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Fernando [email protected]
SEGURIDAD ALIMENTARIA EN PORTUGAL Y MEDICAMENTOS VETERINARIOS
Monterrey, 3 Mayo 2006
13 de Julio 2005: CVMP Guideline on User Safety
El manipulador se define como cualquier persona que puede estar en contacto con el MUV
Antes, durante y depués de la adquisición del animal
Lo que significa que el manipulador puede ser, por ejemplo Un farmacéutico,Un veterinario,Un ganadero,Quién incorpora un premix a un pienso,Un esquilador o el que trata la belleza de los animales,El dueño del animal o cualquier persona que viva en el mismo edificio,…
Importante: La guideline no incluye las situaciones de seguridad laboral durante la producción industrial del MUV
Presencia de sustancias con acción farmacológica, de productos de transformación y de otras sustancias que permanecen en los productos de origen animal y que son susceptibles de perjudicar la salud humana
Directiva 96/23 CE
Residuos
El Consumidor?
SUELO
HOMBRE
BovinosCerdos Aves
Abejas
Tanque de acuicultura
Peces
Aguas superficiales
Sedimentos usados como fertilizante
Pienso con medicamento
Consumidor?
“La máxima concentración de residuo resultado del uso de productos veterinarios medicamentosos (expresado en mg/Kg o µg/Kg de peso fresco) el cual puede ser aceptado por la Unión Europea siendo legalmente permitido o reconocido como aceptable en un alimento”
MRL / LMR
Reglamento (CE) 2377/90 del Consejo de 26/06/90
Imposición y establecimiento de limites máximos de resíduos (LMRs) para todas las sustancias farmacologicamente activas que hacen parte de la composición de los MUV destinados a ser administrados a los animales productores de alimentos, para de esta manera proteger la salud del consumidor
Anexos
Anexo I - Lista de sustancias cuyos LMRs fueron establecidos
Anexo II - Lista de sustancias para las cuales no es necesarioestablecer LMR
Anexo III- Lista de sustancias cuyos LMRs son provisionales
Anexo IV- Lista de sustancias cuyos LMRs no pueden serdeterminados/ Peligro para la Salud Pública
Reglamento (CE) N.º 2377/90
IS - Intervalo de Seguridad
“El periodo necesario entre la última administración del MUV, bajo condiciones normales de uso y de acuerdo con las previsiones de esta Directiva, y la producción de alimentos de origen animal, con el fin de proteger la salud pública y asegurar que estos alimentos no contienen residuos en cantidades que excedan los límites máximos de residuo establecidos para las sustancias activas según la Regulación (EEC) No 2377/90”
Directiva 2004/28/EC
DDA es la estimación de la cantidad de residuos, expresada en µg/Kg o mg/Kg de peso corporal, susceptible de ser ingerida diariamente y durante toda la vida sin provocar riesgos significativos para la salud humana
DOSIS DIARIA ADMISIBLE
( DDA)
LMRhuevos
DDA LMRleche
LMRcarne
∑ residuos< DDA
residuo
<LMR
residuo
<LMR
residuo
<LMR
IS
Reglamento (EEC) 2377/90Directiva 2004/28/EC
¿ Cómo se establece el valor de la DDA?
Farmacológica
DDA (µg o mg/Kg) = NOEL o LOELSF x 60
SF – 10 (inter-especie) x 10 (variación inter-individual) x ?
? (2-10) dependiente LOEL/NOEL, severidad del efecto, calidad de los datos…
¿ Cómo se establece el valor de la DDA?
Toxicológica
DDA (µg o mg/Kg) = NOAELSF x 60
SF – 10 (inter-especie) x 10 (variación inter-individual) x 10n
¿ Cómo se establece el valor de la DDA?
Microbiológica
DDA (µg o mg/Kg) = (MIC50 (µg/ml) x CF2/CF1) x 220 (g)
FD x 60 (kg)
MIC50 – concentración inhibitoria mínima
CF2 ( 1-?) – diferencias entre in vitro e in vivo
CF1 (1-5) – ABR, uso humano, severidad, metafilaxia,
FD (1-Bd sistémica) - Fracción de la dosis oral disponible para los microorganismos del colon
¿ Cómo se establece el valor de la DDA?
Lincomycin:Pharmacological ADI: - N/AToxicological ADI: - 30 mg/kg bwMicrobiological ADI: - 10 µg/kg bw
Tiamulin:Pharmacological ADI: - <50 µg/kg bw Toxicological ADI: - 30 µg/kg bw Microbiological ADI: - 32 µg/kg bw
Clenbuterol:Pharmacological ADI: - 0.0042 µg/kg bwToxicological ADI: - 0.15 µg/kg bw Microbiological ADI: - N/A
¿ Cómo se establecen los LMRs?
