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San Antonio de Areco
Enfermedad de Parkinson
Dr. Horacio Sacristán6 de julio de 2013
Historia de la enfermedad
Fue descripta en 1817 por el Dr. James Parkinson. “Un ensayo sobre la parálisis agitante”.
Sin embargo, 2000 años antes de Cristo era citada en el Ayurveda (antiguo sistema médico de la India) y se la denominaba Kampavata. Kampa hace referencia al temblor.
Tras descubrir una disminución en la concentración de dopamina en el estriado de pacientes fallecidos por EP, en 1961 Birkmayer y Hornykiewicz administran L-dopa por vía iv. a pacientes parkinsonianos revirtiendo en forma sorprendente la sintomatología.
Pérdida neuronal en la pars compacta del locus níger, locus coeruleus, núcleo dorsal del vago y el núcleo de Meynert. Los cuerpos de Lewy son inclusiones intraneuronales hialinas característica pero no específica de la EP.
Anatomía patológica
Corte macroscópico de los pedúnculos cerebrales a nivel de la sustancia nigra en un individuo normal (izquierda) y en un paciente con EP con despigmentación de la SN (derecha).
Pueden considerarse factores tóxicos ambientales y factores de predisposición genéticos.
Etiología
Afecta al 1 % de la población en general, luego de los 50 años. Afecta al 50% de la población en general, luego de los 80 años. Leve predominio masculino.
Prevalencia (se incrementa con la edad)
Puede presentarse como depresión y/o dolores musculares generalizados. Luego aparecen los denominados signos cardinales:
Manifestaciones clínicas
bradicinesia rigidez temblor alteración de los reflejos posturales
Se observa una resistencia activa frente a un estiramiento pasivo que determina la rueda dentada (muñeca, codo y rodillas).
Rigidez
Lentitud motora que puede llegar a una acinesia. Con dificultad para iniciar actos motores voluntarios, pérdida de movimientos asociados (balanceo de brazos al caminar), hipomimia y/o congelamiento brusco al caminar.
Bradicinesia
Temblor de reposo, progresivo, distal, asimétrico en su comienzo, afecta miembros superiores, inferiores y mentón, con una frecuencia de 4 a 6 ciclos por segundo, con características de cuenta monedas, pronosupinación, o combinados.
Temblor
Alteración de los reflejos posturalesEs responsable de las anomalías de postura (hipertonía flexora de tronco y extremidades). Se examina estando el paciente de pie, el examinador detrás del paciente y lo empuja hacia atrás por los hombros (pull test) y éste cae en bloque sobre el examinador.
El diagnóstico es clínico
No hay marcador biológico o método de diagnóstico complementario que lo certifique
El comienzo es gradual y al tiempo de la consulta la enfermedad puede tener hasta 10 años de evolución
Deben considerarse los signos cardinales y los signos menores de la enfermedad
La enfermedad no remite espontáneamente
Diagnóstico de la enfermedad de Parkinson
Signos menores de la EP
1. Depresión2. Hipomimia 3. Disminución del parpadeo4. Hipofonía / bradilalia5. Temblor postural y/o de acción6. Sialorrea7. Postura en triple flexión (de tronco, M. Sup y M. Inf.)8. Marcha a pequeños pasos9. Pérdida del balanceo de M.Superiores al caminar10. Cifosis11. Escoliosis12. Episodios súbitos de freezing (congelamiento)13. Duda al iniciar y finalizar la marcha14. Cinesia y aquinesia paradojal15. Micrografia
Tratamiento en la fase precoz de la enfermedad
La estrategia terapéutica debe considerarse en conjunto con el paciente y su familia teniendo en cuenta la severidad del cuadro clínico y el tratamiento concomitante con otras drogas.
La administración de un esquema terapéutico adecuado permite al paciente estar libre de síntomas de la enfermedad (asintomático).
La relación médico-paciente resulta crucial por tratarse de una enfermedad crónica (décadas)
La falta de respuesta a la L-dopa replantea el diagnóstico de EP.
La L-dopa revierte rápidamente la rigidez y bradicinesia, no así el temblor.
Inhibidores de la MAO B (selegilina/rasagilina)
Retrasan la adición de L-dopa al esquema terapéutico 1 o 2 años.
Tiene un efecto terapéutico estable, revierte los síntomas en fase precoz y actúa como antidepresivo.
Tendría un efecto neuroprotector y antioxidante, retrasando la progresión de la enfermedad.
