K. Lønne Ingvartsen 1Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Sammenhæng mellem ydelse, Sammenhæng mellem ydelse, immunforsvar og risiko for immunforsvar og risiko for produktionssygdommeproduktionssygdomme

Forskningsleder K. Lønne IngvartsenDanmarks JordbrugsForskningAfdeling for Husdyrsundhed og Velfærd

Dansk Kvægs Årsmøde 2003, tirsdag 25 februarMuligheder og begrænsninger for høj ydelseTema arrangeret af Danmarks JordbrugsForskning

K. Lønne Ingvartsen 2Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Hvad er produktionssygdomme?Hvad er produktionssygdomme?

• Lidelser associeret til produktionsformen • risikofaktorer relaterer til: staldsystem, ernæring,

management og genetisk selektion

Stofskiftelidelser: mælkefeber, fedtlever, ketose, hypomagnesiaFordøjelseslidelser: acidose, løbedrejning, leverbylder,

trommesyge, diarre, fremmedlegmer

Staldsystem Ernæring Management Selektion Fødselsbesvær +/? +/? + Reproduktionsprob + + + Fordøjelseslidelser + + Stofskiftelidelser + + + Klov-benlidelser + + + + Infektioner + + + +

K. Lønne Ingvartsen 3Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Problemet med produktionssygdommeProblemet med produktionssygdomme

• Tidskrævende• Øget medicinforbrug og dyrlægeomkostninger• Reduceret produktion, -effektivitet og produktkvalitet• Reduceret dyrevelfærd• Reduceret dækningsbidrag

• Har højtydende køer større risiko for produktionssygdomme?

• Kan produktionssygdommene forebygges bedre – også ved høje ydelser i fremtiden?

K. Lønne Ingvartsen 4Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

HarHar højtydendehøjtydende køer større risiko for køer større risiko for produktionssygdomme?produktionssygdomme?

• Selekteret litteratur• Kun studier hvor høj vs lav ydelse indenfor besætning er belyst• Epidemiologiske studier (n = 13)• Genetiske studier (n = 14)

• Udvalgte sygdomme• Tilbageholdt efterbyrd, cyster• Mælkefeber, ketose, løbedrejning• Børbetændelse, mastitis

K. Lønne Ingvartsen 5Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskningHarHar højtydendehøjtydende køer større risiko for køer større risiko for

produktionssygdomme?produktionssygdomme?Konklusion på basis af litteraturen (Ingvartsen et al., 2000, 20Konklusion på basis af litteraturen (Ingvartsen et al., 2000, 2002)02)

• Fænotypisk• Ingen sammenhæng: Mælkefeber, ketose, løbedrejning,

tilbageholdt efterbyrd, børbetændelse• Negativ sammenhæng: Mastitis, cyster

• Genetisk selektion• Negativ sammenhæng: Mastitis• Måske negativ sammenhæng: Ketose, klov- benlidelser

• Der er problemer med konfundering samt biologiske sammenhænge der ikke er beskrevet i materialet.

• Andre undersøgelser viser:• Tilsvarende frekvenser og stor variation mellem studier (Kelton et al.

1998).• Højtydende besætninger (11,500 kg mælk): Tilsvarende frekvenser og

stor variation mellem besætninger (Jordan & Fourdraine, 1993).

K. Lønne Ingvartsen 6Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

K. Lønne Ingvartsen 7Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

K. Lønne Ingvartsen 8Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Øget ydelse øgerØget ydelse øger mastitisfrekvensenmastitisfrekvensenHvad er årsagen?Hvad er årsagen?

• Fysisk barriere • Pattekanalens ringmuskel mv.• Keratin i pattekanalen

• Antibakterielle proteiner• Antibakterielle fedtsyrer

• Forsvar i yveret• Humorale antimikrobielle faktorer

• Lactoferrin, Lysosymer, lactoperoxidase• Komplement, kollektiner?• Immunoglobuliner (antistoffer)

• Cellulær forsvar • Akutfase respons• Makrofager (Information og fagocytose)• Neutrofile (fagocytose, fjerner ødelagt væv)

K. Lønne Ingvartsen 9Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

K. Lønne Ingvartsen 10Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

K. Lønne Ingvartsen 11Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Klinisk og Klinisk og subklinisk ketosesubklinisk ketose, , hvorfor er det relevant?hvorfor er det relevant?

• Incidens • Klinisk ketose: 4-5 %• Subklinisk ketose: ?, 20-50% - afhængig af definition mv.

