Dr. Antonio Hormigo Pozo

Director U.G.C. Puerta Blanca. Málaga

Miembro Grupo Diabetes Semergen

Miembro RedGDPs

INSULINIZACIÓN

Nuestro Paciente. Antonio, 58 años• DM2 de 6 años de evolución • Vida con actividad social y ejercicio (senderismo y baile)• Peso: 84 kg; Altura: 168 cm; BMI: 29,7 kg/m2

• PA: 130/75 mm/Hg (tratamiento con IECA); c-LDL: 102 mg/dl (tratamiento con estatina).

• No fuma; una copa de vino con las comidas• Tratamiento DM:

• Sitagliptina 100 mg• Metformina 850 mg (1-0-1).

• Sin complicaciones vasculares de interés• Dieta correcta de diabético.• Interesado en su enfermedad. Concienciado

• Presenta en su última revisión una HbA1c de 8,9% • Su glucemia en ayunas es de 185 mg/dl

• El perfil glucémico es el siguiente:

Ayunas Después desayuno

Antes Comida

DespuésComida

Antes Cena Después Cena

186 157 166

198 165 195 173 185

184 172 180 158

Objetivo de Control Glucémico

Edad Duración de la DM, presencia de complicaciones o comorbilidades

HbA1c objetivo

≤65 años

Sin complicaciones o comorbilidades graves <7,0%*

> 15 años de evolución o con complicaciones o comorbilidades graves <8,0%

66-75 años

≤15 años de evolución sin complicaciones o comorbilidades graves <7,0%

>15 años de evolución sin complicaciones o comorbilidades graves <8,0%

Con complicaciones o comorbilidades graves <8,5%**

>75 años <8,5%**

redGDPS 2014

ADA 2017Recomendaciones control glucémico

HbA1c <7,0% (53 mmol/mol)*

Glucemia Preprandial 80-130 mg/dl* (4.4-7.2 mmol/L)

Glucemia postprandial

<180 mg/dl* (10.0 mmol/L)

¿Qué criterios tenéis en cuenta para indicar tratamiento en nuestro paciente?

¿Qué alternativas terapéuticas nos planteamos?

Secreción de Insulina

Resistencia a la Insulina

Glucosa Post-prandial

Glucosa en Ayuno

Diabetes Tipo 2

Historia Natural de la Diabetes Tipo 2. Progresión del Tratamiento

Aňos a partirdel Diagnóstico

0 5-10 -5 10 15

Pre-diabetes

Terapia OralCombinada

Insulina

Complicaciones Macrovasculares

Terapia Nutricional y Ejercicio

Monoterapia Oral

Complicaciones Microvasculares

IncretinasSecreción de Insulina

Resistencia a la Insulina

Glucosa Post-prandial

Glucosa en Ayuno

Diabetes Tipo 2

0 5-10 -5 10 15

Pre-diabetes

Complicaciones Macrovasculares

Ramlo-Halsted BA, Edelman SV. Prim Care. 1999;26:771-789Nathan DM. N Engl J Med. 2002;347:1342-1349

Complicaciones Microvasculares

InsulinasInicio Diagnóstico

SGLT-2

¿¿¿Cuándo insulinizar...???

Consenso tratamiento DM2 SED + 9

Tercer escalónEn pacientes tratados con dos fármacos, con mal control metabólico, el siguiente paso terapéutico es la insulinización. • Exceptuando los casos de resistencia a la

insulinización, no existen «ventajas» para retrasar la introducción de la insulina en el régimen terapéutico tras el fracaso de una terapia combinada doble.

• El beneficio a largo plazo y la seguridad de una triple terapia oral frente a la insulinizaciónson inciertos, ya que el seguimiento en los diferentes ensayos clínicos no llega más allá de los 12 meses.

Menéndez E et al. Recomendaciones para el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia en la diabetes tipo 2. Documento de consenso de la SED y otras 9 sociedades científicas. Av Diabetol 2010; 26 (5): 331-338

Personas en tratamiento con tres o más fármacos hipoglucemiantes orales/análogos del GLP-1, con HbA1c >7,5 %.

Personas en tratamiento con dos o más fármacos hipoglucemiantes orales/análogos del GLP-1 y HbA1c fuera de objetivo con una diferencia > 0,7%, sin ninguna otra explicación razonable.

Personas en tratamiento con uno o más fármacos hipoglucemiantes orales/análogos del GLP-1 y HbA1c fuera de objetivo con una diferencia > 1%, sin ninguna otra explicación razonable.

