Semmelweis Kutatóegyetem

Személyre Szabott Orvoslás

Molnár Mária Judit

2010. november 19.

Személyre Szabott Orvoslás

A beteg klinikumát, genomikáját és a rá ható környezeti tényezők összességét, valamint a betegsége egyedi jellemzőit integrálja és ezek alapján:

– alcsoportokat képez

– választja ki a legoptimálisabban ható gyógyszert

– állítja föl a legmegfelelőbb terápiás stratégiát

– az egyes alcsoportok bizonyos betegségekre való hajlama meghatározásával segíti elő a megelőzést, a korai stádiumban elkezdett kezelést

Áttekintés

• A személyre szabott orvoslás definíciója• Hajtóerők, várakozások• Feltételek• Jelen alkalmazási területek • Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –

eredmények és tervek• Valóság és science fiction

Hatástalan terápiák

Vérnyomáscsökkentők 10-30%

ACE gátlók $390 millió– $1.2 milliárd

Szívgyógyszerek 15-25%

Béta blokkolók $345 millió – $575 millió

Anti depresszánsok 20-50%

SSRI $2.3 milliárd – $5.8 milliárd

Cholesterin csökkentők 30-70%

Statinok $3.8 milliárd – $8.8 milliárd

Asthma gyógyszerek 40-70%

Beta-2-agonisták $560 millió – $1.0 milliárd

Mellékhatások

• Kb. 100,000 halál/év az USA-ban

• 6. vezető halálok az USA-ban

• A betegek kb. 67%-a már tapasztalta

• Fokozza a non-complience-t

Technológiai fejlődés

• 20. század végének genomikai forradalma– Human Genom Project befejezése (2000)

• „Csupán” 28 ezer gén – vs 100 ezer– DNA microarray– Új generációs sequenálás– „$ 1000 Genom”

• Amivel „senki nem számolt”:– 28 ezer gén – 20 millió SNP– Gének harmadának funkciója tisztázatlan– Deléciók, duplikációk, CNV-k szerepe– EpigenetikaForrás: Jose de Leon, Pharm Res 59 (2009) 81-89 alapján

Társadalmi várakozások- I.

• Egészségügyi költségmegtakarítás

Forrás: Business Insights: Expanding Applications of Personalized Medicine, 2009; és PriceWaterHouse Coopers

Társadalmi várakozások- II.

A gyógyszeripari kutatás A gyógyszeripari kutatás megháromszorozódott az elmúlt 25 évben: megháromszorozódott az elmúlt 25 évben:

2002009-ben 859-ben 85 mrdmrd USD USD volt volt

11985985-ben-ben 531 531,,

2009-ben több mint 20002009-ben több mint 2000 cég folytatott K+F-etcég folytatott K+F-et

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

1980 1993 2006

Termékek száma a fejlesztésbenÉs az És az

eredmény…?eredmény…?

FDA approvals

0

20

40

60

80

1980

1985

1990

1995

2000

2005

Abs

. No.

Biotechnology drugs

Drug-drug combinations

Classic NMEs

Attrition Attrition / / riskrisk of ROIof ROILowLow

NCE‘s

API drivenproducts

Formulationdriven

Manufacturingdriven

HighHigh

Com

petit

ion

/ pric

e pr

essu

reC

ompe

titio

n / p

rice

pres

sure

Low

Low

Hig

hH

igh

Commoditygenerics

Modified / sustained releaseModified / sustained release

Hormons, Hormons,

Stability, polimorphs, salts … Stability, polimorphs, salts …

CombinationsCombinations

NCE light

OrigBiological

Devicedriven

Implant, inhaler, patchImplant, inhaler, patch

cytostatics, steriles,cytostatics, steriles,antibioticsantibiotics

Biosimilars

Új alternatívak feltűnése: a Új alternatívak feltűnése: a gyógyszeripar eddigi válaszagyógyszeripar eddigi válasza

Personalized

medicine driven?

