Second Messenger cAMP CAMP

Second Messenger cAMP

CAMP

Dr. MUTIARA INDAH SARI NIP: 132 296 973

2007

Mutiara Indah Sari : Camp, 2007


DAFTAR ISI

I. PENDAHULUAN......................................................................................................1

II. KATABOLISME KARBOHIDRAT DALAM SALURAN

PENCERNAAN.…………….....................................................................................1

III. PENGAKTIFAN PROTEIN KINASE OLEH cAMP..................................................8

IV. VASOPRESSIN/ HORMON ANTIDIURETIK

BEKERJA MELALUI cAMP……….........................................................................10

V. RANGKUMAN…………………………………………….………......………….....…..13

DAFTAR KEPUSTAKAAN..............................................................................................14



I. PENDAHULUAN

Kelompok hormon dengan jumlah hormon yang paling besar merupakan

hormon-hormon yang bersifat hidrofilik dan terikat pada reseptor membran plasma sel

sasaran. Efek fisologis yang ditimbulkan kelompok hormon ini cepat dan terminasi efek

pun berlangsung cepat. Hormon-hormon ini akan berkomunikasi dengan proses

metabolisme intraselluler melalui senyawa yang digolongkan sebagai second

messenger. 1,2

Berdasarkan sistem second messenger yang terinduksi akibat pengikatan

hormon dan reseptor membran plasma diketahui kelompok second messenger seperti

cAMP, cGMP, Ca2+, Inositol 1,4,5-trifosfat (IP3), diasilgliserol dan tirosin

kinase.1,3,4. Gambar 1.

Selanjutnya dibawah ini akan dibahas molekul cAMP sebagai second messenger



GAMBAR 1. Pengaktifan second messenger oleh ikatan hormon dan reseptor membranplasma,http//www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_ students/

II. Second Messenger cAMP

Konsep second messenger timbul dari pengamatan Earl Sutherland dan rekan-

rekannya. Percobaan yang dilakukan Sutherland pada tahun 1950an telah membuka

terobosan utama ke arah pemahaman cara hormon bekerja pada tingkat molekuler.

Tujuan awal adalah menentukan bagaimana Epineprin dan Glukagon menyebabkan

pemecahan glikogen, yaitu bentuk cadangan glukosa di hepar.1 Sutherland menemukan

bahwa hormon-hormon tadi berikatan pada reseptor-reseptor di membran plasma sel

hepar, di tempat itu juga memicu pembentukan cAMP.

cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP oleh

kerja enzim Adenilat Siklase dengan adanya Mg2+ yang membentuk suatu kompleks

dengan ATP untuk bertindak sebagai substrat untuk reaksi.1,4

Mg2+

ATP cAMP + PPi + H+

Adenilat siklase

cAMP disintesis dengan mengubah ATP ke suatu bentuk siklik. Gugus 3’-OH

pada unit ribosa menyerang gugus α-fosforil ATP untuk ikatan fosfodiester, yang

disertai pembebasan pirofosfat. Reaksi ini bersifat agak endergonik 5

cAMP mempunyai peranan yang sangat menentukan dalam proses kerja

sejumlah hormon. Beberapa kriteria penelitian telah diterapkan untuk menentukan



apakah cAMP berperan sebagai second messenger dalam pelaksanaan aktifitas

tertentu oleh suatu hormon, yaitu : 6

1. Adenilat siklase pada sel sasaran harus dapat dirangsang oleh hormon yang

mempengaruhi sel itu.

2. Perubahan konsentrasi cAMP pada sel sasaran harus terjadi mendahului atau

bersamaan dengan efek akhir rangsangan hormon. Keragaman konsentrasi

hormon harus sesuai dengan keragaman kadar cAMP

3. Efek biologik hormon harus dapat ditiru dengan dengan penambahan cAMP

atau senyawa yang sejenis pada sel sasarannya (misalnya : dibutiril cAMP)