Home P, et al. Diabetes Care 2014;37:1499-1508

Indicaciones de insulinización cuando no se alcanza el objetivo de HbA1c con otras terapias hipoglucemiantes

Indicaciones Insulinización en DM2Insulinización definitiva Insulinización transitoria• Control glucémico deficiente en

pacientes tratados con ADOs a dosis plenas

• Cetonuria + pérdida espontánea de peso

• Enfermedades crónicas que contraindiquen ADOs:- Insuficiencia renal- Insuficiencia hepática- Insuficiencia pancreática

• Descompensaciones hiperglucémicas agudas

• Enfermedades intercurrentes• Embarazo y lactancia• Tto con glucocorticoides• Cirugía mayor

Secreción normal de insulina

Bergenstal. Endocr Pract. 2000; 6:93-97.

Comidas (Bolos) Necesidades de insulina ~ 50%

Necesidades basales de insulina ~ 50%

Contribución de la hiperglucemia pre y posprandial y según niveles de HbA1c

80

60

40

20

0

PosprandialAyuno

HbA1c en quintiles

1(<7.3)

2(7.3 - 8.4)

3(8.5 – 9.2)

4(9.3 – 10.2)

5(>10.2)

Monnier L et al. Diabetes Care 2003; 26:881-885.

¿Qué haríamos? con Antonio…

Aumentar dosis de ADOs Triple terapia oral Insulina / Análogo basal Mezcla de insulina/Mezcla de análogos

Se decide iniciar tratamiento con Insulina Basal al

acostarse

¿Subimos dosis de Metformina?

Curva de respuesta a la dosis de metformina que manifiesta reducciones de la HbA1c y efectos GI según la dosis

Riddle M. Combining sulfonylureas and other oral agents. Am J of Med. 2000; 108(6A):15S-22S.

¿¿Con qué insulinizar...??

Insulinas Comercializadas

Perfil de acción de las Insulinas

Dr. Vicente Gassull Molinera C.S.Aldaia. Valencia

Información adaptada a partir de los perfiles de acción de las fichas técnicas de los productos

ULTRA RÁPIDAS

RÁPIDAS

ACCIÓN BASAL

Insulina SILP

Insulina NPH isófana

Insulina glargina

Detemir

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Horas

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Horas

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Horas

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Horas

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Horas

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Horas

Skyler JS: Insulin Treatment. En Lebovitz HE, ed. Therapy for Diabetes Mellitus and Related Disorders. 3ª ed. American Diabetes Association, 1998:186-203.

¿Qué insulina utilizar?

Una insulina basal una vez al día.

Como insulina basal se puede utilizar insulina detemir, insulina degludec, insulina glargina o insulina NPH Los análogos basales no se ha demostrado que proporcionen

un mejor control glucémico que insulina NPH. Su principal ventaja es su menor incidencia de hipoglucemias, sobre todo nocturnas

Características de I. basal ideal Perfil de acción sin picos que reproduzca la secreción plana de insulina

basal de los sujetos no diabéticos Una duración de acción prolongada (Cobertura 24h)

Una absorción subcutánea reproducible y con menos variabilidad Buen control glucémico con una baja incidencia de hipoglucemias

nocturnas y más leve Efecto mínimo en el peso

GLARGINA NPH/NPL DETEMIRDosis 1/día 1-2 x día 1-2 x díaDuración 24 horas < 16 horas Hasta 24h

Perfil PK Plano Picos Dosis *dependiente

Glu

cose

util

izat

ion

rate

(m

g/kg

/min

)

30 Time (hour) after sc injection

0

1

2

3

4

5

0 2010

NPH

GLARGINA

Ref: Ficha técnica I. Glargina; ficha técnica I. Levemir

Características Insulinas Basales

Perfiles FC de LY IGlar vs. IGlar UE*. ABASAGLAR.

Tiempo (horas)

Conc

entr

ació

n m

edia

de

insu

lina

corr

egid

aen

func

ión

de la

con

cent

raci

ón d

e pé

ptid

o C

(pm

ol/l)

50

100

150

200

0 6 12 18 24

LY IGlarIglar UE

Concentración sérica de insulina corregida en función de la concentración de péptido C (Media [± DT])

*Individuos sanosFC = farmacocinética; DT = desviación típica

Linnebjerg Diabetes Care 2015 Aug 25.

NUEVAS BASALES

ControlEfecto hipoglucemianteplano, uniforme y estableMás de 24 horas del día3

1

SeguridadMenor riesgo de hipoglucemiasnocturnas vs glargina(U100)1,2

2

FlexibilidadAdministración Flexible1 vez al día3

3

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24Tiempo (horas)

0123456

GIR

(mg/

kg/m

in)

¿¿¿Cómo insulinizar...???

