1

SAMANTEKT Á EIGINLEIKUM LYFS

1. HEITI LYFS

Valganciclovir Teva 450 mg filmuhúðaðar töflur.

2. INNIHALDSLÝSING

Hver tafla inniheldur 496,3 mg af valganciclovirhýdróklóríði, samsvarandi 450 mg af valgancicloviri.

Hjálparefni með þekkta verkun:

Hver filmuhúðuð tafla inniheldur 6,365 mg af laktósa (sem laktósaeinhýdrat).

Sjá lista yfir öll hjálparefni í kafla 6.1.

3. LYFJAFORM

Filmuhúðuð tafla.

Sporöskjulaga, bleikar, filmuhúðaðar töflur með skásniðnum brúnum og með „93“ ígreypt á annarri

hliðinni og „5465“ á hinni hliðinni.

4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1 Ábendingar

Valganciclovir Teva er ætlað til upphafs- og viðhaldsmeðferðar við sjónubólgu af völdum

cýtómegalóveiru (CMV) hjá fullorðnum með alnæmi (AIDS).

Valganciclovir Teva er ætlað til að fyrirbyggja cýtómegalóveirusjúkdóm hjá CMV-neikvæðum

fullorðnum og börnum (frá fæðingu til 18 ára aldurs) sem fengið hafa líffæraígræðslu frá CMV-

sýktum líffæragjafa.

4.2 Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Varúð - Nauðsynlegt er að fylgja nákvæmlega skammtaleiðbeiningum til þess að forðast

ofskömmtun; sjá kafla 4.4 og 4.9.

Valganciclovir umbrotnar hratt og í miklum mæli í ganciclovir eftir inntöku. Meðferðarlega séð eru

900 mg af valgancicloviri til inntöku tvisvar á dag samsvarandi 5 mg/kg af gancloviri tvisvar á dag í

æð.

Meðferð við sjónubólgu af völdum cýtómegalóveiru (CMV)

Fullorðnir

Upphafsmeðferð við CMV sjónubólgu:

Ráðlagður skammtur handa sjúklingum með virka CMV sjónubólgu er 900 mg af valgancicloviri

(tvær 450 mg Valganciclovir Teva töflur) tvisvar á dag í 21 dag og ef hægt er skal taka töflurnar með

mat. Sé upphafsmeðferð framlengd getur það aukið hættuna á eituráhrifum á beinmerg (sjá kafla 4.4).

2

Viðhaldsmeðferð við CMV sjónubólgu:

Eftir upphafsmeðferð eða hjá sjúklingum með óvirka CMV sjónubólgu er ráðlagður skammtur 900 mg

af valgancicloviri (tvær 450 mg Valganciclovir Teva töflur) einu sinni á dag og ef hægt er skal taka

töflurnar með mat. Hjá þeim sjúklingum sem sjónubólgan versnar má endurtaka upphafsmeðferðina;

en þó skal hafa í huga möguleikann á þoli gegn veirulyfjum.

Fyrirbyggjandi gegn CMV sjúkdómi við líffæraígræðslu:

Fullorðnir

Ráðlagður skammtur handa sjúklingum sem gengist hafa undir nýrnaígræðslu er 900 mg (tvær 450 mg

Valganciclovir Teva töflur) einu sinni á dag, hefja skal meðferð innan 10 daga frá ígræðslu og halda

henni áfram þar til 100 dagar eru liðnir frá ígræðslu. Halda má áfram fyrirbyggjandi meðferð þar til

200 dagar eru liðnir frá ígræðslu (sjá kafla 4.4, 4.8 og 5.1).

Ráðlagður skammtur handa sjúklingum sem gengist hafa undir ígræðslu annarra líffæra en nýrna er

900 mg (tvær 450 mg Valganciclovir Teva töflur) einu sinni á dag, hefja skal meðferð innan 10 daga

frá ígræðslu og halda henni áfram þar til 100 dagar eru liðnir frá ígræðslu.

Ef hægt er skal taka töflurnar með mat.

Börn

Hjá börnum sem fengið hafa líffæraígræðslu og eru í hættu á að fá CMV sjúkdóm er ráðlagður

skammtur af Valganciclovir Teva einu sinni á dag reiknaður út frá líkamsyfirborði (BSA) og

úthreinsun kreatíníns (CrCl) samkvæmt Schwartz-formúlu (CrCLS) með jöfnunni hér á eftir:

Skammtur fyrir börn (mg) = 7 x BSA x CrCLS (sjá Mosteller BSA-formúlu og Schwartz-formúlu fyrir

úthreinsun kreatíníns hér á eftir).

Nota skal hámarksgildið 150 ml/mín/1,73m2 í jöfnunni ef útreiknað gildi Schwartz

kreatínínúthreinsunar fer yfir 150 ml/mín/1,73m2:

𝑀𝑜𝑠𝑡𝑒𝑙𝑙𝑒𝑟 𝐵𝑆𝐴 (𝑚2) = √𝑙í𝑘𝑎𝑚𝑠ℎæð (𝑐𝑚) × 𝑙í𝑘𝑎𝑚𝑠þ𝑦𝑛𝑔𝑑(𝑘𝑔)

3600

𝑆𝑐ℎ𝑤𝑎𝑟𝑡𝑧 𝑘𝑟𝑒𝑎𝑡í𝑛í𝑛ú𝑡ℎ𝑟𝑒𝑖𝑛𝑠𝑢𝑛 (ml/mín/1,73𝑚2) =𝑘 × 𝑙í𝑘𝑎𝑚𝑠ℎæð

𝑘𝑟𝑒𝑎𝑡í𝑛í𝑛 í 𝑠𝑒𝑟𝑚𝑖 (𝑚𝑔/𝑑𝑙)

þar sem k = 0,45* fyrir sjúklinga <2 ára, 0,55 fyrir drengi á aldrinum 2 til <13 ára og stúlkur á

aldrinum 2 til 16 ára, og 0,7 fyrir drengi á aldrinum 13 til 16 ára. Nota skal fullorðinsskammta handa

börnum eldri en 16 ára. Uppgefin k-gildi eru byggð á aðferð Jaffe til að mæla kreatínín í sermi og gætu

þarfnast leiðréttingar ef notaðar eru aðferðir sem byggja á ensímum.

*Fyrir tiltekna undirhópa getur einnig verið nauðsynlegt að lækka k-gildi (t.d. hjá börnum í lítilli

fæðingarþyngd).

Hjá börnum sem fengið hafa nýrnaígræðslu skal hefja gjöf ráðlagðs skammts í mg einu sinni á dag

(7 x BSA x CrCLS) innan 10 daga frá ígræðslunni og halda henni áfram þar til 200 dagar eru liðnir frá

ígræðslunni.

Hjá börnum sem fengið hafa líffæraígræðslu, aðra en nýrnaígræðslu, skal hefja gjöf ráðlagðs skammts

í mg einu sinni á dag (7 x BSA x CrCLS) innan 10 daga frá ígræðslunni og halda henni áfram þar til

100 dagar eru liðnir frá ígræðslunni.

Námunda skal alla útreiknaða skammta að næsta 25 mg þrepi til að fá þann skammt sem gefa á.

3

Ef útreiknaður skammtur er stærri en 900 mg skal gefa að hámarki 900 mg skammt. Mixtúra er

ákjósanlegasta lyfjaformið þar sem með henni er hægt að gefa skammta sem reiknaðir eru út

samkvæmt fyrrgreindri formúlu, en hægt er að nota Valganciclovir Teva ef útreiknaður skammtur er

innan við 10% frá tiltækum töfluskömmtum og sjúklingur getur kyngt töflum. Til dæmis má taka eina

450 mg töflu ef útreiknaður skammtur er á bilinu 405 mg til 495 mg.

Ráðlagt er að hafa reglubundið eftirlit með kreatíníni í sermi og taka tillit til breytinga á líkamshæð og

þyngd og breyta skömmtum eftir því sem við á, á meðan fyrirbyggjandi meðferð er veitt.

Sérstakar skammtaleiðbeiningar

Skert nýrnastarfsemi:

Fylgjast skal vandlega með kreatíníngildum í sermi eða kreatínínúthreinsun. Aðlaga skal skammta í

samræmi við kreatínínúthreinsun eins og sýnt er í töflunni hér á eftir (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Áætlaða kreatínínúthreinsun (ml/mín.) má tengja kreatíníni í sermi með eftirfarandi formúlu:

𝐹𝑦𝑟𝑖𝑟 𝑘𝑎𝑟𝑙𝑚𝑒𝑛𝑛 =(140 − 𝑎𝑙𝑑𝑢𝑟[á𝑟]) × (𝑙í𝑘𝑎𝑚𝑠þ𝑦𝑛𝑔𝑑[𝑘𝑔])

(72) × (0,011 × 𝑘𝑟𝑒𝑎𝑡í𝑛í𝑛 í 𝑠𝑒𝑟𝑚𝑖[𝑚í𝑘𝑟ó𝑚ó𝑙/𝑙])

𝐹𝑦𝑟𝑖𝑟 𝑘𝑜𝑛𝑢𝑟 = 0,85 × 𝑔𝑖𝑙𝑑𝑖 𝑓𝑦𝑟𝑖𝑟 𝑘𝑎𝑟𝑙𝑚𝑒𝑛𝑛

Kreatínínúthreinsun

(ml/mín.)