Konsentrasi cAMP dapat meningkat atau menurun oleh pengaruh berbagai

hormon. Epineprin meningkatkan kadar cAMP yang tinggi di dalam sel-sel otot dan

perubahan yang relatif kecil dalam sel-sel hati. cAMP juga merupakan second

messenger untuk banyak hormon selain epinefrin. Beberapa hormon yang

menggunakan cAMP sebagai second messenger adalah : 1,4,5

-- Hormon perangsang folikel Hormon perangsang folikel

- Hormon lutein Hormon lutein

- Hormon perangsang tiroidd Hormon perangsang tiroi

- Gonadotropin korionik

- Kalsitonin

- Kortikotropin

- Epinefrin

- Norepinefrin

- Glukagon



- Vasopresin (hormon antidiuretik)

- Lipotropin

- Hormon paratiroid

- Hormon perangsang melanosit

Pengaktifan Adenilat Siklase

Enzim adenilat Siklase berada pada permukaan internal membran plasma

mengkatalisasi pembentukan cAMP dari ATP. Adenilat siklase merupakan suatu

glikoprotein dengan BM 150.000 yang mengandung beberapa segemen transmembran.

Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh hormon berlangsung dengan pengantaraan

protein pengatur yang tergantung GTP. Protein pengatur yang mengendalikan adenilat

siklase ini disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs yang terdiri atas tiga

subunit α, β, γ. Bila terdapat hormon, hampir semua Gs terdapat dalam bentuk yang

tidak aktif, yaitu terikat dengan GDP.1,6

Pengikatan hormon pada reseptor memicu pertukaran GDP terikat dengan GTP.

Kompleks hormon reseptor berikatan pada protein G, merangsang pembebasan GDP

terikat dan memungkinkan GTP masuk. Subunit α yang mengandung GTP (Gsα-GTP)

memisahkan diri dari subunit βγ. Kemudian adenilat siklase diaktifkan oleh Gsα-GTP.

Dengan demikian, aliran informasi adalah dari kompleks hormon reseptor ke Gs dan

kemudian ke adenilat siklase. 1,6 Gambar 2



GAMBAR 2. Sistem pengaktifan cAMP, Devlin T M, PhD. 2002



cAMP biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi

dengan cepat oleh cAMP fosfodiesterase. Adanya enzim hidrolisis ini menjamin proses

pergantian sinyal (cAMP) dengan cepat., dengan demikian juga penghentikan proses

biologik yang cepat begitu stimulus hormonal dihilangkan.

Inhibitor fosfodiesterase adalah derivat metilxantin akan meningkatkan cAMP intrasel

serta meniru atau memperpanjang masa kerja hormon. 1,7.Gambar 3

GAMBAR 3 . Pengaktifan dan hidrolisis cAMP, Raff A et al, 2002



IInnbbiissii AAddeenniillaatt SSiikkllaassee

perantari inhibisi ini. Hormon yang melakukan inhibisi

lase adalah:

-

aktifitas ribosiltransferase–ADP

yang m

dan air dalam jumlah yang besar yang menimbulkan diare. Proses yang berlangsung

Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan menginhibisi adenilat siklase yang

akhirnya dapat menghambat pembentukan cAMP. Inhibisi ini biasanya terjadi melalui

suatu kompleks subunit yang serupa dengan subunit yang merangsang adenilat siklase

kecuali bahwa subunit α, αi, mem

terhadap adenilat sik

- Asetilkolin

- αs Adrenergik

- Angiotensin II

Somastostatin

Beberapa kasus inhibisi seperti ini dapat juga tejadi melalui βγ. Toksin Pertusis

menghambat inaktifasi dari adenilat siklase melalui

eningkatkan ribosilasi ADP pada subunit αi. 1,3

Selain itu, subunit α dari protein Gs mengandung suatu GTPase intrinsik. GTP

yang berikatan pada subunit-α Gs terhidrolisis dalam jangka waktu beberapa menit

menjadi GDP oleh kerja enzim GTPase ini. Toksin kolera, yang dikenal sebagai

aktifator irreversibel enzim siklase, menyebabkan ribosilasi pada αs, membuat inaktif

enzim GTPase , dengan demikian αs dibekukan dalam bentuk aktif. Inhibisi enzim ini

menimbulkan penghambatan hidrolisis GTP yang menyebabkan aktifitas adenilat

siklase berlanjut terus. Pada sel intestinal aktifitas enzim ini selanjutnya akan

menyebabkan terbukanya saluran klorida yang menyebabkan kehilangan ion klorida



cepat ini menyebabkan keadaan serius yaitu dehidrasi dan kehilangan elektrolit. . 1,3