• En general , el total de insulina segregada en personas no diabéticas es de 40 a 60 unidades, correspondiendo la mitad, aproximadamente, a la insulina basal

• Las dosis habituales de inicio de insulina suelen estar en los siguientes intervalos: 0.5 a 1 UI/Kg/día (DM tipo 1) y 0.2 a 0.5 UI/Kg/día (DM tipo 2)

• Antes de la pubertad, las necesidades pueden ser ligeramente inferiores, mientras que durante la misma suelen aumentar a 0.8 a 1.2 UI/Kg/día.

• En el caso de una pauta optimizada (avanzada):

- 40-50% de la dosis total como insulina basal

- 50-60% como insulina rápida (3 inyecciones)

Maqueda Villaizan. E. “Pautas de Insulinización en diabetes Mellitus”SESCAM. Boletin Farmacoterapéutico de Castilla-La Mancha. “Año 2009. Vol. X, Nº 2.

Dosis de Insulina

Incicio y ajuste de insulinización en personas con DM2

Inicio

• Insulina de acción intermedia al acostarse• Insulina de acción prolongada al acostarse o por la mañana• Dosis diaria: 10 unidades o 0,2 unidades/kg

Ajuste• Aumentar dosis 2 UI cada tres días hasta que GBA 70–130

mg/dL• Si GA es > 180 mg/d, aumentar 4 UI cada 3 días

Hipos• En el caso de hipoglucemia o GA < 70 mg/dL reducir la dosis

nocturna de insulina 4 UI, o un 10% si > 60 UI

Modificado de: Nathan DM et al. Diabetología 2006;49:1711-21.

La adición de insulina basal al tratamiento previo con antidiabéticos orales es el paso más simple seguro y eficaz

Standards of Medical Care in diabetes.Diabetes Care.January 2017.Volume 40.Supplement 1.

Algoritmo tratamiento ADA 2017

Standards of Medical Care in diabetes.Diabetes Care.January2017.Volume 40.Supplement 1.

Algoritmo tratamiento ADA 2017. Terapia inyectable

¿Qué hacemos con los tratamientos orales del paciente?

¿Qué hacemos con los ADOs? En fase de ajuste:

• Mantener Metformina y Secretagogos por:• Evita deterior glucémico en las primeras fases.• Contribuye al control metabólico disminuyendo la dosis de insulina

necesaria• Tienen mecanismos de acción complementarios que potencian el

efecto de la insulina

En fase de control:• Reducir o suspender un ADO (secretagogo)

Riddle MC. Am J Med 2004;116:3S-9S

Insulinas más ADOs

METFORMINA: Siempre que no haya una contraindicación

SULFOS: combinación poco recomendada. Poco eficaz o aumento de riesgo de hipo

TZD: útil pero poco recomendada. Aumento de peso/edemas

DPP-4-i: útiles. Bien tolerados, eficacia intermedia

SGLT-2 -i: reducción peso / dosis insulina. Cetoacidosis?

GLP-1-RA: útiles y eficaces. Perdida peso y reducción dosis insulina. Náuseas.

Continuar ADO (al menos metformina).

Comenzar con dosis baja en cena de insulina basal:• 10 Unidades• 0,1 U/Kg en no obesos• 0,2-0,3 U/kg en obesos• GB/18

Optimizar= debemos ajustar la dosis porque iniciamos con dosis inferiores a las que el paciente necesita. Ajustamos en función de los auto-controles de glucemia capilar.

Resumiendo, ¿cómo iniciamos?

1 dosis de NPH

Detemir(LeveMir®)

Igual dosis aunque probablemente* necesitará 10-20% más de Detemir (LeveMir®)

Glargina U-100(Lantus y Abasaglar®)

Igual dosis

Glargina U-300(Toujeo®)

Igual dosis aunque probablemente* necesitará 10-20% más de U-300 (Toujeo®)

Degludec(Tresiba®)

Igual dosis aunque probablemente* necesitará 10-20% menos de Degludec (Tresiba®)

2-3 dosis de NPH/Mezclas

1 dosis de basal Disminuir la dosis total 20-30%

Basal-Bolo Igual dosis total repartidas 50% Basal y 50% Bolo (10-20-20%)

1 dosis de Basal

1 dosis de otra BasalIgual dosis aunque probablemente* necesitará 10-20% más de Detemir(LeveMir®) y de U-300 (Toujeo®) y 10-20% menos de Degludec(Tresiba®)

2-3 dosis NPH/Mezclas Aumentar la dosis total de Basal 20-30% y repartir 60% (De) - 40%

(Ce)

Basal-Bolo Recalcular 0,5-1 UI/Kg/día y repartir 50% basal y 50% rápida (10-20-20%)

Cambios de insulina

*Según grado de control previo, dosis total de insulina…Elaboración propia: Dr. Palomares-Dr. Hormigo

Detemir Glargina

Mantener la misma dosis

Razones para el cambio: Hipoglucemias. Aumento de peso. Dificultades con sistema de

administración.

