SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA - pfizerpro.rs · Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 3 od 13 Potpuni terapijski efekat se postiže između druge i osme nedelje. Iz tog razloga se preporučuje

Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 1 od 13

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

Toviaz® 4 mg tablete sa produženim oslobađanjem

Pakovanje: ukupno 28 kom; blister; 4x7 kom


Pakovanje: ukupno 28 kom; blister; 4x7 kom

Proizvođač: R-Pharm Germany GmbH

Adresa: Illertissen, Heinrich-Mack-Strasse 35, Nemačka

Podnosilac zahteva: Pfizer SRB d.o.o.

Adresa: Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd


1. IME LEKA



INN: fesoterodin

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Toviaz 4 mg tablete sa produženim oslobađanjem

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 4 mg fesoterodin-fumarata (što odgovara 3,1 mg

fesoterodina).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 0,525 mg soja lecitina i 91,125 mg laktoze.

Toviaz 8 mg tablete sa produženim oslobađanjem

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 8 mg fesoterodin-fumarata (što odgovara 6,2 mg

fesoterodina).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži 0,525 mg soja lecitina i 58,125 mg laktoze.

Za kompletan spisak pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta sa produženim oslobađanjem.

Toviaz 4 mg tablete sa produženim oslobađanjem su ovalne, bikonveksne, film tablete svetlo plave boje, sa

utisnutom oznakom ‘FS’ na jednoj strani.

Toviaz 8 mg tablete sa produženim oslobađanjem su ovalne, bikonveksne, film tablete plave boje, sa utisnutom

oznakom ‘FT’ na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Lečenje simptoma (povećana učestalnost mokrenja i/ili hitna potreba za mokrenjem i/ili urinarna inkontinencija)

koji se mogu javiti kod odraslih pacijenata sa sindromom hiperaktivne bešike.

4.2. Doziranje i način primene

Doziranje

Odrasli (uključujući starije pacijente)

Preporučena početna doza je 4 mg jednom dnevno. Na osnovu individualnog odgovora pacijenta, doza se može

povećati na 8 mg jednom dnevno. Maksimalna dnevna doza iznosi 8 mg.


Potpuni terapijski efekat se postiže između druge i osme nedelje. Iz tog razloga se preporučuje ponovna procena

efikasnosti terapije za svakog pojedinačnog pacijenta nakon 8 nedelja lečenja.

Kod pacijenata sa normalnom renalnom i hepatičkom funkcijom, koji istovremeno primaju jake CYP3A4

inhibitore, maksimalna dnevna doza leka Toviaz bi trebalo da bude 4 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

U sledećoj tabeli su prikazane preporučene dnevne doze za pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega i jetre, pri

istovremenoj terapiji, kao i u odsustvu istovremene terapije umerenim i jakim CYP3A4 inhibitorima (videti

odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.2).

Umereni(3)

ili jaki(4)

CYP3A4 inhibitori

Bez inhibitora Umereni

Jaki

Oštećenje funkcije

bubrega (1)

Blaga 4→8 mg

(2) 4 mg Izbegavati

Umerena 4→8 mg(2)

4 mg Kontraindikovano

Teška 4 mg Izbegavati Kontraindikovano

Oštećenje funkcije

jetre Blaga 4→8 mg

(2) 4 mg Izbegavati

Umerena 4 mg Izbegavati Kontraindikovano

(1) Blaga GFR = 50-80 mL/min; Umerena GFR = 30-50 mL/min; Teška GFR = <30 mL/min

(GFR = brzina glomerularne filtracije)

(2) Dozu povećavati sa oprezom. Videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2

(3) Umereni CYP3A4 inhibiori. Videti odeljak 4.5

(4) Jaki CYP3A4 inhibitori. Videti odeljke 4.3, 4.4 i 4.5

Primena leka Toviaz je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Toviaz kod dece mlađe od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Tablete se uzimaju jednom dnevno sa tečnošću i treba ih progutati cele. Toviaz se može uzimati sa hranom ili

bez nje.