• Ketose er associeret til fedtlever og til andre produktionssygdomme, f.eks.• Løbedrejning, • Børbetændelse, mastitis• Klov- og benproblemer

• Påvirker immunsystemet negativt• Påvirker dyrenes velfærd negativt• Påvirker økonomien negativt

K. Lønne Ingvartsen 12Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Risiko for sygdom

Sygdoms-incidens

Ernæring

Management

Status/tid

Genotype

Beg

reb

smæ

ssig

ra

mm

e

Fysiologisk ubalance, indikatorer og Fysiologisk ubalance, indikatorer og risiko for sygdomrisiko for sygdom

Stofskifte- Immun-status status

Produktion og reproduktion

Uspecifikke immunparametreSpecifkke immunparametreAkutefase respons parametre

Ind

i-ka

tore

r

NæringsstofferMetabolitterFysiske mål

Unormal mobilisering af kropsreserverF

ælle

s-n

ævn

er

Immunkompetance

K. Lønne Ingvartsen 13Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

ImmunsystemetImmunsystemet

• Karakteristika• Specifikt - virker målrettet på

en given mikroorganisme• Er 4-5 dage om at starte op

ved første infektion • Kraftigere respons ved

gentagne eksponeringer

• Vigtige komponenter• Antigenpræsenterende celler• T-celler : Th1, Th2,

Cytotoksiske T-celler ogmemory T-celler

• B-celler og memory B-celler -danner antistoffer

• Karakteristika• Uspecifikt - virker på et bredt

spekter af mikroorganismer• Responset er ikke forsinket• Responset øges ikke ved

gentagne eksponeringer af en mikroorganisme

• Vigtige komponenter• Makrofager - fagocytose og

cytokinproduktion• Komplement – membran-

beskadigelse og opsonisering• Kollektiner – komplement-

aktivering og opsonisering

Det specifikke k Det uspecifikke

K. Lønne Ingvartsen 14Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Dysfunktioner i immunsystemet Dysfunktioner i immunsystemet omkring kælvningomkring kælvning

Leukocytter Dysfunktion Reference Neutrofile granulocytter

! Oxidativ metabolisme in vitro Detilleux et al., 1995 Kehrli et al., 1989b

! Neutrofil kemotaksi in vitro Nagahata et al., 1988 ! Antistofafhængig celle-medieret

cytotoksiske reaktion in vitro Cai et al., 1994 Kehrli et al., 1989b

! CD62L og CD18* ekspression in vivo

Lee & Kehrli, 1998

! Fagocytose Paape et al., 1981 Saad et al., 1989

Monocytter/ Makrofager

! TNF-α produktion induceret af LPS** Sordillo et al., 1995

! TNF-α produktion Røntved, 2000 Lymphocytter ! Antal i blod in vivo Kehrli et al., 1989a

Park et al., 1992 Saad et al., 1989

! Celledeling Kehrli et al., 1989a Saad et al., 1989

! IFN-γ produktion Ishikawa et al., 1994 * CD62L og CD18: adhæsionsmolekyler involveret i migrationen fra blod ind i væv. ** Lipopolysakkarid (LPS) udgør en del af celleoverfladen hos gram negative bakterier.

K. Lønne Ingvartsen 15Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Fysiologisk – immunologisk samspil og risiko for infektioner (Ingvartsen, 1998, 2002)

" risiko for infektioner

Lever" fedtinfiltration! kollectinsekretion∆ akutfaseproteiner∆ syntese af andre

proteiner

Immunsystemet∆ hematopoese! chemotaxi! migration! immunproteiner! opsonering! fagocytose! oxidativ “kill”! Ig production

Perifere væv" mælkeydelse" mobilisering af

kropsvæv

Ændringer omkring kælvning" GH " NEFA! IGF-I " ketonstoffer! insulin ! glukose! leptin ! glutamin"! cortisol ∆ andre AA! progesterone ∆ immun-"! estrogen proteiner

Miljø• ernæring• management• stres• smittepres

Genotype

K. Lønne Ingvartsen 16Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Væksthormon og insulin i serumVæksthormon og insulin i serumomkring kælvning (kvier)omkring kælvning (kvier)

0

1

2

3

4

-24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24

Uge omkring kælvning

GH

, ng/

ml

0

50

100

150

200

Insu

lin, p

M

Heifers , GH

Heifers, Insulin

Kvier, GH

Kvier, insulin

K. Lønne Ingvartsen 17Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Insulin Insulin ogog IGFIGF--1 1 receptorer på receptorer på leukocytter hos køerleukocytter hos køer

• Der findes insulin og IGF-I receptorer på lymfocytter, monocytter og neutrofile (Røntved 2001; Nielsen et al., 2002)

• Antallet af insulin og IGF-I receptorer større i tidlig end i midtlaktation

• Insulin og glukose infusion øger antallet af insulin og IGF-I receptorer på neutrofile og måske også på monocytter (P<0,12)

Flowcytometri

K. Lønne Ingvartsen 18Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

KollektinfamilienKollektinfamilien

• Familiens medlemmer• Konglutinin• CL-43• Mannan-bindende lektin • Surfaktant protein-A• Surfaktant protein-D

• Fælles karakteristika• Binder til mannan på overfladen af mikroorganismer• Signalerer at mikroorganismen skal fagocyteres

K. Lønne Ingvartsen 19Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

SerumkollektinerneSerumkollektinerne

• Konglutinin• Virker opsoniserende• Lave serum-koncentrationer er korreleret med hyppige

luftvejsinfektioner hos kalve• Reduceret koncentration ved kælvning

• CL-43• Binder til forskellige mikroorganismer• Biologisk betydning/funktion?