Gambar 4

Cholera toxin Pertussis toxin

GGAAMMBBAARR 44.. PPeenngghhaammbbaattaann iinnhhiibbiissii aaddeenniillaatt ssiikkllaassee ddaann ppeenngghhaammbbaattaann GGTTPPaassee

http// www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_students/

IIIIII.. PPEENNGGAAKKTTIIFFAANN PPRROOTTEEIINN KKIINNAASSEE OOLLEEHH ccAAMMPP

Efek cAMP terjadi melalui pengaktifan suatu protein kinase A (PKA). PKA

merupakan sebuah molekul heterotetramer terdiri atas 2 subunit pengatur (R,

regulatory) dan 2 subunit katalitik (C, catalytic). Bila tidak terdapat cAMP, kompleks



R2C2 secara katalitik tidak aktif. Pengikatan cAMP pada rantai pengatur akan

membebaskan rantai katalitik yang memiliki aktifitas enzim.1,4,6 Gambar 5

4 cAMP + R2C2 2 (R-2cAMP) + 2C

PKA yang sudah aktif ini kemudian mengkatalisis pemindahan fosfat (fosforilasi)

dari ATP ke residu serin atau treonin yang spesifik pada banyak sasaran dan

mengakibatkan perubahan pada aktifitasnya. Terdapat lebih 100 buah enzim PKA

dengan berbagai spesifisitas terhadap substratnya. 1,4,6

Pentingnya serta luasnya cakupan PKA dapat dilihat pada contoh-contoh berikut

ini :

1. Pada metabolisme glikogen , foasforilasi dua enzim oleh PKA mengakibatkan

pemecahan cadangan glukosa yang berupa polimer dan menghentikan sintesis

glikogen.

2. Sel epitel mengandung saluran klorida yang disebut cystic fibrosis

transmembrane regulator (CFTR), pengatur hantaran transmembra pada fibrosis

kistik. Saluran ini terbuka pada fosforilasi ranah pengatur CFTR yang dikatalisis

oleh PKA. Pengaturan saluran ini terganggu pada fibrosis kistik, kelainan genetik

yang paling terkenal dapat mematikan di antara bangsa-bangsa Kaukasus.

3. PKA merangsang ekspresi gen-gen spesifik melalui fosforilasi aktifator

transkripsi yang disebut cAMP–response element binding protein (CREB)



GAMBAR 5. Pengaktifan protein kinase oleh cAMP Devlin T M, PhD. 2002

IV. VASOPRESIN / HORMON ANTIDIURETIK BEKERJA MELALUI PENGAKTIFAN cAMP

Salah satu hormon yang bekerja melalui pengaktifan second messenger cAMP

adalah hormon Vasopresin. Hormon Vasopresin yang pada mulanya diberi nama

demikian mengingat kemampuannya meningkatkan tekanan darah kalau diberi dalam

dosis farmakologik, akan lebih tepat jika dinamakan hormon antidiuretik (ADH) karena

fungsi fisiologiknya yang penting adalah untuk meningkatkan penyerapan kembali air



dari tubulus distal ginjal dengan meningkatkan permeabilitas terhadap air dari membran

luminal pada epitel tubulus. 1,4,6

Hormon ini adalah suatu peptida yang memiliki 9 asam amino dengan sebuah jembatan

disulfida, diproduksi di hipotalamus dan diangkut lewat aliran aksoplasmik ke ujung-

ujung saraf dalam hipofise posterior dan di dalam bagian ini jika terdapat rangsangan

yang tepat seperti peningkatan osmolalitas dalam plasma, hormon ini akan dilepas ke

dalam sirkulasi darah. Pengikatan hormon ini pada reseptor spesifiknya akan

mengaktifan kaskade adenilat siklase yang bekerja merangsang pembentukan cAMP

yang memperantarai efek hormon ini selanjutnya1,4,6

MEKANISME KERJA HORMON ANTIDIURETIK

ADH bekerja melalui dua reseptor, yang disebut V1 dan V2 yang memiliki

spesififtas ligan dan mekanisme kerja seluler yang berbeda. Semua reseptor ADH di