Upphafsskammtur valganciclovirs Viðhaldsskammtur/fyrirbyggjandi skammtur

valganciclovirs

≥60 900 mg (2 töflur) tvisvar á dag 900 mg (2 töflur) einu sinni á dag

40–59 450 mg (1 tafla) tvisvar á dag 450 mg (1 tafla) einu sinni á dag

25–39 450 mg (1 tafla) einu sinni á dag 450 mg (1 tafla) annan hvern dag

10–24 450 mg (1 tafla) annan hvern dag 450 mg (1 tafla) tvisvar í viku

<10 Ekki ráðlagt Ekki ráðlagt

Blóðskilun:

Ekki er hægt að gefa skammtaráðleggingar fyrir sjúklinga í blóðskilun (kreatínínúthreinsun

<10 ml/mín.). Því skal ekki nota Valganciclovir Teva hjá þessum sjúklingum (sjá kafla 4.4 og 5.2).

Skert lifrarstarfsemi:

Öryggi og verkun valganciclovirs hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með skerta lifrarstarfsemi

(sjá kafla 5.2).

Börn:

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun valganciclovirs hjá börnum við meðferð á sjónubólgu af

völdum CMV í fullnægjandi klínískum samanburðarrannsóknum. Fyrirliggjandi upplýsingar eru

tilgreindar í kafla 4.8, 5.1 og 5.2 en ekki er hægt að ráðleggja ákveðna skammta byggt á þeim.

Skömmtun hjá börnum sem fengið hafa líffæraígræðslu er einstaklingsbundin og ræðst af

nýrnastarfsemi sjúklings, ásamt hæð og þyngd.

4

Aldraðir:

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun hjá þessum sjúklingahópi.

Sjúklingar með verulega hvítkornafæð, daufkyrningafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð og blóðfrumnafæð:

Sjá kafla 4.4 áður en meðferð er hafin.

Ef marktæk versnun verður á fjölda blóðfrumna meðan á meðferð með Valganciclovir Teva stendur

skal íhuga meðferð með blóðmyndandi vaxtarþáttum og/eða gera hlé á meðferðinni (sjá kafla 4.4 og

4.8).

Lyfjagjöf

Valganciclovir Teva er ætlað til inntöku og ef hægt er skal taka það með mat (sjá kafla 5.2).

Varúðarráðstafanir áður en lyfið er meðhöndlað eða gefið

Töflurnar skal hvorki brjóta né mylja. Vegna þess að Valganciclovir Teva er talið geta valdið

vansköpun og krabbameini hjá mönnum skal gæta varúðar þegar brotnar töflur eru meðhöndlaðar (sjá

kafla 4.4). Forðast skal að brotnar eða muldar töflur komist í beina snertingu við húð eða slímhúð. Ef

slíkt kemur fyrir skal þvo svæðið vandlega með vatni og sápu. Augu skal skola vandlega með sæfðu

vatni, eða venjulegu vatni ef sæft vatn er ekki til staðar.

4.3 Frábendingar

Ofnæmi fyrir valgancicloviri, gancicloviri eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Vegna þess hve efnabygging valganciclovirs (virka innihaldsefni Valganciclovir Teva), aciclovirs og

valaciclovirs er svipuð er krossofnæmi á milli þessara lyfja hugsanlegt. Því má ekki nota

Valganciclovir Teva hjá sjúklingum með ofnæmi fyrir acicloviri og valacicloviri.

Ekki má nota Valganciclovir Teva á meðan á brjóstagjöf stendur (sjá kafla 4.6).

4.4 Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Áður en meðferð með valgancicloviri er hafin skal upplýsa sjúklinga um hugsanlega hættu fyrir fóstur.

Í dýrarannsóknum kom í ljós að ganciclovir veldur stökkbreytingum, vansköpun, sáðfrumnabresti,

krabbameini og dregur úr frjósemi hjá konum. Því skal gera ráð fyrir að Valganciclovir Teva geti

hugsanlega verið vansköpunar- og krabbameinsvaldandi hjá mönnum og að það geti valdið

fæðingargöllum og krabbameini (sjá kafla 5.3). Einnig er talið líklegt að valganciclovir valdi

tímabundinni eða varanlegri bælingu á myndun sáðfrumna. Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að

nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur. Ráðleggja skal körlum að nota verjur meðan á

meðferð stendur og í a.m.k. 90 daga eftir að henni lýkur, nema öruggt sé að konan eigi ekki á hættu að

verða þunguð (sjá kafla 4.6, 4.8 og 5.3).

Hugsanlegt er að valganciclovir sé krabbameinsvaldandi og hafi eituráhrif á æxlun til lengri tíma.

Veruleg hvítkornafæð, daufkyrningafæð, blóðleysi, blóðflagnafæð, blóðfrumnafæð, beinmergsbæling

og vanmyndunarblóðleysi hefur komið fram hjá sjúklingum sem meðhöndlaðir voru með

valgancicloviri (og gancicloviri). Ekki skal hefja meðferð ef heildarfjöldi daufkyrninga er minni en

500 frumur/μl eða ef blóðflagnafjöldi er undir 25.000/μl eða blóðrauði er undir 8 g/dl (sjá kafla 4.2 og

4.8).

Þegar fyrirbyggjandi meðferð er haldið áfram lengur en í 100 daga skal hafa í huga hugsanlega hættu á

hvítfrumnafæð og daufkyrningafæð (sjá kafla 4.2, 4.8 og 5.1).

Nota skal Valganciclovir Teva með varúð hjá sjúklingum sem eru með fyrirliggjandi frumufæð vegna

blóðsjúkdóms (haematological cytopenia) eða sögu um lyfjatengda frumufæð vegna blóðsjúkdóms og

hjá sjúklingum sem eru í geislameðferð.

5

Ráðlagt er að fylgjast með heildarfjölda blóðkorna og blóðflagna á meðan á meðferð stendur. Hjá

sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi og hjá börnum getur þurft aukið eftirlit með blóðhag, í það

minnsta í hvert skipti sem sjúklingur kemur í eftirlit vegna líffæraígræðslu. Hjá sjúklingum með

verulega hvítkornafæð, daufkyrningafæð, blóðleysi og/eða blóðflagnafæð er ráðlagt að íhuga meðferð

með blóðmyndandi vaxtarþáttum og/eða gera hlé á meðferðinni (sjá kafla 4.2 og 4.8).

Eftir stakan 900 mg skammt af valgancicloviri er aðgengi ganciclovirs u.þ.b. 60%, samanborið við

u.þ.b. 6% eftir gjöf 1.000 mg af gancicloviri til inntöku (sem hylki). Tengja má mikla útsetningu fyrir

gancicloviri við lífshættulegar aukaverkanir. Því er ráðlegt að styðjast vandlega við

skammtaráðleggingar þegar meðferð er hafin, þegar skipt er frá upphafsmeðferð í viðhaldsmeðferð og

hjá sjúklingum sem eru að skipta frá gancicloviri til inntöku í valganciclovir, vegna þess að ekki er

hægt að skipta einni Valganciclovir Teva töflu út fyrir eitt ganciclovir hylki. Sjúklinga sem eru að

skipta frá ganciclovir hylkjum skal vara við hættu á ofskömmtun ef þeir taka fleiri Valganciclovir

Teva töflur en ávísað hefur verið (sjá kafla 4.2 og 4.9).

Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi þarf að stilla skammta út frá kreatínínúthreinsun (sjá

kafla 4.2 og 5.2).

Ekki má nota Valganciclovir Teva hjá sjúklingum í blóðskilun (sjá kafla 4.2 og 5.2).

Tilkynnt hefur verið um krampa hjá sjúklingum sem nota imipenem-cilastatin og ganciclovir.

Ekki skal nota Valganciclovir Teva samhliða imipenem-cilastatini nema hugsanlegur ávinningur vegi

þyngra en hugsanleg áhætta (sjá kafla 4.5).

Fylgjast skal vandlega með einkennum um aukin eituráhrif hjá sjúklingum sem eru meðhöndlaðir með

Valganciclovir Teva og (a) didasosini, (b) lyfjum sem vitað er að eru mergbælandi (t.d. zidovudini)

eða (c) efnum sem hafa áhrif á nýrnastarfsemi (sjá kafla 4.5).

