Sarcoïdose pulmonaire sévère

Dominique Valeyre

AP/HP, Avicenne, Pneumologie

Université Paris 13, EA2363

SPIF 07 03 09

Sarcoïdose: Formes difficiles (Dc et tt)

Avicenne 01 11 2011

Dominique Valeyre, Université Paris 13, Avicenne, Bobigny

Déclaration de conflits d’intérêts→ Investigateur principal de l’essai de phase II: Centocor (Infliximab) dans la sarcoïdose→ Investigateur principal de l’essai de phase II: Centocor (anti TNF vs anti-IL12 vs placebo) dans la sarcoïdose→ Investigateur principal ou investigateur dans plusieurs essais dans la FPI: INSPIRE (IFN); BUILD 1 et BUILD III (bosentan); CAPACITY (pirfenidone); BIBF (anti-tyrosine kinase); MUSIC (macitentan); membres de plusieurs steering comittees; membre d’un conseil scientifique

Plan de l’exposé

• Introduction

• Diagnostic

• Formes sévères

• Traitement

• Pathogénie

• GSF

Introduction

• Diagnostic– Présentations protéiformes– 80% des cas= typiques ou évocateurs– 20%= Dc difficile: rareté; non spécifique; événement évolutif

• Traitement– 50% des patients à traiter (immédiatement ou de façon

différée) → surveillance jusqu’à la guérison– Importance cruciale d’un tt à mon escient (au bon moment;

avec le bon tt; aux bonnes doses; selon un bon monitoring)– Diversité de la maladie et nombreuses options

• Difficulté à élaborer des recommandations• Importance d’une bonne expertise

• Absence de centre de référence maladie rare

Critères diagnostiques

• Présentation clinique, radiologique et biologique typique ou compatible

• Mise en évidence de granulomes tuberculoïdes sans nécrose caséeuse

• Exclusion des autres granulomatoses

Remarque: l’exigence sur les critères 2 et 3 est d’autant plus forte que le critère 1 est moins typique (DV)

Savoir différencier:

• Sarcoïdose typique confirmée

• Sarcoïdose compatible confirmée: → présentations rares avec éventuellement

une particularité admise par la jurisprudence

• Présentation atypique devant faire exclure le diagnostic malgré les tentations ou trop de rapidité

Présentation typique

• Stade 1 typique latent ou avec uvéite; syndrome de Löfgren; atteinte cutanée; association atteinte thoracique et extra-thoracique

Sarcoïdose compatible mais peu typique à confirmer

• Clinique: – Fièvre (contexte); tableau pseudo-asthmatique; syndrome cave

supérieur• Radiologique

– ADP ou atteinte pulmonaire unilatérale– Images en plages ou VD prédominant– Cavitations– Compression GG

• Biologique– Absence de lymphocytose au LBA; rapport CD4/CD8 < 1; RCT +

• Pathologie: GNS• LE TABLEAU PEU TYPIQUE EST CONFORME A LA

JURISPRUDENCE• Autres critères: diagnostiques sont à remplir scrupuleusement;

intérêt de certains résultats (TDM; LBA; ECA>2N; anomalies calciques; PET); confirmation lors de l’évolution

Difficultés Dc liées à l’histoire naturelle de la sarcoïdose

• Risque de défaut diagnostique (on ne pense pas à la sarcoïdose)– Manifestation isolée peu fréquente (ORL;

neuro et en particulier moelle épinière)

• Risque d’excès diagnostique– Même si la sarcoïdose est confirmée, tout

événement évolutif n’est pas nécessairement lié: nécessité d’adapter l’investigation

Présentation atypique devant faire rejeter le diagnostic

• Epidémiologie: exposition au Be• Clinique: fièvre en dehors d’un cntexte précis• Imagerie: ADP médiastinales atypiques;

micronodulation « hématogène » ou centrolobulaire; signe du halo; épaississement secondaire d’une cavitation

