sarkoidoza

Dr med. Wojciech Piotrowski

Klinika Pneumonologii i AlergologiiUM w Łodzi

CHOROBY ŚRÓDMIĄŻSZOWE

O znanej przyczynie

Idiopatycznezapalenie

pęcherzyków płucnych - IIP

Choroby ziarniniakowe

INNE

idopatycznewłóknienie płuc - IPF/UIP

INNE

NSIP DIP

AIP

COP (BOOP)

RB-ILD

LIP WJ

Pio

trow

ski

ATS/ERS 2002

SARKOIDOZA-DEFINICJA

Przewlekła choroba ziarniniakowa o nieznanej etiologii, obejmująca przede wszystkim węzły chłonne (w szczególności wnęk płucnych) i miąższ płuca ale również inne narządy. Cechą typową jest tendencja do samoistnych remisji i nawrotów.

ATS Statement on sarcoidosis. 1999

WJ

Pio

trow

ski

EPIDEMIOLOGIA - zapadalność

Szwecja 60/100.000/rok Północna Europa

5-40/100.000/rok Japonia 1-2/100.000/rok USA (afroamerykanie)

35/100.000/rok USA (biali) 11/100.000/rok Polska 10/100.000/rok

EPIDEMIOLOGIA - cd

Początek zwykle przed 50 rokiem życia

Szczyt zachorowań 20 – 39 rok życia

Niewielka przewaga kobiet

EPIDEMIOLOGIA – zmienność przebiegu w zależności od populacji

Północna Europa – częściej młodzi, z. Löfgrena, lepsze rokowanie

Północna Europa – u kobiet dwa szczyty zachorowań: 25-29 i 65-60 rok życia

USA (afroamerykanie) – późniejszy początek, gorsze rokowanie odległe, większy odsetek postaci pozapłucnych

Japonia – wysoki odsetek sarkoidozy serca

Etiologiai

patogeneza

WJ

Pio

trow

ski

Predyspozycjagenetyczna

Czynnikiśrodowiskowe

CHOROBA

Sarkoidoza rozwija się u osób o bliżej nieokreślonej predyspozycji genetycznej w wyniku pobudzenia

układu immunologicznego przez zakaźne lub niezakaźne czynniki („czynnik sarkoidalny”) pełniące

rolę słabo-degradowalnych antygenów

WJ Pio

trow

ski

APC TH4Ag

HLA TCR

V

J

JD

V

WJ

Pio

trow

ski

Zjawiskiem zapoczątkowującym odpowiedź immunologiczną

jest kontakt antygenu z komórką prezentującą antygen (APC -

komórki dendrytyczne). Kluczową rolę w prezentacji antygenu

limfocytom Th4 odgrywa układ zgodności tkankowej (HLA).

MHC a sarkoidoza HLA-B8 (postać ostra) HLA-DRB1, DQB1 HLA-A1, -B8, -DR3 (korelacja pozytwna) HLA-B12, -DR4 (korelacja negatywna) HLA-B22 (postać rozsiana, pop. włoska) HLA-DR17 (pop. Skandynawska, dobre

rokowanie) HLA-DR15, -DR16 (pop. Skandynawska,

przewlekłość) HLA-DRw52 (choroba ograniczona, Japonia) HLA-DR5J (przewlekłość, Japonia)

WJ

Pio

trow

ski

HLA-DR jako czynnik rokowniczyBerlin et al. Am J Respi Crit Care Med. 1997

0.0 2.5 5.0 7.5 10.00

10

20

30

40

50

60

70HLA-DR15HLA-DR17HLA-DR14

LATA

% p

acje

ntów

WJ

Pio

trow

ski

Podstawową cechą zapalenia w sarkoidozie jest tworzenie ziarniny. Jest to reakcja na nieznany antygen, którego

fizjologicznym celem jest jego lokalizacja, ograniczenie zapalenia

i ochrona sąsiadujących tkanek

Główne cytokiny odpowiedzialne za tworzenie ziarniny to:

IFN-TNF-IL-12IL-18

Th1:INFIL-2

Th2:IL-4IL-5

IL-10

SARKOIDOZA

Makrofagi – IL-12Komórki dendrytyczne

WJ

Pio

trow

ski

Przewaga cytokin

produkowanych

przez limfocyty Th1 sprzyja

promowaniu zapalenia

ziarniniakowego

MAKROFAGI

TNF-

„czynnik sarkoidalny”

Th0makrofag

IFN-

IL-12IL-6

IL-6IL-1

TNF-sIL-2R

TGF-

BAL

TNF-IL-2

ziarn

inia

ki

ziarn

inia

ki

IL-1TNF- ACE

MIP-1MCP-1

IL-8RANTESIP10

Th1

CD4+

WJ

Pio

trow

ski

Rolę limfocytów CD4+ w zapaleniu ziarniniakowym

ilustrują obserwacje kliniczne.

