Upload
indra
View
74
Download
12
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Si nyal Transd üksiyonu n I Hücreler Arası İletişim 1 (Sinyal İletimi 1) Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVAN Mart 2006 SİVAS. External si nyal iletimi : Hedef hücrelere sinyal iletimi - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Sinyal Transdüksiyonun I
Hücreler Arası İletişim 1(Sinyal İletimi 1)
Yrd. Doç. Dr. İzzet YELKOVANMart 2006
SİVAS
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
Fig. 7.2c (TEArt)Fig. 7.2c (TEArt)
Endokrin Sinyal İletimi
Endokrin Bez Tarafından Hormon (ligand) Kana Salgılanır
Kan Damarı
Uzaktaki Hedef Hücreler
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
Fig. 7.2b (TEArt)Fig. 7.2b (TEArt)
Parakrin Sinyal İletimi
Komşu Hedef Hücreler
Salgı Hücresi
Fig. 7.2d (TEArt)Fig. 7.2d (TEArt)
Sinaptik Sinyal İletimi
Sinir Hücresi
Neurotransmitter
Sinaptik Açıklık
Hedef Hücre
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre – hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre- hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller.
External sinyal iletimi: Hedef hücrelere sinyal iletimi(1) Endokrine sinyal iletimi: sinyal molekülleri (hormonlar) endokrin organ hücrelerince sentezlenirler – sentezlendikleri yerin uzağında başka bir mikroçevredeki hedef hücrelere etki ederler.(2) Parakrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri aynı mikro-çevreyi paylaşan bir hücre veya hücre grubu tarafında salınır ve yakın çevredeki diğer hücreleri etkiler (Neurotransmitterler ve neurohormonlar).(3) Autokrin sinyal iletimi: sinyal molekülleri bir hücre veya hücre grubundan salınır ve sadece kendileri yanıt oluştururlar (bir çok büyüme faktörü).(4) Hücre- hücre ve hücre- matriks arası etkileşimlerde işe karışan moleküller..
Hücre- hücre
Geçit Bölgesi
Gap Junction
Koneksinler
Özet
(1) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün sentezlenmesi(2) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün salınması.(3) Sinyal molekülünün hedef hücreye taşınması(4) Sinyalin hedef hücrede özgül reseptör protein tarafından tutulması(5) Hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu tetiklemesi(6) Hücre metabolizmasında veya gen ekspresyonunda değişiklikler
(hücresel yanıt).(7) Sinyalin sönümlenmesi, çoğunlukla hücresel yanıtın sonlandırılması.
Özet
(1) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün sentezlenmesi(2) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün salınması.(3) Sinyal molekülünün hedef hücreye taşınması(4) Sinyalin hedef hücrede özgül reseptör protein tarafından tutulması(5) Hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu tetiklemesi(6) Hücre metabolizmasında veya gen ekspresyonunda değişiklikler
(hücresel yanıt).(7) Sinyalin sönümlenmesi, çoğunlukla hücresel yanıtın sonlandırılması.
Özet
(1) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün sentezlenmesi(2) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün salınması.(3) Sinyal molekülünün hedef hücreye taşınması(4) Sinyalin hedef hücrede özgül reseptör protein tarafından tutulması(5) Hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu tetiklemesi(6) Hücre metabolizmasında veya gen ekspresyonunda değişiklikler
(hücresel yanıt).(7) Sinyalin sönümlenmesi, çoğunlukla hücresel yanıtın sonlandırılması.
Özet
(1) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün sentezlenmesi(2) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün salınması.(3) Sinyal molekülünün hedef hücreye taşınması(4) Sinyalin hedef hücrede özgül reseptör protein tarafından tutulması(5) Hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu tetiklemesi(6) Hücre metabolizmasında veya gen ekspresyonunda değişiklikler
(hücresel yanıt).(7) Sinyalin sönümlenmesi, çoğunlukla hücresel yanıtın sonlandırılması.
Özet
(1) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün sentezlenmesi(2) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün salınması.(3) Sinyal molekülünün hedef hücreye taşınması(4) Sinyalin hedef hücrede özgül reseptör protein tarafından tutulması(5) Hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu tetiklemesi(6) Hücre metabolizmasında veya gen ekspresyonunda değişiklikler
(hücresel yanıt).(7) Sinyalin sönümlenmesi, çoğunlukla hücresel yanıtın sonlandırılması.