Klíníska samanburðarrannsóknin, þar sem valganciclovir var notað sem fyrirbyggjandi meðferð við

CMV sjúkdómi við ígræðslu og nánar er lýst í kafla 5.1, náði ekki til sjúklinga sem fengu lungna- eða

garnaígræðslu. Því er reynsla hjá þessum ígræðslusjúklingum takmörkuð.

Valganciclovir Teva inniheldur laktósa. Sjúklingar með galaktósaóþol, laktasaskort eða vanfrásog

glúkósa-galaktósa, sem eru mjög sjaldgæfir arfgengir kvillar skulu ekki nota lyfið.

4.5 Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Milliverkanir lyfja við valganciclovir

Rannsóknir á milliverkunum lyfja við valganciclovir hafa ekki verið gerðar in-vivo. Vegna þess að

umbrot valganciclovirs eru hröð og í miklum mæli í ganciclovir, má búast við sömu milliverkunum

við lyf fyrir valganciclovir og eiga við um ganciclovir.

Áhrif annarra lyfja á ganciclovir

Imipenem-cilastatin

Tilkynnt hefur verið um krampa hjá sjúklingum sem nota ganciclovir og imipenem-cilastatin

samhliða. Þessi lyf á ekki að nota samhliða nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en hugsanleg

áhætta (sjá kafla 4.4).

Probenecid

Þegar probenecid var gefið ásamt gancicloviri til inntöku olli það tölfræðilega marktækri minnkun á

nýrnaúthreinsun ganciclovirs (20%), sem leiddi til tölfræðilega marktækt meiri útsetningar (40%).

Þessar breytingar voru í samræmi við milliverkun sem hafði í för með sér samkeppni um

nýrnapípluseytingu. Því skal fylgjast náið með sjúklingum sem nota probenecid og Valganciclovir

Teva með tilliti til eituráhrifa ganciclovirs.

6

Áhrif ganciclovirs á önnur lyf

Zidovudin

Þegar zidovudin var gefið ásamt gancicloviri til inntöku varð lítil (17%) en tölfræðilega marktæk

aukning á flatarmáli undir blóðþéttniferli (AUC) zidovudins. Einnig sást tilhneiging til minni þéttni

ganciclovirs þegar lyfið var gefið með zidovudini, þótt það væri ekki tölfræðilega marktækt. En vegna

þess að bæði zidovudin og ganciclovir geta hugsanlega valdið daufkyrningafæð og blóðleysi, getur

verið að sumir sjúklingar þoli ekki samhliðameðferð með fullum skammti (sjá kafla 4.4).

Didanosin

Þegar didanosin var gefið með gancicloviri (bæði í æð og til inntöku) jókst plasmaþéttni didanosins

alltaf í kjölfarið. Þegar ganciclovir er gefið til inntöku í 3 og 6 g skömmtum á dag hefur sést aukning á

AUC didanosins á bilinu 84 til 124% og eins hefur sést aukning á AUC didanosins um 38 til 67% við

skammta sem eru 5 og 10 mg/kg/dag, gefnir í æð. Engin klínískt marktæk áhrif á þéttni ganciclovirs

komu fram. Fylgjast skal náið með einkennum af völdum didanosins hjá sjúklingum (sjá kafla 4.4).

Mycophenolatmofetil

Byggt á niðurstöðum úr stakskammtarannsókn á ráðlögðum skömmtum af mycophenolatmofetili

(MMF) til inntöku og gancicloviri í æð og þekktum áhrifum skertrar nýrnastarfsemi á lyfjahvörf MMF

og ganciclovirs er gert ráð fyrir að samtímisgjöf þessara lyfja (sem geta keppt um nýrnapíplaseytingu)

muni leiða til aukningar á þéttni fenólglúkúroníðmycofenolsýru (MPAG) og ganciclovirs. Ekki er

búist við verulegri breytingu á lyfjahvörfum mycophenolsýru (MPA) og ekki er þörf á aðlaga skammt

MMF. Hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi sem fá samhliða MMF og ganciclovir skal skoða

ráðlagða skammta ganciclovirs og fylgjast vel með sjúklingum. Vegna þess að bæði MMF og

ganciclovir geta hugsanlega valdið daufkyrningafæð og hvítkornafæð á að fylgjast með auknum

eituráhrifum hjá sjúklingum.

Stavudin

Engar klínískt marktækar milliverkanir á lyfjahvörfum komu fram þegar stavudin og ganciclovir til

inntöku voru gefin saman.

Trimetoprim

Engar klínískt marktækar lyfjahvarfamilliverkanir komu fram þegar trimetoprim og ganciclovir til

inntöku voru gefin saman. Þó getur verið aukinn möguleiki á eituráhrifum, vegna þess að vitað er að

bæði lyfin eru mergbælandi, og því skal einungis nota bæði lyfin í einu ef mögulegur ávinningur vegur

þyngra en áhættan.

Aðrir bakritahemlar

Við klíníska þéttni er ólíklegt að fyrir hendi séu annað hvort samvirk eða gagnvirk áhrif á hömlun á

annað hvort HIV þegar ganciclovir er til staðar eða CMV þegar ýmsir bakritahemlar eru til staðar.

Milliverkanir af völdum umbrota, t.d. við próteasahemla og bakritahemla sem ekki eru núkleósíð (non-

nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs)), eru ólíklegar vegna þess að P450 á hvorki þátt í

umbrotun valganciclovirs né ganciclovirs.

Aðrar hugsanlegar milliverkanir við lyf

Eituráhrif geta aukist þegar valganciclovir er gefið samtímis öðrum lyfjum eða er gefið rétt fyrir eða á

eftir öðrum lyfjum sem hamla eftirmyndun hraðskiptandi frumna, eins og gerist í beinmerg, eistum og

kímlögum húðar og slímhúð meltingarvegar. Dæmi um þessa gerð lyfja eru dapson, pentamidin,

flucytosin, vincristin, vinblastin, adriamycin, amphotericin B, trimetoprim/súlfasamsetningar,

núkleósíðhliðstæður og hýdroxýúrealyf.

Vegna þess að ganciclovir er skilið út um nýru (kafli 5.2) geta eituráhrif einnig aukist við samtímisgjöf

valganciclovirs og lyfja sem geta minnkað nýrnaúthreinsun ganciclovirs og þar með aukið útsetningu

fyrir því. Hömlun á nýrnaúthreinsun ganciclovirs getur verið eftir tveimur leiðum: (a) vegna

nýrnaskemmda af völdum lyfja eins og cidofovirs og foscarnets og (b) samkeppnishömlun virkrar

píplaseytingar í nýrum með, til dæmis, öðrum núkleósíðhliðstæðum.

7

Því skal ekki gefa þessi lyf samhliða valgancicloviri, nema hugsanlegur ávinningur vegi þyngra en

hugsanleg áhætta (sjá kafla 4.4).

4.6 Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Meðganga

Ekki liggja fyrir neinar rannsóknarniðurstöður um notkun valganciclovirs á meðgöngu.

Virka umbrotsefnið, ganciclovir, fer greiðlega yfir fylgju hjá mönnum. Á grundvelli lyfjafræðilegrar

verkunar og eituráhrifa á æxlun sem fram komu í dýratilraunum með gancicloviri (sjá kafla 5.3) er

fræðileg hætta á vansköpunaráhrifum hjá mönnum.

Ekki á að nota Valganciclovir Teva á meðgöngu, nema ávinningur meðferðar fyrir móður vegi þyngra

en hugsanleg vansköpunarhætta fyrir fóstrið.

Brjóstagjöf

Ekki er vitað hvort ganciclovir berst í brjóstamjólk, en ekki er hægt að útiloka möguleikann á að

ganciclovir geri það og valdi alvarlegum aukaverkunum hjá brjóstmylkingnum. Því skal hætta

brjóstagjöf (sjá kafla 4.3).

Frjósemi

Ráðleggja skal konum á barneignaraldri að nota örugga getnaðarvörn meðan á meðferð stendur.

Ráðleggja skal körlum að nota verjur meðan á meðferð með Valganciclovir Teva stendur og í minnst

90 daga eftir að henni lýkur nema tryggt sé að konan eigi ekki á hættu að verða þunguð (sjá kafla 5.3).

4.7 Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif lyfsins á hæfni til aksturs og notkunar véla.

Tilkynnt hefur verið um krampa, slævingu, sundl, ósamræmdar hreyfingar og/eða rugl í tengslum við

notkun Valganciclovir Teva og/eða ganciclovirs. Komi þessar aukaverkanir fram geta þær haft áhrif á

störf sem krefjast árvekni, þar með talið hæfni sjúklings til að aka og stjórna vélum.

