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Session ERIS ONCOLOGIE THORACIQUE -‐ IMAGERIE Quelle place pour l’imagerie moléculaire dans la prise en charge du cancer broncho-‐pulmonaire ?
Michaël Soussan Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne
IMIV, CEA Orsay
24 mars 2018
Plan
• UGlisaGon courante du TEP en oncologie thoracique
• Progrès technologiques
• Progrès en ciblage des voies oncogéniques
• Progrès en analyse d’image
ParEcularités de l’imagerie TEP en oncologie
• Imagerie « Biologique » – Quan%fica%on de la captaGon d’un traceur
• Technologie – Grande sensibilité ( C nanomolaire du radiotraceur) – Contraste +++ – Corps enGer
• Nombreux traceurs à visualisaGon des voies oncogéniques
• Pas d’effets secondaires des radiotraceurs • # produits de contraste iodés et à base de
gadolinium • IrradiaGon de plus en plus faible (ä sensibilité
des systèmes) RGD-‐based PET
Arrieta, JNM, 2017
Overview of FDG PET in lung cancer
• Solitary lung solid nodule
• Pre surgical NSCLC staging
• Therapy monitoring
• Radiotherapy planning
Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017
MacMahon, Radiology, 2017
Barbara Fischer et al. N Engl J Med, 2009
“The use of PET-CT for
preoperative staging of NSCLC
reduced both the total number of
thoracotomies and the number
of futile thoracotomies but did
not affect overall mortality”
Randomized controlled trial PET-‐CT group: 98 conven%onal-‐staging group: 91 pa%ents
Preoperative Staging of Lung Cancer with Combined PET-CT
DiagnosEc accuracy of PET-‐CT for mediasEnal staging Cochrane Meta analysis • 45 studies, 6095 Nodes • SensiGvity 0.77 to 0.81 • Specificity : 0.79 to 0.90 • Heterogeneity: esGmates were related to the brand of scanner, NSCLC
subtype, FDG dose, and country of study origin • Conclusions
– Accuracy of PET-‐CT is insufficient to allow management based on PET-‐CT alone
– PET-‐CT is used to guide clinicians in the next step • either a biopsy (endobronchial US-‐guided biopsy or mediasGnoscopy) • or where negaGve and nodes are small, directly to surgery
Schmidt-Hansen, JAMA, 2015 Schmidt-Hansen, Cochrane Database Syst Rev, 2014
NSCLC: EvaluaEon thérapeuEque par TEP FDG (niveau recommandaEon grade B)
• Indiquée en complément du suivi par le scanner, si anomalie indéterminée ou argument clinique ou biologique de récidive
• Indiquée pour l'évaluaEon de l'efficacité thérapeuEque (chimiothérapie, thérapie ciblée) – permet aussi d'obtenir un facteur pronosGque indépendant dérivé de
l'amplitude de la réponse au traitement
• Indiquée en pré (mesure du volume cible) et post (efficacité) radiothérapie
Guide du Bon Usage des examens d'imagerie médicale, 2013
Most used tracer: FDG • InterpretaGon dependent on Gssue glucose metabolism
• FDG uptake is not malignancy specific – False posiGve:
• infecGons, inflammaGon • hamartoma
– low or absent FDG uptake: • well-‐differenGated adenocarcinoma • mucinous histology • lepidic adenocarcinoma • bronchopulmonary neuroendocrine tumours (especially typical carcinoids)
• FDG PET is not able to define the enGre complexity of tumor heterogeneity
Diagnosis of pulmonary carcinoid tumor with somatostaEn-‐based PET tracers
• SomatostaGn-‐based PET tracers vs. Octreoscan – much higher affinity for SSTRs – superior resoluGon and contrast – shorter examinaGon Gmes