luar sel ginjal merupakan tipe Vl memperantarai kontraksi otot polos vaskuler dan

sintesis prostaglandin. Efek utama reseptor V1 adalah vasokonstriksi dan meningkatkan

resistensi vaskuler yang menyebabkan timbulnya nama vasopresin. Pengikatan hormon

ini pada reseptor V1 akan mengaktifkan enzim fosfolipase C yang mengakibatkan

pembentukan IP3 dan diasilgliserol. 1,4,6

Reseptor V2 hanya ditemukan pada permukaan sel epitel renal . Pengikatan

hormon ADH dengan reseptor tipe V2 ini mengaktifan enzim adenilat siklase melalui

protein G yang akan menyebabkan pembentukan cAMP yang kemudian mengaktifkan

PKA. Kejadian seluler berikutnya merupakan serangkaian reaksi fosforilasi protein oleh



enzim ini yang merangsang eksprsi gen untuk meningkatkan pembentukan aquaporins

2.

Aquaporins 2 bermigrasi ke membran luminal sel tubulus, menembus celah membran

dan membentuk pori atau saluran tempat air secara bebas berdifusi sehingga

meningkatkan permeabilitas membran luminal terhadap cairan. Penyerapan kembali air

pun meningkat melalui proses difusi bebas. Air kemudian mengalir melalui saluran di

membran plasma menuju ke ruang interstisium. Proses ini mengantarai berbagai efek

yang ditimbulkan ADH dalam tubulus ginjal. 1,4,6 Gambar 6

GAMBAR 6. Mekanisme kerja ADH pada tubulus ginjal melalui pengaktifan cAMP, Devlin T M, PhD. 2002



V. RANGKUMAN

cAMP merupakan second messenger yang dibentuk dari senyawa ATP

oleh kerja enzim Adenilat Siklase. Pengaktifan enzim Adenilat siklase oleh

hormon berlangsung dengan pengantaraan protein pengatur yang tergantung

GTP, disebut sebagai protein G stimulator diberi simbol Gs

cAMP biasanya secara relatif memiliki waktu paruh yang pendek dan didegradasi

dengan cepat oleh cAMP fosfodiesterase. Sejumlah interaksi hormon-reseptor akan

menginhibisi adenilat siklase yang mengakibatkan penghambatan pembentukan cAMP.

Efek cAMP terjadi melalui pengaktifan suatu protein kinase A (PKA), suatu molekul

heterotetramer terdiri atas 2 subunit pengatur (R, regulatory) dan 2 subunit katalitik (C,

catalytic).

Beberapa hormon dapat bekerja melalui pengaktifan cAMP salah satunya adalah

hormon antidiuretik. Hormon ini mengaktifkan cAMP melalui pengikatan dengan

reseptor V2 yang selanjutnya melalui serangkaian reaksi akan menimbulkan efek

fisiologis dari hormon ini




DAFTAR KEPUSTAKAAN

1. Murray R K, et al. Harper’s Biochemistry 25thed. Appleton & Lange. America

2000: 534-626 2. Mark D B, PhD, Marks A MD, Smith C M, PhD. Biokimia Kedokteran Dasar,

Sebuah Pendekatan Klinis. EGC, Jakarta.2000 : 650, 668-675 3. Janice Dodd, Ph.D.Molecular Endocrinology Department of Physiology, http//

www. umanitoba.ca/faculties/medicine/physiology/grad_students/course_notes/endo.ppt2005

4. Greenspan F S MD, Baxter J D MD. Basic and Clinical Endocrinology 4th ed.

Appletton & Lange, California. 1994 : 2-55, 220-231 5. Stryer L. Biokimia. Edisi 4. EGC, Jakarta. 2000.: 340-358

6. Devlin T M, PhD. Text Book of Biochemistry with Clinical Correlations 5thed. Wiley-Liss, New York. 2002 : 906-952,982-983

7. Raff A, et al. Moleculer Biology of The Cell. 4thed. Garland Science. New York.

2002: 832-892

Documents

Second Messenger cAMP CAMP