4.3. Kontraindikacije

preosetljivost na aktivnu supstancu, kikiriki, soju ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1

urinarna retencija gastrična retencija nekontrolisani glaukom zatvorenog ugla miastenija gravis teško oštećenje funkcije jetre (Child Pugh C) istovremena primena jakih CYP3A4 inhibitora kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije

jetre ili bubrega težak oblik ulceroznog kolitisa toksični megakolon


4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Toviaz treba primenjivati sa oprezom kod pacijanata sa:

- klinički značajnom opstrukcijom oticanja iz bešike i sa rizikom od urinarne retencije (npr. klinički

značajno uvećanje prostate usled benigne hiperplazije prostate, videti odeljak 4.3)

- gastrointestinalni opstruktivni poremećaji (npr. stenoza pilorusa)

- gastro-ezofagealni refluks i/ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju lekove (poput oralnih

bisfosfonata) koji mogu dovesti do ezofagitisa ili ga pogoršati

- smanjen gastrointestinalni motilitet

- autonomna neuropatija

- kontrolisani glaukom zatvorenog ugla

Neophodan je oprez prilikom propisivanja ili povećanja doze fesoterodina kod pacijenata kod kojih se očekuje

povećana izloženost aktivnom metabolitu (videti odeljak 5.1):

- oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2)

- oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.2, 4.3 i 5.2)

- istovremena primena jakih i umerenih CYP3A4 inhibitora (videti odeljke 4.2 i 4.5)

- istovremena primena jakih CYP2D6 inhibitora (videti odeljke 4.5 i 5.2)

Povećavanje doze

Kod pacijenata sa kombinacijom ovih faktora, očekuje se dodatno povećanje izloženosti. Postoji verovatnoća

pojave neželjenih antimuskarinskih reakcija koje su dozno zavisne. U populacijama kod kojih je dozvoljeno

povećanje doze na 8 mg jednom dnevno, pre povećanja doze treba proceniti terapijski odgovor i podnošljivost

terapije kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Potrebno je isključiti mogućnost postojanja organskih uzroka pre nego što se uzme u razmatranje bilo kakvo

lečenje antimuskarinskim lekovima. Bezbednost i efikasnost još nisu utvrđene kod pacijenata sa neurogenim

uzrokom pojačane aktivnosti detrusora.

Pre početka lečenja fesoterodinom treba proceniti druge uzroke učestalog mokrenja (lečenje srčane

insuficijencije ili bubrežnih oboljenja). Ukoliko postoji infekcija urinarnog trakta, potrebno je primeniti

odgovarajući medicinski pristup, odnosno započeti terapiju antibioticima.

Angioedem

Prijavljena je pojava angioedema prilikom primene fesoterodina, u nekim slučajevima i nakon prve doze. U

slučaju pojave angioedema, potrebno je prekinuti primenu fesoterodina i bez odlaganja započeti odgovarajuću

terapiju.

Jaki CYP3A4 induktori

Istovremena primena fesoterodina i jakih CYP3A4 induktora (npr. karbamazepin, rifampicin, fenobarbital,

fenioin, kantarion) se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Produženje QT intervala

Toviaz treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji rizik od produženja QT intervala (npr.

hipokalemija, bradikardija i istovremena primena lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval) i kod

pacijenata sa već postojećim relevantnim srčanim oboljenjima (npr. ishemija miokarda, aritmije, kongestivna

srčana insuficijencija) (videti odeljak 4.8). Ovo se posebno odnosi na istovremenu primenu jakih CYP3A4

inhibitora (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.1).


Laktoza

Toviaz tablete sa produženim oslobađanjem sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem

netolerancije na galaktozu, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukozegalaktoze ne treba da koriste

ovaj lek.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Farmakološke interakcije

Neophodan je oprez prilikom istovremene primene fesoterodina i drugih antimuskarinskih, kao i lekova sa

antiholinergičkim svojstvima (npr. amantadin, triciklični antidepresivi, određeni neuroleptici) jer to može dovesti

do izraženih kako terapijskih tako i neželjenih dejstava (kao što je opstipacija, suvoća usta, ošamućenost,

urinarna retencija). Fesoterodin može umanjiti dejstvo lekova koji stimulišu motilitet gastrointestinalnog trakta,

kao što je metoklopramid.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci pokazuju da aktivni metabolit fesoterodina ne inhibira CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1

ili 3A4, niti indukuje CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 ili 3A4 pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Iz

tog razloga je malo verovatno da će fesoterodin promeniti klirens lekova koji se metabolišu putem ovih enzima.