• Se/Sp 68Ga-‐DOTA-‐TOC vs. FDG – SensiGvity : 96 vs. 78 % – Specificity: 100 vs. 11 %
Venkitaraman, EJNM 2014
68Ga-‐DOTATOC
FDG
Plan
• UGlisaGon courante du TEP en oncologie thoracique
• Progrès technologiques
• Progrès en ciblage des voies oncogéniques
• Progrès en analyse d’image
Possibility for improving small lesion detecEon
Digital PET detectors
• Beoer crystal / detector coupling
• Timing resoluGon of Time of flight
ReconstrucGon process
• Point spread funcGon modelling
• Bayesian methods • Small voxel reconstrucGon
Respiratory gaGng
• External device (below, RPM)
• Data driven
Van der Vos CS, EJNMI, 2017
Analogue PET 2×2×2 mm3 voxel
Digital PET 2×2×2 mm3 voxel
Analogue PET 4×4×4 mm3 voxel
NEMA phantom (sphere 10–37 mm)
Micro phantom (sphere 4-8 mm)
mMR, Siemens (non TOF), 2011
Photodiodes à avalanche
SIGNA, GE (TOF), 2014
Photomultiplicateurs silicium
Bobines de gradient PET Bobines RF
25 cm FOV axial
La technologie TEP-IRM
• Systèmes intégrés : détecteur TEP dans un IRM 3 Teslas permettant des acquisitions TEP-IRM simultanées
Avantages • Possibilité de bilan « tout en un » • AmélioraGon de la précision de l’analyse des TEP • Combinaison informaGons foncGonnelles et
biologiques
4 machines en France (Pi%é, Mondor, Orsay et Lyon) > 100 à travers le monde
Le Total body PET • “Sensi%vity can be increased by a factor of about 40 for total-‐body imaging” • Dose reducGon • Pharmacodynamic studies
Cherry et al., JNM 2018 EXPLORER PET/CT scanner
Plan
• UGlisaGon courante du TEP en oncologie thoracique
• Progrès technologiques
• Progrès en ciblage des voies oncogéniques
• Progrès en analyse d’image
Hallmarks of cancer (Hanahan, Cell, 2011)
FDG
11C-‐erloEnib
ML10
FDG
F-‐RGD
FLT
F-‐Choline
Acides aminés
89Zr-‐AnE PD1/PDL1
F-‐MISO, F-‐AZA
18F-‐DPA-‐714
64Cu-‐Olaparib
64Cu-‐DOTA-‐ipilimumab
PET imaging of hypoxia • Hypoxia is associated with resistance to CRT, requiring a 2.5-‐
Gmes to 3-‐Gmes higher radiotherapy dose to achieve the same therapeuGc effect
• PET tracers: nitroimidazoles FAZA, FMISO – Enter into cells by passive diffusion. When the Essue oxygen
level is low, tracer is reduced, binds to intracellular macromolecules, and is trapped intracellularly.
Van Elmpt, EJNMMI, 2016 Lopci, Am J Nucl Med Mol Imaging. 2014
Gssue hypoxia and metabolic acGvity: overlap of 53 ± 36 %
Radiotherapy Total Dose Increase in Hypoxic Lesions IdenEfied by 18F-‐Misonidazole PET/CT
• Phase II Study (RTEP5 Study) • 54 paGents with locally advanced NSCLC
treated by concomitant CRT • 34 were FMISO–posiGve, 24 of whom
received escalated doses of up to 86 Gy
Vera, JNM 2017
• FMISO uptake in NSCLC paGents is strongly associated with poor prognosis features
• Prognosis was not impacted by radiotherapy doses up to 86 Gy
• Same toxicity profile compared with 66 Gy
FDG
FMISO PTV boost, 76 Gy
Development of RGD-‐based tracers for imaging integrins • 38 NSCLC paEents received second-‐line nintedanib plus docetaxel • 68Ga-‐DOTA-‐E-‐[c(RGDfK)]2 PET radiotracer before and aier 2 cycles • Blood-‐sample tests to quanGfy angiogenesis factors (FGF, VEGF and
PDGF-‐AB) • Results
– PET parameters correlated with serum VEGF and PDGF-‐AB levels – A greater decrease in the LTV (-‐37.2% vs. -‐27.6%) was associated
with a bejer prognosis
Arrieta, JNM, 2017 SUVmax = 7,6 SUVmax = 3,5