Reaktiv orvoslás

0

10

20

30

40

50

60

1. n.év 2. n.év

Diagnózis

Gyógyszer választás

Gyógyszer váltás

Újabb gyógyszerváltás

IdőReaktív orvoslás

Bete

gség

sú

lyosság

Preventív orvoslás

0

2

4

6

8

10

12

14

16

1. n.év 2. n.év

Szűrés

Predispozíció

Diagnózis/Prognózis

Optimális gyógyszer

Idő

Hatékony orvoslás

Bete

gség

sú

lyosság

Monitorozás

Mi fog történni?

A SZSZO alkalmazza a farmakogenomika adta lehetőségeket és túllépi „az egy mindenkinek”

megközelítést”

Az SZSZO a betegségek prevencióját és minél korábbi kezelését tűzi ki célul

A laboratóriumi orvoslásé lesz a vezető szerep

„A disease signature ” –k lesznek a jövő biomarkerei, melyek adatok ezreiből állnak

A gyógyszergyárak stratégiái is a „disease signature” –re irányulnak

NEM

MA EZ MARADÉKTALANULMEGVALÓSUL?

A jelen SZSZO lehetőségei kimerülnek a

Pharmacogenomikában

Kíváló kezdet -

De hiányzik a technológia, ami a predikcióhoz és a prevencióhoz szükséges

lenne

Az SZSZO szakadék

A mérési technológia limitálja az SZSZO elterjedését

Nem rendelkezünk olyan mérési metodikákkal, melyek az emberi test biokémai változásait olyan érzékenységgel tudnák követni, amely

kielégíti az SZSZO igényeit

Áttekintés

• A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra

• Hajtóerők, várakozások• Feltételek • Jelen alkalmazási területek • Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –

eredmények és tervek• Valóság és science fiction

Magyarország ma - SWOTErősségek

•Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia)•Példaértékű biobankok•Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok)•Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben•Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika)

Gyengeségek

•Lemaradás a hozzáférhető technológia terén•Együttműködések hiánya (ipar, egyetemek, intézmények, nemzetközi együttműködések)•Szűkös K+F források•Finanszírozó nehezen alkalmazkodik az új trendekhez•Szakemberek/kutatók/orvosok. laikusok ismerete egyenlőtlen•Laboratóriumok minőségbiztosítása nem egységes

Lehetőségek

•Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice részévé válhatnak•Genetikai teszteket beépítése a gyógyszerek alkalmazása során a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében•Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző megbetegedések és neurológia területén is alkalmazható SzSzO•Együttműködések erősítése•Új finanszírozási rendszer kialakítása•Új nemzetközi együttműködések •Orvos és betegképzés fejlesztése

Veszélyek

•A területen működők érdekei nem egyeznek (klinikus-finanszírozó, gyógyszeripar-finanszírozó, diagnosztikai laboratórium és finanszírozó)•A fejlesztések mögül elmarad az állami szerepvállalás•Rossz finanszírozási, támogatási szerkezet miatt a fejlesztések elmaradnak•Orvosok/betegek újításokkal szembeni ellenállása•Társadalmi támogatás hiánya, az ellátottakra nehezedő túlzott anyagi teher•Az alap és szakellátásban dolgozó orvosok nem tudnak lépést tartani a genomikai fejlesztésekkel

Genomikai NTP

Erősségek

• Már alkalmaznak személyre szabott terápiákat (onkológia)• Példaértékű biobankok• Fogékonyság a technológiai fejlesztések iránt (klinikusok, kutatók, gyógyszergyárak)• Felsőoktatás nyitott a változtatásra (új curriculumok)• Hazai szellemi tőke részvétele nemzetközi projektekben• Létező jogszabályok (biobank, genetikai diagnosztika)