Paciente con una dosis de NPH

1. Sreenan S et al. Switching from NPH insulin to once-daily insulin detemir in basal-bolus-treated patients with diabetes mellitus: data from the European cohort of the PREDICTIVE study. Int J Clin Pract 2008;62(12):1971–1980.

Insulinas Basales: CAMBIOS

U-100 U-300+ 15%

Degludec

Insulinas Basales: CAMBIOS

Detemir Glargina

Reducir un 20% la dosis

Razones para el cambio: Conviene 1 dosis. Hipoglucemias. Aumento de peso. Dificultades con sistema de

administración.

Paciente con dos dosis de NPH

1. Sreenan S et al. Switching from NPH insulin to once-daily insulin detemir in basal-bolus-treated patients with diabetes mellitus: data from the European cohort of the PREDICTIVE study. Int J Clin Pract 2008;62(12):1971–1980.

Degludec

Insulina basalnocturna

+ADO

HbA1c Elevada

(>>> 8,5%)

2 inyecciones mezclas bifásicas desayuno y cena

Flexibilidad decomidas

Terapia bolo–basalcon multidosis

International Diabetes Federation. Global Guideline for Tipe 2 Diabetes. 2005:1;1-82

HbA1c > 7,5Pese a dieta, ejercicio y dosis máxima de 2-3 ADO

(excepto expectativa corta de vida y asintomático o falta de colaboración)

Insulinoterapia en la DM 2

HbA1c no demasiado alta

(< 8,5%)

REGIMEN VOLUNTAD DEL PACIENTE

DESTREZA/ CAPACIDAD

ESTILO DE VIDA

PATRÓN GLUCÉMICO

BASAL

Sobrepasado Resistencia Miedo a inyecciones Factores emocionales

Necesita asistencia para inyección

Plan de comidas difícil

Ingesta de HC moderada

Raramente toma snacks

Elevada: GPA preferentemente

Orales cubren bien GPP

BASAL / BOLOS

Busca control estrecho Acepta dosis

múltiples Acepta autocontroles

Capaz de contar HC Puede solventar

problemas Puede calcular

dosis

Busca pautas ingestas y ejercicio flexibles Viaja Trabaja en

turnos Cambia cuando

no trabaja

Elevadas: GPA y/o GPP

MEZCLAS

No quiere >2 inyecciones No quiere inyección

a mediódía Snacks regulares

Poca destreza manual Mala visión Necesita ayuda Sigue plan de

comidas básico

Horarios de ingesta y cantidad de HC regulares Menos de 12 h

entre desayuno y cena

Elevada: GPP Glucemia alta

todo el día

Factores a Valorar a la hora de la insulinización

Adaptado de Pearson J, et al. The Diabetes EDUCATOR. 2006:32;S19-28

Nuestro Paciente. Antonio, 58 años• Hace 1 mes ha sufrido un ACV hemisferio izquierdo presentando

hemiplejia derecha con recuperación parcial de actividad motora • Actualmente vida con escasa actividad (solo pasea acompañado)• Horarios regulares comida y dieta estable.• Tratamiento al alta del Hospital:

• I. Glargina 48 u por la noche• Bolo corrector en desayuno y almuerzo con 4 u Humalog Kwikpen.• Autocontroles 4-5 veces al día

• La familia plantea dificultades para este tratamiento

¿Qué alternativas terapéuticas nos planteamos?

Standards of Medical Care in diabetes.Diabetes Care.January2017.Volume 40.Supplement 1.

Algortimo tratamiento ADA 2017. Terapia inyectable

Opciones de intensificación

Menos inyecciones Más cómodo Menos flexible Más hipoglucemias (?)