Al esquema de selegilina puede adicionarse amantadina, anticolinérgicos y/o agonistas dopaminérgicos.
Estas drogas, pueden en conjunto, retrasar la incorporación y/o disminuir la dosis de L-dopa.
Levodopa Es la droga más efectiva en el tratamiento de los síntomas motores y no motores de la EP
Se administra en bajas dosis y se incrementa paulatinamente hasta lograr una respuesta clínica adecuada.
La dosis varía entre 100 mg a 1000 mg/día.
Durante el curso de la EP la dosis de L-dopa puede incrementarse.
El espacio inter-dosis varía, inicialmente se administra cada 6 hs y luego con el tratamiento crónico cada 3 o incluso cada 2 hs.
Se disponen de diversas formulaciones de L-dopa, asociadas a inhibidores de la decarboxilasa de aminoácidos aromáticos (carbidopa y/o benseracida):• Estándar• De liberación controlada• Dispersables (solubles).• Asociadas a inhibidores de la COMT (Entacapone/
tolcapone)
La presentación puede ser de 250/25 L-dopa-carb 100/25 L-dopa-carb 200/50 L-dopa-bens
En caso de intolerancia digestiva, pueden utilizarse recetas magistrales: L-dopa 100 mg/ carbidopa 50 mg L-dopa 100 mg/ carbidopa 100 mg
Los preparados de formulación estándar se administran durante la vigilia.
Los preparados de liberación prolongada se administran al acostarse. Mejoran la calidad de vida del enfermo al despertar.
Los preparados dispersables (solubles), deben disolverse en un medio ácido y permiten rápidas correcciones de los estados off (fenómeno on-off).
Los preparados asociados a inhibidores de la COMT prolongan el efecto terapéutico de cada dosis de L-dopa (deterioro de fin de dosis).
Amantadina
Actúa a nivel presináptico: 1) incrementando la liberación cuántica de dopamina 2) (-) la recaptación presináptica de dopamina.
Actúa rápidamente (la respuesta se objetiva en días) pero el beneficio terapéutico dura algunos meses, luego decae. Efectos adversos: livedo reticularis en las rodillas, edemas maleolares y alucinaciones.
La dosis habitual 100 mg. 2/día.
Se utiliza en fase precoz (diminuye los requerimientos de L-dopa) o en fases avanzadas (efecto antidisquinético).
Las drogas anticolinérgicas desarrollan su acción a través de su efecto anticolinérgico muscarínico (modulación post-sináptica)
Actúa preferentemente sobre el temblor de reposo.Se utiliza el triexifenidilo o el biperideno en dosis de 2 mg. La dosis debe fraccionarse en 4 tomas diarias (c/comida)
En pacientes mayores de 70 años se observan frecuentemente efectos adversos centrales (alucinaciones y trastornos mnésicos) y/o periféricos (visión borrosa, boca seca o dificultades urinarias).
Como monodroga en fase precoz de la enfermedad para retardar el inicio de levoterapia, teniendo en cuenta que los agonistas son menos efectivos que la L-dopa en revertir los síntomas de la enfermedad.
Adicionada a la L-dopa para potenciar el efecto terapéutico.
Para reducir la dosis de L-dopa actuando como adyuvante.
Para revertir efectos adversos de L-dopa terapia crónica (fluctuaciones y/o disquinesias) al disminuir la dosis diaria de L-dopa.
Agonistas dopaminérgicos – Perfil temporal
Efectos adversos1- edemas maleolares uni o bilaterales2- ataques súbitos de sueño/ somnolencia3- alteraciones en el control de los impulsos 4- hipotensión ortostática/ síncope
Los agonistas dopaminérgicos actúan sobre los receptores D2 (efecto antiparkinsoniano).
Inducen disquinesias en menor medida que la L-dopa. El tiempo de vida media prolongado permite un efecto terapéutico sostenido (tónico) y alivian los períodos off de la levoterapia crónica.
Complicaciones habituales del tratamiento crónico con L-dopa motoras (fluctuaciones y disquinesias)
de conducta (psicosis)
Existe una ventana terapéutica que depende de la concentración plasmática de droga por debajo de la cual el enfermo presenta signo-sintomatología (fluctuaciones) y por encima de la cual puede desarrollar disquinesias.
Fluctuaciones
La fluctuación motora más frecuentemente observada es el “deterioro de fin de dosis”.