No hay ninguna fórmula
Los cálculos de los LMRs deberán tener en consideración:
DDALa distribución en los órganos y tejidosCálculo de la cantidad ingerida
“ Cesta de la compra“
Razón entre el residuo marcador y el total de residuos
“Cesta de la compra”
Dieta diariaMamíferos Aves Peces300g de músculo 300g de músculo 300g de músculo y piel100g de hígado 100g de hígado50g de riñón 10g de riñón50g de grasa 90g de grasa1,5 l de leche 100g de huevos
Abejas20g de miel
¿ Cómo se establecen los LMRs?
LMR Vs DDA
(R7x0,02)/P7P7R70,02Miel
(R6x0,10)/P6P6R60,10Huevos
(R5x1,50)/P5P5R51,50Leche
(R4x0,01)/P40,01aves
(R4x0,05)/P40,05mamíferos
P4R4Riñón
(R3x0,10)/P3P3R30,10Hígado
(R2x0,09)/P20,09aves
(R2x0,05)/P20,05mamíferos
P2R2Grasa
(R1x0,30)/P1P1R10,30Músculo
Cantidad de sustancia (µg/Kg)
RM/RT(%)
LMR (µg/Kg)
Ingestión diaria (Kg)
Tejidos
Recogida de muestraRecogida de muestra
PréPré--tratamientotratamiento
Extracción / PurificaciónExtracción / Purificación
Separación / IdentificaciónSeparación / Identificación
Validación Validación
Metodología Analítica Metodología Analítica
Proteína / Grasa
Desconjugación
Patrón interno
PréPré--tratamientotratamientoMetodología Analítica Metodología Analítica
LLELLE
DIALISISDIALISIS
SFESFE
IACIAC
SPESPE
SPMESPME
SBSESBSE
Extracción / PurificaciónExtracción / Purificación
Metodología Analítica Metodología Analítica
Separación / IdentificaciónSeparación / IdentificaciónMetodología Analítica Metodología Analítica
sss
ELISAELISA
1
2
TLCTLC
MicrobiológicosMicrobiológicos
Separación / IdentificaciónSeparación / IdentificaciónMetodología Analítica Metodología Analítica
GC GC -- MSMS
Derivatización
Metodología Analítica Metodología Analítica
LC LC –– MS MS -- MSMS
Fase móvel Bomba Injector Coluna Detector
Registador
Esgoto
Separación / IdentificaciónSeparación / Identificación
Validación de la Metodología Validación de la Metodología AnalíticaAnalítica
• Aplicabilidad
• Robustez
• Especificidad
• Exactitud
• Precisión
• Límite de detección
• Límite de cuantificación
Validación de la Metodología Validación de la Metodología AnalíticaAnalítica
• Especificidad – capacidad de un método para distinguir la sustancia a analizar de otras sustancias
Obligatorio – matriz, excipientes, sustancias del mismo grupo y otras que se puedan administrar a la especie de forma simultanea
• Exactitud – grado de concordancia entre el valor determinado y el valor de referencia aceptado
MRC o fortificación
≤ 1 µg/Kg - 50 % a + 20 %
> 1 µg/Kg < 10 µg/Kg - 30 % a + 10%
≥ 10 µg/Kg - 20 % a + 10%
Validación de la Metodología Validación de la Metodología AnalíticaAnalítica
• Precisión – grado de concordancia entre los resultados obtenidos en condiciones específicas
Repetibilidad
Reproductibilidad
Reproductibilidad intralaboratorial o Precisión intermedia
CV = 2 (1-0,5 log C)
• Límite de detección
S/N ≥ 3
media 20 blancos + 3 sd
• Límite de cuantificación (½ de LMR o LMDR)
experimental
S/N ≥ 10
media 20 blancos + 10 sd
Validación de la Metodología Validación de la Metodología AnalíticaAnalítica
Nitrofurazona
Furazolidona
Furaltadona
Nitrofurantoína
NifursolResistenciasMutagenicidadCarcinogénicos
0000Positivos332418Nº muestras
EspeciesCerdoBovino
CodornizConejoPolloPavo
Resultados de los análisis de las muestras recogidas de Enero a Mayo de 2002
Búsqueda de los compuestos originales
OO2N R
Metabolito
NH NH2
O
H2N
SEM
O
AMOZ
N
OO
NH2N
Nitrofurano
OO
OO2NN N
N
O
Furaltadona
OO2NN
NH NH2
O
Nitrofurazona
O
NPAMOZ
N
OO
NN
NO2
Derivado Nitrofenil
NH NH2
O
N
NPSEMNO2
H2NN
OO AOZFurazolidona
OO2NN N
OO
NPAOZ
N N
OONO2
HN
OO2NN N
ONitrofurantoina
O
AHD
N
OHN
H2N
O
NPAHD
N
O
HN
N
NO2
O
18,958,158,643,3% positivos71875225Positivos (1)
3731128520Nº muestras
PatoCodornizPavoPollo
gallinaEspecies
(1) Compuesto identificado: metabolito de la furaltadona (AMOZ)
Búsqueda de los metabolitos
O
N
OO
NH2N
Resultados de los análisis de las muestras recogidas de Enero a Abril de 2003
2004-12-04Investigación - produtores usan antibióticos peligrosos para humanos
TRUCHAS TÓXICAS EN VENTA
Un antibiótico tóxico, cuya venta de uso está prohibido en Europa, está siendo usado en los viveros de truchas, que son comercializadas y entran en el circuito alimenticio, poniendo en riesgo la salud de los que las consumen. Es la ingestión del pescado que provoca a los consumidores una forma grave de anemia que conduce a la muerte.