Genomikai NTP

• Az SzSzO vívmányai a klinikai „best practice” részévé válhatnak• Onkológia mellett kardiovaszkuláris, fertőző betegedések és neurológia/psychiátria területén is alkalmazható lesz az SzSzO• Genetikai tesztek – gyógyszerek együttes fejlesztése a mellékhatások csökkentése és hatásfok növelése érdekében• Akadémia –ipar együttműködések erősítése• Új finanszírozási rendszer kialakítása• Új típusú nemzetközi együttműködések (biobankok, közös adatbázisok és projektek)• Orvos és betegképzés fejlesztése

Genomikai NTP

Lehetőségek

Áttekintés

• A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra

• Hajtóerők, várakozások• Feltételek – Mire van szükségünk?• Jelen alkalmazási területek • Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –

eredmények és tervek• Valóság és science fiction

HatékonyságHerceptin – emlőrákCetuximab – colon tumor

PrevencióBRCA1/2 - emlő és petefészek tumor profilaktikus tamoxifen és sebészet

BiztonságVKOR/CYP2C9 – warfarin adagolás

Az SZSZO a klinikai gyakorlatbanAz SZSZO a klinikai gyakorlatban2010 - egyes tesztek 2010 - egyes tesztek

Az SZSZO a klinikai gyakorlatban2010 - Multiplex tesztek

MammaPrint Microarray-alapú prognosztikai teszt ,emlő rákban 70 gén mRNS expressziós mintázatát vizsgálja

AlloMap qPCR-alapú 11 gén expressziós profilját néző teszt, mely segíti a klinikust azon betegek kiválasztásában, akik be fogják tudni fogadni a transzplantátumot

Tissue of OriginMicroarray technologia, mely a daganat áttét 1.550 génjének mRNS expressziós mintázatának vizsgálatával a leggyakoribb 15 tumort azonosítani tudja

SZSZO a Neurológiában és Pszichiátriában

• Hatékonyság– Fájdalom csillapítók: CYP2 D6– Sclerosis multiplex: interferon-beta antitest (MXA) – Alpha glucosidase hiány: Myozyme– Duchenne MD:

• 48-51 exon deléció: exon skipping• Kóros stop codon: Ataluren (PTC124)

• Biztonság– Clopidogrel – emelkedett CV rizikó - CYP2C19– Statinok – neuro-myopathia?– Atypusos antipsychotikumok – metabolikus syndroma?– Antidepressivumok: metabolikus syndroma?

Áttekintés

• A személyre szabott orvoslás hatása az egészségügyi ellátásra

• Hajtóerők, várakozások• Feltételek – Mire van szükségünk?• Jelen alkalmazási területek • Semmelweis egyetemi SZSZO aktivitások –

eredmények és tervek• Valóság és science fiction

A Semmelweis Egyetemhozzájárulása az SZSZO fejlesztéséhez

• Phenomikai kihívás – részletes klinikai adatbázisok

• Biobank építés• Biomarker kutatásba való bekapcsolódás• Laboratóriumi diagnosztika fejlesztése – „co-

development” az iparral • Klinikai vizsgálatok • Oktatás (graduális – postgraduális) –

felkészítés a paradigma váltásra

A Prevenciós ModulKutatócsoportjai

SE Kardiológiai Központ

Kutatócsoport

MTA-SE Neurokémiai

Munkacsoport

MTA-SE Gyulladásbiológiai és

Immungenomikai Kutatócsoport

SE Molekuláris Neurológiai

Központ Kutatócsoport

SE Neurológiai Klinika

Kutatócsoport

SE I. Gyermek KlinikaAnyagcsere Betegségek

Szűrőlabor,SE CellScreen AKK Tömegspektrometr.

Kutatócsoport

Bizonyíték, biztonság szükségessége és szerepe a gyógyszerek használatánál

Bizonyítékokon alapuló orvoslás /

bizonyítékokon alapuló gyógyszerhasználat

(„evidenced based medicine”)

Személyre szabott/ individualizált orvoslás

(„personalized medicine”)

A különbözőség kezelése egy klinikai kérdés megválaszolásában

Nem vagyunk egyformák!(= különbözőek vagyunk)

Statisztikai megközelítés

Nagy számok törvénye

„Megatrial” – RCT többezer beteggel

Statisztikailag értelmezhető és értelmezendő

eredmények

Individuális megközelítés

Releváns egyéni jellegzetességek

azonosítása

Hatásellenőrzés az egyénnél

Individuálisan értelmezhető és értelmezendő

eredmények

Az egyénre szabott orvoslás lehetősége: a nem statisztikai válasz?

