SERT DOKU -BÝYOMATERYAL ETKÝLEÞÝMLERÝ - 2: KEMÝK - … · SERT DOKU -BÝYOMATERYAL ETKÝLEÞÝMLERÝ - 2: KEMÝK - SERAMÝK VE KEMÝK - POLÝMER ETKÝLEÞÝMLERÝ Feza KORKUSUZ*,

DERLEMEDERLEMEDERLEMEDERLEMEDERLEME ///// REVIEWREVIEWREVIEWREVIEWREVIEW Vol.Vol .Vol .Vol .Vol . 1111144444, No., No., No., No., No. 22222, (, (, (, (, (109109109109109-----125125125125125), 200), 200), 200), 200), 200 33333

SERT DOKU - BÝYOMATERYAL ETKÝLEÞÝMLERÝ - 2:KEMÝK - SERAMÝK VE KEMÝK - POLÝMER ETKÝLEÞÝMLERÝ

Feza KORKUSUZ*, Alpaslan ÞENKÖYLÜ*, Petek KORKUSUZ**

* Orta Doðu Teknik Üniversitesi, Saðlýk ve Rehberlik Merkezi, 06531 Ankara.** Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi, Histoloji ve Embriyoloji Anabilim Dalý, Sýhhiye 06100, Ankara.

ÖZETOrtopedi ve travmatolojide kemik yerine kullanýlanseramikler esas olarak hidroksiapatit (HA), trikalsiyumfosfat (TCP) veya cam kökenlidir. Seramiklerinmetallere göre en önemli avantajý, konak doku ilebiyolojik etkileþime girebilmesidir. Bu güne kadarseramikler, biyouyumlu ve biyolojik olarak aktifmateryaller olarak tanýmlanmýþlardýr. Bunlara karþýnson yapýlan çalýþmalar, kemik iliðine implanteedildiklerinde bu materyallerin, hücresel deplesyonuntakip ettiði özgün olmayan erken bir inflamatuvaryanýtýn oluþtuðunu göstermiþtir. Cam iyonomerlerimedikal alanda kullanýlan seramiklerin mekaniközelliklerini ve biyouyumluluðunu geliþtirmiþtir. Öteyandan, bu seramiklerin nöral dokuya ters etkileriolabilmektedir.Çimentolarýn karýþtýrma sýrasýnda açýða çýkan ýsýnýnazaltýlmasý ile biyomekanik özelliklerini deðiþtirmeksizinbiyouyumluluðunu arttýrmak için son yýllarda birçokçalýþma yapýlmýþtýr. Bunlardan biri kemik çimentosuna(PMMA) HA seramiðinin eklenmesidir. Bu yöntemleçimentoda polimerizasyon ýsýsý 111°C'den 87°C'yeindirilmiþtir. Ayrýca kompresif kuvvet de arttýrýlmýþtýr.Kendiliðinden donan kalsiyum fosfat çimentolar (CPC)da enjekte edilebilir formdaki yeni çimentolardýr.Temelde polimerler, kýrýk fiksasyonu, kemikreplasmaný, kýkýrdak onarýmý, baðlarýn ve tendonlarýnfiksasyonu ile kontrollü ilaç salýnýmý amaçlarýylakullanýlmaktadýr. Polimerik implantlarýn klinikuygulamasýndan sonra doku yanýtýný kanýtlayan enönemli belirtiler steril drenaj ve implant çevresindekiosteolizdir. Ýmplantýn boyutlarý arttýkça oluþanreaksiyonun þiddeti de artar.Sert doku mühendisliðinin geleceði uygunkompozisyondan oluþan að, yerel düzenleyiciler veosteojenik hücrelerin birleþiminden oluþacaktýr. Dokumühendisleri kemiðin elastik ve rijit özelliklerini akýldançýkarmayarak original dokuya uygun biyokimyasalözellikleri olan bir yapay að aramalýdýrlar. Bu arayýþtakemiðin mineral özelliklerine yakýn biyolojik uyumluseramiklerin yeri olacaktýr.Anahtar Kelimeler: Kemik, Seramik, Biyouyum.

SUMMARY

HARD TISSUE-IMPLANT INTERACTIONS-2:BONE-CERAMIC ANDBONE-POLYMER INTERACTIONS

Ceramics commonly used in orthopedic surgery andtraumatology as bone substitutes are ofhydroxyapatite (HA), tricalcium phosphate (TCP)and glass origin. The advantage of ceramics overmetals is their biological interaction with theimplanted host tissue. Ceramics were so fardescribed as biocompatible and biologically activematerials. Recent studies, however, indicate thatwhen implanted into the bone marrow, theseimplants can induce non-specific bone marrowinflammation and cellular depletion. Glass inomersare recently used to improve ceramics mechanicalstrength. These inomers, on the other hand, maycause adverse effects on neural tissues.

Tissue necrosing heat of bone cement withoutchanging its mechanical properties is trying to bereduced in recent years. Adding HA into the bonecement (PMMA) is a method that can be used forthis reason. The biocompatibility of bone cement canalso be improved by this method. Polymerizationheat of bone cement can be decreased from 111°Cto 87°C by adding HA into PMMA. This alsoincreased the compressive strength of the bonecement. Injectable calcium phosphate cement is alsoa novel development in the field of bone ceramics.

Polimers are mainly used for fracture fixation, bonereplacement, cartilage regeneration, ligament andtendon fixation and controlled release of medicine.Following their clinical application, sterile sinusdrainage and osteolysis around the implants aresigns of tissue response. As the size of these implantsincrease the tissue reaction towards the implant issuspectected to increase.

Hard tissue engineering will rise on the shoulders ofappropriate scaffolds, local mediators andosteogenic cells in the near future. Tissue engineersshould seek for scaffolds as close as to the bones

110110110110110 ARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERYARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERYARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERYARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERYARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERY

elastic and rigid properties. Bioceramics arematerials that mimic the mineral phase of the bonebeing good candidates as appropriate scaffolds.

Key Words: Bone, Seramics, Biocompatibility.

Kemik Yerine Geçen Biyomateryaller OlarakSeramikler: Avantajlarý ve Dezavantajlarý

Ortopedi ve travmatolojide kemik yerine kullanýlanseramikler esas olarak hidroksiapatit (HA),trikalsiyum fosfat (TCP) veya cam kökenlidir1,2.Seramikler (a) hýzlý rezorbe olan, (b) yavaþ rezorbeolan ve (c) enjekte edilebilenler olarak üç grubaayrýlabilir3. Seramik kompozitler kemik iyileþmesiniarttýrmak için tek baþlarýna yada osteojenik,osteoindüktif veya osteokondüktif özellikteki baþkamateryallerle birlikte kullanýlabilirler4-7. Ayrýca buseramikler hücreler, büyüme faktörleri8-11 ileantibiyotikler12-14 ve anti-kanser ilaçlar15 için taþýyýcýolarak da kullanýlabilirler. Seramiklerin metallere goreen önemli avantajý, konak doku ile biyolojiketkileþime girebilmesidir. Seramik eðer hücre yadabüyüme faktörü taþýmýyorsa biyoaktivitesiosteokondüktivite ile sýnýrlýdýr. Buna karþýn, klinik vetemel araþtýrmalarýn sonuçlarý, bu materyalleringerçek biyolojik etkilerini anlamak için yetersizdir16.

Gözenekli bozunabilir seramiklerin kemiðe implanteetmenin temel amacý defektif bölgede doðal dokureplasmanýný saðlamaktýr17-18. Seramikle etkileþimegiren konak doku implantý zaman içinde orjinal dokuile deðiþtirmektedir. TCP, HA den daha hýzlýbozunmakta ve bu nedenle yük taþýmayan bölgelerdekullanýlmaktadýr. HA ve TCP nin bozunma hýzýüreten firmaya, kompozisyonuna, sentezleme ýsýsýna,gözenek yoðunluðuna ve çapýna gore deðiþmektedir.TCP ve HA nýn bir yýldaki bozunma oranlarý sýrasýyla%35 ve %1-3 dür19. Buna karþýn son zamanlardayapýlan bir çalýþmada TCP bozunmasýnýn 6 aydansonra devam etmediðini ve yüklü olmayan seramiðinetrafýnýn fibröz bir zarla çevrildiðini göstermektedir20.HA’in mekanik özelliði TCP ile karþýlaþtýrýldýðýndadaha iyidir. Ancak bükülme ve torsiyonel kuvvetlerHA nin kolayca kýrýlmasýna neden olabilmektedir21.

Sentetik veya doðal kökenli apatit seramikleri,allojenik kemik granülleri ve kalsiyum karbonat diþhekimliðinde de sýkça kullanýlmaktadýr. Birçalýþmada22 mandibulasýnda defekt oluþturulanköpeklerde bu seramikler karþýlaþtýrýlmýþtýr (Þekil 1).Bu çalýþma mercan kökenli doðal apatitin birhaftada osteoblaslarla çevrili gevþek bað dokusuoluþturduðunu göstermiþtir (Þekil 2). Doðal apatitdört haftada yerinde kemik trabeküllerine býrakarakrezorbe olmuþtur. Yeni oluþan Havers kanallarý

Þekil 1: Soldan saða: Kontrol, Allojenik Kemik Parçalarý,Doðal Apatit, Sentetik Hidroksiapatit ve Kalsiyum

Karbonat Ýmplantasyonu. (a) Mandibulada açýk boþluklar,(b) Biyomateryal implantasyonu ve (c) 4. haftadakimakroskopik görünüm. Ýmplantla temas halinde olan

yerlerde periost reaksiyonu dikkati çekmektedir.

