Sandro Squarcia

Neuroimmagini Aiuto per una diagnosi precoce di malattie

neurodegenerative

XXIV SEMINARIO NAZIONALE di FISICA NUCLEARE E SUBNUCLEARE

OTRANTO, Serra degli Alimini, 21-27 Settembre 2012

Laboratorio di Fisica e Statistica Medica

Dipartimento di Fisica - Sezione INFN di Genova

Via Dodecaneso 33, 16146 Genova

010 353 6207

squarcia@ge.infn.it

Cosa conosciamo del cervello?

Anatomia FisiologiaFisiologia

Come possiamo vedere le modificazioni del cervello?

Progressi nel campoMaggiori conoscenze (ad esempio nel cervello) dell’anatomia (struttura)

e della fisiologia (operazionalità)Introduzione di innovativi strumenti diagnostici (RMI, SPECT/PET, EEG)

in modo da ottenere precocemente una diagnosi di malattie altamente invalidanti

(Alzheimer, Parkinson, Epilessia, ...) Speranza di poter ottenere, in tempi ragionevoli,

modalità di cura per questi tipi di patologieFuturo: studio sistematico della struttura genetica

(familiarità della malattia!)

La struttura: le immagini

La funzione: la irrorazione sanguigna

Source: Harrison et al. (2002). Cerebral Cortex.

Le modifiche: l’esercizio remunerativoIpotesi:valutare se nel cervello umano si realizzino cambiamenti strutturali dovuti a stimolazione ambientaleSoggetti: 24 soggetti divisi in due gruppi “giocolieri” e “non – giocolieri”

studiati per 3 e 6 mesi Dopo 3 mesi si notano differenze significative tra i due gruppi Dopo 6 mesi senza esercizio

le differenze sono assai meno evidenti!

Invecchiamento e perdita neuronale

Le modificazioni, ossia perdita materia grigia,

sono legate all’invecchiamento

Sopra gli 85 anni il 50% dei soggetti presenta demenza (mancanza)

Ma la demenza non è un processo fisiologico

Alcuni inventano strategie per vincere anche da anziani

Strategia

Roberto Cabeza et al. NeuroImage 17, 1394–1402 (2002)

Non cercare di competere con i

più giovanima creare altri

centri che portino a una

modifica e a una

specializzazionedi “nuove” zone

cerebrali

Diagnosi dell’Alzheimer

“…non vi è una diagnosi definitiva della malattia di Alzheimer se non dopo una biopsia cerebrale oppure un’autopsia…”

Storia clinica del paziente (fattori genetici) Analisi del liquido cefalorachidiano (marker) Test di capacità cognitiva (MMSE, Blessed

Dementia Scale, …) Follow-up (perdita progressiva della memoria,

delle abilità spaziali, del movimento, …) Parametri anatomico-funzionali

Progressiva scomparsa della materia grigia e sua sostituzione da parte del liquido cefalorachidiano

Analisi RMIMisura del diverso grado di atrofia del cervello

differenziazione statistica della “simmetria”

Diagnosi precoce

I medici vorrebbero un “parametro significativo”demarcazione delle scatole ippocampali

Perché l’ippocampo?

C’è una convincente “evidenza” che un processo degerativo dell’ippocampo

che sembra essere associata alla perdita della memoria

avvenga nella fase

iniziale della

malattia di

Alzheimer

Segmentazione automatica ippocampo

Permette ai neurologi di ottenere rapidamente informazioni preziose

Scatole ippocampaliUna scatola ippocampale è un VOI di 30 x 70 x 30 voxel estratto da una RMI orientata

“alla Ohnishi” (ippocampo con l’asse antero-posteriore disposto orizzontalmente )

L’estrazione della scatola ippocampale rappresenta un passo sostanziale verso la

segmentazione vera e propria dell’ippocampoPermette indagini sul livello di atrofia delle strutture adiacentiConsente notevoli risparmi sul data storage

e sui tempi di calcolo delle elaborazioni successive all’estrazione stessa

Contenuto delle “scatole”E’ stato messo a punto un algoritmo di ricerca

di scatole ippocampali dalla “popolazione”Si basa su alcuni “esempi” chiamate classi, dei quali i primi sono stati costruiti manualmente e gli altri vengono prodotti

ricorsivamente a partire da questiL’algoritmo è basato su un’opportuna definizione

di distanza tra due scatoleSulla base degli esempi di scatola già disponibili si cerca nella parte ancora non esplorata della popolazione delle RMI

la scatola più vicina a una delle classi

Processo di selezioneSi tratta di un’ottimizzazione a più livelliLa scatola che risulta vincente in questo processo viene aggiunta al database degli esempi e si continua così fino ad esaurire la popolazione intera delle RMI

estraendo in questo modo tutte le scatoleNella ricerca della scatola “candidata” viene eseguita un’ottimizzazione

rispetto a 4 parametri geometrici: 3 associati a traslazioni nelle 3 direzioni dello spazio ed il quarto relativo all’angolo di Ohnishi

Orientamento alla Ohnishi

La demarcazione dell’ippocampo è un processo difficile anche per un neurologo esperto

più semplice per crani nella stessa “posizione”

che formano dei “prototipi statistici” catalogati in una Base di Dati che via via si affina

Determinazione capofila

Sulla base di 79 pazienti (doppio ippocampo)

si è determinata la suddivisione

in classi prototipali

Estrazione delle scatolePer un fissato esempio e una RMI candidata l’algoritmo cerca di estrarre dalla RMI in esame la scatola più vicina all’esempio

in base a una distanza precedentemente definita

Correlazione tra RMI con PET/SPECT/EEG?