4.8 Aukaverkanir

Valganciclovir er forlyf ganciclovirs, sem umbrotnar hratt og í miklum mæli í ganciclovir eftir

inntöku. Búast má við að aukaverkanir sem vitað er að tengjast notkun ganciclovirs komi fram með

valgancicloviri. Allar þær aukaverkanir sem vart hefur orðið við í klínískum rannsóknum á

valgancicloviri hafa áður komið fram í tengslum við ganciclovir. Algengustu aukaverkanir sem

tilkynnt hefur verið um eftir notkun valganciclovirs hjá fullorðnum eru daufkyrningafæð, blóðleysi og

niðurgangur.

Valganciclovir tengist meiri hættu á niðurgangi samanborið við ganciclovir sem gefið er í æð.

Auk þess tengist valganciclovir meiri hættu á daufkyrningafæð og hvítkornafæð samanborið við

ganciclovir til inntöku.

Veruleg daufkyrningafæð (<500 ANC/μl) kemur oftar fram hjá sjúklingum með CMV sjónubólgu sem

fá meðferð með valgancicloviri en hjá líffæraígræðslusjúklingum sem fá valganciclovir.

Tíðni aukaverkana sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum fyrir annað hvort valganciclovir,

ganciclovir til inntöku eða ganciclovir í æð kemur fram í eftirfarandi töflu. Í töflunni koma fram þær

aukaverkanir sem tilkynnt var um í klínískum rannsóknum við upphafs- eða viðhaldsmeðferð við

CMV sjónubólgu hjá sjúklingum með alnæmi eða við fyrirbyggjandi meðferð við CMV sjúkdómi hjá

lifrar-, nýrna- eða hjartaígræðslusjúklingum. Hugtakið (veruleg) í sviga í töflunni gefur til kynna að

tilkynnt hafi verið um aukaverkunina hjá sjúklingum, bæði af vægum/miðlungi miklum toga og

verulegum/lífshættulegum toga í þessari tilteknu tíðni.

8

Innan hvers tíðnihóps eru aukaverkanir taldar upp í röð eftir alvarleika.

Líffærakerfi Mjög algengar

(≥1/10)

Algengar

(≥1/100, <1/10)

Sjaldgæfar

(≥1/1000, < 1/100)

Mjög sjaldgæfar

(≥1/10,000, <

1/1000)

Sýkingar af völdum

sýkla og sníkjudýra

Sveppasýking í

munni (candidiasis),

blóðsýking

(bakteríusýking,

veirusýking),

húðbeðsbólga,

þvagfærasýking

Blóð og eitlar (Veruleg)

daufkyrningafæð,

blóðleysi

Verulegt blóðleysi,

(veruleg)

blóðflagnafæð,

(veruleg)

hvítkornafæð,

(veruleg)

blóðfrumnafæð.

Beinmergsbilun Vanmyndunar-

blóðleysi

Ónæmiskerfi Bráðaofnæmi

Efnaskipti og

næring

Minnkuð matarlyst,

lystarleysi

Geðræn vandamál Þunglyndi, kvíði,

rugl, óeðlileg

hugsun

Æsingur, geðrof,

ofskynjanir

Taugakerfi Höfuðverkur,

svefnleysi, truflun á

bragðskyni,

snertiskynsminnkun

(hypoaesthesia),

náladofi,

úttaugakvilli, sundl,

krampar

Skjálfti

Augu Sjónudepilsbjúgur

(macular oedema),

sjónulos,

augngrugg,

augnverkur

Sjóntruflanir,

tárubólga

Eyru og

völundarhús

Eyrnaverkur Heyrnarleysi

Hjarta Hjartsláttartruflanir

Æðar Lágþrýstingur

9

Líffærakerfi Mjög algengar

(≥1/10)

Algengar

(≥1/100, <1/10)

Sjaldgæfar

(≥1/1000, < 1/100)

Mjög sjaldgæfar

(≥1/10,000, <

1/1000)

Öndunarfæri,

brjósthol og

miðmæti

Mæði Hósti

Meltingarfæri Niðurgangur Ógleði, uppköst,

kviðverkur, verkir í

efri hluta kviðar,

meltingartruflanir,

hægðatregða,

vindgangur,

kyngingartregða

Þaninn kviður, sár í

munni, brisbólga

Lifur og gall (Veruleg) óeðlileg

lifrarstarfsemi,

aukning á

alkalískum fosfatasa

í blóði, aukning á

aspartat-

amínótransferasa

Aukning á alanín-

amínótransferasa

Húð og undirhúð

Húðbólga,

nætursviti, kláði

Hárlos, ofsakláði,

húðþurrkur

Stoðkerfi og

stoðvefur

Bakverkur,

vöðvaverkir,

liðverkir,

vöðvakrampar

Nýru og þvagfæri

Minnkuð kreatínín-

úthreinsun í nýrum,

skert nýrnastarfsemi

Blóð í þvagi,

nýrnabilun

Æxlunarfæri og

brjóst

Ófrjósemi karla

Almennar

aukaverkanir og

aukaverkanir á

íkomustað

Þreyta, hiti,

kuldahrollur, verkir,

verkur fyrir brjósti,

vanlíðan, þróttleysi

Rannsóknaniður-

stöður

Þyngdartap, aukning

á kreatíníni í blóði

Veruleg blóðflagnafæð getur hugsanlega tengst lífshættulegri blæðingu.

Sjónulos hefur eingöngu verið tilkynnt hjá alnæmissjúklingum sem meðhöndlaðir hafa verið með

valgancicloviri við sjónubólgu af völdum CMV.

10

Börn

Valganciclovir hefur verið rannsakað hjá 179 börnum sem fengið höfðu líffæraígræðslu og voru í

hættu á að fá CMV sjúkdóm (á aldrinum 3 vikna til 16 ára) og hjá 133 nýburum með meðfæddan

CMV sjúkdóm með einkennum (á aldrinum 2 daga til 31dags) og var lengd útsetningar fyrir

gancicloviri á bilinu 2 til 200 dagar.

Algengustu aukaverkanir við meðferð í klínískum rannsóknum hjá börnum voru niðurgangur, ógleði,

daufkyrningafæð, hvítfrumnafæð og blóðleysi.

Meðal sjúklinga sem fengið höfðu líffæraígræðslu voru öryggisupplýsingar svipaðar hjá börnum og

fullorðnum. Tíðni tiltekinna aukaverkana, svo sem sýkinga í efri hluta öndunarvegar, hita, kviðverkjar

og þvaglátstregðu, sem einkum koma fyrir hjá börnum, var þó hærri hjá börnum en fullorðnum. Tíðni

daufkyrningafæðar var einnig lítillega hærri í þeim tveimur rannsóknum sem gerðar voru hjá börnum

sem fengið höfðu líffæraígræðslu en hjá fullorðnum, en engin fylgni var á milli daufkyrningafæðar og

sýkinga hjá börnum.

Hjá börnum sem fengið höfðu nýrnaígræðslu tengdist lenging útsetningar fyrir valgancicloviri í allt að

200 daga ekki aukinni tíðni aukaverkana. Tíðni alvarlegrar daufkyrningafæðar (ANC <500/µl) var

hærri hjá börnum sem fengið höfðu nýrnaígræðslu og fengu meðferð fram að degi 200, samanborið

við börn sem fengu meðferð fram að degi 100 og samanborið við fullorðna nýrnaþega sem fengu

meðferð fram að degi 100 eða 200 (sjá kafla 4.4).

Takmarkaðar upplýsingar liggja fyrir varðandi nýbura eða ungbörn með meðfæddan CMV sjúkdóm

með einkennum, sem hafa fengið meðferð með valgancicloviri, en öryggi lyfsins við þær aðstæður

virðist í samræmi við þekkt öryggissnið valganciclovirs/ganciclovirs.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að

tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun

lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist

lyfinu samkvæmt fyrirkomulagi sem gildir í hverju landi fyrir sig, sjá Appendix V.

4.9 Ofskömmtun

Reynsla af ofskömmtun valganciclovirs

Banvæn beinmergsbæling (mergruni (medullary aplasia)) hjá einum fullorðnum einstaklingi eftir

nokkurra daga meðferð með skammti sem var a.m.k. 10 sinnum stærri en ráðlagt er miðað við hversu

skert nýrnastarfsemi sjúklingsins var (skert kreatínínúthreinsun).

Gert er ráð fyrir að ofskömmtun valganciclovirs gæti líka hugsanlega valdið auknum nýrnaskemmdum

(sjá kafla 4.2 og 4.4).

Blóðskilun og vökvagjöf getur verið gagnleg til þess að minnka plasmaþéttni hjá sjúklingum sem fá of

stóran skammt af valgancicloviri (sjá kafla 5.2).

11

Reynsla af ofskömmtun ganciclovirs í æð

Borist hafa tilkynningar um ofskömmtun ganciclovirs í æð úr klínískum rannsóknum og eftir

markaðssetningu lyfsins. Í sumum þessara tilvika var ekki tilkynnt um neinar aukaverkanir. Meirihluti

sjúklinga fann fyrir einni eða fleiri eftirfarandi aukaverkana:

- Eituráhrif á blóð: Blóðfrumnafæð, beinmergsbæling, mergruni, hvítkornafæð, daufkyrningafæð,

kyrningafæð.