(a)

(b)

(c)

içinde osteoklastlar gözlenmiþtir. Doðal apatite karþýyabancý cisim reaksiyonu ve inflamasyongözlenmemiþtir. Bir hafta içinde kalsiyum karbonattümüyle rezorbe olmuþ ve geride granülasyondokusuyla dolu boþluk býrakmýþtýr. Boþluktaosteoblastlar da gözlenmiþtir. Dört hafta içinde

ARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERYARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERYARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERYARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERYARTROPLASTÝ ARTROSKOPÝK CERRAHÝ / JOURNAL OF ARTHROPLASTY & ARTHROSCOPIC SURGERY 111111111111111

granülasyon dokusu yoðun bað dokusu ile yerdeðiþtirmiþtir. Kalsiyum karbonattan elde edilenbulgular mercan apatitine oranla kötüdür. Yoðunbað dokusu sentetik apatitlerle de oluþmuþtur. Ancakosteoblastik aktivite kalsiyum karbonattan dahaiyidir. Ýnce yeni kemik trabekülleri bazý bölgelerdesentetik HA’i çevrelemiþtir. Sentetik HA diðermateryallerle karþýlaþtýrýldýðýnda yabancý cisimreaksiyonu ve osteoklastik aktivite olmaksýzýn iyi birkemik iyileþme süreci göstermiþlertir (Þekil 3).Allojenik kemikle doldurulan defektlerde yeni kemikoluþmamýþtýr. Kemik oluþumu daima implantýnperiferinden merkezine doðru oluþur. Tüm implantlarosteokondüktif özellik göstermiþtir. Mandibulanýnkalýn kortikal yapýsý nedeniyle implanta karþý oluþandoku yanýtý sýnýrlýdýr. En iyi sonuçlar doðal apatititakiben sentetik apatitle elde edilmiþtir (Þekil 4).Allojenik kemik ve kalsiyum karbonat bu ikimateryali kemik iyileþmesi açýsýndan takip etmiþtir(Þekil 5). Periost içindeki HA partikülleri anlamlýosteoklastik aktiviteye neden olmuþtur (Þekil 6)22.

Þekil 2: Mercan kökenli doðal apatit.(a) Birinci haftada kortikal kemik (CB) ve implant arasýnda

bað dokusu (CT). Oklar implanttan arta kalan boþluklarýgöstermektedir. MassonsTrichrome 40x.

(b) Fibröz bað dokusu ile çevrili implant boþluklarý. HE 40x.

(a)

(b)

Tavþanlarda geçekleþtirilen farklý bir çalýþmamandibulanýn kemik iyileþmesinin femurdan dahaiyi olduðunu göstermiþtir23.

Þekil 3: Sentetik Hidroksiapatit. Birinci haftada osteoklastlarolmaksýzýn oluþan iyileþme gözlenmektedir. Yoðun bað dokusu

ile çevrili hidroksapatit granülleri (CT), HE 400x.

Þekil 4: Sentetik Hidroksiapatit. (a) Dördüncü haftadaoluþan yeni kemik trabekülleri. Oklar yeni oluþan Haverskanallarýný göstermektedir. HE 40x, (b) Osteoblastlar ve

osteoklastlar (oklar) yeni oluþan kemik trabeküllerininetrafýnda görülmektedir. HE 10x.

(a)

(b)


Bu güne kadar seramikler, biyouyumlu ve biyolojikolarak aktif materyaller olarak tanýmlanmýþlardýr.Toksik deðildirler. Seramiði çevreleyen dokuda hücreölümüne neden olmazlar. Seramiklere karþý oluþanbiyolojik yanýt kýrýk iyileþmesi sürecinin benzeridir. Busüreç (a) hematom oluþumu, (b) inflamasyon,(c) neovaskülerizasyon, (d) osteoklastik rezorpsiyonve (e) yeni kemik oluþumu dönemlerini içerir. Çevredoku, seramik bozundukça yerini alýr (Þekil 7). Kemikile seramik arasýnda nadiren bir fibröz doku kapsüloluþur24. Seramiklerle osteogenezin oluþumundapartikül büyüklüðü önemli bir etmendir25. Bunlarakarþýn son yapýlan çalýþmalar kemik iliðine implanteedildiklerinde bu materyallerin hücrelerdebaskýlanmayla karakterize özgün olamyan erken birinflamatuar yanýta neden olduðunu göstermiþtir(Þekil 8, 9)26,27. Bu erken doku yanýtýnýn 14 haftaiçinde gerilediði bulunmuþtur28. Kemik iliði29 veyumuþak dokularýn30 seramik implantasyonuna karþýkortikal ve kansellöz kemikten daha duyarlý olduðusonucuna varýlmýþtýr. Kan hücreleri ve osteoblastlarseramiklere karþý ilk reaksiyon gösteren hücrelerdir31.

Þekil 5: Allojenik kemik parçalarý. Yoðun bað dokusu(CT) yeni kemik trabekülleri ile yakýn temas halinde

gözlenmektedir. Trichrome 40x.

Þekil 6: Periost içindeki hidroksapatit partikülleri anlamlýosteoblastik aktivite ile iç içe görülmektedir. HE 100x.

Ayrýca seramikler monositlerle de etkileþimegirerler32,33 ve kemik oluþumu veya rezorpsiyonunaneden olan sitokinler ile proteazlarýn tanýmlanmasý vesalýnýmýný uyarabilirler (Þekil 10)34. HA ve TCPimplante edildiðinde bölgeye en çok göç eden hücrelermakrofajlardýr35. Bu hücreler H+ salarak seramiðinbozunmasýný saðlarlar35. Bunun yanýnda, alimiyumiçeren seramikler makrofajlarýn katalaz ve lipidperoksidaz aktivitelerini anlamlý biçimde arttýrarakserbest radikallerin açýða çýkmasýna neden olabilirler.HA partikülleri nedeniyle fibroblastlardan IL-1, IL-6

(a)

(b)

Þekil 7: Tavþan tibiasýnýn medullasýnagözenekli HA implantasyonu.


(a)

(b)

ve TNF-a salýnýr. HA partikülleri bu moleküllerinsalýnýmýný mediatörlerin transkripsiyon seviyesindeetkiler. Fibroblastlarýn jelatinolitik aktiviteleri de HApartikülleri ile artar34. HA in düþük ýsýda sinterizeedilmesinin toksisteye neden olmasý nedeniyle yüksekýsýda sinterize edilmektedir33. Buna karþýn bioaktifseramiklerin üretim metodlarý toksisite sorunlarýnýnçözümü için halen araþtýrýlmaktadýr36. Seramiklerintoksisiteleri eriyebilirliklerine de baðlýdýr37. Doðalseramikler hücrelerin afiniteleri ve prolifere olabilmeleriaçýsýndan sentetik olanlardan daha etkilidirler38.Mineral tozlarýnýn büyük miktarlarý alkalen fosfatazve osteokalsin gibi osteojenik iþaretleyicilerin aþaðýregülasyonuna neden olurlar (Þekil 11)39.

Kemik mineral yoðunluðu HA implantasyonundansonra aþamalý olarak artar40,41. Bunun yanýnda HAimplante edilmiþ kemiðin mekanik özellikleri normalkemikten farklýdýr. HA implante edilmiþ kemiðekompresyon uygulandýðýnda elde edilen sertliközellikleri iyileþme süreci boyunca deðiþmez. Oluþan

Þekil 8: (a) Gözenekli HA implantasyonundan bir haftasonra kemik iliðinde oluþan özgün olmayan inflamasyon.

HE 10x ve (b) Ýnflamasyon bölgesindeki birkaçdev hücre gözlenmektedir. HE 400x.

Þekil 9: Gözenekli HA implantasyonundan iki haftasonra bölgedeki kemik iliðinde azalma. Ýliðin yaðlý

görünümü dikkati çekmektedir. HE 100x.

Þekil 10. Seramik implant-sert doku yüzeyi etkileþimi.

Þekil 11: Gözenekli HA örgüsü ve kortikal kemik.SEM 1400x.


kýrýk paterni HA implante edilmiþ ve boþ býrakýlmýþkontrollerde farklýdýr. HA implante edilmiþ kemikteimplantasyon bölümündeki sert alan nedeniyle(longitüdinal kýrýðýn engellenmesiden dolayý) kýrýk uçplaklarda oluþur. Kontrol grubunda ise defektbölgesinde oluþan zayýf nokta nedeniyleuzunlamasýna kýrýk paterni görülür. Üç nokta eðmetestinde HA implante edilmiþ kemiklerde artan birsertlik gözlenir41. Bir baþka çalýþmada HAimplantasyonunun torsiyonel sertliði arttýrdýðýgösterilmiþtir42. Yük taþýyan kemiklerde segmenterdefekte HA ve HA/TCP kompoziti implante edilerekmodal analiz deðerleri elde edilmiþtir21. HA ve HA/TCP implante edilen kemikler 18 haftada normalkemiðe göre impakt kuvvetlerinin %30'unukaybetmiþlerdir. Mekanik titreþim analizi sonuçlarýeðilme testi sonuçlarýyla uyumludur. Yük taþýyanbölgelere implante edilen seramiklerin mekanik testsonuçlarý, bu tip implantlarýn mekanik özellikleriningeliþtirilmesi gerektiðini göstermiþtir21.