CYP3A4 inhibitori

Jaki CYP3A4 inhibitori

Nakon inhibicije CYP3A4 usled istovremene primene ketokonazola 200 mg dva puta dnevno, Cmax i PIK

aktivnog metabolita fesoterodina bili su povećani 2,0 odnosno 2,3 puta kod ekstenzivnih CYP2D6 metabolizera,

a 2,1 odnosno 2,5 puta kod sporih CYP2D6 metabolizera. Iz tog razloga maksimalnu dozu fesoterodina treba

ograničiti na 4 mg kada se koristi istovremeno sa jakim CYP3A4 inhibitorima (npr. atazanavir, klaritromicin,

indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (i svi inhibitori proteaze pojačani

ritonavirom), sakvinavir i telitromicin (videti odeljke 4.2 i 4.4)).

Umereni CYP3A4 inhibitori

Nakon blokade CYP3A4 usled istovremene primene umerenog CYP3A4 inhibitora flukonazola 200 mg dva puta

dnevno tokom 2 dana, Cmax i PIK aktivnog metabolita fesoterodina bili su povećani približno za 19%, odnosno

27%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze u prisustvu umerenih CYP3A4 inhibitora (npr. eritromicin,

flukonazol, diltiazem, verapamil ili sok od grejpfruta).

Slabi CYP3A4 inhibitori

Dejstvo slabih CYP3A4 inhibitora (npr. cimetidin) nije ispitano; ali se ne očekuje da bude izraženije od dejstva

umerenih inhibitora.

CYP3A4 induktori

Nakon indukcije CYP3A4 usled istovremene primene rifampicina 600 mg jednom dnevno, Cmax i PIK aktivnog

metabolita fesoterodina bili su smanjeni približno za 70%, odnosno 75%, nakon oralne primene 8 mg

fesoterodina.

Indukcija CYP3A4 može dovesti do subterapijskih koncentracija u plazmi. Istovremena primena sa CYP3A4

induktorima (npr. karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, kantarion) se na preporučuje (videti odeljak

4.4).

CYP2D6 inhibitori

Interakcija sa CYP2D6 inhibitorima nije klinički ispitivana. Prosečne vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita


su 1,7 odnosno 2 puta veći kod sporih CYP2D6 metabolizera u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima.

Istovremena primena jakih CYP2D6 inhibitora može dovesti do povećane izloženosti leku i neželjenih reakcija.

Može biti neophodno smanjenje doze na 4 mg (videti odeljak 4.4).

Oralni kontraceptivi

Fesoterodin ne utiče na supresiju ovulacije izazvanu oralnim hormonskim kontraceptivima. U prisustvu

fesoterodina ne dolazi do promene koncentracija u plazmi kombinovanih oralnih kontraceptiva koji sadrže

etinilestradiol i levonorgestrel.

Varfarin

Klinička studija na zdravim dobrovoljcima je pokazala da primena 8 mg fesoterodina jednom dnevno nema

značajan uticaj na farmakokinetiku ili antikoagulantno dejstvo pojedinačne doze varfarina.

4.6. Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni fesoterodina kod trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti

fesoterodina na životinjama pokazala su manju embriotoksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude

nije poznat. Primena leka Toviaz se ne preporučuje tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se fesoterodin izlučuje u humano mleko, tako da se dojenje ne preporučuje tokom terapije

lekom Toviaz.

Fertilitet

Nisu sprovedena klinička ispitivanja u kojima bi se procenio uticaj fesoterodina na fertilitet kod ljudi.