Cloranfenicol
N+
O-
O
CH CHCH2O-
NH CO CHCl2
O-
N+
O-
O
CH
O-
N+
O-
O
CH CHCH2O-
NH CO CHCl2
O-
N+
O-
O
CH
O-
CH CH2O-
321 > 152 321 > 194 326 > 157
Santos, L.; Barbosa, J.; Castilho, M.C.; Ramos, F.; Ribeiro, C.A.F.; Silveira,M.I.N.; Anal. Chim. Acta, 529 (2005) 249 - 256
1,72Trucha 291,58Trucha 201,98Trucha 192,45Trucha 171,99Trucha 161,65Trucha 93,94Trucha 32,89Trucha 23,03Trucha 1
Concentración de cloranfenicol
(µg/Kg)Muestra
Concentraciones de cloranfenicol presentes en el tejido muscular de las muestras positivas
(22%)
“no es posible identificar una dosis mínima para la inducción de
anemia aplásica en el hombre, por lo que no es posible determinar una
DDA, luego no es posible establecer el LMR”
WHO/FAO Joint Expert Committee of Food Additives (JECFA)
CLORANFENICOL
n.d. – not detected
whiten.d.n.d.n.d.n.d.n.d.13
whiten.d.n.d.2.215.0n.d.12
blondn.d.n.d.n.d.n.d.n.d.11
blondn.d.n.d.0.98.920.210
brownn.d.n.d.n.d.n.d.n.d.9
brownn.d.n.d.n.d.n.d.n.d.8
brownn.d.n.d.n.d.n.d.n.d.7
brown1.51.64.137.3123.96
blackn.d.n.d.n.d.n.d.n.d.5
blackn.d.n.d.n.d.n.d.n.d.4
blackn.d.n.d.n.d.n.d.n.d.3
blackn.d.n.d.n.d.n.d.8.62
black2.73.232.0397.81655.51
hair colourkidneymuscleliverretinaanimal
CRISTINO, A ; RAMOS, F.; SILVEIRA, M.I.N.;J.Pharm.Biomed.Anal., 32 (2003) 311 – 316
hair
1225Carne de ternera
Peso da Régua
1171Hígado de ternera
Ovar
1420Hígado de ternera
Lousã
343Carne de cordero
Ourém
Clembuterol(ng/g)Alimento
Lugar de intoxicación
Barbosa,J., Cruz, C., Martins, J., Silva,J.M., Neves,C.,Alves,C., Ramos,F., Silveira, M.I.N. Food Additives and Contaminants, 2005; 22(6): 563–566
RAMOS, F.; CRISTINO, A , CARROLA, P., ELOY, T., SILVA, J.M., CASTILHO, M.C., SILVEIRA, M.I.N. Analytica Chimica Acta, 483 (2003) 207 - 213
Estudio de la concentración de
clembuterol en suero de persona intoxicada
434
2
10
RAMOS, F.; SILVEIRA, M.I.N.; SILVA, J.M.; BARBOSA, J.; MARTINS, J.; NEVES, C.; ALVES, C.American Journal of Medicine 117 (2004) 362
10%Dry mouth and voice changes18%Vomiting18%Hypertension (>150/80 mm Hg)22%Myalgias and asthenia36%Headaches and dizziness36%Fever (>37.5ºC)50%Diarrhea68%Epigastralgias74%Nausea75%Distal tremors82%Tachycardia ( >100 beats/min)
FrequencySymptoms
Información suplementaria
www.emea.eu.int
www.vich.eudra.org
www.nccls.org
www.pharmacos.eudra.org
Gato antiguo Gato moderno
Lúcia Santos
CO(H)IFFA
Jorge Barbosa
Agradecimientos
Maria Irene Noronha da Silveira
Vossa paciência