Seramiklerin in vivo osteokondüktif performanslarýimplant ile kemik arasýndaki temas yüzeyine baðlýdýr(Þekil 12). Mineralizasyon doðrudan implantyüzeyindeki makro- ve mikro-gözeneklerde baþlar43.Seramiðin mikrogözeneklerinde iðne benzeri kristalleroluþur44. Seramik ile kemik arasýnda var olan50 mm'den fazla arlýk fibröz kapsül oluþmasýnaneden olur. Ultrastrüktürel bir çalýþmada kemik ileseramik arasýndaki kollajen lifler gösterilmiþtir. Bulifler zamanla mineralize olmuþtur. Ayrýca,40-600 nm geniþliðinde kollagenden yoksungranüler depozisyon da gözlenmiþtir45. Bir baþkaSEM çalýþmasýnda bu mineralize olmayan bölge600 mm olarak ölçülmüþtür46. Ýmplant ile kemikarasýnda oluþan yeni kemik lameller tiptedir47. Iþýkve lazer tarama mikrokobuyla yapýlan bir baþkaaraþtýrmada HA üzerinde mineralize kemik ilemineralize olmayan bölümünde osteoid gösterilmiþtir.Bunun yanýnda aralýkta ince bir floresan materyaltabakasý da gözlenmiþtir48.

Gözenek içerisine büyümenin gözlenebilmesi içinideal gözenek çapýnýn 100 ile 400 mm arasýndaolmasý gerekmektedir49,50. Gözenek çapý arttýkçaseramiðin mekanik özellikleri azalýr. Osteoblastikhücreler HA ile kültüre edildiðinde hücreler seramikyüzeye hýzlýca yayýlýr51, ancak 12 saat sonra buyayýlma durur52. In vitro çalýþmalarýn sonuçlarýosteoblastik aktivitenin 2 haftada arttýðý in vivoçalýþmalardan farklý olabilmektedir53. Yüzeyinpürüzlü olmasý, seramiðin aktivitesi gibi deðiþkenlerhücre adezyonu, proliferasyonu ve ayrýmlaþmasý içinbelirleyicidir54. Yüzey pürüzü arttýkça hücrelerinseramiðe yapýþma oraný artar55. Konak dokunun

adaptif yanýtý (Þekil 13) insan ve diðer canlýlardafarklýdýr56. Seramiðin implante edildiði bölgenin kanakýmý bu yanýtý önemle etkiler57.

Þekil 12: Tavþan kemiðin gözenekli HA implantaperiostal ve kortikal adaptasyonu. HE 40x.

Þekil 13: Apatit-volastonit cam seramik. Çubuklarseramiðin kendisine, altýgen yapýlar ise cam seramiðe

aittir. SEM 3000x (Prof. Muharrem Timuçin’in izni ileODTÜ Metalurji ve Malzeme Bilimleri Bölümü).

Seramiklere hücre58-63 veya BMP gibi bioaktifmaddelerin eklenesi kemik integrasyonunu arttýrabilir.Hücre içeren seramik implante edildiðinde hücreninkökeni iyi belirlenmelidir. Seramiðe implante edilenhücrenin yaþayýp osteointegrasyonu mu arttýracaðýyoksa apopitotik sürece mi gireceði bilinmemektedir.Seramik içindeki hücreler konak dokudan dagöçedebilir. Ancak çalýþmalar osteojenik hücrelerinimplanta eklendiðinde seramiðin osteointegrasyonu


artttýrdýðýný göstermiþtir60,64. Bir baþka çalýþmada,HA ile osteoblastlar arasýnda organik að veinorganik mineral olmasýna raðmen seramiðinosteoblastlarýn büyümesini önlediði gösterilmiþtir65,66.Bu çalýþmalar hücre ve seramik etkileþimleriyle ilgilidaha çok araþtýrmaya gereksinim olduðunugöstermmektedir. Konak doku ile biyomateryal vetransplante edilen hücreler arasýndaki etkileþimimplantýn biyouyumluluðunu belirmektedir67.

Cam iyonomerleri medikal alanda kullanýlanseramiklerin mekanik özelliklerini ve biyouyumluluðunuarttýrmýþtýr. Seramiklerin bu özel tipleri HA ilekarþýlaþtýrýldýðýnda osteojenik aktiviteyi arttýrdýklarýgösterilmiþtir68. Küçük miktarlardaki camiyonomerlerinin bile apatit partiküllerini etkili birbiçimde baðlayabildiði bulunmuþtur (basýlmamýþ bilgi)(Þekil 14). Cam seramikler HA’e oranla daha hýzlýkemik büyümesine neden olmaktadýr69,70. Camseramiklerin yüzeyinde oluþan mineralize katlar ile

osteoblastlar arasýnda doðrudan baðlantýbulunmuþtur71. Öte yandan bu seramiklerin nöraldokuya yan etkileri olabilmektedir72. Bu nedenleomurga cerrahisi gibi nöral dokuya yakýn bölgelerdebu seramikler dikkatle kullanýlmalýdýr. Bir baþkaçalýþmada biyoaktif camlarýn peritoneal makrofajlarave monositlere toksik olduðu gösterilmiþtir73. Biyocampartiküllerin TNF-α salýnýmýný ve TNF-α mRNAekspresyonunu uyardýðý gösterilmiþtir73.

Genelde, seramikler minimal yan etkileri olan biyoaktifmateryaller olarak tanýmlanmaktadýr (Þekil 15). Kemikiliðine implante edildiklerinde inflamasyona nedenolurlar. Ýmplant çevresinde dev hücreler ve makrofajlarnadiren görülür ve bu erken ve özgün olmayaninflamasyon çoðunlukla kronikleþmez. Gözenekliseramiklerde osteointegrasyon ve doku büyümesioluþur74. Seramiðin gözeneklerine doðru olan dokubüyümesi daima sýnýrlýdýr ve yeni kemik oluþumuyüzeyden drine doðrudur (Þekil 16).

Þekil 14: Tavþan tibiasýnýn yük taþýyan bölümünde oluþturulan 1 cm uzunluðundaki defekte implante edilen gözenekliHA-TCP seramik: (a) Bir haftada oldukça sýnýrlý bir enkapsülasyon görülmüþtür. HE 10x. (b) Bir ay içinde fibröz

enkapülasyon evresinden sonra oluþan enkondral ossifikasyon. HE 100x. (c) Ýmplant kenarýndayeni kemik oluþumu iki ay içinde görülmüþtür. HE 40x.

(a) (b)

(c)


Þekil 15: Gözenekli HA-TCP seramik yüzeyinde sýnýrlýkemik büyümesi: (a) Seramik çevresinde sýnýrlý kemik

oluþumu dört ayda görülmüþtür. HE 200x.(b) Kompozitin gözneklerinin içine doðru dört ayda

ilerleyen kemik dokusu görülmektedir. HE 400x.

(a)

(b)

Þekil 16: Polimer-sert doku yüzeyi etkileþimi.

Kemik Çimentolarý ve Yeni Biyoaktif Çimentolar

Çimentonun karýþtýrýlmasý sýrasýnda oluþan ýsýreaksiyonu biyouyumluluðu belirleyen en önemlietmenlerin baþýnda gelir. Yüksek ýsýya neden olançimentolar doku nekrozu oluþturabilir. Akutinflamatuvar evreden sonra makrofajlarý ve yabancýcisim dev hücrelerini içeren sinovya benzeri bir zarçimentoyu kaplar. Makrofajlarýn sitoplazmalarýndapolietilen partiküller gözlenir ve kemik çimentobirleþim yerinde IL-1 ile PGE2 düzeyleri artar. 10 µmçapýndan küçük titanium ve polimetilmetakrilat(PMMA) partiküllerinin IL-1 ve PGE2 salgýlanmasýnýarttýrarak osteolitik süreci baþlattýklarýdüþünülmektedir75. PMMA ayrýca fibroblastlardanserbest radikal salýnýmýna neden olur76. PMMA ileayný ortamda bulunan osteoblastlarda yüksekdüzeyde apopitoz gözlenmiþtir77. Bunun yanýndaPMMA partikülleri osteoblast ayrýmlaþmasýnýengellemektedir78. Baryum sülfat gibi farmasötiklerPMMA ya karþý oluþan inflamatuar yanýtýarttýrýrlar79. Kemik çimentolarýndaki hýzlandýrýcýlarýndeðiþtirilmesi biyouyumluluklarýný geliþtirebilir80.

Karýþtýrma sýrasýnda açýða çýkan ýsýnýn azaltýlmasý ilebiyomekanik özelliklerini deðiþtirmeksizinbiyouyumluluðunu arttýrmak için son yýllarda birçokçalýþma yapýlmýþtýr81-83. Son zamanlarda yapýlan birçalýþmada polimer aðda homojen daðýlýmý saðlamakiçin iki farklý molekül aðýrlýðýnda HA partikülü ilePMMA karýþtýrýlarak oluþturulan oldukça düþükviskoziteli çimento kompozisyonu hazýrlanmýþtýr84.Bu çimentoda polimerizasyon ýsýsý 111°C den 87°Cye indirilmiþtir. Ayrýca çimentonun kompresifkuvvetinin de arttýðý gözlenmiþtir. HA içeren akrilikkemik çimentosu bilinen çimentodan daha yüksekmekanik kuvvete dayaným göstermiþtir85. GelecekteHA içeren akrilik kemik çimentolarýnýn yaygýnkullanýmý söz konusudur. In vitro çalýþmalar daosteoblast benzeri hücrelerin HA içeren PMMAsementlerin yüzeyinde daha iyi büyüyerekfarklanabildiklerini göstermiþtir81.