Fesoterodin fumarat nije pokazao uticaj na fertilitet mužjaka i ženki miševa ili uticaj na reproduktivnu funkciju

ili rani embrionalni razvoj fetusa miševa (za detalje videti odeljak 5.3). Žene u reproduktivnom periodu treba

upozoriti da nema podataka o uticaju leka na plodnost, a Toviaz treba primeniti samo nakon razmatranja rizika i

koristi kod svake pacijentkinje posebno.

4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Toviaz ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.

Potreban je oprez prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama, zbog mogućnosti pojave

neželjenih dejstava kao što je zamućenje vida, vrtoglavica i pospanost (videti odeljak 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost fesoterodina je procenjivana u placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sa ukupno 2859

pacijenata sa hiperaktivnom bešikom, od kojih je 780 primalo placebo.

Zbog farmakoloških svojstava fesoterodina, lečenje može prouzrokovati blaga do umereno jaka antimuskarinska

dejstva kao što je suvoća usta, suvoća oka, dispepsija i opstipacija. Povremeno se može javiti urinarna retencija.

Suvoća usta, jedina veoma česta neželjena reakcija, javljala se sa učestalošću od 28,8% u grupi koja je primala

fesoterodin u poređenju sa 8,5% u placebo grupi. Većina neželjenih reakcija javila se tokom prvog meseca

lečenja, izuzev slučajeva koji su klasifikovani kao urinarna retencija ili zapremina rezidualnog urina veća od 200

mL, koje mogu nastati nakon dugotrajnog lečenja i češće kod ispitanika muškog nego ženskog pola.


Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije koje se javljaju prilikom primene terapije tokom placebo

kontrolisanih kliničkih ispitivanja, kao i one zabeležene tokom postmarketinškog iskustva. Prijavljene neželjene

reakcije su prikazane u tabeli prema sledećoj konvenciji učestalosti: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do

<1/10), povremena (1/1 000 do <1/100), retka (1/10 000 do <1/1 000).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

Klasa organskog

sistema

Veoma česta Česta Povremena Retka

Infekcije i infestacije

Infekcija

urinarnog trakta

Psihijatrijski poremećaji Nesanica Stanje

zbunjenosti

Poremećaji nervnog

sistema

Vrtoglavica;

Glavobolja

Disgeuzija;

Pospanost

Poremećaji na nivou

oka

Suvoća oka Zamućen vid


uha i labirinta

Vrtoglavica

Kardiološki poremećaji Tahikardija;

Palpitacije

Respiratorni, torakalni i

medijastinalni

poremećaji

Suvoća grla Faringolaringealni

bol; Kašalj;

Suvoća nosa

Gastrointestinalni

poremećaji

Suvoća usta Bol u predelu

abdomena;

Dijareja;

Dispepsija;

Opstipacija;

Mučnina

Neprijatnost u

predelu

abdomena;

Flatulencija;

Gastroezofagealni

refluks

Hepatobilijarni

poremećaji

Povećanje ALT;

Povećanje GGT


kože i potkožnog tkiva

Osip;

Suvoća kože;

Pruritus

Angioedem;

Urtikarija


bubrega i urinarnog

sistema

Dizurija Urinarna retencija

(uključujući i

osećaj

neispražnjene

bešike; poremećaj

mokrenja); otežan

početak mokrenja

Opšti poremećaji i

reakcije na mestu

primene

Zamor

Opis pojedinih neželjenih reakcija

U kliničkim ispitivanjima fesoterodina prijavljivani su slučajevi značajno povišenih enzima jetre sa učestalošću


koja se ne razlikuje od one u placebo grupi. Povezanost sa terapijom fesoterodinom nije jasna.

Kod 782 pacijenta koji su lečeni sa 4 mg, 785 koji su lečeni sa 8 mg, 222 koji su lečeni sa 12 mg fesoterodina i

780 koji su dobijali placebo urađeni su elektrokardiogrami. QT interval korigovan prema srčanoj frekvenciji kod

pacijenata lečenih fesoterodinom nije se razlikovao od onog kod pacijenata koji su dobijali placebo. Incidencija

QTc 500 ms nakon početne vrednosti ili povećanje QTc od 60 ms iznose 1,9%, 1,3%, 1,4% i 1,5% za

fesoterodin 4 mg, 8 mg, 12 mg i placebo. Klinički značaj ovih nalaza zavisi od prisutnih faktora rizika i

podložnosti svakog pacijenata ponaosob (videti odeljak 4.4).