• Biologie: hypogammaglobulinémie; hyperCa++ non réactive à 20 mg/j prednisone

• Pathologie: nécrose caséeuse ≠ nécrose fibrinoïde• Traitement: modification de la sensibilité au tt:

augmentation du seuil de réponse• Distinguer: sarcoïdose + association morbide

(aspergillose; MNT, lymphome; cancer etc…) vs autre diagnostic

Evolution et formes sévères

SARCOIDOSIS

Spontaneous healing < 12-36 months

Treatment required

1/2

1/2

Healing

Chronic course> 36 months

DeathSequelae

- Black race- Onset > 40 years old- Chest-x ray stage III-IV- Involvement of CNS, heart, lupus pernio, chronic uveitis, chronic hypercalcemia, nephrocalcinosis, bone

0.8-5%10-20%

- Chest-x ray stage I- Erythema nodosum, acute uveitis

Pulmonary fibrosis ++Heart, CNS

Incidence of death in sarcoidosis Systematic records

• The health improvement network (THIN) (computerised longitudinal primary care database) (UK)*– Mortality rate ≈ 2.1 x comparison cohort (with age and for

males)

• Registry of the County of Uppsala (Sweden)** – At least 24% of deaths due to sarcoidosis

• National Center for Health Statistics from death certificates (USA)***– 64% of deaths due to sarcoidosis– Mortality rate for women (+30-40%) and for Blacks (x10)– Maximal mortality rate is observed at a younger age in

Blacks (35-54 yrs) than in Caucasians (>55 yrs)

*Gribbin 2006; **Hillerdal 1984;***Gideon 1996

Factors predictive of death in intrathoracic sarcoidosis

• Death of pulmonary cause occurs only in Stage IV patients*

• Vital capacity <1500 ml*

• FEV1<50% → x 4.2 mortality risk**

• Gender or old age at presentation are not predictive of death**

*Baughman 1997; **Viskum 1993

Causes of death in sarcoidosis

Lung involvement

65-87%; except in Japan

Pulmonary fibrosis/cor pulmonale +++

Hemorrhage

Other localizations

Heart: 14%; 33%; 77%*

CNS: 9%

Liver: 9%

Baughman,1997; Gideon 1996; *Iwai 1993; Huang 1981; Chappell 2000; Hillerdal 1984; Silzbach 1974;Neville 1984; Viskum 1993; Mayock 1963

0 5 10 15 20 25

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

S u

r v

i v

a l

Patients with Stage IV sarcoidosis

Controls

p=0.013

Time, years

Nardi, soumis 2010

Survie en cas de stade IV

• PH : factor of bad prognosis in sarcoidosisPatients wait listed for transplantation Shorr, Chest 2003

PH and sarcoidosis: survival in various contexts

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120

Survival

Months

Survival : 73.5 % and 59% at 2 yrs et 4 yrs

PH as cause of 4/7 deaths

Nunes, Thorax 2006

Résistance tt

TVO

Stade IV

HTP

Sarcoïdose pulmonaire sévèreFormes particulières

Cavitations+/-Aspergillome

Sarcoïdose stade IVPatterns TDM et profil EFR

Baughman 2001; Ianuzzi 2007; Abesehra AJR 2000; Nardi 2009, soumis

Fréquence: 5.5% au Dc et 10% lors suivi

Complications HTP* Aspergillome* Pneumothorax Infection mycobacterienne Pneumonie Embolie pulmonaire Insuffisance respiratoire aigüe Localisations extraP sévère

% 30%11%9%9%7%6%6%

31%

Traitements Corticoïdes Immunosuppresseurs OLD

 94% 37%12%

Issue Transplantation Décès “Guérison”

 3.5%11.3%19%

* 10 patients ayant à la fois HTP et aspergillome

Nardi, 2010 soumis

Septal veins intimal occlusive fibrosis: 5/5

n=5 (pulmonary explants)Chronic hemosiderosis:

5/5 Alveolar

Haemorrhage Iron deposts in the

elastic layer

Nunes, Thorax 2006

MVO

• Prévalence 5-74%

• Disproportionnée

• Mécanismes –Destruction of the capillary bed by lung fibrosis–Hypoxaemia–External compression of pulmonary arteries–Portal hypertension due to sarcoid liver localization–Specific vascular involvement (69 -100 %)

• Venous involvement is predominant by far:Venous involvement: 92%, exclusive: 61%Mixed involvement: 31% Exclusive arterial involvement: 8%Rosen, Arch Pathol Lab Med 1977

Sarcoïdose et HTP

Sarcoïdose cavitaire

• ~4% des cas de sarcoïdose• Phénotype:

– chronique; 50% stade IV;– évolutivité; x-viscérale; – sévérité; traitement >12 mois

• Complications: 35% des cas– hémoptysies; – aspergillome; – autres surinfections;– pneumothorax

Hours Medicine 2007

Aspergillome

• Hemoptysis• Poor survival• Stage IV• Variable prevalence• Environemental factors ?