Risultati di questo studioDifferenza tra malati di Dementia Alzheimer Type (DAT) e sani (controls) ma molto più importante determinare quale è la sorte (follow-up) dei Mild Cognitive Impairment

Di uno stesso paziente si hanno l’immagine SPECT (PET) di flusso ematico cerebrale

e l’immagine di Risonanza Magnetica (RMI)

L’immagine SPECT è di tipo funzionale e ha bassa risoluzione spaziale

La RMI è di tipo anatomico e ha ottima risoluzione spaziale

Si vuole coregistrare la RMI sulla SPECT per poter migliorare quest’ultima

Piccolo problema è che, per motivi economici, è difficile avere le due modalità coordinate

Coregistrazione immagini

Coregistrare la RMI sulla SPECT (dello stesso paziente) significa generare una nuova RMI campionata con lo stesso passo della SPECT

Problema

SPECT: mappa (2 mm) captazione radiofarmaco

128 x 128 x 80 voxel

RMI: 256 x 256 x 160 voxel passo campionamento 1 mm

Immagine SPECTElevata fissazione del radiofarmaco

a livello corticale (materia grigia)scarsa a livello di materia bianca

e quasi assente nel fluido cefalorachidiano

Effetti di volume parziale (PVE) producono attività laddove non è prevista

da considerazioni farmacocinetiche

Infatti parte del radiofarmaco resta nel circolo sanguigno e dà attività extraencefaliche

(meningi, adenoidi, scalpo)

Ecco perché SPECT/PET utilizzano i falsi colori!

RMIIl segnale è basso o nullo a livello di aria e FCR, intermedio per la materia grigia,

elevato per la materia bianca e per le parti “grasse”

ma le due immagini non sono nella stessa scala!

RMI verso SPECTConcordanza del segnale RMI con quello della SPECT a livello di aria e FCR,

discrepanza invece a livello tissutale

RMI SPECTaria nullo nulloFCR nullo basso (PVE)

materia grigia medio altomateria bianca alto basso

grasso molto alto molto basso

osso medio nullo

CoregistrazioneSi tratta di una sovrapporre differenti modalità di imaging dello stesso pazienteCoregistrare la RMI sulla SPECT significa generare una nuova immagine RMI

campionata al passo della SPECT e tale che i suoi voxel siano in corrispondenza univoca con quelli della SPECT

Esistono molte tecniche di coregistrazioneNoi utilizziamo la strategia di ottenere dalla RMI originale un’immagine modificata

che simuli una SPECT mediante opportuno cambiamento dei valori dei voxel della RMI

Operazioni necessarieSulla RMI originaria sono eseguite le seguenti

operazioni:1) taglio/abolizione della saturazione del

“grasso”2) scalp-editing (estrazione dall’immagine della

sola parte encefalica)3) aggiunta alla parte encefalica del 20-30%

dell’immagine extraencefalica per simulare l’attività SPECT in sede extraencefalica

4) inversione del rapporto di segnale tra materia grigia e materia bianca

5) smoothing Gaussiano (FWHM = 11 mm) per simulare la risoluzione spaziale della SPECT

RMI prima dello scalp edinting

immagine vista nelle tre

proiezioni

RMI dopo lo scalp editing

aggiunta della parte encefalica

Dopo lo scalp editing

inversione del segnale bianco/grigio

Filtraggio gaussiano

RMI simulante la SPECT

SPECT reale originaria

L’immagine modificata risulta ora idonea per l’applicazione della massimizzazione tramite uso del Cross Correlation Coefficient con la SPECT

Trasformazione geometricaLa trasformazione geometrica che trasporta la RMI nello spazio della SPECT dipende complessivamente da 9 parametri

Poiché il passo di campionamento della RMI e della SPECT sono differenti

la trasformazione geometrica dipende anche dai valori dei 3 parametri di scala

lungo gli assi coordinati

Di solito questi sono noti dall’header DICOM quindi il problema di ottimizzazione

richiede di trovare solo 6 parametri

Cross Correlation CoefficientRisolvendo il problema della massimizzazione del CCC si individua una trasformazione geometrica che trasporta la RMI nello spazio della SPECT

individuando 6 parametri che definiscono il mapping tra lo spazio RMI e lo spazio SPECT:

3 parametri per le traslazioni lungo gli assi coordinati 3 parametri per le rotazioni (angoli di Eulero ovvero yaw, roll and pitch angles secondo lo slang utilizzato dai piloti da caccia)

… e il gioco è fattoIl problema risulta computazionalmente poco oneroso e la ricerca del minimo alquanto facile

(grazie anche allo smoothing Gaussiano di cui ben conosciamo il valore medio)

La trasformazione geometrica che proietta la RMI nello spazio SPECT richiede il ricampionamento della RMI

ad una risoluzione spaziale inferiore

Ma la risoluzione della RMI è ben conosciuta!

