nisu odobreni za liječenje anemije povezane shepatitisom C.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega može se pojaviti povišenje krvnog tlaka ili pogoršanjepostojeće hipertenzije, osobito u slučaju brzog rasta hematokrita. Ova povišenja krvnog tlaka mogu seliječiti lijekovima. Ako se povišenja krvnog tlaka ne mogu kontrolirati lijekovima, preporučuje seprivremeni prekid liječenja NeoRecormonom. Osobito se na početku liječenja preporučuje redovitopraćenje krvnog tlaka, uključujući razdoblja između dijaliza. Moguća je pojava hipertenzivnih kriza uzsimptome nalik simptomima encefalopatije koje zahtijevaju hitnu liječničku intervenciju i intenzivnumedicinsku skrb. Osobitu pažnju treba pridati iznenadnim probadajućim glavoboljama nalik migreni,kao mogućim znakovima upozorenja.

Kod bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega tijekom liječenja NeoRecormonom može doći doumjerenog, o dozi ovisnog porasta broja trombocita unutar normalnih granica, poglavito nakonintravenske primjene, koje se povlači u nastavku liječenja. Preporučuje se redovita kontrola brojatrombocita kroz prvih 8 tjedana terapije.

5 1 3 -02- 2012ODOBRENO

Koncentracija hemoglobinaU bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega koncentracija hemoglobina tijekom održavanja ne smijepremašiti gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u dijelu 4.2. U kliničkimispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti i ozbiljnih kardiovaskularnih događaja ilicerebrovaskulamih događaja uključujući moždani udar, kada su primjenjivani lijekovi za stimulacijueritropoeze, radi postizanja ciljnog hemoglobina višeg od 12 gldl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajne koristi koje bi se mogle pripisati primjeniepoetina, kada se koncentracija hemoglobina poveća iznad razine neophodne za kontrolu simptomaanemije i izbjegavanje transfuzije krvi.

Kod nedonoščadi može doći do blagog porasta broja trombocita, posebno do 12.-14. dana života pastoga broj trombocita treba redovito kontrolirati.

Učinak na rast tumoraEpoetini su faktori rasta koji primamo stimuliraju proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinskireceptori mogu se nalaziti na površini različitih tumorskih stanica. Kao i za sve faktore rasta, postojibojazan da bi epoetini mogli stimulirati rast tumora. U nekoliko kontroliranih ispitivanja nije sepokazalo da epoetini poboljšavaju ukupno preživljenje ili smanjuju rizik od napredovanja tumora ubolesnika s anemijom povezanom sa zloćudnom bolesti.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima pokazalo se da primjena NeoRecormona i drugih lijekova zastimulaciju eritropoeze (LSE) ima sljedeće učinke:

skraćuje vrijeme do napredovanja tumora u bolesnika s uznapredovalim rakom glave i vrata kojise liječe radioterapijom, kada se lijekovi daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina veće od14 gldl (8,7 mmol/l),skraćuje ukupno preživljenje i povećava smrtnost povezanu s napredovanjem bolesti nakončetiri mjeseca u bolesnika s metastatskim rakom dojke koje primaju kemoterapiju, kada selijekovi daju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 - 14 gldl (7,5 - 8,7 mmol/l),povećava rizik od smrti kada se daje radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 gldl(7,5 mmol/l) u bolesnika s aktivnom zloćudnom bolesti koji se ne liječe ni kemoterapijom niradioterapijom. Lijekovi za stimulaciju eritropoeze nisu indicirani za primjenu u toj skupinibolesnika.

Imajući u vidu gore navedeno, prilikom liječenja anemije kod bolesnika sa zloćudnom bolesti, upojedinim kliničkim situacijama prednost treba dati transfuziji krvi. Odluku o davanju rekombinantniheritropoetina treba, u suradnji s pojedinim bolesnikom, temeljiti na procjeni koristi i rizika koja u obzirtreba uzeti specifične kliničke okolnosti. Čimbenici koje prilikom ove procjene treba uzeti u obziruključuju tip tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje bolesnika, uvjete ukojima se bolesnik liječi i bolesnikove želje (vidjeti dio 5.1).

Moguća je pojava povišenog krvnog tlaka koji se može liječiti lijekovima. Stoga se preporučujekontrola krvnog tlaka, osobito u početnoj fazi liječenja bolesnika s malignom bolesti.

Kod bolesnika s malignim bolestima treba redovito kontrolirati broj trombocita i razinu hemoglobina.

