Dr.med.Dr.med. Simona DoniSimona Doniņņaa

RAKUS, Latvijas OnkoloRAKUS, Latvijas Onkoloģģijas centrsijas centrs

Seroloģiskie audzēju marķieri onkoginekoloģijā

AudzAudzēēja marja marķķieris var bieris var būūttjebkurjebkuršš biolobioloģģisks substrisks substrāāts,ts,

kas saistkas saistāās ars araudzaudzēēja attja attīīststīību vai augbu vai augššanuanu

un ko var izmun ko var izmēērrīīttDNS, RNS vai proteDNS, RNS vai proteīīnu lnu līīmenmenīī

M. Garsia-Closas, Ca Epid and Prev, Sec.Ed., 2005

AudzAudzēēju marju marķķieriieri

identificē augsta riska pacientus attiecībā uz slimības recidīvu vai metastāzēmpalīdz izšķirties par turpmākās terapijas taktiku

ļauj spriest par atbildes reakciju uz terapiju un paredzēt iespējamās terapijas blakusparādības

Prognozes marPrognozes marķķieriieri Paredzes marParedzes marķķieriieri

Seroloģiskie marķieri (bieži neapmierinoša PPV)Audu marķieri (ierobežots pielietojums)Ģenētiskie marķieri (sniedz individuālu prognostiskuinformāciju)

AudzAudzēēju marju marķķieri praksieri praksēē

audzēju attīstības riska noteikšana

skrīnings

agrīnā diagnostika

audzēja stadijas precizēšana

terapijas individualizācija

terapijas efektivitātes paredzēšana

slimības gaitas kontrole, terapijas efektivitātes kontrole

funkcionālajā vizuālajā diagnostikā

citotoksisko aģentu blakņu paredzēšana

Ideāla audzēju marķiera īpašības

Augsts specifiskumsAugsta jutībaMarķieru orgānspecifiskumsMarķieru atrades korelācija ar slimības prognoziMarķieru noteikšanas vieglums un ātrums

Audzēju marķieri

SPECIFISKUMS

Slimības riska noteikšanaSkrīningsAgrīna diagnostika

Stadijas noteikšanaSlimības gaitas kontrole

AudzAudzēēju marju marķķieru lieru līīmenismenisserumserumāā ir ir ļļoti individuoti individuāālsls

un katrun katrāā konkrkonkrēēttāā gadgadīījumjumāātas uzskattas uzskatāāms parms par

attiecattiecīīggāā pacienta kontroles lpacienta kontroles līīmenimeni

Jebkuras svJebkuras svāārstrstīībasbasattiecattiecīībbāā pret kontroles lpret kontroles līīmenimeni

nedrnedrīīkst atstkst atstāāt neievt neievēērotasrotas

Biežākie olnīcu ļaundabīgo audzēju veidi

Epiteliālie audzēji (≈90%)Germinatīvo šūnu audzējiGranulozo šūnu audzējiNediferencēti audzēji

FIGO un PVO klasifikācija epiteliālos audzējusdala 5 histoloģiskos tipos:

serozi (≈70%)mucinozi (≈5-10%)endometroīdi (≈20%)gaiššūnu (≈5-10%)tranzitoro šūnu (reti)

Vēža antigēns CA 125 (Best, 1981)

GlikoproteīnsKomerctests no 1983. gada

CA 125 ekspresē olvadu, endometrija,endocervikālās šūnas, kā arī pleiras, perikarda un vēderplēves mezotēlijašūnas

Pussabrukšanas periods 5-10 dienas

Fizioloģiski: grūtniecības I trimestrī un menstruāciju laikā

Sievietēm olnīcu hiperstimulācijas laikā

Labdabīgu slimību gadījumā

Ļaundabīgu audzēju gadījumā

CA 125 nav specifisks olnīcu audzējiem

CA 125 līmenis serumā var būt

Olnīcu vēzis

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Kuņģa vēzis

Plaušu vēzis

Endometrija vēzis

Krūts vēzis

Dzemdes vēzis

Kolorektālais vēzis

Dzemdes kakliņa vēzis

CA 125 dažādu ļaundabīgu audzēju gadījumā

61%

50%

47%

41%

40%

40%

35%

34%

32%

Aknu ciroze

Pankreatīts

Endometrioze

Plaši iekaisumi serozos dobumos

Hepatīts

Olnīcu cistas

Krona slimība

CA 125 labdabīgu slimību gadījumā

41%

22%

19%

15%

10%

8%

5%

≈80% olnīcu vēža gadījumu CA 125 > 35 U/ml

I stadija 50-60%

II stadija 90%

III, IV stadija >90%

CA 125 korelē ar audzēja masu un slimības stadiju

CA 125 >65 U/ml ≈50% sieviešu ar ļaundabīgu olnīcu audzēju≈5% sieviešu ar labdabīgu veidojumu olnīcās