Kendiliðinden donan kalsiyum fosfat çimentolar (CPC)enjekte edilebilir formdaki yeni çimentolardýr86-90. Buçimentolar inflamatuar yanýt oluþturmaksýzýnimplantasyondan hemen sonra yaygýn kemik oluþumugöstermiþlerdir87. Kalsiyum fosfat seramiklerinde kemikkolonizasyonu daha erken ve daha hýzlýoluþmaktadýr91. Polimerler92, jelatin93 ve kollajen94

eklenerek kalsiyum fosfat seramiklerininbiyouyumluluðu geliþtirilebilir. Kitosan ve sitrik asitinflamatuar yanýtý azaltarak biyouyumluluðu arttýrmakiçin eklenmiþtir95. TGF-α eklenerek preosteoblastikhücrelerin uyarýmý in vitro olarak saðlanabilir96. Buna


karþýn bir çalýþmada partikül büyüklüðüne baðlý olarakCPC partiküllerinin osteoblastlarý ters etkilediðibulunmuþtur97. CPC’nin biyomekanik etkinliði vegözenekli olmayýþý nedeniyle yavaþ bozunmasý gibisorunlarý araþtýrmaya halen açýktýr.

Polimerler

Temelde polimerler, kýrýk fiksasyonu, kemik replasmaný,kýkýrdak onarýmý, baðlarýn ve tendonlarýn fiksasyonuile kontrollü ilaç salýnýmý için kullanýlmaktadýr.Polilaktitler (PLA), poliglikolitler (PGA) vepolihidroksibütiratlar (PHBV) sert dokusumühendisliðinde en çok kullanýlan polimer tipleridir98.Tip, kompozisyon, yüzey, geometrisi, kimyasal yapý,porozite ve bozunma hýzý gibi özellikler materyalinkemik doku ile etkileþimini belirler. Hidrofilik polimerlerhücre yapýþmasý ve büyümesi için yüzey modifikasyonugerektirirler99. Polimerlerin bozunma hýzý in vivoortamda in vitro ortamdan daha yavaþtýr. Polimerleetkileþime giren ilk hücreler genel olarak mezenþimkökenlidir (Þekil 16). Mezenþimal hücreler extraselülermatrikste kollagene tutunabilmek için fibronektinikullanýrlar. Fibronektine yüksek oranda baðlanan dokutransglutaminazý son yýllarda polimerin biyo-uymluluðunu arttýrmak için yüzey kaplamalardakullanýlmaktadýr100. Ýntegrinler mezenþimal hücrelerdebiyolojik yanýtý baþlatan küçük ekstraselüler matriksproteinleridir. Öte yandan proto-onkogenler c-fos,c-jun ve zif/268 mekanik uyarýmý takiben osteoblastlarýuyarýrlar101. Sert doku-implant etkileþimindeki hücreselve hümoral mekanizmalarý takip eden olaylar diðermateryallerle aynýdýr. Kültür ortamýnda laktik asitpolimerleriyle ilk etkileþime giren hücreler granülositler,monositler ve lenfositlerdir102. Fibröz kapsüloluþumunda baþlýca görev alan hücreler fibroblastlardýr.Makrofajlar implantýn bozunma hýzýna baðlý olarak12 haftadan 4 yýla kadar implant çevresinde yeralýr103,104. Polimerler sinovyum gibi immünolojik olarakdaha aktif dokulara yakýn olarak implante edildiðindedoku yanýtýnýn þiddeti artabilir105. Ýntraartiküleruygulamalarda uygulama derinliði önemlidir106. PGAdan yapýlan implantlar inflamatuar yanýtý baþþlatýr vebölgeye monosit ve lenfositler göç eder. Monositler buimplantlarla kültüre edildiðinde DNA senteziartmamakla birlikte MHC-2 antijeni ve IL-2Raktivasyon iþaretleyici ekspreyonunda artýþ gözlenir. Bubulgular PGA nýn göreceli olarak inert olduðunu veinflamatuvar mononükleer hücre migrasyonu ileadezyonunu uyardýðýný gösterir107.

Polimerin kemik hücreleriyle etkileþimi daha çok dokukültürlerinde çalýþýlmýþtýr. Osteoblastik hücrelerkullanýlarak yapýlan implant toksisite ölçümleribiyouyumluluk testlerinin vazgeçilmez bir parçasý

olmuþtur. Rat kemik iliði stromal kökenliosteoblastlarýnda yapýlan çalýþmalar, polimer partikülkonsantrasyonunda artma oldukça hücre sayýsý vemineralizasyonda azalma olduðunu göstermiþtir108.Bu çalýþma polimerik partiküllerin kemiðin yenidenþekillenme sürecini de etkilediðini göstermiþtir.

Deneysel ve klinik çalýþmalarda polimerlere karþý olanyabancý cisim yanýtý iyi dökümante edilmiþtir109-110.Polimerik implant uygulamasýndan sonra yanýtýkanýtlayan en önemli belirtiler steril drenaj ve implantçevresindeki osteolizdir. Bir çalýþmada PLA fiksasyonimplantlarýyla ameliyat edilen 2528 hastanýn107’sinde doku yanýtý oluþtuðu bildirilmiþtir110.Ameliyattan sonra yanýt ortalama 11 haftadaortaya çýkmýþtýr. Bir olguda PGA implante edildiktentam 4.3 yýl sonra yanýt geliþtiði izlenmiþtir. Bu dokuyanýtlarý histolojik olarak özgün olmayan dokuyanýtýyla karaterizedir110.

Diþ hekimliðinde karþýlaþýlan bir baþka reaksiyon tipisert dokuyu replase etmek için polimer kullanýldýðýndaoluþan yabancý cisim granülomudur111. Ayakcerrahisinde biyobozunur fiksasyon malzemesikullanýlan 27 hastanýn ikisinde oluþan özgün olmayanyanýt içi drenaj ve debridmana gereksinimduyulmuþtur112. Distal radius kýrýklarýnýn fiksasyonuiçin PGA implantlarý kullanýldýðýnda iyileþme süresimetal kullanýlanlardan daha uzun olmuþtur113. Öteyandan polimerik vidalarla tedavi edilen 83 hastanýnhiçbirisinde erken yada geç reaksiyona baðlý drenajgözlenmemiþtir114. Biyobozunur rod fiksasyonundauygun teknik ve postoperatif instabilite çokönemlidir115. Ýmplantýn boyutlarý arttýkça oluþanreaksiyonun þiddeti de artar. 21 eriþkin koyunkullanýlarak yapýlan bir çalýþmada polimerik rodlarintramedüller olarak yerleþtirilmiþ ve 30 ayda histolojikolarak fibröz enkapsülasyon, lenfosit infiltrasyonu vedev hücrelerle karþýlaþýlmýþtýr116.

Poli (kaprolakton) (PCL) kemik doku mühendisliðindekullanýlan bir baþka polimerdir. PCL ile yapýlançalýþmalar kemik iliði hücrelerinin bu implanta karþýALP aktivite artýþý oluþturmadýðý gösterilmiþtir117.PHBV implantlara karþý da yabancý cisim reaksiyonugörülmemiþtir (Þekil 17)118. PHBV nin çevresini baðdokusu sarmýþtýr. Birinci haftada kalýn, fibroblast vemononükleer fagositik hücrelerden zengin bir kapsülpolimeri çevrelemiþtir (Þekil 18). Dev hücreler sýnýrlýolarak izlenmiþtir. Üç ve altýncý haftalarda fibröztabaka incelerek implantýn bazý yerlerinde kemikleiliþkisine izin verecek hale gelmiþtir (Þekil 19). Altýncýhaftada makrofajlarýn sayýsý azalmýþ ve osteoblastlarmakrofaj ile fibroblastlarýn yerini almýþtýr. Kemiðeuygulandýðýnda doku yanýtýna neden olan bir baþka


implant da kalsiyum fosfat-jelatin kompozitidir119.Polimerlere karþý oluþan doku reaksiyonunun evreleriþu þekilde özetlenebilir: (a) Erken evre: Az sayýdalenfosit içeren ince bað dokusu kapsülü oluþumu

Þekil 17: Tavþan kemiðine PHBV implantasyonu.

(Þekil 20), (b) Ara evre: Fibroblast içeren daha yoðunbað dokusu (Þekil 21), ve (c) Geç evre: Materyalpartiküllerinin dev hücreler ve makrofajlarcatemizlenmesi (Þekil 22).

Polilaktidlerin yan etkilerini azaltmak için alkalituzlarýn ve inflamatuar mediator antikorlarýnýnmateryale eklenmesi önerilmektedir101. Eriyebilir tuzdolgusu olarak kalsiyum asetat kullanýlmasý120 veyapropilen fumaratýn etilenglikol dimetakrilat ile çaprazbaðlanmasýnýn121 biyobozunur polimerlerin in vivobiyouyumluluðunu arttýrdýðý gösterilmiþtir.Reaksiyonu azaltmak için bir baþka öneri depolimere BMP eklenmesidir122. Bunun yanýndadoku reaksiyonu sorununu çözümlemek için yeni

(a)

(b)

(c)

Þekil 18: Gentamisin içeren PHBV implantýn fibrözenkapsülasyonu: (a) Birinci haftada implantý kalýn ve

hücreden zengin bað doku tabakasý çevirmiþtir. MassonsTrichrome, 400x (b) Ýmplantasyonun üçüncü haftasýnda

az sayýda makrofaj halen görülmektedir. HE, 40x.(c) PHBV boþluklarýný invaze eden inflamatuar hücreler.