- Eituráhrif á lifur: Lifrarbólga, vanstarfsemi lifrar.

- Eituráhrif á nýru: Versnun blóðmigu hjá sjúklingi sem var þegar með skerta nýrnastarfsemi,

bráð nýrnabilun, aukið kreatínín.

- Eituráhrif í meltingarvegi: Kviðverkur, niðurgangur, uppköst.

- Eituráhrif á taugar: Almennur skjálfti, krampar.

5. LYFJAFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

5.1 Lyfhrif

Flokkun eftir verkun: Núkleósíðar og núkleótíðar að undanskildum bakritahemlum,

ATC-flokkur: J05A B14

Verkunarháttur

Valganciclovir er L-valýlester (forlyf) ganciclovirs. Eftir inntöku er valganciclovir umbrotið hratt og í

miklum mæli í ganciclovir fyrir tilstilli þarma- og lifraresterasa. Ganciclovir er samtengd hliðstæða

2’-deoxýgúanósíns, sem hindrar eftirmyndun herpes veira in vitro og in vivo. Næmar veirur hjá

mönnum eru mannacýtómegalóveira (HCMV), herpes simplex veira-1 og -2 (HSV-1 og HSV-2),

mannaherpesveira-6, -7 og -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein-Barr veira (EBV), hlaupabólu-

ristilveira (varicella-zoster veira, VZV) og lifrarbólgu-B veira (HBV).

Í CMV-sýktum frumum fosfórast ganciclovir fyrst í ganciclovireinfosfat, fyrir tilstilli

veirupróteinkínasans pUL97. Frekari fosfórun í ganciclovirþrífosfat verður með hjálp kínasa í

frumunni, sem er síðan umbrotið hægt innan frumunnar. Sýnt hefur verið fram á að þrífosfatumbrot

verður í HSV- og HCMV-sýktum frumum, með helmingunartímann 18 klst. annars vegar og 6-24 klst.

hins vegar, eftir að ganciclovir utan frumu hefur verið fjarlægt. Vegna þess að fosfórunin er aðallega

háð veirukínasanum verður fosfórun ganciclovirs helst í veirusýktum frumum.

Veiruheftandi virkni ganciclovirs er vegna hindrunar á DNA-myndun veirunnar með:

(a) samkeppnishindrun á innleiðslu deoxýgúanósínþrífosfats inn í DNA með DNA-pólýmerasa

veirunnar og (b) innlimun ganciclovirþrífosfats inn í DNA veirunnar sem leiðir til stöðvunar eða mjög

takmarkaðrar lengingar á DNA veirunnar.

Veirueyðandi virkni

Veirueyðandi virkni, mæld sem IC50 ganciclovirs gegn CMV in vitro er á bilinu 0,08 µM (0,02 μg/ml)

til 14 µM (3,5 μg/ml).

Sýnt hefur verið fram á klínísk veirueyðandi áhrif valganciclovirs við meðferð hjá sjúklingum með

alnæmi sem eru með nýgreinda CMV sjónubólgu (klínísk rannsókn WV15376). Losun CMV í þvagi

var minnkuð frá 46% (32/69) sjúklinga við upphaf rannsóknar í 7% (4/55) sjúklinga eftir fjögurra

vikna meðferð með valgancicloviri.

12

Klínísk verkun

Fullorðnir

Meðferð við CMV sjónubólgu:

Í einni rannsókn voru sjúklingar með nýgreinda CMV sjónubólgu valdir af handahófi til að fá

upphafsmeðferð annað hvort 900 mg af valgancicloviri tvisvar á dag eða 5 mg/kg af gancicloviri í æð

tvisvar á dag. Hlutfall sjúklinga þar sem CMV sjónubólga hafði greinilega versnað þegar komið var

fram í 4. viku var jafnstórt í báðum meðferðarhópum, 7/70 sjúklingum sem fengu ganciclovir í æð og

7/71 sem fengu valganciclovir.

Eftir gjöf upphafsmeðferðar fengu allir sjúklingar í þessari rannsókn viðhaldsmeðferð með

valgancicloviri í skammtinum 900 mg einu sinni á dag. Meðal (miðgildis) tími sem leið frá

handahófsvali til versnunar CMV sjónubólgu var 226 (160) dagar hjá hópnum sem fékk upphafs- og

viðhaldsmeðferð með valgancicloviri og 219 (125) dagar hjá hópnum sem fékk upphafsmeðferð með

gancicloviri í æð og viðhaldsmeðferð með valgancicloviri.

Fyrirbyggjandi við CMV sjúkdómi við ígræðslu:

Tvíblind, tvílyfleysu, klínískt virk samanburðarrannsókn hefur verið gerð hjá hjarta-, lifrar- og

nýrnaígræðslusjúklingum (rannsóknin náði ekki til sjúklinga sem fengu lungna- og garnaígræðslu)

sem eru í mikilli hættu á að fá CMV sjúkdóm (D+/R-), sem fengu annað hvort valganciclovir (900 mg

einu sinni á dag) eða ganciclovir til inntöku (1.000 mg þrisvar á dag) og var meðferð hafin innan

10 daga frá ígræðslu og stóð yfir þar til 100 dögum eftir ígræðslu. Tíðni CMV sjúkdóms

(CMV heilkenni + vefjaífarandi sjúkdómur) á fyrstu 6 mánuðum eftir ígræðslu var 12,1% í hópnum

sem fékk valganciclovir (n=239) samanborið við 15,2% í hópnum sem fékk ganciclovir til inntöku

(n=125). Mikill meirihluti tilvika kom fram eftir að fyrirbyggjandi meðferð var hætt (eftir dag 100) þar

sem tilvik innan valganciclovir hópsins komu að meðaltali seinna fram en hjá þeim sem fengu

ganciclovir til inntöku. Tíðni bráðrar höfnunar á fyrstu 6 mánuðunum var 29,7% hjá sjúklingum sem

var slembiraðað á valganciclovir samanborið við 36% hjá hópnum sem fékk ganciclovir til inntöku, en

tíðni þess að ígrædda líffærið lifir ekki er 0,8% og er hún sú sama fyrir báða hópana.

Til að meta virkni og öryggi þess að framlengja fyrirbyggjandi meðferð með valgancicloviri gegn

CMV úr 100 dögum í 200 daga eftir ígræðslu var gerð tvíblind rannsókn með samanburði við lyfleysu

hjá 326 nýrnaígræðslusjúklingum sem voru í mikilli hættu á að fá CMV sjúkdóm (D+/R-). Sjúklingum

var slembiraðað (1:1) á valganciclovir töflur (900 mg einu sinni á dag) frá því innan við 10 dögum

eftir ígræðslu, annars vegar þar til 200 dagar voru liðnir frá ígræðslu og hins vegar þar til 100 dagar

voru liðnir frá ígræðslu, fylgt eftir með lyfleysu í 100 daga til viðbótar.

Hlutfall sjúklinga sem fékk CMV sjúkdóm á fyrstu 12 mánuðunum er sýnt í töflunni á eftir.

13

Hlutfall nýrnaígræðslusjúklinga sem fékk CMV sjúkdóm1, 12 mánuðir, þýði sem áætlað er að

meðhöndlaA

Valganciclovir

900 mg einu sinni á dag

100 dagar

(N=163)

Valganciclovir

900 mg einu sinni á dag

200 dagar

(N=155)

Mismunur á milli

meðferðarhópa

Sjúklingar með staðfestan

eða ætlaðan CMV

sjúkdóm2

71 (43,6%)

[35,8% ; 51,5%]

36 (23,2%)

[16,8% ; 30,7%]

20,3%

[9,9% ; 30,8%]

Sjúklingar með staðfestan

CMV sjúkdóm

60 (36,8%)

[29,4% ; 44,7%]

25 (16.1%)

[10,7% ; 22,9%]

20.7%

[10,9% ; 30,4%]

1 CMV sjúkdómur er skilgreindur sem annað hvort CMV heilkenni eða CMV ífarandi í vefi.

2 Staðfestur CMV sjúkdómur er klínískt staðfest tilfelli CMV sjúkdóms. Ef ekkert mat var lagt á

sjúklinga í viku 52 og CMV sjúkdómur hafði ekki verið staðfestur fyrir þann tíma var gengið út frá því

að um CMV sjúkdóm væri að ræða.

A Niðurstöður fyrir allt að 24 mánuði voru í samræmi við niðurstöður í allt að 12 mánuði: Staðfestur

eða ætlaður CMV sjúkdómur kom fram hjá 48,5% þátttakenda sem fengu meðferð í 100 daga en

34,2% þátttakenda sem fengu meðferð í 200 daga; mismunur milli meðferðarhópa var 14,3% [3,2%;

25,3%].