Tomlinson 1987; Wollschlager 1984; Israel 1982; Jones 1999

Airflow obstruction

• Multiple mechanisms of A.O. for the same patient

• Investigations: PFT; CT; endoscopy• Frequent main mechanisms

– Bronchial distorsion (stage IV)– Bronchial granulomatosis (stage I–

III)• Less frequent mechanisms

– Bronchial compression by Adenopathies– Localized bronchial stenosis (stage I-III)– Distal bronchiolitis– Airways hyperreactivity– Bronchomalacia

Naccache JCAT 2008

SE T1 gadolinium avant et après traitement CS

Dumas JL Radiology 2000

Sarcoïdose médullaire

Bradley, Sarcoidosis Vasc Int Lung Dis 2006; 23: 58-65

● Syndrome médullaire svt associé à syndrome lésionnel● Volontiers inaugurale et isolée● Séquelles fréquentes

T1 T2 T1 gado

Sarcoïdose naso-sinusienne

Aubart, Medicine 2006; Meybeck Rev Mal Respir 2004; Zeitlin Am J Thinol 2000

1.6% des casIsolée initialement (20%)Chronicité: 67%>15 ansLocalisations sévères (lupus pernio, SN, œil, cœur)Traitement difficile

a b

c

Sarcoïdose cardiaque

● 2ème cause de mortalité● Manifestations:-Troubles conduction (BBD+++)- TV/ESV- Dilatation VG- Mort subite● Maladie focale ou multi-focale● Excellente réponse tt

Chapelon Medicine 2004

Sarcoïdose rénale

● 1.5% des cas; M/F● créatininémie; anomalies discrètes du culot U ● atteinte initiale ou différée (20%)● atteintes MP et extraP typiques● hypercalcémie=32% (50% l’été)● fièvre initiale 20%● réponse +++ prednisone● évolution chronique ● amélioration incomplète fonction rénale (66% eGFR<60mL/mn/1.73m2) ● réponse finale prédite par réponse à 1mois● réponse inversement corrélée / score fibrose

Mahévas, Medicine 2009

Sarcoïdose et ITP

• Travail multicentrique du GSF de la SPLF• > 20 cas• ITP

– Initialement sévère– Réponse au nouveau management recommandé

pour ITP primaire– Sarcoïdose polyviscérale chronique

• Association vs partie intégrante?

Resistance to corticosteroids

• Rare → need to eliminate diagnostic errors– TB or other infections; CBD; lymphomas

• Lung fibrosis • Non compliance +++• Insufficient dose or association with an

enzymatic inducer like rifampicine• True resistance to corticosteroids

– Actual prevalence?– Second line treatments– MDR cases (including resistance to infliximab)

Prise en charge thérapeutique

Médecine fondée sur les « preuves »

Traitements « spécifiques »

Traitements d’organes

Transplantations

Prévention et information

Perspectives

Traitement fondé sur les preuves

Essais contrôlés vs placebo• Corticothérapie générale* (n=4)• APS* (n= 1)• CSI* (n=6)• Méthotrexate (épargne) (n=1)• Etanercept et OPH (n=1)• Infliximab* (n=1)• Infliximab et localisations

extrapulmonaires (n=1)

Remarques• Impossibilité éthique de

priver les cas sévères de tt→ biais +++ sélection dans les

essais

• Disparité de la maladie– Groupes homogènes– Nécessité de Scores validés

• Effet étayé individuellement par suspension/reprise Tt

D Valeyre et V Cottin in « La pneumologie fondée sur les preuves », Margaux orange, 2008

*localisations pulmonaires

Indications de la corticothérapie

Atteintes extraPSNC et PŒil résistant tt

localCoeurNS et larynxReinPeau (sévère)Ca++AEG etc…

Atteinte pulmonairePoumon /EFRPoumon (Rx)Stade II/III >6

mois Stade IV actif Sténoses br.HTP

CS: dose? quand? pour quelle durée?