Mezclas fijas (2 ó 3 v/día) paso a paso

Análogo rápido(1, 2, 3 v/día) paso a paso

Más inyeccionesMás exigenteMás flexibleMenos hipoglucemias

Elección de insulina en segunda líneaFactores condicionantes

BASAL-BOLUS MEZCLAS BASAL PLUS

Preferencia por menor nº de inyecciones + +Patrón variable de comidas + +Rutina diaria variable +Capaciad limitada (deterioro cognitivo, destreza …) +Mejora de control postprandial + +No deseo de automonitorización intensiva +Soporte familiar y médico escaso + +

Adaptado de Barnett A et al. Int J Clin Pract 2008; 62:1647-53

Basal+ ADO

Mezclasbifásicas

Bolo-Basal

Frecuencia autoanálisis (mínimos imprescindibles)

*En casos de inicio y/o cambio de tratamiento y/o ante cifras glucémicas fuera de objetivos y/o hipoglucemias

GBC: Glucemia basal capilar

Tipo de pauta Control glucémico estable

Control glucémico no estable*

Insulina basal GBC 3 veces por semana 2-3 veces al día

Insulina bifásica o NPH en 2-3 dosis 1-3 veces al día 2-3 veces al día + perfil 6-

7 puntos a la semana

Terapia insulina bolo-basal

3-4 veces día + perfil 6-7 puntos a la semana 4-7 veces al día

Lafita et al. Recomendaciones de la SED sobre la medición de la glucemia capilar en personas con diabetes. Av Diabetol. Publish Ahead of Print plubished on line ahead of print September 16, 2010

Recomendaciones Frecuencias de Autoanálisis (SED 2010)

2 pinchazos desayuno/cena o desayuno/merienda de

Insulina premezclada + metformina

2

INICIO: 0,3-0,5 U/Kg (60% desayuno - 40% merienda o cena)

Y con los ADOs……

Mantenemos SIEMPRE Metformina

Retirar Secretagogos

Recordar cambiar hora de Insulinización!!!!!!!!

Recordar deben mezclar la Insulina!!!

¿Cómo cambiamos de una inyección de insulina/análogo basal a dos inyecciones de mezcla?

Cambio a I. Premezclada desde I. Basal

Opción A1 Dividir total de la dosis diaria actual por 2.

Administrar antes del desayuno y de la cena.

Opción B2 Calcular 0,5 UI/kg.

Dar 2/3 antes del desayuno y 1/3 antes de la cena

¿Y qué hacemos con los ADOs?

1. Hirsch IB, et al. Clinical Diabetes 2005; 23(2):78-86 2. Canadian Diabetes Association 2003 Clinical Practice Guidelines forthe Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes 2003;27(suppl 2):S135 3. Canadian DiabetesAssociation 2003 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Can J Diabetes2003;27(suppl 2):S39

Considerar retirada de secretagogos ya que las necesidades de insulina basal y bolos se cubren con la mezcla3.

4:00

25

50

75

8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00

Desayuno Comida Cena

Insu

lina

plas

mát

ica

(µU

/mL)

8:00

Basal Plus

Iniciar I. rápida: 4UI (seguro)10% DTD I basal (personalizado)0,05 U/Kg (obesos)

Ajuste de dosis de análogo rápido en la estrategia basal plus

Subir 2 U cada 3 diasHasta objetivo postprandial < 180 mg/dL

Una vez ajustada una de las glucemias postprandiales, se continuará con el resto hasta llegar a un régimen bolo basal

Basal Plus

Y con los ADOs……Mantener siempre MetforminaRetirar Secretagogos (SU o Meglitinidas)

Ajuste de dosis pauta bolo-basalHiperglucemia

Basal (sin hipos nocturnas): ↑20% dosis insulina basal

Prepandial (sin hipos desde ingesta previa):- Co: ↑ 10-20% dosis prandial (rápida) del De- Ce: ↑ 10-20% dosis prandial (rápida) de Co

Postprandial: : ↑ 10-20% dosis prandial (rápida) previa

Hipoglucemia

Basal o nocturna: ↓ 20% dosis insulina basal

Mañana: ↓ 10-20% dosis prandial (rápida) del De

Tarde: ↓ 10-20% dosis prandial (rápida) de Co

Nocturna antes de dormir: ↓ 10-20% dosis prandial (rápida) de Ce

Ajuste de dosis con pauta móvil

Menos de 100 mg/dl Lo calculado – 2 UI101-150 mg/dl Lo calculado151-200 mg/dl Lo calculado + 1 UI201-250 mg/dl Lo calculado + 2 UI251-300 mg/dl Lo calculado + 3 UI301-350 mg/dl Lo calculado + 4 UIMas de 350 mg/dl Lo calculado + 5 UI

En Pautas BP y BB

EFICACIA

COMODIDAD

Paciente Joven Paciente Mayor

Más flexibleMenos hipos

Más inyecciones

Más exigente

Menos inyecciones

Menos flexible Más hipos?

Ideal en personas poco motivadas

Elección tratamiento para intensificar