Nakon stavljanja leka u promet opisani su slučajevi urinarne retencije koji zahtevaju kateterizaciju, obično

tokom prve nedelje lečenja fesoterodinom. Ovi slučajevi su se uglavnom odnosili na starije (≥ 65 godina)

pacijente muškog pola sa benignom hiperplazijom prostate u anamnezi (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava

kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na

neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Predoziranje antimuskariniskim lekovima, uključujući i fesoterodin, može dovesti do teških antiholinergičkih

efekata. Terapija je simptomatska i suportivna. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje EKG-a i primena

standardnih suportivnih mera za lečenje produženog QT intervala. Fesoterodin je bezbedno primenjivan u

kliničkim studijama u dozama do 28 mg/dan.

U slučaju predoziranja fesoterodinom treba primeniti gastričnu lavažu i aktivni ugalj. Simptome treba lečiti na

sledeći način:

- teški centralni antiholinergički efekti (npr. halucinacije, ekscitacija teškog stepena): fizostigmin

- konvulzije ili izražena ekscitacija: lečiti benzodiazepinima

- respiratorna insuficijencija: lečiti veštačkim disanjem – respiratorom

- tahikardija: lečiti beta blokatorima

- retencija urina: lečiti kateterizacijom bešike

- midrijaza: lečiti pilokarpin kapima za oči i/ili staviti pacijenta u tamnu sobu

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Urološki lekovi, urinarni spazmolitici

ATC kod: G04BD11

http://www.alims.gov.rs/

mailto:[email protected]


Mehanizam dejstva

Fesoterodin je kompetitivni, specifični antagonista muskarinskih receptora. Brzo i ekstenzivno hidrolizuje

nespecifičnim esterazama u plazmi do 5-hidroksimetil derivata, svog primarnog aktivnog metabolita, koji je

glavni aktivni farmakološki oblik fesoterodina.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fiksnih doza fesoterodina 4 mg i 8 mg je procenjivana u dva randomizovana, dvostruko-slepa,

placebo konrolisana, 12-nedeljna ispitivanja treće faze. Pacijentkinje (79%) i pacijenti (21%) prosečne starosti

58 godina (u rasponu od 19-91 godina) su učestvovali u ispitivanju. Ukupno 33% pacijenata je imalo ≥65

godina, dok je 11% imalo ≥75 godina.

Pacijenti lečeni fesoterodinom su na kraju lečenja imali statistički značajno smanjenje prosečnog broja mikcija u

toku 24 sata i broja epizoda urgentne inkontinencije u toku 24 sata, u poređenju sa onima koji su primali

placebo. Isto tako, stopa odgovora (% pacijenata koji su prijavili da je njihovo stanje „u velikoj meri poboljšano“

ili je „poboljšano“ na četvorostepenoj skali za merenje koristi lečenja) bila je znatno veća pri primeni

fesoterodina u poređenju sa placebom. Fesoterodin je takođe poboljšao prosečnu promenu volumena pražnjenja

po mikciji i prosečnu promenu broja kontinentnih dana nedeljno (videti tabelu 1 ispod).

Tabela 1: Prosečne promene od početka do kraja lečenja za primarne i odabrane sekundarne ishode