Kod bolesnika u predonacijskom programu autologne krvi može doći do porasta broja trombocita,uglavnom unutar normalnih granica. U ovih se bolesnika stoga preporučuje kontrola broja trombocitanajmanje jednom tjedno. Ukoliko je porast trombocita veći od 150 x 10911 ili ako broj trombocitaprijeđe normalnu razinu, treba prekinuti liječenje NeoRecormonom.

Tijekom terapije NeoRecormonom u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega često je za vrijemehemodijalize potrebna viša doza heparina, kao rezultat porasta hematokrita. Neodgovarajućaheparinizacija može dovesti do začepljenja dijaliznog sistema.

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih postoji rizik od tromboze šanta treba razmotritiranu reviziju šanta i profilaksu tromboze, primjerice primjenom acetilsalicilne kise~e~' __ --:":'i2:-. __

\.II A 1...· ]\/1 f:'

6, 3 -02- 2012

O D O B R E r,,! O

Vrijednosti kalija i fosfata u serumu tijekom primjene NeoRecormona moraju se redovito kontrolirati.Zabilježene su povišene vrijednosti kalija u nekolicine uremičnih bolesnika koji su primaliNeo Recormon, iako nije otkrivena uzročno posljedična veza. Ukoliko se zamijete povećane ili rastućevrijednosti kalija, treba razmisliti o prekidu terapije NeoRecormonom, sve dok se ne izvrši korekcijakalija.

Kada se NeoRecormon primjenjuje u okviru autolognog predonacijskog programa, treba slijeditislužbene smjernice o principima doniranja krvi, a posebno sljedeće:

samo bolesnici s hematokritom ~ 33% (hemoglobin ~ II g/dl [6,83 mmol/I]) mogu donirati;posebnu pažnju treba obratiti bolesnicima lakšim od 50 kg;pojedinačni volumen krvi uzet od bolesnika ne smije biti veći od oko 12 % procijenjenog ukupnogvolumena krvi.

Liječenje treba primjenjivati samo u bolesnika u kojih je posebno važno izbjeći homolognu transfuzijukrvi, uzimajući u obzir procjenu rizika i koristi homologne transfuzije.

Zlouporaba u zdravih osoba može dovesti do prekomjernog povećanja hematokrita, što može dovestido po život opasnih komplikacija kardiovaskularnog sustava.

NeoRecormon u napunjenim štrcaljkama sadrži kao pomoćnu tvar do 0,3 mg fenilalanina po štrcaljki,što treba uzeti u obzir u bolesnika s teškim oblicima fenilketonurije.

Ovaj lijek sadrži manje od I mmol natrija (23 mg) po štrcaljki, tj. u osnovi ne sadrži natrij.

Kako bi se unaprijedilo praćenje lijekova za stimulaciju eritropoeze (LSE), treba u bolesnički kartonjasno zabilježiti (ili navesti) ime propisanog lijeka is skupine LSE.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Dosadašnji klinički rezultati ne upućuju na bilo kakvu interakciju NeoRecormona s drugimlijekovima.

Ispitivanja na životinjama su pokazala da epoetin beta ne povećava mijelotoksičnost citostatika kao štosu etoposid, cisplatin, ciklofosfamid i fluorouracil.

4.6 Trudnoća i dojenje

Nema kliničkih podataka o izloženosti trudnica epoetinu beta. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju naneposredne ili posredne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porod ili postnatainirazvoj (vidjeti dio 5.3.).

Potreban je oprez prilikom propisivanja NeoRecormona trudnicama.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

NeoRecormon ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

4.8 Nuspojave

Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1725 bolesnika, očekuje se da će otprilike8% bolesnika liječenih NeoRecormonom razviti nuspojave.

Anemični bolesnici s kroničnim zatajenjem bubregaTijekom liječenja NeoRecormonom najčešća nuspojava je porast krvnog tlaka ili pogoršanje postojećehipertenzije, poglavito u slučajevima vrlo brzog porasta vrijednosti hematokrita (vidjeti dio 4.4). Upojedinih bolesnika s normalnim ili niskim krvnim tlakom, može doći do hipertenzivnih kriza sasimptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavoboljama i konfuznim stanjem, poremećajima osjeta i

• It n A 1'2!"vr E nl

7 1 3 -02- 2012o DO B R E r..J o

motorike - poput poremećaja govora ili nesigurnog hoda do toničko-kloničkih napadaja) (vidjeti dio4.4).

Može doći do tromboze šanta, poglavito u bolesnika sklonih hipotenziji ili u onih s komplikacijamaarteriovenske fistule (npr. stenoze, aneurizme), vidjeti dio 4.4. U većini slučajeva primijećen je padserum skih vrijednosti feritina istodobno s porastom hematokrita (vidjeti dio 4.4). Pored toga, uizoliranim slučajevima zapažen je prolazni porast koncentracija kalija i fosfata u serumu (vidjeti dio4.4).