Statisztikai következtetés:

12 vizsgálat alapján: nagy a vizsgálatok közötti heterogenitás, összességében nem igazolható egyértelmű előnyös vagy káros hatás

Személyre szabott következtetés:

Azonosíthatók olyan egyéni jellegzetességek, melyek alapján előre jelezhető az adott betegnél, hogy az adott kezeléstől majdelőnyös vagy káros hatás várható

KÉRDÉS

Bizonyítékokon alapuló orvoslás

(EVIDENCE BASED

MEDICINE)

Személyre szabott

orvoslás

?

Neurológiai Klinika hypothesise

Bizonyítékokon alapuló személyre szabott orvoslás

(EVIDENCE BASED MEDICINE)

Személyre szabott döntés

(ahol ez jó bizonyítékok

alapján lehetséges)

Statisztikai (valószínűségi)

adatokon nyugvó döntés (ha nincs

pontosabb bizonyíték)

Bereczki D. et al.

Proteinprofil

Gén expresszió

Gén sequencia

A Biológiai Minta aMolekuláris Medicina Univerzumának Középpontja

Betegség klasszifikáció

Klinikai vizsgálatok

Predikció

Célzott Th.

Beteg menedzsment

PrevencióBIO

LÓ

GIA

I MIN

TA

NEUROLÓGIA/PSYCHIÁTRIA

OBESITÁS ASTHMACARDIOVASCULARIS

GYERMEKGYÓGYÁSZAT

KoraszülöttDiabetes mellitusVese betegségek

MigrainLeukaemia

Anyagcsere bet..

SE –BiobankHálózat

StrokeParkinsonHuntigton

Neuromusc kórképekSchizophrenia

Depresszió

Személyre szabott stratégia a terápiában(genetikailag polimorf szereplőkkel)

ABC transzporterek(ATP-Binding Casette)

Tumor suppressor(e.g. p53)

P450 gyógyszermetabolizáló

enzimek

* **

Falus A et al.

Path 0

Kemoterápia: daunorubicinABC transzporter: ABCB1P53

CVCVCVV

CVCVCVV

Gyerek ALL

Patient 1

SNPNP

1 +

2 +

3 +

4 +

5 +

6 +

7 ND ND

8 +

9 +

SNPNP

1 +

2 +

3 +

4

5 +

6 +

7 ND ND

8 +

9 +

Patient 2

Génexpressziós microarray eredményekegér kísérletben

Tradicionális analízis: intenzív génexpressziós

változások minden időpontban

Megnövekedett expressziót mutató mikroRNS-e:

miR-135b, miR-139-3p, miR-155, miR-21, miR-21*, miR-449a, miR-449c, miR-582-3p, miR-689, miR-711

Asthma genomika – Typus 0 Biomarker

Falus A et al.

Gene Set Enrichment Analysis

1. csoport, korai időpontban emelkedettebb expresszió

3. csoport, késői időpontban emelkedettebb expresszió

Asthma genomika

Fordított összefüggés a PON1 aktivitás és az asthma tüneteinek súlyossága között

8 páciens vizsgálata 3 különböző időpontban

0. nap: súlyos tünetekkel kórházba érkezés után rögtön vérvétel az iv. corticosteroid (80 mg methylprednisolon) adása előtt

4. nap: váltás az iv. corticosteroidról orális corticosteroidra (16 mg methylprednisolon)

10. nap: a kórházi kezelés vége

Szalai et al Br J Pharmacol. 2008;153:1602-14Tolgyesi et al International Immunology 2009; 21:967-75

Klinikai állapot pExponentiation of B (Exp(B))