Ispitivanje 1 Ispitivanje 2

Parametar Placebo Fesoterodin

4 mg

Fesoterodin

8 mg

Aktivni

komparator

Placebo Fesoterodin

4 mg

Fesoterodin

8 mg

Broj mikcija u toku 24 sata#

N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267

Početna

vrednost

12,0 11,6 11,9 11,5 12,2 12,9 12,0

Promena u

odnosu na

početnu

vrednost

-1,02 -1,74 -1,94 -1,69 -1,02 -1,86 -1,94

p-vrednost <0,001 <0,001 0,032 <0,001

Stopa odgovora (odgovor na lečenje)#

N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267

Stopa

odgovora

53,4% 74,7% 79,0% 72,4% 45,1% 63,7% 74,2%

p-vrednost <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

Broj epizoda urgentne inkontinencije u toku 24 sata

N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218

Početna

vrednost

3,7 3,8 3,7 3,8 3,7 3,9 3,9

Promena u

odnosu na

početnu

vrednost

-1,20 -2,06 -2,27 -1,83 -1,00 -1,77 -2,42

p-vrednost 0,001 <0,001 0,003 <0,001

Broj kontinentnih dana nedeljno


N=211 N=199 N=223 N=223 N=205 N=228 N=218

Početna

vrednost

0,8 0,8 0,6 0,6 0,6 0,7 0,7

Promena u

odnosu na

početnu

vrednost

2,1 2,8 3,4 2,5 1,4 2,4 2,8

p-vrednost 0,007 <0,001 <0,001 <0,001

Volumen pražnjenja po mikciji (mL)

N=279 N=265 N=276 N=283 N=266 N=267 N=267

Početna

vrednost

150 160 154 154 159 152 156

Promena u

odnosu na

početnu

vrednost

10 27 33 24 8 17 33

p-vrednost <0,001 <0,001 0,150 <0,001

# primarni ishodi

Srčana elektrofiziologija

Dejstvo fesoterodina u dozi od 4 mg i 8 mg na QT interval je temeljno procenjivano u dvostruko slepom,

randomizovanom, placebo i pozitivno kontrolisanom (moksifloksacin u dozi od 400 mg) ispitivanju paralelnih

grupa pri primeni terapije jednom dnevno tokom 3 dana na 261 pacijenta oba pola starosti 45 do 65 godina.

Promene QTc u odnosu na početne vrednosti, na osnovu Fridericia metode korekcije, nisu se razlikovale između

aktivno lečene i placebo grupe.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Fesoterodin se nakon oralne primene ne detektuje u plazmi zbog brze i ekstenzivne hidrolize nespecifičnim

esterazama u plazmi.

Bioraspoloživost aktivnog metabolita iznosi 52%. Nakon pojedinačne ili višestruke oralne primene fesoterodina

u dozama od 4 mg do 28 mg, koncentracije aktivnog metabolita u plazmi su srazmerne primenjenoj dozi.

Maksimalne koncentracije u plazmi se dostižu nakon približno 5 sati. Terapijske koncentracije u plazmi se

dostižu nakon prve primene fesoterodina. Nakon primene višestrukih doza ne dolazi do akumulacije.

Distribucija

Aktivni metabolit se u maloj meri vezuje za proteine plazme, od čega se približno 50% vezuje za albumin i alfa

1 kiseli glikoprotein. Prosečni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske infuzije

aktivnog metabolita je 169 L.

Biotransformacija

Nakon oralne primene fesoterodin brzo i ekstenzivno hidrolizuje u svoj aktivni metabolit. Aktivni metabolit se

dalje metaboliše u jetri na svoj karboksi-, karboksi-N-deizopropil- i N-deizopropil- metabolit putem CYP2D6 i

CYP3A4. Ni jedan od navedenih metabolita ne doprinosi u značajnoj meri antimuskarinskoj aktivnosti

fesoterodina. Prosečne vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita su 1,7 i 2 puta veći kod sporih CYP2D6


metabolizera u poređenju sa ekstenzivnim metabolizerima.

Eliminacija

Hepatički metabolizam i renalno izlučivanje znatno doprinose eliminaciji aktivnog metabolita. Nakon oralne

primene fesoterodina približno 70% primenjene doze je nađeno u urinu kao aktivni metabolit (16%), karboksi-

metabolit (34%), karboksi-N-deizopropil- metabolit (18%) ili N-deizopropil- metabolit (1%), dok je manja

količina (7%) nađena u fecesu. Terminalno poluvreme eliminacije aktivnog metabolita nakon oralne primene je

približno 7 sati i ograničeno je brzinom resorpcije.