HIV a sarkoidoza. Infekcja HIV ze znacznie obniżoną

populacją CD4+ łagodzi lub wygasza objawy wcześniejszej sarkoidozy

Występowanie sarkoidozy (de novo lub nawroty) u pacjentów z AIDS po kuracji HAART, której efektem jest wzrost CD4+ > 200 komórek/l

WJ

Pio

trow

ski

TGF-PDGFIGF-1

GM-CSF

MakrofagiKomórki tuczne

fibroblasty

ECM

Th1 Th2

IL-4,-5,-6,-10,-13

WJ

Pio

trow

ski

U 5-10% chorych na sarkoidozę dochodzi do włóknienia płuc. Przesunięcie równowagi Th1/Th2 w kierunku Th2 związane jest z produkcją cytokin o działaniu profibrogennym.

WJ

Pio

trow

ski

Włóknienie może być wynikiem nadmiernej aktywności metaloproteinaz (np. MMP-8 i MMP-9) co przy braku kompensacyjnego wzrostu aktywności tkankowych inhibitorów metaloproteinaz (np. TIMP-1) może

prowadzić do degradacji elementów macierzy pozakomórkowej i remodelingu.

TIMP-1, -2 MMP-8MMP-9

destrukcja

nieprawidłowe

procesynaprawcze

włóknienie

WJ

Pio

trow

ski

Makrofagi pęcherzykowe stymulowane cytokinami wydzielanymi przez limfocyty Th1 produkują

fibronektynę i CCL18 (CC motif ligand 18), chemokinę, która stymuluje fibroblasty do zwiększonej produkcji

kolagenu. Kolagen stymuluje zwrotnie produkcję CCL18, co prowadzi do wytworzenia mechanizmu błędnego koła i

promocji włóknienia.

włóknienie

Th1

IL-2IFN-

AM

CCL18

kolagen

fibroblasty

Sarkoidoza jako choroba zakaźna

Sezonowość

Zbieżność czasowa i przestrzenna zachorowań

Występowanie u pracowników służby zdrowia

Sarkoidoza po transplantacji

WJ

Pio

trow

ski

Potencjalne czynniki etiologiczne

infekcyjne nieorganiczne

organiczne

Wirusy (herpes, EB, retrovirus, coxackie B, CMV, HCV)Borrelia burgdorferiPropionibacterium acnesMycobacterium tuberculosis i inneMycoplasma

Glin (Al)Cyrkon (Zr)Talk

Pyłki sosny (??)Glinka

WJ

Pio

trow

ski

Rozpoznaniei

monitorowanie

WJ

Pio

trow

ski

Klasyfikacja radiologiczna

0 O– prawidłowe RTG

I O– poszerzenie wnęk płucnych

II O – wnęki + zmiany rozsiane

III O – tylko zmiany rozsiane

IV O – nieodwracalne zwłóknienie

WJ

Pio

trow

ski

WJ

Pio

trow

ski

Stopień I

WJ

Pio

trow

ski

Stopień II

WJ

Pio

trow

ski

Stopień III

Zespół Löfgrena

Zapalenie stawów (Arthritis) Rumień guzowaty (Erythema nodosum) Adenopatia wnękowa

U wielu chorych również gorączka, stany podgorączkowe, obrzęki

Występuje u 9-34% pacjentów (zmienność zależna od pochodzenia)

WJ

Pio

trow

ski

Rumień guzowaty (erythema nodosum) to zapalenie przegród w podskórnej tkance tłuszczowej (panniculitis). Występuje w

postaci bolesnych guzów, najczęściej na przedniej powierzchni goleni, wyprostnej części przedramion i

grzbietowej części stóp.