Massons Trichrome, 400x.

Þekil 19: PHBV polimeri içinde birbiriyle baðlantýlýkemik trabekülleri þeklinde oluþan yeni kemik oluþumu

görülmektedir. Massons Trichrome, 400x.


Þekil 20: Kemik yerine geçen biyomateryal olarak kalsiyum-fosfat jelatin kompoziti: (a) Birinci haftada çevre yumuþakdoku içinde bozunan polimer partikülleri. HE, 100x. (b) Polimere karþý oluþan minimal

yabancý cisim reaksiyonu izlenmektedir. HE, 100x.

(a)

(b)

(a) (b)

Þekil 21: Kemik yerine geçen biyomateryal olarak kalsiyum-fosfat jelatin kompoziti: (a) Ýkinci haftada daha yoðun bir baðdokusu ile çevrelenmiþ implant. HE, 400x. (b) Üçüncü haftada gözlenen enkondral kemik oluþumu görülmektedir. HE, 100x.

(a)

(b)

Þekil 22: Kemik yerine geçen biyomateryal olarak kalsiyum-fosfat jelatin kompoziti:(a) Dördüncü haftada görülen yeni kemik oluþumu. HE, 40x. (b) Ýmplanttan geride kalan

kalsiyum-fosfat partikülleri makrofajlarla çevrili olarak görülmektedir. Massons Trichrome, 400x.


sterilizasyon ve polimerik implant üretim stratejileriningeliþtirilmesi gerekmektedir123,124. Uzun raf ömrü depolimerlerin biyomekanik ve kimyasal özelliklerinindeðiþmesine neden olmaktadýr.

Polimerik rod kullanýlarak fiksasyon uygulananolgularda bakteriyel yara enfeksiyonu ve fiksasyonkaybý yüzdesi %4 olarak bildirilmektedir125.Biyouyumluluklarý artttýkça polimerik implantkullanýlan anatomik bölgelerin de çeþidi artmaktadýr.Ön çapraz bað fiksasyonu, kýkýrdak ve menisküstamiri, rotator kýlýf tamiri, labrum yýrtýklarýnýn tamirive giderek artan çeþitteki kýrýk fiksasyonlarý bunlarýnarasýnda sayýlabilir109,126. Anatomik bölgenin özelliðive kemik dokunun gereksinimine göre polimerlerinbozunma hýzý ayarlanabilmektedir. Bozunabilenpolimerlere karþý geliþen temel doku yanýtý fibrözenkapsülasyondur. PHBV gibi biyouyumlupolimerlerde bu enkapsülasyonun oluþma oranýdaha düþüktür. Bozunma süreci makrofajlar ve devhücrelerce yürütülür. Kabul edilebilir doku yanýtýnýdeðiþtirmeksizin polimerik implantýn biyomekaniközelliklerinin geliþtirilmesi önemli bir araþtýrmaalanýdýr. Ýmplantýn kimyasal kompozisyonunun asitpH dan normal pH ya deðiþmesi de biyo-uyumluluðunu geliþtirmektedir.

Seramik-Polimer Kompozitleri

Seramiklerle polimerlerin avantajlarý son zamanlardayapýlan bazý çalýþmalarla birleþtirilmiþtir. Seramik-polimer kompozitleri bazý olgularda kemik yerine geçenbiyomateryal olarak kullanýlmýþtýr104,127-131. Bunlarayrýca kemik rejenerasyonu için yapýlan gen tedavisiuygulamalarýnda da kullanýlmýþtýr132. Son zamanlardayapýlan bir çalýþmada PCL ile HA kullanýlarakoluþturulan elle kolayca þekillendirilebilir bir kompozitratlarda denenmiþtir. Üç ay içinde PCL degrede olurkengeride kalan HA partikülleri arasýna yeni kemik dokusubüyümesi olduðu gözlenmiþtir133. Bu kompozitlerdepolimer ve seramik kemikteki kollagen ve minerali taklitetmektedir. Bu kompozitlere hücre eklenmesiylehücreler kendi özelliklerini koruyarak katmanlar halindeçoðalabilmektedirler134. Polimer içindeki HA partiküllerihücrelerin yapýþmasý için bir çapa görevigörmektedir128. Bunun yanýnda apatit partikülleripH’yý fizyolojik aralýkta tutmaktadýr. PLA ve PGAimplantlarýnýn çevresindeki asit çözünmesi seramiklerlebirlikte kullanýldýklarýnda engellenebilmektedir129. Ancakkompozitlerle entegre olduklarý halde 24 ayda polimerindegredasyonuna baðlý kuvvetli bir inflamatuar yanýt dagözlenebilmektedir104. Polimer ile seramik arasýndakidenge ile oluþan kimyasal olaylar ve hücresel yanýtlarkemik geliþim oranýný etkilemektedir135.

Sert doku mühendisliðinin geleceði uygunkompozisyondan oluþan að iskeleti, yereldüzenleyiciler ve osteojenik hücrelerin birleþimindenoluþacaktýr136,137. Orijinal dokuya yakýn bir dokuyaratmak ana amaçtýr. Doku mühendisleri kemiðinelastik ve rijit özelliklerini akýldan çýkarmayarakorijinal dokuya uygun biyokimyasal özellikleri olanbir að aramalýdýrlar. Kemiðin kortikal ve kansellözbölümlerinin replasmaný birbirinden ayrýdüþünülmelidir. Büyüme faktörleri zamana ve dozabaðlý olarak etki gösterirler. Dokuya her iyileþmefazýna uygun doz ve tipte büyüme faktörüverilmelidir. Ýmplante edilen bölgedeki hücrelerinbüyümeleri ve farklanmasý iyi tanýmlanmalýdýr.Ýmplante edilen tüm materyalin, hücrelerin vebüyüme faktörlerinin etkileri in vivo doku yanýtý ileönlenebilir. Radyografi metallerin ve sert dokununmonitörizasyonunda kullanýlan klasik bir yöntemdir.Kemik sintigrafisi (Þekil 23), Kemik mineralyoðunluðu, kantitatif bilgisayarlý tomografi vemanyetik rezonans görüntüleme gibi yöntemler halengeliþtirilmektedir. In vivo fizyolojik deðiþiklikler MRGkullanýlarak görüntülenebilmektedir. Ýleri MRGteknikleriyle biyobozunur implantlar yakýn birgelecekte görüntülenebilecektir.

Þekil 23: HA implante edilmiþ tavþan tibiasýnýn (Tc)kemik sintigrafisi. Görüntülenen doku integrasyonunun ve

kemik iyileþmesinin kantitatif analizi olasýdýr.


KAYNAKLAR

1 . Lemons, JE, 1996. Ceramics: past, present and future.Bone. 19: 121S-128S.

2 . Koç N, Timuçin M, 1999. Medical ceramics.Arthroplasty. Arthroscopic. Surgery. 10: 104-109.

3 . Fleming, JE, Cornell CN, Muschler GF. 2000. Bone cellsand matrices in orthopedic tissue engineering. Orthop.Clin. North. Am. 31: 357-374.

4 . Uchida A, Nade SML, McCartney ER, Ching W, 1984.The use of ceramics for bone replacement. J. Bone.Joint. Surg. 66-B: 269-275.

5 . Uchida A, Nade S, McCartney E, Ching W, 1985. Boneingrowth into three different porous ceramics implanted intothe tibia of rats and rabbits. J. Orthop. Res. 3: 65-77.

6 . Korkusuz F, Korkusuz P, 1997. Calcium hydroxyapatiteceramics in orthopedic surgery. Acta. Orthopaedica. etTraumatologica. Turcica. 31: 63-67.

7 . Khan SN, Tomin E, Lane JM. 2000. Clinicalapplications of bone graft substitutes. Orthop. Clin.North. Am. 31: 389-398.

8 . Takaoka K, Nakahara H, Yoshikawa H, Masuhara K, TsudaT, Ono K, 1988. Ectopic bone induction on and in poroushydroxyapatite combined with collagen and bonemorphogenic protein. Clin. Orthop. Rel. Res. 234: 250-254.

9 . Young SW, Andrews A, Muller H, Constanz B, 1991. Inductionof fracture healing using fibrous calcium phosphate compositespherulites. Invest. Radiol. 26: 470-473.

10. Frayssinet P, Trouillet JL, Rouquet N, Azimus E, AutefageA, 1993. Osseointegration of macroporous calciumphosphate ceramics having a different chemicalcomposition. Biomaterials. 14: 423-429.

11. Noshi T, Yoshikawa T, Dohi Y, Ikeuchi M, Horiuchi K,Ichijima K, Sugimura M, Yonemasu K, Ohgushi H, 2001.Recombinant human bone morphogenic protein-2potentiates the in vivo osteogenic ability of marrow/hydroxyapatite composites. Artificial. Organs. 25: 201-208.

12. Krajewski A, Ravaglioli A, Roncari E, Pinasco P,Montanari L, 2000. Porous ceramic bodies for drugdelivery. J. Mat. Sci. Mat. Med. 12: 763-771.

13. Shinto Y, Uchida A, Korkusuz F, Araki N, Ono K, 1992.Calcium hydroxyapatite ceramic used as a delivery systemfor antibiotics. J. Bone. Joint. Surg. 74-B: 600-604.

14. Korkusuz F, Uchida A, Shinto Y, Araki N, Inoue K, OnoK, 1993. Experimental implant-related osteomyelitistreated by antibiotic-calcium hydroxyapatite ceramiccomposites. J. Bone. Joint. Surg. 75-B: 111-114.