Menon et al., Best Pract Res Clin Obst Gyn, 2002Zhang et al., Ca Res, 2004

CA 125

Diagnostiskā jutība un specifitāteaugstāka menopauzē!

Olnīcu vēža skrīnings

Augstās skrīninga izmaksas un zemā slimības prevalencekavē ieviest populācijas skrīninga programmu

Ginekologu-ķirurgu akceptētā PPV = 10%

10% PPV sasniedz, ja dg jutība =75% un specifitāte = 99,6%

JAAPA 2009009

Olnīcu vēža skrīnings (Lielbritānija)

pēc B.E.C. Sibley, DPC Scandinavia Convention, 2002

CA 125 līmenis noteikts 22000 asimptomātiskusieviešu menopauzē

Primārais tests CA125 >30 U/mlSekundārais tests US

Tiek izstrādāts algoritms, lai izskaitļotu individuālo risku, ņemot vērā

sieviešu vecumumenopauzes statusuCA 125 līmeniCA 125 līmeņa pieauguma ātrumu

Pozitīvās paredzes vērtība pieauga no 2% līdz 16%

Mērķtiecīgs skrīnings “riska” grupām

CA 125 skrīningam (NACB, ClinLabNav, 2008, 2010)

Nerekomendē asimptomātisku sieviešu skrīningam (III B)

1x gadā CA 125 + TV US sievietēm ar pozitīvu ģimenes anamnēzi (III B)

Mērķa grupa skrīningam – sievietes, vecākas par 45 gadiem

Lai PPV būtu 10%, testa specifitātei jābūt 99,6%

CA 125 specifitāte menopauzē – 97%

CA 125 + TV US – specifitāte >99,6%

CA 125 agrīnā diagnostikā

CA 125 +

Malignitātes riska indekssOlnīcu vēža simptomu indekssBiomarķieru kombinācija

CA 125 klīniskā nozīme (NACB 2010))

Kā papildu rādītājs, lai diferencētu veidojumu iegurnīsievietēm menopauzē (III/IV A)Terapijas monitorēšana; intervāls 2-4 ned., nevar veikt pacientēm, kas ārstētas ar anti CA 125 a-v (I/II A)Reziduālu audzēju un recidīvu atklāšana dinamiskās novērošanas laikā, ja sākotnēji a-g bijis ↑. Monitorēšanas intervāli nav strikti definēti:

1.-2. gads 3-4 x gadā3.-5. gads 2-3 x gadā (III B)

Prognoze: pastavīgi ↑ līmenis korelē ar sliktu prognozi (III A, B)

CA 125 interpretācija

Robežlīmenis

↑līmenis 1. reizi izmeklējot

↑līmenis pēc operācijas, ķīmijterapijas

Līmeņa dubultošanās

Līmeņa ↓ par 50%

Viltus pozitīvi un viltus negatīvi rezultāti (HAMA!)

Līmeņa maiņa dinamikā

CA 125 pirms operācijas (ClinLabNav 2010)

Paaugstināts:20% mikroskopisku audzēju gadījumā40%, ja audzējs <1 cm70% ja audzējs 1-2 cm

A-g negatīvie audzēji!

Augsts pirmsoperācijas līmenis korelē ar biežāku recidīvu

CA 125 pēc operācijas (ClinLabNav 2010)

Pēcoperācijas līmenis korelē ar reziduālā audzēja tilpumu

Peritoneja mezoteliālošūnu kairinājums – viltus pozitīvs rezultāts

Prognostiska nozīme a-g līmeņa mazināšanās ātrumam

Persistējošs līmeņa pieaugums var būt 2-4 mēnešuspirms klīniskām izpausmēm

Dubultošanās – ticams recidīva indikators

A-g negatīvi audzēji!