El paciente presenta signo-sintomatología de la enfermedad antes de la siguiente toma de L-dopa
Puede mejorar acortando el espacio de tiempo entre cada dosis.
En un paciente con 4 dosis, de 125 mg cada 4 hs, se administran 5 dosis de 100 mg cada 3 hs. (constancia de la dosis/día).
Posteriormente desarrollan fenómenos “on – off” donde en forma súbita e independiente de la hora de toma de la dosis el enfermo alterna períodos de sintomatología o libres de enfermedad.
La farmacocinética de la L-dopa no varía con la administración crónica de la droga a través de los años. Las fluctuaciones motoras en la levoterapia crónica se deben probablemente a un cambio en la estructura tridimensional del receptor dopaminérgico (farmacodinamia).
Disquinesias
La levoterapia crónica induce estos movimientos anormales, que pueden ser del tipo corea, balismo, distonía o una combinación de ellos. Su aparición depende de la magnitud y duración de la levoterapia crónica.
Disquinesias
La disquinesia “pico dosis” es la más frecuente y precoz (corea y/o distonía). Coincide con la máxima concentración de L-dopa entre 30/40 minutos luego de la toma de un preparado estándar de L-dopa.
Se resuelve disminuyendo la magnitud de la dosis de L-dopa en cada toma. Esto puede hacer desaparecer la disquinesia pero aparece una fluctuación de deterioro de fin de dosis que se soluciona disminuyendo el espacio de tiempo entre cada toma.
Disquinesia bifásica: usualmente afecta los miembros inferiores, presente al comienzo y fin de la curva de L-dopa. Puede mejorar incrementando la magnitud de dosis de L-dopa (disquinesias pico dosis) o adicionando un agonista dopaminérgico.
Distonía off: afecta las piernas, se presenta por la mañana (distonía podálica) como calambres dolorosos del hallux y pantorrillas. Cede con la primera dosis de L-dopa y puede prevenirse con preparados de L-dopa de liberación controlada al acostarse o adicionando un agonista dopaminérgico.
Fenómeno del yo/yo: los pacientes pueden presentar conjuntamente fluctuaciones y/o disquinesias y pasar súbitamente de una fluctuación en fase off a una disquinesia fase on. En estos pacientes la ventana terapéutica de la L-dopa es muy estrecha.
Se trata de una forma especial de fluctuación caracterizada por dificultad para iniciar el movimiento. Se presenta en “on” o en “off”.
La más habitual, es la tipo “off”.
Congelamiento “off” es una manifestación propia de la enfermedad y mejora con el tratamiento con L-dopa.
Congelamiento “on” es una complicación motora con escasa respuesta farmacológica y mejora con kinesiología.
Congelamiento (freezing)
Complicaciones motoras: estrategias de tratamiento
a) Disminuir la dosis de L-dopa. b) Acortar los espacios de tiempo inter-dosis de L-dopa estándar.
c) Adicionar L-dopa de liberación controlada al acostarse.
d) Introducir un agonista dopaminérgico (AD) de mayor vida media en forma de preparados de liberación inmediata (LI) y/o de liberación extendida (LE) o combinados. e) Adicionar amantadina.
f) Utilizar preparados de L-dopa dispersable, solubles en medio ácido y con absorción rápida para mínimos ajustes. g) Adicionar un inhibidor de la COMT (entacapone) que prolonga la vida media de la L-dopa y revierte las fases off.
h) La disminución en la ingesta proteica en las primeras comidas del día favorece la absorción de la L-dopa a partir del intestino delgado y permite disminuir los períodos off al tener mayor biodisponibilidad de droga en plasma. i) En casos seleccionados considerar la opción neuroquirúrgica (ablación o de estimulación) y/o combinar estas diferentes alternativas terapéuticas.
Alteraciones de conducta (psicosis)
1. Depresión: Se observa más frecuentemente en pacientes no medicados y mejora con IMAO-B, AD y/o L-dopa.
2. Estado confusional, agitación, alucinaciones o manía, secundarios a levoterapia crónica.
Las alucinaciones son visuales, de imágenes conocidas, fijas o móviles, en colores o blanco y negro, L-dopa dependientes, se manifiestan a la misma hora del día y ceden con la disminución de la dosis de L-dopa.
La psicosis mejora con drogas antipsicóticas atípicas de última generación (clozapina, olanzapina y quetiapina) que bloquean los receptores D4 y a la serotonina. Considerar los efectos adversos de cada una.