15. Uchida A, Araki N, Shinto Y, Yoshikawa H, Ono K,Kurosaki E, 1990. The use of hydroxyapatite ceramic inbone tumour surgery. J. Bone. Joint. Surg. 72-B: 298-302.

16. Bauer TW, Muschler GF, 2000. Bone graft materials.Clin. Orthop. Rel. Res. 371: 10-27.

17. Block JE, Thorn MR, 2000. Clinical indications of calcium-phosphate biomaterials and related composites fororthopedic procedures. Calcif. Tissue. Int. 66: 234-238.

18. Holmes RE, Bucholz RW, Mooney V, 1986. Poroushydroxyapatite as a bone-graft substitute in metaphysealdefects. J. Bone. Joint. Surg. 68-A: 904-911.

19. Yamaguchi K, Hirano T, Yoshida G, Iwasaki K, 1995.Degradation-resistant character of synthetic hydroxyapatiteblocks filled in bone defects. Biomaterials. 16: 983-985.

20. Handschel J, Wiesmann HP, Stratmann U, Kleinheiz J,Meyer U, Joos U, 2002. TCP is hardly resorbed andnot osteoconductive in a non-loading calvarial model.Biomaterials. 23: 1689-1695.

21. Balçýk C. 2002. Biomechnaics of porous ceramicimplants used in long bone segmental defect healing.PhD Thesis., Middle East Technical University.

22. Gürmeriç A. 1995. Experimental evaluation of new boneformation using hydroxyapatite, allogenic bone chips,natural coral and calcium carbonate. PhD Thesis.,Hacettepe University.

23. Tassery H, Pertot WJ, Camps J, Proust JP, Dejoy J, 1999.Comparison of two implantation sites for testingintraosseous biocompatibility. J. Endod. 25: 615-618.

24. Hench LL, Wilson J, 1984. Surface active biomaterials.Science. 226: 630-636.

25. Boyan BD, Hummert TW, Den DD, Schwartz Z. 1996.Role of material surface in regulating bone and cartilagecell response. Biomaterials. 17: 137-146.

26. Schwartz Z, Braun G, Kohavi D, Brooks B, Amir D,Sela J, Boyan B, 1993. Effects of hydroxyapatiteimplants on primary mineralization during rat tibialhealing. J. Biomed. Mater. Res. 27: 1029-1038.

27. Korkusuz F, Uluoðlu Ö. 1999. Non-specific inflammationand bone marrow depletion due to intramedullaryporous hydroxyapatite application. Bull. Hosp. Joint.Diseases. 58: 86-91.

28. Klinge B, Alberius P, Isaksson S, Jonsson J, 1992. Osseousresponse to implanted natural bone mineral and synthetichydroxyapatite ceramic in the repair of experimental skullbone defects. J. Oral. Maxillofac. Surg. 50: 241-249.

29. Lu JX, Gallur A, Flautre B, Anselme K, Descamps M,Thierry B, Hardouin P, 1998. Comparative study oftissue reactions to calcium phosphate ceramcis amoungcancellous, cortical and medullary bone sites in rabbits.J. Biomed. Mater. Res. 42: 357-367.

30. Misiek DJ, Kent JN, Carr RF, 1984. Soft tissue responsesto hydroxyapatite particles of different shapes. J. Oral.Maxillofac. Surg. 42: 150-160.

31. Lin TC, Su CY, Chang CS, 1997. Stereomorphologicobservation of bone tissue response to hydroxyapatiteusing SEM with the EDTA-KOH method. J. Biomed.Mater. Res. 36: 91-97.

32. Goodman SB, Davidson JA, Fornasier VL, 1993.Histological reaction to titanium alloy and hydroxyapatiteparticles in the rabbit tibia. Biomaterials. 14: 723-727.

33. Laquerriere P, Kilian L, Bouchot A, Jallot E, GrandjeanA, Guenounou M, Balossier G, Frayssinet P, BonhommeP. 2001. Effect of hydroxyapatite sintering temperatureon intracellular ionic concentration of monocytes.J. Biomed. Mater. Res. 58: 238-246.

34. Ninomiya JT, Struve JA, Stelloh CT, Toth JM, CrosbyKE. 2001. Effects of hydroxyapatite particulate debrison the production of cytoines and proteases in humanfibroblasts. J. Orthop. Res. 19: 621-628.


35. Zhi-dao X, Tong Z, Jing-yuan D, Qi-xing Z, Lan W,Shi-pu L, Chao-ying C, Shi-yuan F. 1994. Macrophagesin degradation of collagen/hydroxylapatite (CHA), beta-tricalcium phosphate ceramcis (TCP) artificial bonegraft. Chinese. Med. J. 107: 845-849.

36. Taþ AC, Korkusuz F, Timuçin M, Akkaþ N. 1997. Aninvestigation of the chemical synthesis and high-temperature sintering behaviour of calcium hydroxyapatiteand tricalcium phosphate bioceramcis. J. Mat. Sci. Mat.Med. 8: 91-96.

37. Ignatus AA, Schmidt C, Kaspar D, Claes LE. 2001. Invitro biocompatibility of resorbable experimental glassceramics for bone substitutes. J. Biomed. Mater. Res.55: 285-294.

38. Guizzardi S, Montanari C, Migliaccio S, Strocchi R,Solmi R, Martini D, Ruggeri A. 2000. Quality assessmentof natural apatite in vitro and in vivo. J. Biomed. Mater.Res. 53: 227-234.

39. Midy V, Dard M, Hollande E, 2001. Evaluation of theeffect of three calcium phosphate powders on osteoblastcells. J. Mat. Sci. Mater. Med. 259-265.

40. Mosheiff R, Klein BY, Leichter I, Chaimsky G, NyskaA, Peyser A, Segal D, 1992. Use of dual energy X-rayabsorptiometry (DEXA) to follow mineral contentchanges in small ceramic implants in rats. Biomaterials.13: 462-466.

41. Korkusuz F, Karamete K, Ir fanoðlu B, Yetkin H,Hastings, GW, Akkaþ N, 1995. Do porous calciumhydroxyapatite ceramics cause porosis in bone? A bonedensitometry and biomechanical study on cortical bonesof rabbits. Biomaterials. 16: 537-543.

42. Parsons JR, Ricci JL, Alexander H, Bajpai PK, 1988.Osteoconductive composition grouts for orthopedic use.Ann. NY. Acad. Sci. 523: 190-207.

43. Jianguo Z, Xingdong Z, Müller-Mai C, Gross U, 1994.The early host and material response of hydroxyapatite/beta-tricalciumphosphate porous ceramcis afterimplantation into the femur of rats. J. Mat. Sci. Mater.Med. 5: 243-251.

44. Daculsi G, LeGeros RZ, Heughebaert M, Barbieux I.1990. Formation of carbonate-apatite crystals afterimplantation of calcium phosphate ceramics. Calcif.Tissue. Int. 46: 20-27.

45. deBruijn JD, vanBlitterswijk CA, Davies JE, 1995.Initial bone matrix formation at the hydroxyapatiteinterface in vivo. J. Biomed. Mater. Res. 29: 89-99.

46. Krajewski A, Ravaglioli A, Mongiorgi R, Moroni A,1988. Mineralization and calcium fixation within aporous apatitic ceramic material after implantation inthe femur rabbits. J. Biomed. Mater. Res. 22: 445-457.

47. deLange GL, dePutter C, deWijs FLJA. 1990. Histologicaland ultrastructural appearance of the hydroxyapatite-bone interface. J. Biomed. Mater. Res. 24: 829-845.

48. Piattelli A, Trisi P. 1994. A light and laser scanningmicroscopy study of bone/hydroxyapatite-coated titaniumimplants interface. J. Biomed. Mater. Res. 28: 529-536.

49. Eggli PS, Müller W, Schenk RK. 1988. Poroushydroxyapatite and tricalcium phosphate cylinders withtwo different pore size ranges implanted in the cancellousbone of rabbits. Clin. Orthop. Rel. Res. 232: 127-138.

50. Tampieri A, Celotti G, Spiro S, Delcogliano A, FranzeseS. 2001. Porosity-graded hydroxyapatite ceramics toreplace natural bone. Biomaterials. 22: 1365-1370.

51. Yoshikawa T, Ohgushi H, Tamai S, 1996. Immediatebone forming capability of prefabricated osteogenichydroxyapatite. J. Biomed. Mater. Res. 32: 481-492.

52. Okamura A, Goto M, Goto T, Yoshinari M, MatsukoS, Katsuki T, Tanaka T. 201. Substrate effects to initialattachment and subsequent behaviour of humanosteoblastic cells (Saon-2). Biomaterials 22: 2263-2271.

53. Daculsi G, Passuti N, Martin S, Deudon C, Legeros RZ,Raher S. 1990. Macroporous calcium phosphate ceramicfor long bone surgery in humans and dogs. Clinical andhistological study. J. Biomed. Mater. Res. 24: 379-396.

54. Ducheyne P, Qui Q. 1999. Bioactive ceramics: the effectof surface reactivity on bone formation and bone cellfunction. Biomaterials. 20: 2287-2303.

55. Deligianni DD, Katsala ND, Koutsoukos PG, MissirlisYF. 2001. Effect of surface roughness of hydroxyapatiteon human bone marrow cells adhesion, proliferation,differentiation and detachment strength. Biomaterials.22: 87-96.

56. Yang Z, Yuan H, Tong W, Zou P, Chen W, Zhang X.1996. Osteogenesis in extraskeletally implanted porouscalcium phosphate ceramics: variability among differentkinds of animals. Biomaterials. 17: 2131-2137.