Diagnostiskās jutībasun specifitātes paaugstināšanai

rekomendē noteiktbiomarķieru paneļus

CA 125 patreiz ir vienīgais seroloģiskais marķieris,ko rekomendē noteikt seroza epiteliāla olnīcu vēža gadījumā

Lai jaunos marķierus ieviestu standarta klīniskajāpraksē, nepieciešami papildu klīniskie pētījumi (B)

NACB 2008, 2010

Citi seroloģiskie marķieri

CA 72-4mucinozie epiteliālie olnīcu vēži

AFP, HCG, LDHgerminatīvo šūnu audzēji

CA 125 līmenis serumā olnīcu vēža gadījumā

AutorsFIGO stadija

KOPĀI II III IV

Mogensen et al., 1990 61% (11/18)

67% (4/6)

94% (48/51)

100% (15/15)

87% (78/90)

Fisken et al., 1991 50% (19/38)

64% (16/25)

86% (126/147)

98% (50/51)

81% (211/261)

McGuckin et al., 1992 53% (8/15)

50% (1/2)

96% (52/54)

100% (16/16)

89% (77/87)

Devin et al., 1995 55% (6/11)

66% (2/3)

94% (30/32)

100% (8/8)

85% (46/54)

Peters–Engl et al., 1995 51% (20/39)

90% (9/10)

91% (69/76)

80% (12/15)

79% (110/140)

Vairāki pētījumi liecina:

CA 125 >50%

slimības progresija** var b* var būūt art arīī

viltus pozitviltus pozitīīvs vs izmeklizmeklēējumu atkjumu atkāārtorto

CA 125 <50%

atbildes reakcija uz terapiju

CA 125 līmenis serumā olnīcu vēža gadījumā (pēc histoloģiskā tipa)

AutorsHistoloģiskais tips

KOPĀserozs muci

nozsendome

trioīds gaiššūnu nedife rencēts

Medl et al., 1995

84% (98/117)

42% (5/12)

75% (9/12) – 77%

(10/13)79%

(122/154)

Peters-Engl et al., 1995

84% (115/137)

50% (7/14)

73% (11/15) – 79%

(11/14)80%

(144/180)

Gonzalez et al., 1997

72% (21/29)

57% (4/7)

77% (7/9)

33% (1/3) – 69%

(33/48)

Harlozinska et al., 1997

100% (11/11)

57% (4/7)

77% (7/9)

33% (1/3) – 69%

(33/48)

CA 125 diagnostiskā jutība atlieku audzēja gadījumā

CA 125

67%

94%

Atlieku audzējs

>1 cm

<1 cm

HE 4 – cilvēka epididymis proteīns (tripsīna inhibitors)

HE 4 ekspresē:elpošanas ceļu epitēlijsreproduktīvas sistēmas orgānu epitēlijsolnīcu vēža audi

HE 4 nav olnīcu vēža specifisks, bet ir asociēts biomarķierisdg jutība – 67%specifitāte – 96%atrod arī krūts, plaušu, endometrija, GI audzēju un labdabīgu slimību gadījumā

HE 4

Kvantitatīva HE 4 a-g noteikšana serumā indicēta epiteliāla olnīcu vēža gaitas monitorēšanai

HE 4 nevar izmantot:skrīningammucinoza audzēja gadījumāgerminatīvo šūnu audzēja gadījumā

HE 4+CA 125līmeņus nosaka paredzamā olnīcu vēža riska kalkulācijai sievietēm premenopauzē un menopauzē

ar veidojumiem olnīcās, kurus paredzēts operēt(ABBOTT Lab 2009)

HE 4 + CA 125 mēra, lai veidotu ROMA (risk of malignancy algoritm) sievietēm ar veidojumiem

olnīcās, nevis, lai veiktu olnīcu vēža skrīningu asimptomātiskām sievietēm!