• Mannan-bindende lektin• Aktiverer komplement kaskaden - virker opsoniserende• Genetisk betinget lavt serum-niveau korreleret med hyppige

infektioner hos børn og gentagne aborter hos kvinder

K. Lønne Ingvartsen 20Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Effekt af insulin og glukose (Effekt af insulin og glukose (clampclamp) på ) på koncentrationen afkoncentrationen af konglutininkonglutinin i plasmai plasma

8

9

10

11

12

-96 -72 -48 -24 0 24 48 72 96Timer relativt til påbegyndt infusion

Kon

glut

inin

ln(n

g/m

l) .

Uge 4 i laktationen

Uge 17 i laktationen

Insulin- og glukoseinfusion

K. Lønne Ingvartsen 21Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Ketose Ketose og leukocytternes funktionog leukocytternes funktion((Suriyasathaporn Suriyasathaporn et al., 2000)et al., 2000)

Yver- Leukocytters funktionelle kapacitetforsvarsmekanisme Ketotiske individer In vitro, + ketonstofferFagocytisk forsvar Fagocytose Uænd. i human ketose Hæmmer PMN

fagocytose Bakt. aktivitet Prod. af superox. lavere i

leukocytter fra menneskeri NEB

Hæmmet i kulturer tilsatBHB

Inflammationsmediatorer Opsoniner Lavere IgG tetanus toxin

ved immunisering Chemoatractants Lavere prod. af cytokiner

fra leukocytter fraketotiske køer

Lavere cytokinprod. ileukocytter framennesker i NEB

Leukocytters chemotaxi Antal blod leukoc. Lavere med stigende BHB

niveau i ketotiske køerKetonstoffer hæmmerprolifereringen af bovineknoglemarvsceller

Chemotaxi Lavere i leukocytter fraspontant ketotiske køer

Lavere chemotaxi hvistilsat ketonstoffer

K. Lønne Ingvartsen 22Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Effekt af infektion på vækst og laktation Effekt af infektion på vækst og laktation via akutfasereaktionenvia akutfasereaktionen

↓ IGF-1, ↑ IGFBPs↓ Glycogen↑ Akutfase proteiner

Patogen (LPS)

Leukocyt

↑ IL-1↑ TNF-α↑ IL-6

↑ IGFBPs

CNS /Hypofysen

Muskelvæv

Leveren

Fedtvæv

↓ GH

↑Fedtmobilisering

↑ Proteinmobilisering

↓ Vækst↓ Mælkeydelse

↓ Foderoptagelse↑ Varmedannelse (feber)

K. Lønne Ingvartsen 23Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Infektioner og proteinbehovInfektioner og proteinbehov

• Ved maksimal katabolisme: 30% af kroppens totaleproteinsyntese er syntese af akutfase proteiner

• Ved kronisk inflammation: 3-5% af kroppens totaleprotein syntese er syntese af akutefase proteiner(Preston et al., J Nutrition, 1998, 128, 1355)

K. Lønne Ingvartsen 24Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Glukose og glutaminforsyningenGlukose og glutaminforsyningen

• Immuncellerne anvender glukose og glutamin som energikilde, bl.a. til deres oxidative metabolisme(oxidativ burst) (Bashan et al., 1993)

• Glutamin udgør 43% af AA i muskelvæv hos goldkøer, 24% i tidlig laktation (Meijer et al., 1995)

• Glutaminkonc. i plasma kan falde op til 50% ved infektion

• Neutrofile har en levetid på 7-10 timer • Monocytter ca 8 timer i blod, herefter makrofager i væv i

fra dage til måneder.

K. Lønne Ingvartsen 25Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

KonklusionKonklusion

• Immunsystemet og det fysiologiske system kommunikerer• Immunceller har receptorer for vigtige stofskiftehormoner• Immuncellers funktion afhænger af næringsstofstatus • Immunsystemets cytokiner påvirker appetit og stofskiftet

• Immunsystemet er meget næringsstofkrævende ved infektioner

K. Lønne Ingvartsen 26Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Mod færre produktionssygdomme Mod færre produktionssygdomme -- trods højere ydelse? trods højere ydelse?

SOS

tatus

rienterede

trategier

Dvs. strategier der tager hensyn til køernes status og derved forebygger fysiologisk ubalance og tilgodeser immunsystemets behov vil:

• reducere subkliniske lidelser• reducere kliniske

produktionssygdomme• forbedre køernes reproduktion• og samtidig sikre optimal

udnyttelse af køernes produktionspotentiale

K. Lønne Ingvartsen 27Afd. for Husdyrsundhed og Velfærd26 February, 2003

Danmarks JordbrugsForskning

Tak for opmærksomheden!Tak for opmærksomheden!