Marktækt færri nýrnaígræðslusjúklingar, sem voru í mikilli áhættu, fengu CMV sjúkdóm eftir að hafa

fengið fyrirbyggjandi meðferð með valgancicloviri þar til 200 dagar voru liðnir frá ígræðslu

samanborið við sjúklinga sem fengu fyrirbyggjandi meðferð með valgancicloviri þar til 100 dagar

voru liðnir frá ígræðslu.

Lifunarhlutfall ígrædds líffæris og tíðni bráðrar höfnunar, sem staðfest var með vefjasýni, var svipuð

hjá báðum meðferðarhópunum. Lifunarhlutfall ígrædds líffæris 12 mánuðum eftir ígræðslu var 98,2%

(160/163) hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð í 100 daga og 98,1% (152/155) hjá

sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð í 200 daga. Allt að 24 mánuðum frá ígræðslu var

tilkynnt um fjögur tilfelli líffæramissis til viðbótar, öll í hópnum sem fékk fyrirbyggjandi meðferð í

100 daga. Tíðni bráðrar höfnunar, sem staðfest var með vefjasýni, 12 mánuðum eftir ígræðslu var

17,2% (28/163) hjá sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð í 100 daga og 11,0% (17/155) hjá

sjúklingum sem fengu fyrirbyggjandi meðferð í 200 daga. Allt að 24 mánuðum frá ígræðslu var

tilkynnt um eitt tilfelli til viðbótar í hópnum sem fékk fyrirbyggjandi meðferð í 200 daga.

Veiruónæmi

Eftir langvarandi gjöf valganciclovirs getur komið fram veira sem er ónæm fyrir gancicloviri með

völdum stökkbreytingum á kínasaerfðaefni veirunnar (UL97), sem stendur að baki einfosfórun

ganciclovirs og/eða pólýmerasaerfðaefni veirunnar (UL54). Veirur með stökkbreytingar á UL97

erfðaefninu eru eingöngu ónæmar fyrir gancicloviri en veirur með stökkbreytingar á UL54 erfðaefninu

eru ónæmar fyrir gancicloviri en geta sýnt krossónæmi gegn öðrum veirusýkingarlyfjum sem einnig

verka á pólýmerasa veirunnar.

Meðferð við CMV sjónubólgu:

Arfgerðargreining á CMV stofnum flipkjarnahvítfrumna (polymorphonuclear leucocytes, PMNL) úr

148 sjúklingum með CMV sjónubólgu sem tóku þátt í einni klínískri rannsókn sýndi að 2,2%

innihalda UL97 stökkbreytingar eftir 3 mánuði á meðferð með valgancicloviri, 6,5% eftir 6 mánuði,

12,8% eftir 12 mánuði og 15,3% eftir 18 mánuði.

14

Fyrirbyggjandi gegn CMV sjúkdómi við ígræðslu:

Samanburður við virkt efni

Ónæmi var rannsakað með greiningu á arfgerð CMV í PMNL sýnum sem var safnað i) á 100. degi

(lok rannsóknar á lyfinu í fyrirbyggjandi skyni) og ii) í tilvikum þar sem grunur var um CMV sjúkdóm

allt að 6 mánuðum eftir ígræðslu. Frá þeim 245 sjúklingum sem var slembiraðað til að fá

valganciclovir fengust 198 sýni frá 100. degi til rannsóknar og ekki fundust neinar stökkbreytingar

sem valda ónæmi fyrir gancicloviri. Þetta er sambærilegt við 2 ganciclovir ónæmisstökkbreytingar

sem sáust í 103 sýnishornum sem rannsökuð voru (19%) hjá sjúklingum í samanburðarhópi sem fengu

ganciclovir til inntöku.

Af þeim 245 sjúklingum sem var slembiraðað á valganciclovir voru rannsökuð sýni frá 50 sjúklingum

þar sem grunur lék á CMV sjúkdómi og ekki fundust neinar ónæmisstökkbreytingar. Af þeim

127 sjúklingum sem var slembiraðað í samanburðarhópinn sem fékk ganciclovir voru rannsökuð sýni

frá 29 sjúklingum þar sem grunur var um CMV sjúkdóm og fram komu tvær ónæmisstökkbreytingar

sem gefur 6,9% tíðni fyrir ónæmi.

Rannsókn á framlengdri fyrirbyggjandi meðferð frá 100 til 200 dögum eftir ígræðslu

Gerð var arfgerðargreining var á UL54 og UL97 genum úr veirum sem einangraðar voru úr

72 sjúklingum sem uppfylltu skilyrði til greiningar á ónæmi: sjúklingum sem höfðu jákvæða

veiruþéttni (>600 eintök/ml) við lok fyrirbyggjandi meðferðar og/eða sjúklingum sem höfðu staðfestan

CMV sjúkdóm allt að 12 mánuðum (52 vikum) eftir ígræðslu. Þrír sjúklingar í hvorum meðferðarhópi

voru með stökkbreytingu sem valda ónæmi fyrir gancicloviri.

Börn

Meðferð við CMV sjónubólgu

Lyfjastofnun Evrópu hefur fallið frá kröfu um að gerðar verði rannsóknir á valgancicloviri hjá öllum

undirhópum barna við meðferð sýkinga af völdum CMV hjá sjúklingum með skert ónæmiskerfi (sjá

kafla 4.2 fyrir upplýsingar um notkun handa börnum).

Fyrirbyggjandi við CMV sjúkdómi við ígræðslu

Í klínískri fasa II rannsókn á lyfjahvörfum og öryggi hjá börnum (á aldrinum 4 mánaða til 16 ára,

n=63) sem fengið höfðu líffæraígræðslu og fengu valganciclovir einu sinni á dag í allt að 100 daga

samkvæmt skammtaáætlun, reyndist útsetning vera svipuð og hjá fullorðnum (sjá kafla 5.2). Fylgst var

með sjúklingum í 12 vikur eftir meðferð. CMV D/R ástand í sermi við upphaf rannsóknar var D+/R-

hjá 40%, D+/R+ hjá 38%, D-/R+ hjá 19% og D-/R- hjá 3% sjúklinga. CMV veira greindist hjá sjö

sjúklingum. Aukaverkanir voru svipaðar og hjá fullorðnum (sjá kafla 4.8).

Í fasa IV klínískri rannsókn á þoli hjá börnum (á aldrinum 1 til 16 ára, n=57) sem fengið höfðu

nýrnaígræðslu og fengu valganciclovir einu sinni á dag í allt að 200 daga samkvæmt skammtaáætlun

(sjá kafla 4.2), sást lítil tíðni CMV. Fylgst var með sjúklingum í 24 vikur eftir meðferð. CMV D/R

ástand í sermi við upphaf rannsóknar var D+/R+ hjá 45%, D+/R- hjá 39%, D-/R+ hjá 7%, D-/R- hjá

7% og ND/R+ hjá 2% sjúklinga. Tilkynnt var um CMV veirusýkingu hjá 3 sjúklingum og grunur lék á

CMV heilkenni hjá einum sjúklingi, en það var ekki staðfest með CMV PCR á megin

rannsóknarstofunni. Aukaverkanir voru svipaðar og hjá fullorðnum (sjá kafla 4.8).

Þessi gögn styðja það að yfirfæra megi niðurstöður varðandi verkun frá fullorðnum til barna og eru

grundvöllur skammtaráðlegginga handa börnum.

Í fasa I rannsókn á lyfjahvörfum og öryggi hjá hjartaþegum (á aldrinum 3 vikna til 125 daga, n=14)

sem fengu valganciclovir einu sinni á dag samkvæmt skammtaáætlun fyrir börn (sjá kafla 4.2) 2 daga í

röð, sást svipuð útsetning og hjá fullorðnum (sjá kafla 5.2). Fylgst var með sjúklingum í 7 daga eftir

meðferð. Öryggisupplýsingar voru svipaðar og í öðrum rannsóknum hjá fullorðnum og börnum, en

fjöldi sjúklinga og útsetning fyrir valgancicloviri voru takmörkuð í rannsókninni.

15

Meðfæddur CMV sjúkdómur

Tvær rannsóknir hafa verið gerðar á verkun og öryggi valganciclovirs og/eða ganciclovirs hjá

nýburum og ungbörnum með meðfæddan CMV sjúkdóm með einkennum.