U izoliranim je slučajevima uz terapiju NeoRecormonom zabilježena izolirana aplazija crvene krvneloze (PRCA) uzrokovana neutralizirajućim antieritropoetinskim antitijelima. U slučajudijagnosticiranja PRCA-e, terapiju NeoRecormonom treba odmah prekinuti i takve bolesnike se nesmije nastaviti liječiti bilo kojim drugim eritropoetinskim proteinom (vidjeti dio 4.4).

Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima za koje se smatralo da su povezane s liječenjemNeoRecromonom prikazana je u tablici niže. Unutar svake od kategorija učestalosti, nuspojave sunavedene prema ozbiljnosti od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Incidencija

Poremećaji krvožilnog sustava Hipertenzivna kriza Manje često (>0,1%, <1%)Hipertenzija Često (>1%, <10%)

Poremećaji živčanog sustava Glavobolja Cesto (>1%, <10%)Poremećaji krvi i limfnog sustava Tromboza šanta Riietko (>0,01%, <0,1%)

Trombocitoza Vrlo riietko «0,01 %)

Bolesnici sa zloćudnom bolestiGlavobolja i hipertenzija, povezane s liječenjem epoetinom beta, koje se mogu liječiti lijekovima sučeste (>1%, <10%) (vidjeti dio 4.4)

U nekih bolesnika zapažen je pad parametara serumskog željeza (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima zapažen je nešto veći broj tromboembolijskih događaja u bolesnika smalignom bolesti liječenih NeoRecormonom, u odnosu na neliječenu kontrolnu skupinu ili placebo. Ubolesnika liječenih NeoRecormonom incidencija je 7%, u usporedbi s 4% u kontrolnoj skupini; to nijepovezano s porastom mortaliteta uslijed tromboembolije u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima za koje se smatralo da su povezane s liječenjemNeoRecormonom prikazana je u tablici niže. Unutar svake od kategorija učestalosti, nuspojave sunavedene prema ozbiljnosti od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Incidencija

KrvožiIni poremećaji Hipertenziia Cesto(>l%, <10%)Poremećaji krvi i limfnog sustava Tromboembolijski Cesto (>1%, <10%)

događajPoremećaji živčanog sustava Glavobolja Cesto(>l%, <10%)

Bolesnici u predonacijskom programu autologne krviU bolesnika u predonacijskom programu autologne krvi uočen je nešto veći broj tromboembolijskihdogađaja, međutim nije bilo moguće ustanoviti uzročnu povezanost s terapijom NeoRecormonom.

U placebo kontroliranim ispitivanjima privremeni nedostatak željeza bio je izraženiji u bolesnikaliječenih NeoRecormonom nego u kontrolnim skupinama (vidjeti dio 4.4).

Učestalost nuspojava u kliničkim ispitivanjima za koje se smatralo da su povezane s liječenjemNeoRecromonom prikazana je u tablici niže. Unutar svake od kategorija učestalosti, nuspojave sunavedene prema ozbiljnosti od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

8

-.-.,t H A L12~,~ E n l

i

1 3 -02- 2012ODOBREf\!O

Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Incidencija

Poremećaii živčanog sustava Glavobolja Cesto (> 1%, <10%)

NedonoščadVrlo je čest (> 10%) pad serumskih vrijednosti feritina (vidjeti dio 4.4).

Sve indikacijeRijetko (~1I10 000 do :5111000) se mogu javiti kožne reakcije povezane s liječenjem epoetinom betapoput osipa, pruritusa, urtikarije ili reakcija na mjestu primjene. U vrlo rijetkim slučajevima(:51110000) zabilježene su anafilaktoidne reakcije povezane s liječenjem epoetinom beta. Međutim, ukontroliranim kliničkim ispitivanjima nije zapažena povećana incidencija reakcija preosjetljivosti.

U vrlo rijetkim slučajevima (:51110 000), posebno na početku terapije, zapaženi su simptomi sličnigripi poput vrućice, zimice, glavobolje, boli u udovima, slabosti i/ili boli u kostima povezani sliječenjem epoetinom beta. Ove reakcije bile su blage ili umjerene prirode te su se povlačile nakonnekoliko sati ili dana.

Prema podacima iz kontroliranih kliničkih ispitivanja s epoetinom alfa odnosno darbepoetinom alfa,prijavljena incidencija moždanoga udara bilaje često (2:11100 do <IllO).