MG 0.022 0.701

Anti-AChR pozitivitás 0.019 0.3

Thymus pathológia jelenléte

0.037 0.691

Korra és nemre történő korrekciót követően a galektin -1 rs4820293 SNP szignifikánsan korrelál myasthenia gravissal

De: szignifikáns az rs4820293 galektin-1 és rs743777 IL2R béta interakció is (p:0.014, Exp(B): 0.805)

A galektin-1 és ILR2ß két SNP-jének haplotípus asszociációja 2.3 x emeli a betegség megjelenésének valószínűségét

Pál et al. J Neuroimmunol. 2010 Epub.

A galektin-1 és interleukin-2 receptor β új haplotípusának asszociációja autoimmun myasthenia gravissal

Interleukin-4 receptor α rs1805010polymorphismusa csökkenti az IL4-re valóválaszkészséget myasthenia gravisban

Genotype p Exp(B)a CI (95%) p Exp(B)a CI (95%) p Exp(B)a CI (95%)

IL4R I75V AA (I75/I75) AG (I75/V75) GG (V75/V75)

0.183 1.23 0.52-1.66 0.396 1.15 0.9-1.6 0.2 1.25 0.78-1.76

IL4R I75V AA AG and GG

0.739 1.08 0.67-1.74 0.455 0.827 0.5-1.36 0.704 1.1 0.65-1.89

IL4R I75V GG AA and AG

0.023 1.76 1.08-2.85 0.021 1.919 1.1-3.34 0.075 1.68 0.95-2.97

Az IL-4 receptor IL4-re való csökkent válaszkészségét eredményező I75V polymorphismus hozzájárul a MG patomechanizmusához

és meghatározza a betegség prognózisát

Pál et al: közlés folyamatban

Tömegspektrometria-vezérelt sebészeti beavatkozások – 0 Typusú Biomarker

• In-situ szövettani vizsgálat nem megoldott tumor rezekciós beavatkozásoknál

– Fagyasztott metszet lassú, pontatlan, nem ad egyértelmű választ

• Valósidejű, in-situ tömegspektrometria

– Sebészeti eszközhöz kapcsolható

– Azonnali választ ad– Pontossága összemérhető a

klasszikus hisztológiáéval– Foszfolipid markerek

↓– Szignál transzdukcióban részt

vevő molekulák (pl. PIP, PIP2)

Kísérleti felépítés

In-vivo bevatkozás és adatkiértékelés főkomponens analízissel (PCA)Takáts Z. et al.

A szerotononin-2A receptor gén rs731779 polimorfizmus G/G genotípusa esetén a téli depresszió 9-szeres gyakorisággal jelenik meg a normál populációhoz képest

Ez a genotípus az elsődlegesen választandó antidepresszáns típusát is meghatározza

Molnár E et al Eur Neuropsychopharmacol. 2010;9:655-62.

Kontrol Vízilabda válogatott

Glu/Glu Glu/Asp, Asp/Asp Glu/Glu Glu/Asp, Asp/Asp

70

60

50

40

Jobb kamrai ejekciós frakció (cMRI)

%

eNOS 298 kodon SNPösszevetése a vízilabda olimpiai válogatott

és egészséges kontrol egyének szívfunkciójával

LV EF

VL: 57.0±4.4- 58.8±4.0

Kontrol: 60.2±6.3 – 60.2±3.4 (%)

LV EDVi

VL: 112.6±13.8- 114.5±13.6

Kontrol: 92.1±9.3- 88.9±14.6 (mL/m2))

LV ESVi

VL: 48.9±9.6 – 47.2±7.5

Kontrol: 36.8±7.4 – 35.6±8.4 (mL/m2)

LVMi

VL: 70.0±14.2- 75.2±15.9

Kontrol: 60.1±11.7 – 57.1±14.0 (g)Lux et al, Eur Heart J ESC Abstract Suppl 2010

P<0.05

Hazai populációban a CYP2C19 *2

genotypus megoszlása

A vizsgált populáció CYP2C19 allél eloszlása

1002

148

Minor allél (A)

Major allél (G)

575 egyén 354 stroke – 221 kontrol

Minor allél gyakoriságmagyar populációban:

12,8%

Molnár MJ et al.