WJ

Pio

trow

ski

WJ

Pio

trow

ski

Rumień guzowaty nie jest zmianą swoistą dla sarkoidozy. Sarkoidoza może być przyczyną

około 25% tego typu zmian skórnych.

Przyczyny rumienia guzowatego

CzęsteIdiopatyczny (do 55 %)Infekcje (paciorkowcowe zapalenie gardła – 28-48 %, mycoplasma, chlamydia, TBC i inne mykobakteriozy)Sarkoidoza (11-25 %)LekiCiąża Zapalenia jelit

RzadkieInfekcjeWirusy - herpes simplex, EBV, wirusy zapalenia wątroby B i C, HIVBakterie - Yersinia sp., Campylobacter sp., riketsje, Salmonella sp., Bartonella sp., kiłaPasożyty – amebiaza, gardiazaGrzyby – histoplasmosis, coccidioidomycosisRóżne – chłoniaki, inne nowotwory

WJ

Pio

trow

ski

objawy ogólne sarkoidozy

Większość przypadków wykrywana przypadkowo – przebieg bezobjawowy

Osłabienie ogólne Nocne poty Utrata masy ciała Stany podgorączkowe

WJ

Pio

trow

ski

objawy ze strony układu oddechowego w

sarkoidozie Większość chorych nie zgłasza żadnych

objawów

Przewlekły kaszel Nawracające zapalenia oskrzeli Duszność, upośledzenie tolerancji

wysiłku Ucisk, dyskomfort w klatce piersiowej

WJ

Pio

trow

ski

Należy dążyć do potwierdzenia rozpoznania badaniem histopatologicznym. Jednakże o ostatecznym rozpoznaniu decyduje całość

obrazu (klinika, badania obrazowe, biochemiczne). Ziarniniak bez cech

serowacenia nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem sarkoidozy !

sarkoidoza

grzybica

TBCciało obcetrąd

bru

celo

za

borelioza

z. Wegenera

nieserowaciejące ziarniniaki

WJ

Pio

trow

ski

WJ

Pio

trow

ski

Ziarnina sarkoidalna złożona jest z komórek olbrzymich i nabłonkowatych (są to makrofagi zmienione morfologicznie i czynnościowo). Skupiska tych komórek

otoczone są limfocytami.

Typowe miejsca pobierania materiału do

badania histopatologicznego

Płuco (bronchoskopowa transbronchialna biopsja obwodowa)

Płuco (wideotorakoskopia, biopsja otwarta) Oskrzela Zmiany skórne (z wyjątkiem rumienia

guzowatego) Stare blizny Śluzówki (np. jamy ustnej) Obwodowe węzły chłonne Węzły chłonne śródpiersia (mediastinoskopia)

WJ

Pio

trow

ski

transbronchialna biopsja obwodowa płuca

transbronchial (peripheral) lung biopsy - TBLB

Daje około 85 % prawidłowych rozpoznań

Polega na pobraniu małego fragmentu płuca z dostępu przez obwodowe oskrzele

Około 5 % powikłań (odma, krwawienie)

Zanim zaproponujesz pacjentowi diagnostykę inwazyjną, zawsze wcześniej oceń, czy materiał do badania mógłby być pobrany z łatwiej dostępnych miejsc np. błona śluzowa oskrzeli, zmiany

skórne, błony śluzowe, obwodowe węzły chłonne.

ciupa4

WJ

Pio

trow

ski

Biopsja oskrzeli wykonana podczasbronchofiberoskopii pozwala uzyskać 50 – 60 %

prawidłowych rozpoznań. Typowe zmiany to: guzki, tarczki imiotełkowate poszerzenia naczyń.

Często błona śluzowa jest makroskopowo nie zmieniona

Sarkoidoza skóry

25-35% pacjentów Erythema nodosum-10

% Lupus pernio Plamki, grudki, tarczki

WJ

Pio

trow

ski

SARKOIDOZA OKA

Narząd wzroku zajęty u 25-80% chorych Zapalenie przedniego odcinka (anterior uveitis) –

65% zmian w narządzie wzroku Chronic anterior uveitis prowadzi podstępnie

do jaskry i utraty wzroku Acute anterior uveitis jest najłagodniejszą postacią

sarkoidozy oka, o dobrym rokowaniu Zmiany w tylnym odcinku oka u 30% chorych z

sarkoidozą oka, często współistnieją z sarkoidozą OUN

Każdy pacjent chory na sarkoidozę musi być okresowo badany okulistycznie. Badanie musi obejmować ocenę w lampie szczelinowej, ostrość wzroku, pole widzenia, ocenę dna oka, badanie ciśnienia śródgałkowego.