HE 4 monitorēšanai

Patreiz nav klīniski akceptēta robežlīmeņa monitorēšanai

Katrai pacientei jāatrod savs “bāzes līmenis” un jāvadāsno % izmaiņām

Klīniska nozīme ir līmeņa maiņām par 25%

Viltus pozitīvi un negatīvi rezultāti pacientēm ar HAMA

ACS Ca Facts and Figures 2008NCCN Guidelines 2010HE 4 EIA 2010

OVA-1

5 biomarķieru (beta2 MG, apolipoproteīns A1, CA 125, transferīns, transtiretīns) testu rezultāti veido skalu no 0-10, kas norāda malignitātes iespējamību

OVA-1 ir pozitīvs, ja rezultāts ≥ 5,0 premenopauzēun ≥ 4,4 menopauzē

OVA-1 nav piemērots skrīningam un monodiagnostikai

↑ iespēju noteikt procesa malignitāti pirms operācijas(72% → 92%)

OVA-1

OVA-1 testē, ja:sieviete vecāka par 18 gadiemir veidojumi olnīcāsplānota operatīva terapijanav apmeklējusi onkologu

OVA-1 netestē, ja:diagnosticēts ļaundabīgs audzējs pēdējo 5 gadu laikāRF ≥ 250 IU/ml

ACOG, ACS, SGO 2009

SCC (plakanšūnu vēža antigēns)

1977. gadā Kato un Torigoe

SCC ir viena no TA-4 apakšfrakcijām(serīna proteāzes inhibitors)

SCC atrod normālās un patoloģiskās plakanāepitēlija šūnās (atrod arī sviedros un siekalās)

Nav orgānspecifisks vai audzējspecifisks

Pussabrukšanas periods 20 minūtes

SCC var bSCC var būūt paaugstint paaugstināātsts

ĻĻaundabaundabīīgas slimgas slimīībasbasvulvasvulvasdzemdes kakladzemdes kaklamakstsmakstsgalvas un kaklagalvas un kaklabarbarīības vada bas vada plauplauššu u plakanplakanššūūnunu vvēēziszis

Labdabīgas slimībaspsoriāzeekzēmasarkoidozeaknunieru slimības

Stadijapēc FIGO

SCC > 1,9 ng/ml%

IB 24%

IIA 53%

IIB 67%

III 83%

IV 90%

SCC diagnostiskā jutība dzemdes kakla vēža gadījumā

ClinClin ChemChem 20102010

Dzemdes kakla vēžā skrīnings un diagnostika (NACB 2010)

PatreizPatreiz neviens no seroloneviens no seroloģģiskajiem mariskajiem marķķieriem, ieriem, ieskaitot SCC, netiek rekomendieskaitot SCC, netiek rekomendēēts dzemdes ts dzemdes kakla vkakla vēžēža a skrskrīīningamningam vai diagnostikai (III, A)vai diagnostikai (III, A)

SCC l/m mts paredzē un terapijas plānošanā (NACB 2010)

Augsts pirmsterapijas SCC līmenis saistās ar metastāžuesamību l/m un adjuvantas ārstēšanas nepieciešamību (III)

Var izmantot terapijas individualizācijai pacientēm ar agrīnu dzemdes kakla vēža stadiju, bet nerekomendērutīnas lietošanai (IV/V, C)

SCC prognozei (NACB 2010)

Vairākos pētījumos SCC līmenis traktēts kā sliktas prognozes neatkarīgs riska faktors, taču klīniskais pielietojums terapijas plānošanā nav pārliecinošs.

SCC patreiz netiek rekomendēts rutīnas darbā prognozes noteikšanai (III, C)

SCC monitorēšanai (NACB 2010)

Monitorēšana ar SCC pēc primārās terapijas pārliecinoši korelē ar slimības klīnisko gaitu,taču nav skaidru pierādījumu, ka agrīna slimības progresijas atklāšana uzlabotu tās iznākumu.

Rutīnas darbā monitorēšanu ar SCC patreiz nerekomendē (III, C)

SCC klīniskā nozīme dzemdes kakla plakanšūnu vēža gadījumā

Operācijas radikalitātes novērtēšanaipēc operācijas SCC līmenis līdz normai vidēji 72 stundu laikā, bet paliek , ja operācija nav radikāla

Terapijas efektivitātes vērtēšanaiSCC līmeņa normalizēšanās korelē ar klīnisko atbildi uz staru vai ķīmijterapiju

Agrīna recidīva vai slimības progresa atklāšanaiSCC līmenis serumā 3–7 mēnešus pirms klīniskajām izpausmēm