57. Kudo M, Matsui Y, Ohno K, Michi K. 2001. Ahistomorphometric study of the tissue reaction aroundhydroxyapatite implants irradiated after placement.J. Oral. Maxillofac. Surg. 59: 293-300.

58. Ohgushi H, Goldberg VM, Caplan AI. 1989. Repair ofbone deffects with marrow cells and porous ceramcis.Acta. Orthop. Scand. 60: 334-339.

59. Okamura M, Ohgushi H, Tamai S. 1991. Bondingosteogenesis in coraline hydroxyapatite combined withbone marrow cells. Biomaterials. 12: 411-416.

60. Frayssinet P, Primout I, Rouquet N, Autefage A, GuilhemA, Bonnevialle P. 1991. Bone cell grafts in bioreactor.J. Mat. Sci. Mat. Med. 2: 217-221.

61. Sempuku T, Ohgushi H, Okumura M, Tamai S. 1996.Osteogenic potential of allogenic rat marrow cells in poroushydroxyapatite ceramics. J. Orthop. Res. 14: 907-913.

62. Bareille R, Lafage-Proust MH, Faucheux C, Laroche N,Wenz R, Dard M, Amedee J, 2000. Various evaluationtechniques of newly formed bone in porous hydroxyapatiteloaded with human bone marrow cells implanted in anextra-osseous site. Biomaterials. 21: 1345-1352.

63. Petite H, Viateau V, Bensaid W, Meunier A, de PollakC, Bourguignon M, Oudina K, Sedel L, Guillemin G.2000. Tissue-engineered bone regeneration. Nature.Biotech. 18: 959-963.

64. Goshima J, Goldberg VM, Caplan AI, 1991. The originof bone formed in composite grafts of porous calciumphosphate ceramic loaded with marrow cells. Clin.Orthop. Rel. Res. 269: 274-283.

65. Bagambisa FB, Joos U, Schilli W. 1990. Interaction ofosteogenic cells with hydroxyapatite implant materials invitro and in vivo. Int. J. Maxillofac. Implants. 5: 217-226.


66. Sun JS, Tsuang YH, Liao CJ, Liu HC, Hang YS, Lin FH.1997. The effects of calcium phosphate particles on thegrowth of osteoblasts. J. Biomed. Mater. Res. 37: 324-334.

67. Mikos AG, McIntire LV, Anderson JM, Babensee JE.1998. Host response to tissue engineered devices. Adv.Drug. Deliv. Rev. 33: 111-139.

68. Salih V, Georgiou G, Knowles JC, Olsen I. 2001. Glassreinforced hydroxyapatite for hard tissue surgery.Biomaterials. 22: 2817-2824.

69. Wolfe LA, Boyde A. 1992. Biocompatibility tests on a novelglass-ceramic system. J. Appl. Biomater. 3: 217-224.

70. Oonishi H, Hench LL, Wilson J, Sugihara F, Tsuji E,Kushitani S, Iwaki H. 1999. Comparative boneingrowth behaviour in granules of bioceramic materialsof various sizes. J. Biomed. Mater. Res. 44: 31-43.

71. Sautier JM, Kokubo T, Ohtsuki T, Nefussi JR,Boulekbache H, Oboeuf M, Loty S, Loty C, Forest N,1994. Bioactive glass-ceramic containing crystallineapatite and wollastonite initiates biomineralization inbone cell cultures. Calcif. Tissue. Int. 55: 458-466.

72. Brook IM, Hatton PV. 1998. Glass inomers: bioactiveimplant materials. Biomaterials. 19: 565-571.

73. Bosetti M, Hench L, Cannas M. 2002. Interaction ofbioactive glasses with peritoneal macrophages andmonocytes in vitro. J. Biomed. Mater. Res. 60: 79-85.

74. Gao TJ, Lindholm TS, Kommonen B, Ragni P, ParonziniA, Lindholm TC. 1995. Microscopic evaluation of bone-implant contact between hydroxyapatite, bioactive glassand tricalcium phosphate implanted in sheep diaphysealdefects. Biomaterials. 16: 1175-1179.

75. Glant TT, Jacobs JJ, Molnar G, Shanbhag AS, ValyonM, Galante JO. 1993. Bone resorption activity ofparticulate-stimulated macrophages. J. Bone. Miner. Res.8: 1071-1079.

76. Vale FM, Castro M, Monteiro J, Couto FS, Pinto R,Giao-Toscano-Rico JM. 1997. Acrylic bone cementinduces the production of free radicals by culturedhuman fibroblasts. Biomaterials. 18: 1133-1135.

77. Gough JE, Downes S. 2001. Osteoblast cell death onmethacrylate polymers involves apoptosis. J. Biomed.Mater. Res. 57: 497-505.

78. Ohsawa K, Neo M, Matsuoka H, Akiyama H, Ito H,Nakamura T. 2001. Tissue response aroundpolymethylmethacrylate particles implanted into bone.J. Biomed. Mater. Res. 54: 501-508.

79. Lazarus MD, Cuckler JM, Schumacher HR, Ducheyne P,Baker DG. 1994. Comparison of the inflammatoryresponse to particulate polymethylmethacrylate debris withand without barium sulfate. J. Orthop. Res. 12: 532-541.

80. Deb S, Silvio LD, Vazquez B, San Roman J. 1999. Waterabsorption characteristics and cytotoxic and biologicalevaluation of bone cements formulated with a novelactivator. J. Biomed. Mater. Res. 48: 719-725.

81. Dalby MJ, diSilvio L, Harper EJ, Bonfield W. 2001. Initialinteraction of osteoblasts with the surface of ahydroxyapatite-poly(methacrylate) cement. Biomaterials.22: 1739-1747.

82. Þerbetçi K, Korkusuz F, Hasýrcý N. 2000. Mechanicaland thermal properties of hydroxyapatite-impregnatedbone cement. Turk. J. Med. Sci. 30: 543-549.

83. Yap AU, Pek YS, Kumar RA, Cheang P, Khor KA. 2002.Experimental studies on a new bioactive material: HAInomer cements. Biomaterials. 23: 955-962.

84. Þerbetçi K. 2001. Formulation and biomechanicalevaluation of bone cements. PhD Thesis, Middle EastTechnical University.

85. Þerbetçi K, Orhun S, Korkusuz F, Hasýrcý N, 2002. Invivo biocompatibility of hydroxyapatite containing bonecement. Arthroplasty. Arthroscopic. Surgery. 13: 259-263.

86. Saito M, Maruoka A, Mori T, Sugano N, Hino K. 1994.Experimental studies on a new bioactive bone cement:hydroxyapatite composite resin. Biomaterials. 15: 156-160.

87. Sarkar MR, Wachter N, Patka P, Kinzl L. 2001. Firsthistological observations on the incorporation of a novelcalcium phosphate bone substitute material in humancancellous bone. J. Biomed. Mater. Res. 58: 329-334.

88. Stelnicki EJ, Ousternout DK. 1997. Hydroxyapatitepaste used as an onlay implant for supraorbital andmalar augmentation. J. Craniofac. Surg. 8: 367-372.

89. Ginebra MP, Fernandez E, deMaeyer EA, Verbeeck RM,Boltong MG, Ginebra J, Driessens FC, Planell JA. 1997.Setting reaction and hardening of an apatitic calciumphosphate cement. J. Dent. Res. 76: 905-912.

90. Grimandi, G., Weiss, P., Millot, F. and Daculsi, G., 1998.In vitro evaluation of a new injectable calciumphosphate material. J. Biomed. Mater. Res. 39:660-666.

91. Gauthier O, Goyenvalle E, Bouler JM, Guicheux J, PiletP, Weiss P, Daculsi G. 2001. Macroporous biphasiccalcium phosphate ceramic versus injectable bonesubstitute. J. Mat. Sci. Mat. Med. 12: 385-390.

92. Simon CG, Khatri CA, Wight SA, Wang FW. 2002.Preliminary report on the biocompatibility of amoldable, resorbable, composite bone graft consideringof calcium phosphate cement and poly (lactide-co-glycolide) microspheres. J, Orthop. Res. 20: 473-482.

93. Fujishiro Y, Takahashi K, Sato T. 2001. Preparationand compressive strength of alpha-tricalcium phosphate/gelatin gel composite cement. J. Biomed. Mater. Res.54: 525-530.

94. Miyamoto Y, Ishikawa K, Takechi M, Toh T, Yuasa T,Nagayama M, Suzuki K. 1998. Basic properties ofcalcium phosphate cement containing atelocollagen inits liquid or powder phase. Biomaterials. 19: 707-715.

95. Yokoyama A, Yamamoto S, Kawasaki T, Kohgo T,Nakasu M. 2002. Development of calcium phosphatecement using chitosan and citric acid for bone substitutematerials. Biomaterials. 23: 1091-1101.

96. Blom EJ, Klein-Nulend J, Klein CP, Kurashina K,vanWass, MA, Burger EH. 2000. Transforming growthfactor-beta1 incorporated during setting in calciumphosphate cement stimulates bone cell differentiation invitro. J. Biomed. Mater. Res. 50: 67-74.

97. Pioletti DP, Takei H, Lin T, vanLanduyt P, Ma QJ, KwonSY, Sung KL. 2000. The effects of calcium phosphatecement particles on osteoblast function. Biomaterials.21: 1103-1114.

98. Hasýrcý V, Lewandrowski K, Gresser JD, Wise DL,Trantolo DJ. 2001. Versatility of biodegradablebiopolymers: degradability and an in vivo application.J. Biotech. 86: 135-150.