• L’enjeu– Urgence ? (NORB; cœur; SNC; rein etc…)

• Dose– 1/3 à 1mg/kg/24h– Bolus méthylprednisolone: OPH grave, SNC, rein? Résistance à

tous les traitements • Quand

– Immédiatement ou après recul → nouvelle atteinte; progression (poumon +++)

• Durée→ = ou >12 mois→ ne pas poursuivre si inefficace→ > 12 mois: si rebond; phénotypes chroniques (SNC…)

APS et IS: dans quelles circonstances

• Molécules– Méthotrexate 10/15/20 mg/sem per os ou IM– Azathioprine 150mg/j– Cyclophosphamide en bolus– Leflunomide 10/20mg/j– Mycofénolate mofétil

• IndicationsRésistance aux CS/CI/mauvaise tolérance/ épargne/

phénotypes chroniques sévères

• Efficacitéf(localisations); délai de réponse > CS (3 → 8 mois)Lupus pernio → thalidomidePeau, hypercalcémie; poumon → APSMuscles → méthotrexate

Critère d’évaluation principal

→ CVF (% préd) à 24 semaines

Baughman et al. Am J Respir Crit Care Med, 2006

Infliximab et sarcoïdose

Traitements d’organes

• Poumon– OLD et O2 ambulatoire; antifongiques; embolisation

artérielle bronchique; résection d’aspergillome; traitements « asthme »; diurétiques; anticoagulants; anti-HTP

• Cœur– EES; antiarythmiques; IEC; β-bloquants; défibrillateurs

implantables

• SNC– Antiépileptiques; dérivation ventriculaire; psychotropes; prise

en charge psychologique

• Rein– antiHTA; IEC???

• Endocrino– Substitution souvent définitives

Pathogénie• Facteurs génétiques prédisposant: BTNL2

• Facteurs environnementaux et/ou infectieux– BPC

• T régulateurs (PHRC)

• Troubles du métabolisme calcique

• Phénotypes cliniques– Génétique/étiologie– Granulomatose +/- diffuse ; atteinte d’organe +/-

prononcée; fibrogénèse

Conclusion

La sarcoïdose → est une maladie rare (prévalence 5-20/100 000)*

→ soulève de difficiles problèmes thérapeutiques dans un quart des cas.

La sarcoïdose est mal connue et insuffisamment prise en charge dans beaucoup de Centres où un préjugé erroné prévaut encore sur sa bénignité.

Il faut améliorer la prise en charge pour réduire les pertes de chance des patients.

Baughman RP, Sarcoidosis, 2006

• Remerciements:→ Equipe « thorax » d’Avicenne, AP/HP: H Nunes,

JM Naccache, D Bouvry, Y Uzunhan (Pneumologie); M Brauner et PY Brillet (Radiologie); M Kambouchner (Pathologie); E Martinod, A Seguin, MD Destable (chirurgie thoracique); C Planès (Université Paris Nord, EA 2363)

→ GSF (groupe de travail de la SPLF): nombreux travaux et projets cliniques

→ Equipes de recherche correspondantes: A Calender et Y Pacheco (transmission génétique des formes familiales); G Miyara, G Gorochov et Z Amoura (T Régulateur); JF Bernaudin (fibrogénèse pulmonaire); M Mahevas; GenPhenSar (Pr J Müller-Quernheim)

GSF (1)• Groupe de travail multidisciplinaire officiel de

la SPLF: sarcoïdose + granulomatoses sarcoid-like (BPC; DICV; médicaments)– > 10 disciplines (surtout P et MI)– Chercheurs (génétique; biol mol et cell; immuno;

épidémio; microbiologiste, méthodologiste)– Toutes les régions; TOM-DOM; pays

francophones et autres– Moyens: locaux; frais; « PNDS » soutenu par

SPLF

GSF- réalisations/objectifs

• Recherche– 1 PHRC en cours: transmission génétique des

formes familiales (plvt de 50/100 familles)– 3 PHRC soumis: tt sarc rein (3 sociétés);

réhabilitation dans stade IV; vaccination antigrippe– Nbreuses études cliniques retro et prospectives

• « PNDS »: en cours avec HAS

• Relations avec Association Sarcoïdose infos

• Projet de plate-forme

Iannuzzi et al. N Engl J Med 2007

Noor et Knox. Clin Dermatol 2007