Uzrast i pol

Ne preporučuje se prilagođavanje doza u ovim grupama populacije. Uzrast i pol ne utiču značajno na

farmakokinetiku fesoterodina.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika fesoterodina nije ispitana kod pedijatrijskih pacijenata.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR 30 – 80 mL/min), vrednosti Cmax i

PIK aktivnog metabolita su bile povećane do 1,5 odnosno do 1,8 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Kod

pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min), Cmax i PIK su bili povećani 2,0 odnosno

2,3 puta.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijentata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), vrednosti Cmax i PIK aktivnog metabolita

su bili povećani 1,4 odnosno 2,1 puta u poređenju sa zdravim ispitanicima. Farmakokinetika fesoterodina kod

pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije ispitivana.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

U prekliničkim farmakološkim studijama bezbednosti, opšte toksičnosti, genotoksičnosti i kancerogenosti nisu

primećeni klinički relevantni efekti, osim farmakoloških efekata aktivne supstance. Reproduktivne studije su

pokazale neznatnu embriotoksičnost u dozama bliskim toksičnim dozama za majku (povećan broj resorpcija,

gubici pre i nakon implantacije).

Pokazalo se da supraterapijske koncentracije aktivnog metabolita fesoterodina inhibiraju K+ struju u kanalima

kloniranog humanog ether-à-go-go gena (hERG) i produžavaju trajanje akcionog potencijala (70% i 90%

repolarizacija) u izolovanim Purkinjeovim vlaknima pasa. Međutim, kod pasa u stanju svesti, aktivni metabolit

nije imao uticaja na QT interval i QTc interval pri izloženosti u plazmi koja je najmanje 33 puta veća od najviše

prosečne koncentracije u plazmi kod ispitanika u humanoj populaciji koji su ekstenzivni CYP2D6 metabolizeri,

a 21 puta veća od one izmerene kod ispitanika koji su spori CYP2D6 metabolizeri, nakon primene fesoterodina u

dozi od 8 mg jednom dnevno.

U studiji fertiliteta i ranog embrionalnog razvoja kod miševa, fesoterodin nije imao uticaja na fertilitet mužjaka

ili ženki pri najvišoj procenjivanoj dozi od 45 mg/kg/dan. Fesoterodin nije imao uticaja na reproduktivnu

funkciju ili na rani embrionalni razvoj fetusa miševa pri dozama koje nisu bile toksične za majku, iako je

zabeleženo blago smanjenje žutih tela, mesta implantacije i preživljavanja fetusa pri toksičnim dozama za majku

od 45 mg/kg/dan. Najviša doza bez vidljivog efekta na majku izražena kao NOEL vrednost (No-Observed-Effect

Level) i NOEL vrednost za uticaj na reprodukciju i rani embrionalni razvoj u oba slučaja iznose 15 mg/kg/dan.

Sistemska izloženost određena na osnovu PIK je bila 0,6 do 1,5 puta veća kod miševa nego kod ljudi pri

maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi (MRHD), dok je na osnovu maksimalnih koncentracija u plazmi

izloženost kod miševa bila 5 do 9 puta veća.


6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Toviaz 4 mg i 8 mg tablete sa produženim oslobađanjem

Jezgro tablete

Ksilitol

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna

Hipromeloza

Glicerol dibehenat

Talk

Film obloga

Polivinilalkohol

Titan-dioksid (E171)

Makrogol (3350)

Talk

Soja lecitin

Indigo carmine aluminium lake (E132)

6.2. Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

6.3. Rok upotrebe

Dve (2) godine.

6.4. Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 oC.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister.

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 (ukupno 28) tableta sa

produženim oslobađanjem i Uputstvo za lek.

6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Pfizer SRB d.o.o.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd


8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE

515-01-07094-13-001 Toviaz, tableta sa produženim oslobađanjem, 28 x (4 mg)

515-01-07095-13-001 Toviaz, tableta sa produženim oslobađanjem, 28 x (8 mg)

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE

05.02.2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jun 2018.

Documents

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA - pfizerpro.rs · Toviaz_SmPC_MAT Pfizer SRB_Jun 2018 3 od 13 Potpuni terapijski efekat se postiže između druge i osme nedelje. Iz tog razloga se preporučuje