4.9 Predoziranje

Terapijska širina NeoRecormona vrlo je velika. Čak ni pri vrlo visokim koncentracijama u serumu, nisuopaženi nikakvi simptomi trovanja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antianemici, ATK oznaka: B03XA

Epoetin beta je, po svom sadržaju aminokiselina i ugljikohidrata, identičan eritropoetinu izoliranom izurina anemičnih bolesnika.Eritropoetin je glikoprotein koji potiče stvaranje eritrocita iz usmjerenih progenitorskih stanica. Djelujekao faktor koji potiče mitozu i hormon diferencijacije.

Biološka djelotvornost epoetina beta utvrđena je nakon intravenske i supkutane primjene u različitihživotinjskih modela in vivo (normalnih i uremičnih štakora, policitemičnih miševa, pasa). Nakon primjenee.e0etina beta raste broj eritrocita, vrijednosti hemoglobina, broj retikulocita te brzina ugradnje željeza5 Fe.

Porast ugradnje 3H-timidina u eritroidne stanice slezene s jezgrom nađen je in vitro (kultura stanicaslezene miša) nakon inkubacije s epoetinom beta.Istraživanja na kulturama stanica ljudske koštane srži, pokazala su da epoetin beta potiče eritropoezuspecifično, ne utječući na leukopoezu. Nije zapaženo citotoksično djelovanje epoetina beta na koštanu srži stanice kože u ljudi.

Nakon jednokratne primjene epoetina beta nije uočeno djelovanje na ponašanje ili lokomotornu aktivnostmiša te cirkulatornu i respiratornu funkciju pasa.

9

1 3 -02- 2012ODOBRE~,JO

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 4038bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i dijabetesom tipa 2 koji nisu bili na dijalizi, a razinehemoglobina su im bile ::s 11 gldl, bolesnici su primali ili darbepoetin alfa radi podizanja ciljnih razinahemoglobina na 13 gldl, ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije postiglo niti jedan od glavnihciljeva koji su bili prikazati smanjenje rizika od smrti bez obzira na uzrok te smanjenje rizika oboljenjaod kardiovaskularnih bolesti ili završne faze bolesti bubrega (ESRD). Analiza pojedinih sastavnicasloženih mjera ishoda pokazala je sljedeće omjere rizika (95% CI): smrt 1,05 (0,92; 1,21), moždaniudar 1,92 (1,38; 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74; 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75; 1,23),hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55; 1,27), završna faza bolesti bubrega 1,02 (0,87;1,18).

Eritropoetin je faktor rasta koji primamo stimulira proizvodnju crvenih krvnih stanica. Eritropoetinskireceptori se mogu nalaziti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih studija u kojimajesudjelovalo ukupno 2833 bolesnika. Četiri su ispitivanja bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana, ajedno je bilo otvoreno ispitivanje. U dva su ispitivanja uključivani bolesnici liječeni kemoterapijom.Ciljna koncentracija hemoglobina u dva je ispitivanja bila> 13 gldl, a u preostala tri ispitivanja bila je12 - 14 g/dl, U otvorenom ispitivanju nije bilo razlika u ukupnom preživljenju između bolesnikaliječenih rekombinantnim humanim eritropoetin om i bolesnika u kontrolnoj skupini. U četiri placebokontrolirana ispitivanja omjeri rizika za ukupno preživljenje kretali su se u rasponu od 1,25 do 2,47 ukorist kontrolnih skupina. Ta su ispitivanja pokazala dosljedan, neobjašnjiv, statistički značajan porastmortaliteta u bolesnika s anemijom povezanom s raznim uobičajenim zloćudnim bolestima koji suprimali rekombinantni humani eritropoetin, u odnosu na bolesnike u kontrolnim skupinama. Rezultatukupnog preživljenja u ispitivanjima ne može se zadovoljavajuće objasniti razlikama u učestalostipojave tromboze i s njom povezanih komplikacija između ispitanika koji su primali rekombinantnihumani eritropoetin i ispitanika u kontrolnoj skupini.

Metaanaliza podataka pojedinih bolesnika koja je uključivala podatke iz svih 12 kontroliranihkliničkih ispitivanja s NeoRecormonom u anemičnih bolesnika oboljelih od zloćudne bolesti(n=2301), pokazala je procjenu omjera ukupnog rizika za preživljenje od 1,13 u korist kontrolnihskupina (95% CI 0,87, 1,46). U bolesnika s početnom razinom hemoglobina-e 10 gldl (n=899),procjena omjera rizika za preživljenje bilaje 0,98 (95% CI 0,68 - 1,40). U ukupnoj populacijiprimijećen je povećani relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,62, 95% CI: 1,13, 2,31).