Érdekcsoport Érdekek és elvárások Fontosság

Neurodegeneratív kórképek

Asthma bronchiale

Gyors és pontos, lehetőség szerint a tünetek megjelenése

előtti diagnózis

Korai diagnózis megállapítása, prevenció

Pszichiátriai betegségek(depresszió, anxietas, drog

abúzus)

Responderek azonosítása, metabolikus sy. veszély

detektálása

Terápia optimalizálás,susceptábilitási tényezők

azonosítása

Cerebrovascularis, cardiovascularis betegségek

A thrombocyta aggregáció gátló és statin th-t

befolyásoló genetikai tényezők azonosítása

A nem kívánt mellékhatások kivédése

Cardiovascularis betegségek és obesitás

Az ischemiás szivbetegségre és obesitásra hajlamosító

genomikai tényezők azonosítása

Az ischemiás szivbetegségre és obesitásra hajlamos

betegek szelekciója

Szteroid-rezisztens nephrosis sy.

Immunogen és genetikusan determinált nephrosis sy.

differenciálása

Terápia optimalizálás

Biomarker kutatás neurodegeneratív megbetegedésekben – Typus 0 Biomarker

• Korai diagnózis - követés– Lipid/peptid/protein

markerek neurodegenerativ betegségekben

– Kliniko-kémiai és MRI diagnosztikai módszerek

• Stratégia– Szövettani metszet

tömegspectrometriás és szövettani vizsgálata

– A biológiai anyagokban a szövet specifikus markerek azonosítása

– A marker in-vivo detektálása MRI-vel

Takáts Z, Molnár MJ

A hangulatzavarok genomikájaÚtanalízisek a

depresszió,

szorongásos zavarok

kardiovaszkuláris rizikó

kialakulásában szerepet játszó faktorok azonosítására, ehhez

gén x gén interakciók, gén x környezet interakciók, fMRI vizsgálatok

Gyógyszerek, kábítószerek

hatásai a génexpresszióraGénexpressziós profil vizsgálata microchippel

Bagdy Gy et al.

Célcsoport: 8000 felnőtt lakos

Módszer: Health Interview Survey (HIS)Health Examination Survey (HES)EKG, echocardiográfia, rizikóbecslés alapján szív CT/MRIRegiszter - biobankCV rizikó és hirtelen szívhalálra hajlamosító genotípusok vizsgálata

Utánkövetés:- Prospektív HIS és HES- Alacsony, közepes rizikójú panaszos esetben szív CT

plakk analízis, „triple role-out” vizsgálatok

Várható haszon: Első közép-európai mért eredmények egy kistérség teljes populációjának CV állapotárólA szív CT szerepének vizsgálata adott populáció primer és secunder prevenciójábanCsatlakozás nemzetközi adatbázisokhoz

Szív- és érrendszeri rizikó vizsgálata kistérségi populációban

Merkely et al.

Valóság és Science Fiction

Középtávon nem reális elképzelések :

- a legtöbb felírt gyógyszer a beteg genotípusához

fog igazodni

- a genomika teljes betekintést enged a komplex

emberi megbetegedések biológiai hátterébe

Valóság és Science Fiction

Reális elképzelések :

- a genotípusok meghatározása csökkenti a gyógyszerekkel

kapcsolatos nem kívánt események arányát

- az orvostudomány több ágában a genomikai ismeretek jobb

orvosi kezelést tesznek lehetővé (onkológia, immunológia,

pszichiátria, neurológia)

Feltétel:– a klinikusok és alapkutatók– az akadémiai szféra munkatársai – az akadémiai szféra és az ipari szereplői

közötti

hatékonyabb

együttműködés!

Köszönöm megtisztelőfigyelmüket!