EGTM 2008, NIH 2008

NACB rekomendācijas SCC klīniskam pielietojumam dzemdes kakla plakanšūnu vēža gadījumā (2010)

Marķieris Pielietojums Rekomendācijas PL RP

SCC Skrīnings

un diagnostika Nē III A

Augsta riska pacientu identifikācija (l/m mts)

Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi

IV/V C

Prognozes paredze Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi

III C

Monitorēšana,recidīva atklāšana

Iespējams vērtīgs, nepieciešami papildu pētījumi

III C

MarķierisDiagnostiskā jutība (%)

diagnosticēšanas brīdī

recidīva gadījumā

CA 125 20 80

CEA 19 35

H.W.A. H.W.A. dede BruijnBruijn etet alal. . TumorTumor BiologyBiology, 2001, 2001

Dzemdes kakla vēzis: citu audzēju marķieru diagnostiskā jutība

CEAir adenokarcinomas marķieris,kas korelē ar audzēja masu

Onkologinekoloģiskajā klīnikā izmanto

dzemdes adenokarcinomas gadījumā

kā 2. līnijas marķieri olnīcu vēža gadījumāslimības gaitas monitorēšanai

Dg jutība olnīcu vēža gadījumā – 25%,PPV 14%

CK – epitēlijšūnu audzēju marķieri

Nav orgānspecifiski

Atrod normālās epitēlijšūnās un epitēlijšūnu audzēju audos

Palielinātā daudzumā nokļūst bioloģiskajos šķidrumos audzēja šūnu proliferācijas vai nekrozes laikā

CK (citokeratīni)TPA (audu polipeptīdu antigēns)

TPS (audu polipeptīdu specifiskais antigēns)CYFRA 21-1 (CK 19 fragments)

hCG (horiongonadotropīns)

2 ķēžu glikoproteīns

hCG bioloģisko aktivitāti nosaka β apakšvienība

Katrs hCG , kas nav saistīts ar grūtniecību, uzskatāms par patoloģiju

Ektopisku hCG produkciju saista ar audzējiem

hCG

Pielietojums onkoloģiskajā klīnikā:jutīgāka brīvā βhCG frakcija

germinatīvo audzēju diagnostikā un slimības gaitas novērtēšanā

riska grupas sievietēm trofoblastiskuaudzēju diagnostikai

horionkarcinomas, horionepiteliomasterapijas monitorēšanai

hCG

Kopējais hCG serumā – neatkarīgs prognozes faktors olnīcu vēzim attiecībā uz kopējo dzīvildzi

Pirmsoperācijas līmenis – papildu informācija attiecībāuz terapijas taktiku

Nav piemērots olnīcu vēža skrīningam un agrīnai diagnostikai

Clin Chem 54:12 (2008)

CA 72-4 līmenis asins serumā var būt ļaundabīgu slimību gadījumos

Kuņģa vēzis

Olnīcu vēzis (mucinozs)

Dzemdes kakliņa vēzis

Endometrija vēzis

Barības vada vēzis

Aizkuņģa dziedzera vēzis

Aknu un žultsvadu vēzis

Resnās zarnas vēzis

CA 72-4

Olnīcu vēža (mucinozā)

klīniskās gaitas novērošana

terapijas monitorēšana

HERHER--2/2/neuneu

c-erbB-2 ekspresētais transmembrānas proteīns

Šķīstošo ekstracellulāro domēnu serumā atrod 9-38% olnīcu vēža gadījumu

↑ līmenis serumā vai hiperekspresija audos saistās ar agresīvu audzēja tipu, vēlīnu stadiju un sliktu prognozi

Palīdz identificēt augsta riska pacientes

Hellstrom I et al., Ca Res, 2001

PrimPrimāārrāā audzaudzēēja lokalizja lokalizāācija cija HistoloHistoloģģiskais tipsiskais tips

Dzemde Adenokarcinoma

Horionkarcinoma

Olnīcas Mucinozie audzēji

Epiteliālie

audzējiNediferencētie audzēji

Germinatīvo

šūnu audzēji

Dzemdes kakliņš Plakanšūnu vēzis

AudzAudzēēju marju marķķieriieri

CEA

hCG

CA 72-4; CEA

CA 125; CEA

AFP un/vaihCG

SCC

Audzēja marķieru izvēle ļaundabīga audzēja gadījumā