Analiza podataka na razini pojedinog bolesnika provedena je na više od 13 900 bolesnika sazloćudnom bolesti (na kemoterapiji, radioterapiji, kemoradioterapiji ili bez terapije) koji su sudjelovaliu 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su obuhvaćala nekoliko epoetina. Meta-analiza podataka oukupnom preživljenju dalaje procjenu omjera rizika od 1,06 u korist kontrolnih skupina (95% CI:1.00, 1.12; 53 ispitivanja i 13933 bolesnika) dok je za bolesnike na kemoterapiji omjer rizika ukupnogpreživljenja iznosio 1,04 (95% CI: 0.97, 1.11; 38 ispitivanja i 10 441 bolesnika). Meta-analize takođerkonzistentno ukazuju na značajno povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja kodbolesnika sa zloćudnom bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4)

U vrlo rijetkim slučajevima tijekom rHuEPO terapije došlo je do pojave neutralizira jućihantieritropoetinskih antitijela s ili bez izolirane aplazije crvene krvne loze (PRCA).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička ispitivanja na zdravim dragovoljcima i uremičnim bolesnicima pokazala su dajepoluvijek intravenski primijenjenog epoetina beta između 4 i 12 sati te da volumen raspodjele odgovarajednom do dva puta volumena plazme. Analogni rezultati nađeni su u eksperimentima na životinjama uuremičnih i normalnih štakora.

10

-----:-::-----, ..,._--rl" 4 1.12\\/J l~ D,ll ,,",-"'! ..• ~

1 3 -02- 2012ODOBRENO

Nakon supkutane primjene epoetina beta u uremičnih bolesnika, produžena apsorpcija rezultirakoncentracijskim platoom u serumu, zbog čega se maksimalna koncentracija postiže u prosjeku nakon12 - 28 sati. Terminalni poluvijekje viši nego nakon intravenske primjene, s prosjekom od 13 - 28 sati.

Biodostupnost epoetina beta nakon supkutane primjene je između 23% i 42% u usporedbi s intravenskomprimjenom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanjasigurnosne farmakologije, toksičnosti pri ponovljenoj dozi, genotoksičnosti i reproduktivnetoksičnosti.Studija karcinogenosti homolognog eritropoetina u miševa nije pokazala nikakve znakove proliferativnogili tumorogenog potencijala.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

urea,natrijev klorid,polisorbat 20,natrijev dihidrogenfosfat dihidrat,natrijev hidrogenfostat dodekahidrat,kalcijev klorid dihidrat,glicin,L-leucin,L-izoleucin,L-treonin,L-glutamamatna kiselina,L-fenilalanin,voda za injekcije.

6.2 Inkompatibilnost

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°e - 8°C).

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti.

Ukoliko je potrebno, bolesnik može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (nevišoj od 25°C), ali samo jednom i ne dulje od 3 dana.

6.5 Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)

0,3 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tip I) sa zatvaračem vrha i čepom klipa (guma obloženateflonom) i iglom 27G 1/2.Pakovanje sadrži 6 štrcaljki.

11 1 3 -02- 2012ODOBRENO

6.6 Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka iliotpadnih materijala koji potječu od lijeka

Najprije operite ruke!1. Izvadite iz kutije jednu napunjenu štrcaljku i provjerite da li je otopina bistra, bezbojna i gotovo

bez vidljivih čestica. Uklonite zatvarač sa štrcaljke.2. Izvadite jednu iglu iz pakovanja, pričvrstite je na štrcaljku i uklonite zaštitni zatvarač sa igle.3. Istjerajte zrak iz štrcaljke i igle držeći štrcaljku uspravno i lagano potiskujući klip prema gore.

Nastavite potiskivati klip sve dok količina NeoRecormona u štrcaljki ne bude jednaka propisanoj.4. Očistite kožu na mjestu injiciranja vaticom natopljenom alkoholom. Palcem i kažiprstom naberite

kožu. Primite štrcaljku blizu igle i uvedite iglu u nabor kože brzim, čvrstim potezom. InjicirajteNeoRecormon otopinu. Izvucite iglu brzo i pritisnite mjesto injiciranja suhim sterilnim jastučićem.

Ovaj je lijek namijenjen za jednokratnu primjenu. Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valjazbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.

7. NAZIV I ADRESA NOSITELJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKAU PROMET

Roche d.o.o.Banjavčićeva 2210000 Zagreb

8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA UPROMET

UP/I-53 0-09/1 1-02/145

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET/DATUM OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

19. listopada 2001. /13. veljače 2012.

10. DATUM REVIZIJE SAŽETKA OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Veljača 2012.

1 3 -02- 2012ODOBRENO

II A L12N! E D

12