SARKOIDOZA SERCA Może być przyczyną nagłego zgonu Każdy niepokojący objaw, odchylenie

w badaniu serca i w EKG wymaga wdrożenia pełnej diagnostyki kardiologicznej i obrazowej

Ziarniniaki i blizny w wolnej ścianie lewej komory, przegrodzie m-komorowej i układzie bodźco-przewodzącym

Możliwe objawy: niewydolność serca, tachyarytmia, bradyarytmia, omdlenia, zatrzymanie krążenia

Inne lokalizacje pozapłucne Wątroba (10% nieprawidłowe próby wątrobowe, często

bezobjawowa, 60% pacjentów z zajęciem wątroby ma objawy ogólne)

Śledziona do 15%

Układ nerwowy (OUN 25% w badaniach autopsyjnych, 10% objawy neurologiczne, najczęściej porażenie nn. czaszkowych, u 74% objawy neurologiczne wyprzedzają rozpoznanie sarkoidozy)

Hyperkalcemia i nerki (hyperkalciuria – 40%, hyperkalcemia – 11%, kamica -10%)

Kości i stawy – często bezobjawowe

Ziarniniaki mogą powstać praktycznie w każdym narządzie

WJ

Pio

trow

ski

Trafność rozpoznań u chorych bez

rozpoznania histo-patologicznego

STOPIEŃ I – 98 %STOPIEŃ II – 89 %STOPIEŃ III – 52 %STOPIEŃ IV - ?

WJ

Pio

trow

ski

Rozpoznanie opiera się na potwierdzeniu zgodności obrazu klinicznego i radiologicznego z

rozpoznaniem histopatologicznym

BAL: CD4/CD8 > 3.5

Czułość 53 %Swoistość 94 %

WJ

Pio

trow

ski

Płukanie oskrzelowo-pęcherzykowe wykonane podczas bronchofiberoskopii zwykle wykazuje znaczne zwiększenie

odsetka limfocytów. Zwiększony stosunek CD4:CD8 pozwala na różnicowanie z innymi postaciami limfocytarnego

zapalenia pęcherzyków płucnych

Badania wstępne Wywiad B.fizykalne RTG Spirometria + DLCO Morfologia Ca (surowica, mocz), ALT, AST, AP, kreatynina,

mocznik Mocz EKG Okulista OT

WJ

Pio

trow

ski

Wskazania do CT (HRCT)

Nietypowy obraz radiologiczny

Powikłania (rozstrzenia, aspergiloza, włóknienie, rozedma z pociągania, infekcje, nowotwory)

Prawidłowe RTG przy podejrzeniu choroby

WJ

Pio

trow

ski

BADANIA CZYNNOŚCIOWE W SARKOIDOZIE

Duży odsetek chorych nie ma zaburzeń w badaniach czynnościowych, nawet gdy badania obrazowe wykazują duże zmiany.

W spirometrii najczęściej restrykcja.

Sarkoidoza należy do nietypowych chorób śródmiąższowych, ponieważ u niektórych chorych może być obecna obturacja (6%). Nadreaktywność oskrzeli można wykazać u 20%.

Badanie dyfuzji dla CO (DLCO) jest bardzo cennym narzędziem w monitorowaniu postępu choroby.

WJ

Pio

trow

ski

Tomografia komputerowa wysokiej rozdzielczości

HRCT Rozsiane zmiany drobnoguzkowe Pogrubienie przegród

międzyzrazikowych Zmiana architektury Pseudoguzy

Inne (plaster miodu, rozstrzenia, cysty, nacieczenia)

WJ

Pio

trow

ski

WJ

Pio

trow

ski

monitorowanie

Przez co najmniej 2 lata Stopień I co 6 m-cy Stopień II co 3-6 m-cy Jeżeli leczony – do 3 lat po

zakończeniu leczenia Postaci przetrwałe – co najmniej 1 x

w roku przez kilka (?) lat

WJ

Pio

trow

ski

Jak monitorować

PODSTAWOWE: Objawy Badanie

przedmiotowe RTG Spirometria (z

DLCO)