Servono opportuni algoritmi di ricampionamento che evitino artefatti nel risultato

Immagine coregistrata!

RMI

RMI + SPECT

In questo modo abbiamo una corrispondenza univoca tra l’immagine anatomica (RMI) e l’immagine funzionale (SPECT ovvero PET)

SPECT

E ora…. al lavoro!Vogliamo creare un metodo robusto ed efficiente dal punto di vista informatico

per ottenere la segmentazione dell’ippocampo in modo del tutto automatico, distribuibile in rete che accetti MRI da differenti apparati

per poter offrire un parametro in più per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer

Coregistrazione (il più performante possibile)di immagini anatomico-funzionaliAlgoritmi che possano rivelare l’evoluzione della malattia nel tempo* Determinare correlazioni tra le zone cerebrali

Collaborazioni internazionaliADNI

Alzheimer’s Disease Neuroimaging InitiativeProgetto su 5 anni con 800 pazienti seguiti in follow-up (finanziato con 60 Milioni di dollari!!!)

BIRNBiomedical Informatics Research Network

LONI (UCLA) Pipeline processing environment

…. e in Europa?E-ADNI

European ADNI Project

Pipeline

Individuazione dell’ippocampo

Trasformazioni rigide

Differentisagome

ippocampali

Immagini preprocessate

Base di datidelle sagome(Template)

Nuova scatola ippocampale

Coordinate della scatola

Il sistema si affina ad ogni nuovo ippocampo!

Affinamento dell’algoritmo

La segmentazione univoca è il problema: difficile trovare “segmentatori” uniformi!

Scatole ippocampali

Segmentazione fatta da un neurologo “esperto”

Maschere per le singole

scatole

Base di datidelle sagome(Template)

Segmentazione automatica

Si determinano così le maschere che permettono di classificare il grado di atrofia

Maschere “rozze”

Maschera

Processo statistico

Trasformazione deformabile

Maschere delle scatole

Registrazione deformabile

Campi deformabili

Nuova scatola

ippocampale

Scatole ippocampali

Segmentazione ippocampo

Tre categorie:- “normali”- malati (AD)- MCI: Mild Cognitive Impairmentcome evolveranno?

Normali verso ADROC area 86.3%

Evoluzione degli MCIDifferenziazione molto più complicata Dopo 3 anni di follow-up25 [rosso] AD converter 5 [blu] AD non converter rimasti normali

135 Normali 76 ± 6 anni247 MCI 75 ± 7 anni

non è un malato di Alzheimer!

Validazione della forma

Segmentazione manuale [Rosso]

verso quella automatica [Blu] Risultato accettabile!

Analisi di coerenza

Verificare per i differenti gruppi (AD, Converter, Non converter, Sani) se vi sono caratteristiche comuni in zone specifiche

Studio longitudinale

Atrofia fisiologica [blu] verso patologica [rosso]

Migliore sensibilità

Si verifica essere verso i 57 anni!

SommarioL’utilizzo delle immagini strutturali ricavabili dalla Risonanza Magnetica è ormai parte integrante della valutazione clinica

di pazienti con sospetta demenza di Alzheimer

La capacità di rilevare i cambiamenti nei marcatori strutturali e funzionali

(ricavabili da coregistrazioni con PET/SPECT)da pre-clinico a fasi evidenti di malattia di Alzheimer

sta cambiando radicalmente come la malattia viene diagnosticata

e potrà influenzare il suo futuro trattamento

ConclusioneTassi di atrofia di tutto il cervello,

e in particolare dell'ippocampo, sono indicatori sensibili di neurodegenerazione,

e sono sempre più utilizzati come misure di risultati predittivi negli studi di potenziali terapie

che possano limitare (o bloccare?) la malattiaGli algoritmi sviluppati per la segmentazione automatica

(ippocampo, amigdala, nucleo caudato, ...) possono essere utilizzati per altre patologie degenerative (come ad esempio il Parkinson)

RingraziamentiVorrei ringraziare

la Collaborazione Magic-5 coordinata da Piergiorgio Cerello (INFN-Torino)

la Collaborazione MIND coordinata da Andrea Chincarini (INFN-Genova) con i miei colleghi di Genova Piero Calvini, Gianluca Gemme, Paolo Bosco, Luca Rei, Francesco Sensi e Ilaria Solano

i “nostri” neurologi Flavio Mariano Nobili e Guido Rodriguez

Roberto Bellotti dell’Università di Bari …. e tutti voi per avermi gentilmente ascoltato!