Í fyrri rannsókninni voru lyfjahvörf og öryggi staks skammts af valgancicloviri (skammtabil

14-16-20 mg/kg/skammt) rannsökuð hjá 24 nýburum (á aldrinum 8-34 daga) sem höfðu meðfæddan

CMV sjúkdóm með einkennum (sjá kafla 5.2). Nýburarnir fengu veiruhamlandi meðferð í 6 vikur og

fengu 19 af 24 sjúklingum valganciclovir til inntöku í allt að 4 vikur en ganciclovir í æð hinar tvær

vikurnar. Hinir 5 sjúklingarnir fengu ganciclovir í æð mest allan rannsóknartímann. Í síðari

rannsókninni var rannsökuð verkun og öryggi meðferðar með valgancicloviri, annars vegar í sex vikur

og hins vegar í sex mánuði, hjá 109 ungbörnum á aldrinum 2 til 30 daga með meðfæddan CMV

sjúkdóm með einkennum. Öll ungbörnin fengu 16 mg/kg af valgancikloviri til inntöku tvisvar á dag í

6 vikur. Eftir 6 vikna meðferð var ungbörnunum slembiraðað í hlutföllunum 1:1 til að fá annars vegar

áframhaldandi meðferð með valgancicloviri í sömu skömmtum eða lyfleysu, þar til meðferðin hafði

alls staðið í 6 mánuði.

Þessi meðferðarábending er enn ekki ráðlögð fyrir valganciclovir. Hönnun og niðurstöður

rannsóknanna eru of takmarkaðar til að leyfa að dregnar séu af þeim viðeigandi ályktanir um virkni og

öryggi valganciclovirs.

5.2 Lyfjahvörf

Lyfjahvörf valganciclovirs hafa verið metin hjá sjúklingum með HIV og CMV í sermi, sjúklingum

með alnæmi og CMV sjónubólgu og sjúklingum sem gengist hafa undir líffæraígræðslu.

Frásog

Valganciclovir er forlyf ganciclovirs. Það frásogast vel úr meltingarvegi og er umbrotið hratt og í

miklum mæli í ganciclovir í garnavegg og lifur. Altæk útsetning fyrir valgancicloviri er skammvinn og

lítil. Algjört aðgengi ganciclovirs frá valgancicloviri er um 60% fyrir alla sjúklingahópa sem

rannsakaðir voru og er útsetning fyrir gancicloviri svipuð og eftir gjöf í æð (sjá töflu hér fyrir aftan).

Til samanburðar er aðgengi ganciclovirs eftir gjöf 1.000 mg af gancicloviri til inntöku (sem hylki)

6-8%.

Valganciclovir hjá HIV jákvæðum, CMV jákvæðum sjúklingum:

Altæk útsetning hjá HIV jákvæðum, CMV jákvæðum sjúklingum eftir gjöf ganciclovirs og

valganciclovirs tvisvar á dag í eina viku er:

Kennistærð Ganciclovir

(5 mg/kg, í æð)

n=18

Valganciclovir (900 mg, til inntöku)

n=25

Ganciclovir Valganciclovir

AUC(0-12 klst.)

(μg.klst./ml)

28,6 ± 9,0 32,8 ± 10,1 0,37 ± 0,22

Cmax (μg/ml) 10,4 ± 4,9 6,7 ± 2,1 0,18 ± 0,06

Sýnt hefur verið að sú verkun ganciclovirs að lengja tímann þar til CMV sjónubólga versnar er í réttu

hlutfalli við altæka útsetningu (AUC).

Valganciclovir hjá líffæraígræðslusjúklingum:

Hjá sjúklingum sem fengið hafa líffæraígræðslu er altæk útsetning fyrir gancicloviri eftir daglega gjöf

ganciclovirs og valganciclovirs til inntöku eftirfarandi við jafnvægi:

16

Kennistærð Ganciclovir (1.000 mg

þrisvar á dag)

n=82

Valganciclovir (900 mg, einu sinni á dag)

n=161

Ganciclovir

AUC(0-24 klst.)

(μg.klst./ml)

28,0 ± 10,9 46,3 ± 15,2

Cmax (μg/ml) 1,4 ± 0,5 5,3 ± 1,5

Altæk útsetning ganciclovirs hjá hjarta-, nýrna- og lifrarígræðslusjúklingum var svipuð eftir gjöf

valganciclovirs til inntöku samkvæmt skammtareikniaðferð fyrir nýrnastarfsemi.

Áhrif fæðu:

Eftir gjöf valganciclovirs á skammtabilinu 450 til 2.625 mg var AUC aðeins í réttu hlutfalli við

skammt ef það var tekið með mat. Þegar ráðlagður 900 mg skammtur af valgancicloviri var gefinn

með mat, mátti bæði sjá aukningu á meðal AUC (um 30%) og meðal Cmax (um 14%) ganciclovirs

samanborið við fastandi ástand. Breytileiki á útsetningu ganciclovirs á milli einstaklinga minnkaði

einnig þegar valganciclovir var tekið með mat. Í klínískum rannsóknum hefur valganciclovir eingöngu

verið gefið með mat. Því er ráðlagt að gefa valganciclovir með mat (sjá kafla 4.2).

Dreifing

Vegna þess að valganciclovir umbreytist hratt í ganciclovir var próteinbinding valganciclovirs ekki

ákvörðuð. Próteinbinding ganciclovirs í plasma var 1-2% við 0,5 og 51 míkróg/ml þéttni.

Dreifingarrúmmál ganciclovirs í jafnvægi eftir gjöf í æð var 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Umbrot

Valganciclovir er umbrotið hratt og í miklum mæli í ganciclovir; ekki hafa fundist önnur umbrotsefni.

Ekkert umbrotsefni geislamerkts ganciclovirs til inntöku (1.000 mg stakur skammtur) átti þátt í meira

en 1-2% af þeirri geislavirkni sem fannst í hægðum eða þvagi.

Brotthvarf

Eftir valganciclovirskammt er nýrnaútskilnaður ganciclovirs með gauklasíun og virkri píplaseytingu

aðalbrotthvarfsleið valganciclovirs. Nýrnaúthreinsun er 81,5% ± 22% (n=70) af altækri úthreinsun

ganciclovirs. Helmingunartími ganciclovirs frá valgancicloviri er 4,1 ± 0,9 klst. hjá HIV- og

CMV-sermisjákvæðum sjúklingum.

Lyfjahvörf við sérstakar, klínískar aðstæður

Skert nýrnastarfsemi

Skert nýrnastarfsemi olli minni úthreinsun ganciclovirs frá valgancicloviri með samsvarandi lengingu

á lokahelmingunartíma. Því þarf að aðlaga skammt hjá sjúklingum með skerta nýrnastarfsemi (sjá

kafla 4.2 og 4.4).

Blóðskilun

Ekki er hægt að gefa skammtaráðleggingar fyrir valganciclovir 450 mg filmuhúðaðar töflur handa

sjúklingum í blóðskilun. Það er vegna þess að sá einstaklingsbundni skammtur af valgancicloviri sem

þessir sjúklingar þurfa er minni en styrkleiki 450 mg töflu. Því á ekki að nota valganciclovir hjá

sjúklingum í blóðskilun (sjá kafla 4.2 og 4.4).

Skert lifrarstarfsemi

Öryggi og verkun valganciclovir filmuhúðaðra taflna hefur ekki verið rannsakað hjá sjúklingum með

skerta lifrarstarfsemi. Skert lifrarstarfsemi ætti ekki að hafa áhrif á lyfjahvörf ganciclovirs, vegna þess

að það skilst út um nýru og því er ekki þörf á sérstökum skammtaráðleggingum.

17

Börn

Í klínískri fasa II rannsókn á lyfjahvörfum og öryggi hjá börnum (á aldrinum 4 mánaða til 16 ára,

n=63) sem höfðu fengið líffæraígræðslu var valganciclovir gefið einu sinni á dag í allt að 100 daga.

Lyfjahvarfabreytur voru svipaðar óháð ígræddu líffæri og svipaðar og hjá fullorðnum.

Lyfjahvarfalíkön fyrir þýðið bentu til þess að aðgengi væri u.þ.b. 60%. Úthreinsun var í jákvæðu

samhengi við bæði líkamsyfirborð og nýrnastarfsemi.

Í fasa I rannsókn á lyfjahvörfum og öryggi hjá börnum sem voru hjartaþegar (á aldrinum 3 vikna til

125 daga, n=14) var sjúklingum gefið valganciclovir einu sinni á dag í 2 daga. Með þýðisgreiningu á

lyfjahvörfum var aðgengi lyfsins metið 64% að meðaltali.

Samanburður á niðurstöðum úr þessum tveimur rannsóknum og niðurstöður varðandi lyfjahvörf hjá

fullorðnum sýndu að AUC0-24klst var á mjög svipuðu bili í öllum aldurshópum, þ.m.t. hjá fullorðnum.

Meðalgildi AUC0-24klst og Cmax voru einnig svipuð hjá öllum aldurshópum barna <12 ára, þó tilhneiging

til lækkandi meðalgilda AUC0-24klst og Cmax með hækkandi aldri kom fram ef litið var á alla

þátttakendur á barnsaldri. Þessi tilhneiging var meira áberandi fyrir meðalgildi úthreinsunar og

helmingunartíma (t1/2); en við því mátti búast þar sem breytingar á líkamsþyngd, hæð og

nýrnastarfsemi, sem tengjast líkamsvexti, hafa áhrif á úthreinsun, eins og þýðisgreining á lyfjahvörfum

bendir til.