DO ROZWAŻENIA: HRCT BAL SACE Ca (surowica,

mocz) Scyntygrafia

WJ

Pio

trow

ski

Enzym konwertujący angiotensynę

SACE

ACE jest produkowany przez komórki ziarniny

Nie jest swoisty dla sarkoidozy Wysokie stężenia u 60% chorych Pozytywna wartość predykcyjna – 84% Negatywna wartość predykcyjna – 74% Wykazano polimorfizm genu ACE

WJ

Pio

trow

ski

Zaburzenia gospodarki wapniowej

Komórki ziarniny są źródłem aktywnej witaminy D3

Hyperkalciuria u 40% Hyperkalcemia u 11% Kamica nerkowa u 10% Stężenie wapnia w surowicy i dobowe

wydalanie wapnia z moczem mogą służyć do monitorowania przebiegu choroby

WJ

Pio

trow

ski

Inne parametry biochemiczne

sIL-2R (surowica) – Grutters, 2003 TNF- (BAL, plwocina indukowana) –

Moodley, 2000 MCP-1 (BAL, surowica) – Suga, 1999 ACE (surowica) CRP (surowica) SAA serum amyloid A (surowica) Immunoglobuliny (surowica) – Catagay,

2003

WJ

Pio

trow

ski

Leczenie

WJ

Pio

trow

ski

Wskazania do systemowych GKSsarkoidoza pozapłucna

Sarkoidoza sercaNeurosarkoidozaSarkoidoza oka (z wyjątkiem

uveitis anterior acuta)Hyperkalcemia

WJ

Pio

trow

ski

Wskazania do systemowych GKSsarkoidoza płucna

Progresja radiologiczna Postępujące zaburzenia w

badaniach czynnościowych Ciężka objawowa sarkoidoza

WJ

Pio

trow

ski

Cechy kliniczne związane z progresją/przewlekłym

przebiegiem

Lupus pernio Chronic uveitis Wiek > 40 lat Przewlekła

hyperkacemia Kamica nerkowa Rasa czarna

Postępujące zmiany płucne

Zmiany w śluzówce nosa

Torbiele kostne Neurosarkoidoza S. Serca Przewlekła

niewydolność oddechowa

WJ

Pio

trow

ski

Spontaniczne remisje !

IO 55 – 90%

IIO 40 – 70 %

IIIO 10 – 20 %

IVO 0 %

WJ

Pio

trow

ski

Bez leku

GKS

LATA WJ

Pio

trow

ski

Wpływ leczenia na naturalny przebieg choroby

Sarkoidoza - zasady leczenia GKS

Dawka wstępna (prednizon) 20 – 40 mg/dobę

Ewaluacja po 1 – 3 m-cach

Jeżeli odpowiedź pozytywna: docelowo 5 – 10 mg/dobę

Jeżeli negatywna rozważyć leczenie alternatywne

Minimalny czas leczenia: 12 miesięcy

Większe dawki w neurosarkoidozie i sarkoidozie serca

WJ

Pio

trow

ski

LECZENIE ALTERNATYWNE

Leki immunosupresyjne: metotreksat, cyklofosfamid, azatiopryna i inne

Brak dobrych badań klinicznychByć może skuteczne w niektórych postaciach sarkoidozy pozapłucnejMogą być stosowane jako leki zmniejszające zapotrzebowanie na steroidy

hydroksychlorochina Brak dobrych badań klinicznychByć może skuteczne w niektórych postaciach sarkoidozy pozapłucnej (skóra, hyperkalcemia?)

Anty-TNFInfliximab, etenarceptPentoksyfilina ?talidomid

W fazie badań klinicznych

Przeszczep płuca U chorych z zaawansowaną sarkoidozą w stopniu IV

WJ

Pio

trow

ski

Leki cytotoksyczne - wskazania

Oporność na GKS

Przeciwskazania do GKS

Powikłania sterydoterapii

Niektóre postaci sarkoidozy pozapłucnej

WJ

Pio

trow

ski

ROKOWANIE

REMISJE60%

przebiegprzewlekły

20-25%

włóknieniepłuc

5-10%

powrótdo

zdrowia

nawroty

Zgony 1-

5%•Zwłóknienie

płuc•Sarkoidoza

serca•Sarkoidoza

OUN

WJ

Pio

trow

ski