99. Deschamps AA, Claase MB, Sleijster WJ, deBruijn JD,Grijpma DW, Feijen J. 2002. Design of segmentedpoly(ether ester) materials and structures for the tissueengineering of bone. J. Control. Release. 78: 175-186.

100. Heath DJ, Christian P, Griffin M. 2002. Involvementof tissue transglutaminase in the stabilization ofbiomaterial/tissue interfaces important in medicaldevices. Biomaterials. 23: 1519-1526.

101. Böstman, O, Pihlajmaki H. 2000. Clinical biocompatibilityof biodegradable orthopaedic implants for internal fixation.Biomaterials. 21: 2615-2621.

102. Korkusuz F, Korkusuz P, Ekþioðlu F, Gürsel I, Hasýrcý V. 2001.In vivo response to biodegradable controlled antibioticrelease systems. J. Biomed. Mater. Res. 55: 217-228.

103. Nordstorm P, Pihlajamaki H, Toivonen T, Tormala P,Rokkanen P. 2001. Tissue response to polyglycolide andpolylevolactide pins in osteotomized cancellous bone.Clin. Orthop. Rel. Res. 382: 247-257.

104. Ignatus AA, Betz O, Augat P, Claes LE. 2001. In vivoinvestigation on composites made of resorbableceramics and poly (lactide) used as bone graftsubstitutes. J. Biomed. Mater. Res. 58: 701-709.

105. Tegnander A, Engebretsen L, Bergh K, Eide E, HolenKJ, Iversen OJ. 1995. Activation of the complementsystem and adverse effects of biodegradable pins ofpolylactic acid in osteochondrritis dissecans. Acta.Orthop. Scand. 66: 573-574.

106. Koskikare K, Toivonen T, Rokkanen P. 1998. Tissueresponse to bioabsorbable self-reinforced polylevolactideand polyglycolide pins implanted intra-articularly anddirectly into the bone on different levels. Arch. Orthop.Trauma. Surg. 118: 149-155.

107. Santavirta S, Konttinen YT, Saito T, Grönblad M, PartioE, Kemppinen P, Rokkanen P. 1990. Immune responseto polyglycolic acid implants. J. Bone. Joint. Surg. 72-B: 597-600.

108. Wake MC, Gerecht PD, Lu L, Mikos AG, 1998. Effectsof biodegradable polymer particles on rat marrow-derivedstromal osteoblasts in vitro. Biomaterials. 19: 1255-1268.

109. Burkhart SS. 2000. The evolution of clinical applicationsof biodegradable implants in arthroscopic surgery.Biomaterials. 21: 2631-2634.

110. Böstman O, Pihlajmaki H. 2000. Adverse tissue reactionsto bioabsorbable fixation devices. Clin. Orthop. Rel. Res.371: 216-227.

111. Girard B, Baker G, Mock D. 2000. Foreign bodygranuloma following placement of hard tissue replacementmaterial. A case report J. Periodont. 71: 517-520.

112. Miketa JP, Prigoff MM. 1994. Foreign body reactionsto absorbable implant fixation of ostetomies. J. Foot.Ankle. Surg. 33: 623-627.

113. Casteleyn PP, Handelberg F, Haentjens P. 1992.Biodegradable rods versus kirschner wire fixation ofwrist fractures. J. Bone. Joint. Surg. 74-B: 858-861.

114. Bucholz RW, Henry S, Henley MB. 1994. Fixation withbioabsorbable screws for the treatment of fractures ofthe ankle. J. Bone. Joint. Surg. 76-A: 319-324.

115. Ahl T, Dalen N, Lundberg A, Wykman A. 1994.Biodegradable fixation of ankle fractures. Acta. Orthop.Scand. 65: 166-170.

116. vander Elst M, Klein CPAT, de Blieck-Hogervorst JM,Patka P, Haarman HJTM. 1999. Bone tissue responseto biodegradable polymers used for intra medullaryfracture fixation: a long term in vivo study in sheepfemora. Biomaterials. 20: 121-128.

117. Calvert JW, Marra KG, Cook L, Kumta PN, diMilla PA,Weiss LE. 2000. Characterization of osteoblast-likebehaviour of cultured bone marrow stromal cells on variouspolymer surfaces. J. Biomed. Mater. Res. 52: 279-284.

118. Korkusuz F, Korkusuz P, Ekþioðlu F, Gürsel I, Hasýrcý V. 1999.In vivo response to biodegradable controlled antibioticrelease systems. J. Biomed. Mater. Res. 55: 217-228.

119. Yaylaoðlu MB, Korkusuz P, Örs Ü, Korkusuz F, HasýrcýV. 1999. Development of a calcium phosphate-gelatincomposite as a bone substitute and its use in drugrelease. Biomaterials. 20: 711-719.

120. Lewandrowski KU, Gresser JD, Wise DL, Trantolo DJ.2000. Bioresorbable bone graft substitutes of differentosteoconductivities: a histologic evaluation ofosteointegration of poly(propylene glycol-co-fumaric acid)-based cement implants in rats. Biomaterials. 21: 757-764.

121. Lewandrowski KU, Gresser JD, Wise DL, Trantolo DJ,Hasýrcý V. 2000. Tissue response to molecularlyreinforced polylactide-co-glycolide implants. J. Biomater.Sci. Polym. Ed. 11: 401-414.

122. Andriano KP, Chandrashekar B, McEnery K, Dunn RL,Moyer K, Balliu CM, Holland KM, Garrett S, Huffer WE.2000. Preliminary in vivo studies on the osteogenicpotential of bone morphogenic proteins delivered froman absorbable putty-like polymer matrix. J. Biomed.Mater. Res. 53: 36-43.

123. Athanasiou KA, Niederauer GG, Agrawal CM. 1996.Sterilization, toxicity, biocompatibility and clinicalapplications of polylactic acid/polyglycolic acidcopolymers. Biomaterials. 17: 93-102.

124. Gogolewski S. 2000. Bioresorbable polymers in traumaand bone surgery. Injury. 31: S-D28-32.

125. Rokkanen PU, Böstman O, Hirvensalo E, Antero-MakelaE, Partio EK, Patiala H, Vainionpaa S, Vihtonen K,Tormala P. 2000. Bioabsorbable fixation in orthopaedicsurgery and traumatology. Biomaterials. 21: 2607-2613.

126. An YH, Woolf SK, Friedman RJ. 2000. Pre-clinicalevaluation of orthopaedic bioabsorbable devices.Biomaterials. 21: 2635-2652.

127. Daculsi G, Weiss P, Bouler JM, Gauthier O, Millot F,Aguado E. 1999. Biphasic calcium phosphate/hydrosoluble polymer composites: a new concept for boneand dental substitution biomaterials. Bone. 25: 59S-61S.

128. Rizzi SC, Heath DJ, Coombes AG, Bock N, Textor M,Downes S. 2001. Biodegradable polymer/hydroxyapatitecomposites: surface analysis and initial attachment ofhuman osteoblasts. J. Biomed. Mater. Res. 55: 475-486.

129. Linhart W, Peters F, Lehman W, Schwartz K, ShillingAF, Amling M, Rueger JM, Epple M. 2001. Biologicallyand chemically optimized composites of carbonatedapatite and polyglycolide as bone substitution materials.J. Biomed. Mater. Res. 54: 162-171.

130. Zhang K, Ma Y, Francis LF. 2002. Porous polymer/bioactive glass composites for soft-to-hard tissueinterfaces. J. Biomed. Mater. Res. 61: 551-563.


131. Matsumoto M, Chosa E, Nabeshima K, Shikinami Y,Tajima N. 2002. Influence of bioabsorbable, unsinteredhydroxyapatite/poly-L-lactide composite films on spinalcord, nerve root and epidural space. J. Biomed. Mater.Res. 60: 101-109.

132. Laurencin CT, Attawia MA, Lu LQ, Borden MD, Lu HH,Gorum WJ, Lieberman JR. 2001. Poly (lactide-co-glycolide) /hydroxyapatite delivery of BMP-2-producingcells. A regional gene therapy approach to boneregeneration. Biomaterials. 32: 1271-1277.

133. Þenköylü A, Ural E, Kesenci K, Þimþek A, Ruacan Þ, FambriL, Migliaresi C, Piþkin E. 2002. Poly (D, L-lactide/e-caprolactone) /hydroxyapatite composites as bone filler: Anin vivo study in rats. Int J Artif Organs. 25 (12): 1174-1179.

134. Laurencin CT, Attawia MA, Elgendry HE, Herbert KM.1996. Tissue engineered bone-regeneration usingdegradable polymers: the formation of mineralizedmatrices. Bone. 19: 93S-99S.

135. Schliephake H, Kage, T. 2001. Enhancement of boneregeneration using resorbable ceramics and a polymer-ceramic composite material. J. Bone. Miner. Res.56: 128-136.

136. Niklason LE. 2000. Engineering of bone grafts. Nature.Biotechnology. 18: 929-930.

137. Ripamonti U, Tasker JR. 2000. Advances inbiotechnology for tissue engineering of bone. Curr.Pharma. Biotech. 1: 47-55.

Documents

SERT DOKU -BÝYOMATERYAL ETKÝLEÞÝMLERÝ - 2: KEMÝK - … · SERT DOKU -BÝYOMATERYAL ETKÝLEÞÝMLERÝ - 2: KEMÝK - SERAMÝK VE KEMÝK - POLÝMER ETKÝLEÞÝMLERÝ Feza KORKUSUZ*,