Taflan hér á eftir sýnir samantekt AUC0-24klst bila fyrir ganciclovir sem metin voru samkvæmt líkaninu

fyrir þessar tvær rannsóknir, auk meðalgilda og staðalfrávika fyrir AUC0-24klst, Cmax, úthreinsun (CL)

og t½ hjá viðeigandi aldurshópum barna, borið saman við fullorðna:

Lyfjahvarfabreyta Fullorðnir* Börn

≥18 ára

(n=160)

<4 mánaða

(n=14)

4 mánaða - ≤2 ára

(n=17)

>2 - <12 ára

(n=21)

≥ 12 ára

(n=25)

AUC0-24klst.

(μg.klst./ml)

46,3 ± 15,2 68,1 ± 19,8 64,3 ± 29,2 59,2 ± 15,1 50,3 ± 15,0

AUC0-24klst.bil 15,4 – 116,1 34 - 124 34 – 152 36 – 108 22 - 93

Cmax (μg/ml) 5,3 ± 1,5 10,5 ± 3,36 10,3 ± 3,3 9,4 ± 2,7 8,0 ± 2,4

Úthreinsun (l/klst.) 12,7 ± 4,5 1,25 ± 0,473 2,5 ± 2,4 4,5 ± 2,9 6,4 ± 2,9

t1/2 (klst.) 6,5 ± 1,4 1,97 ± 0,185 3,1 ±1,4 4,1 ± 1,3 5,5 ± 1,1

* Fengið úr rannsóknarskýrslu PV 16000

Skömmtun Valcyte einu sinni á dag í báðum fyrrgreindum rannsóknum byggðist á líkamsyfirborði

(body surface area, BSA) og úthreinsun kreatíníns (creatinine clearance, CrCl) samkvæmt breyttri

Schwartz-formúlu og var reiknuð samkvæmt skammtaleiðbeiningum í kafla 4.2.

Lyfjahvörf ganciclovirs eftir gjöf valganciclovirs voru einnig metin í tveimur rannsóknum hjá

nýburum og ungbörnum með meðfæddan CMV sjúkdóm með einkennum. Í fyrri rannsókninni fengu

24 nýburar á aldrinum 8 til 34 daga, 6 mg/kg af gancicloviri í æð tvisvar á dag. Síðan fengu

sjúklingarnir valganciclovir til inntöku, þar sem skammtur valganciclovir mixtúrudufts var á bilinu

14 mg/kg til 20 mg/kg tvisvar á dag og var heildarlengd meðferðar 6 vikur. 16 mg/kg skammtur af

valganciclovir mixtúrudufti tvisvar á dag gaf svipaða útsetningu fyrir gancicloviri og 6 mg/kg af

gancicloviri í æð tvisvar á dag hjá nýburum og svipaða útsetningu og virkur 5 mg/kg skammtur í æð

hjá fullorðnum.

Í síðari rannsókninni fengu 109 nýburar á aldrinum 2 til 30 daga 16 mg/kg af valganciclovir

mixtúrudufti tvisvar á dag í 6 vikur og síðan var 96 af þeim 109 sjúklingum sem teknir voru inn í

rannsóknina slembiraðað til að fá valganciclovir áfram eða lyfleysu í 6 mánuði. Meðalgildi AUC0-12klst

var þó lægra en meðalgildi AUC0-12klst í fyrri rannsókninni. Taflan hér á eftir sýnir meðalgildi AUC,

Cmax, og t½ auk staðalfrávika, samanborið við gögn fyrir fullorðna:

18

Lyfjahvarfabreyta Fullorðnir Börn (nýburar og ungbörn)

5 mg/kg GAN

Stakur skammtur

(n=8)

6 mg/kg GAN

Tvisvar á dag

(n=19)

16 mg/kg VAL

Tvisvar á dag

(n=19)

16 mg/kg VAL

Tvisvar á dag

(n=100)

AUC0-∞ (mg.klst./l) 25,4 ± 4,32 - - -

AUC12klst. (mg.klst./l) - 38,25 ± 42,7 30,1 ± 15,1 20,85 ± 5,40

Cmax (μg/ml) 9,03 ± 1,26 129 ± 21,5 5,44 ± 4,04 -

t1/2 (klst.) 3,32 ± 0,47 2,52 ± 0,55 2,98 ± 1,26 2,98 ± 1,12

GAN = Ganciclovir í æð

VAL = Valganciclovir, til inntöku

Þessi gögn eru of takmörkuð til að hægt sé að draga af þeim ályktanir hvað varðar verkun eða

ráðleggingar um skammtastærð hjá börnum með meðfædda CMV sýkingu.

5.3 Forklínískar upplýsingar

Valganciclovir er forlyf ganciclovirs og því eiga þau áhrif sem sést hafa fyrir ganciclovir jafnt við um

valganciclovir. Eituráhrif valganciclovirs í forklínískum rannsóknum voru þau sömu og sáust fyrir

ganciclovir og komu fram við útsetningu fyrir gancicloviri sem var sambærileg, eða minni, en

útsetning hjá mönnum sem gefinn var upphafsskammtur.

Þessar niðurstöður fólu í sér eituráhrif á kynkirtla (tap á eistnafrumum) og nýrnaskemmdir

(þvageitrun, frumuhrörnun) sem gengu ekki til baka, mergskemmdir (blóðleysi, daufkyrningafæð,

eitilfrumnafæð) og eituráhrif í meltingarvegi (slímfrumudrep) sem gengu til baka.

Frekari rannsóknir hafa sýnt fram á að ganciclovir getur valdið stökkbreytingum in vitro, í eitilæxlum í

músum og í smákjarnaprófi í músum. Ganciclovir jók tíðni æxla í boðakirtli (preputial gland) karlkyns

músa, vömb karlkyns og kvenkyns músa og æxlunarfærum og lifur kvenkyns músa.

Að auki jók ganciclovir tíðni fósturvisnunar og vansköpunar (t.d. klofins góms,

augnmissis/augnrýrnunar og vatnshöfuðs) hjá músum og kanínum.

Einnig hefur verið sýnt að ganciclovir dregur úr frjósemi karlkyns músa og veldur vanmyndun

sæðisfrumna í hundum. Þessi krabbameinsvaldandi áhrif og eiturverkun á æxlun komu fram við

útsetningu sem var minni eða örlítið meiri en búast má við í klínískri notkun.

6. LYFJAGERÐARFRÆÐILEGAR UPPLÝSINGAR

6.1 Hjálparefni

Töflukjarni

Örkristallaður sellulósi (E460(i))

Mannitól (E421)

Magnesíumsterat (E572)

Vatnsfrí kísilkvoða (E551)

Krospóvidon, teg. A (E1202)

Filmuhúð

Opadry II 32K54870, bleikt, sem inniheldur:

Hýprómellósa (E464)

Títantvíoxíð (E171)

Laktósa einhýdrat

Þríasetín

Rautt járnoxíð (E172)

19

6.2 Ósamrýmanleiki

Á ekki við.

6.3 Geymsluþol

2 ár.

Fyrir glös:

Nota skal lyfið innan 9 mánaða frá því glasið er opnað.

6.4 Sérstakar varúðarreglur við geymslu

Engin sérstök fyrirmæli eru um geymsluaðstæður lyfsins.

6.5 Gerð íláts og innihald

PVC/ACLAR/PVC/Ál þynnupakkningar.

Pakkningastærðir: 10, 30 og 60 töflur.

60 ml hvít háþéttni pólýetýlen (HDPE) glös með einu þurrkhylki (3 g) og pólýprópýlen (PP)

öryggisloki.

100 ml hvít háþéttni pólýetýlen (HDPE) glös með einu þurrkhylki (3 g) og pólýprópýlen (PP)

öryggisloki.

Pakkningastærðir:

60 ml HDPE glös: 30 filmuhúðaðar töflur.

100 ml HDPE glös: 60 filmuhúðaðar töflur.

Ekki er víst að allar pakkningastærðir séu markaðssettar.

6.6 Sérstakar varúðarráðstafanir við förgun

Farga skal öllum lyfjaleifum og/eða úrgangi í samræmi við gildandi reglur.

7. MARKAÐSLEYFISHAFI

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8. MARKAÐSLEYFISNÚMER

IS/1/14/039/01

9. DAGSETNING FYRSTU ÚTGÁFU MARKAÐSLEYFIS / ENDURNÝJUNAR

MARKAÐSLEYFIS

Dagsetning fyrstu útgáfu markaðsleyfis: 5. maí 2014.

Nýjasta dagsetning endurnýjunar markaðsleyfis: 22. ágúst 2018.

20

10. DAGSETNING ENDURSKOÐUNAR TEXTANS

22. ágúst 2018.