Giancotti, Science, 1999
ΔSUV > 18.6%
ΔSUV < 18.6%
Noninvasive imaging of immunotherapy biomarkers
• 64Cu-‐DOTA-‐ipilimumab • In vitro studies: CTLA-‐4 expression in NSCLC cell lines
(A549 and H358) • 64Cu-‐DOTA-‐ipilimumab showed enhanced and
persistent accumulaEon in CTLA-‐4-‐expressing Essues
Ehlerding. ImmunoPET Imaging of CTLA-4 Expression in Mouse Models of Non-small Cell Lung Cancer., Mol Pharm, 2017
specificity
Noninvasive imaging of immunotherapy biomarkers • 89Zr-‐Df-‐nivolumab
• Programmed cell death-‐1 (PD-‐1), a negaGve regulator of T-‐cell acGvaGon and response • immune checkpoint inhibitor, nivolumab binds to PD-‐1 expressed on the surface of many immune
cells and prevents ligaGon by its natural ligands
• T-‐cells expressing PD-‐1 could be effecEvely visualized using 89Zr-‐Df-‐nivolumab – Elevated binding to sGmulated PD-‐1 expressing T-‐cells in vitro and in vivo
• PerspecGves: – PaGent selecGon for anG PD1 therapy – tracking acGvated T-‐cells – PredicGng autoimmune toxiciGes
England. 89Zr-labeled nivolumab for imaging of T-cell infiltration in a humanized murine model of lung cancer, EJNMMI 2018
highly specific uptake, not due to off-target accumulation
Concept de « biopsie virtuelle » en TEP
Adapté de Lambin et al., Nature reviews, 2017
Radiotraceur: voies oncogéniques, récepteurs, immune checkpoint
PET analysis
Modèle actuel
Tissue biopsy PET/CT
Plan
• UGlisaGon courante du TEP en oncologie thoracique
• Progrès technologiques
• Progrès en ciblage des voies oncogéniques
• Progrès en analyse d’image
Radiomic: Intégrer et traiter l’ensemble des paramètres d’images
Yip et al., PMB, 2016
à Etablir des relaEons staEsEques entre des « big data » d’imagerie et des informaEons d’ordre clinique, biologique, et généEque
« Images Are More than Pictures, They Are Data »
Gillies, Radiology, 2016
Next level radiomics
uwaterloo.ca
• Nécessité d’adaptaGon d’ouGls de traitement des données et de créaGon d’algorithmes
• Algorithmes permeoant d'adapter ses analyses et ses comportements, en se fondant sur l'analyse d'une base de données (Machine learning)
• à Aide au diagnosGc médical • Nécessité de consGtuGon et partage de grandes database +++
1. Phase d’apprenHssage DéterminaGon d’un modèle radiomique de données préalablement éGquetées
Exemple d’appren%ssage supervisé
2. Phase de test PrédicGon de l'éGqueoe d'une nouvelle donnée en connaissant le modèle préalablement appris
Conclusions: imagerie moléculaire en TEP • Très nombreux traceurs disponibles à côté du FDG
• InformaGon unique non invasive et quanEtaEve, corps enEer – Expression d’une cible thérapeuGque – Environnement tumoral – PharmacocinéGque médicamenteuse – Efficacité thérapeuGque
• Aide à la médecine straGfiée, en complément des analyses histologiques et généGques
• TranslaGon clinique difficile, pouvant être facilitée par: – Nécessité de sélecGon des paGents: coût des nouvelles thérapies anG
cancéreuses , effets secondaires – Développement de l’IA en imagerie médicale – CollaboraGon médecins « imageurs », oncologues, industrie
Session ERIS ONCOLOGIE THORACIQUE -‐ IMAGERIE Quelle place pour l’imagerie moléculaire dans la prise en charge du cancer broncho-‐pulmonaire ?
Michaël Soussan Médecine Nucléaire, Hôpital Avicenne
IMIV, CEA Orsay
24 mars 2018