Özet
(1) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün sentezlenmesi(2) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün salınması.(3) Sinyal molekülünün hedef hücreye taşınması(4) Sinyalin hedef hücrede özgül reseptör protein tarafından tutulması(5) Hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu tetiklemesi(6) Hücre metabolizmasında veya gen ekspresyonunda değişiklikler
(hücresel yanıt).(7) Sinyalin sönümlenmesi, çoğunlukla hücresel yanıtın sonlandırılması.
Özet
(1) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün sentezlenmesi(2) Sinyal üreten hücre tarafından sinyal molekülünün salınması.(3) Sinyal molekülünün hedef hücreye taşınması(4) Sinyalin hedef hücrede özgül reseptör protein tarafından tutulması(5) Hücre içi sinyal transdüksiyon yolunu tetiklemesi(6) Hücre metabolizmasında veya gen ekspresyonunda değişiklikler
(hücresel yanıt).(7) Sinyalin sönümlenmesi, çoğunlukla hücresel yanıtın sonlandırılması.
• Sinyal transdüksiyonu bilginin, hücre dışından sitoplazmaya veya çekirdeğe taşınması için gerçekleşen moleküler olayların tamamıdır.
• Amplifikasyon (zaman ve nitelik) ikinci haberciler aracılığı ile sinyallerin amplifikasyonu (genellikle küçük moleküllerin turnover’leri oldukça hızlıdır)
Çoklu kontrol sinyal
Algılama - Kabul etme
Transduksiyon
Hücresel yanıtlar
Amplifikasyon
Sinyal molekülü
Reseptörproteini
Aktifadenilat siklaz
Amplifikasyon
Amplifikasyon
Amplifikasyon
Amplifikasyon
GTP G protein
2
1
3
4
5
6
7
Enzimatik ürünler
Enzim
Proteinkinaz
cAMP
İnaktif Adenilat
siklaz
• Hücresel yanıtlar özellikle sinyal iletim yollarının (pathway) açılması ile aşağıdaki hücresel değişikliklere neden olabilir:
• hücre döngüsü ilerleyişi • gen ekspresyonu • protein trafik• hücre göçü• hücre iskeleti mimarisi• hücresel konumlanma• metabolizma• hücresel kalımlılık
Asetilkolin (neurotransmitter’den biri)
(a)Kalp kas hücresi: kontraksiyon (kasılma) gücünde ve oranında azalma
(b) iskelet kas hücresinde: kontraksiyon(c) düz kas hücresinde: relaksiyon (d) tükrük bezi hücresinde: salgı salgılama
Farklı hücreler aynı sinyal molekülüne farklı yanıtlar üretebilirler
ReseptörlerHücre Yüzey ReseptörleriHücre İçi Reseptörler
Sitozolik ReseptörlerÇekirdek İçi Reseptörler ?
Matriks?Kromatin- DNA?
Transkripsiyon-Aktive Edici Domain
Sinyal Molekül
Sinyal MolekülBağlanma Yeri
Inhibitör Protein
DNA Bağlama Domaini
Sinyal MolekülBağlama Domaini
Reseptörler
Hücre Yüzey Reseptorleri (almaçları) dört farklı grupta toplanmışlardır.
1- Enzim Reseptörler2- Enzimli Bağlı Reseptörler3- Iyon-kanalı bağlı reseptörler4- G-protein bağlı reseptörler
Reseptörler
1- Enzim ReseptörlerProtein kinase reseptörleri (PKR)
Inaktif enzim
Ligand Hücre zarı
Reseptör tipleri
Ligand
Aktif enzim
1- Enzim ReseptörlerProtein kinase reseptörleri (PKR)
Reseptör tipleri
Fig. 7.5b (TEArt)Fig. 7.5b (TEArt)
Enzimik reseptörler
Sinyal- Ligand
İnaktif KatalitikDomain
Aktif KatalitikDomain
1- Enzim Reseptörler
Reseptör tipleri
2- Enzim Bağlı Reseptörlersitokin reseptörler, büyüme hormonu reseptörleri ve interferonlar gibi
İnaktif enzim
Reseptör tipleri
Aktif enzim
Reseptör tipleri
2- Enzim Bağlı Reseptörlersitokin reseptörler, büyüme hormonu reseptörleri ve interferonlar gibi
2- Enzim Bağlı Reseptörler
6 6 grubu vardır (subfamilya)grubu vardır (subfamilya)
ReRessepteptöör Tr Tiirosin Kinarosin Kinazlarzlar TTiirosin Kinarosin Kinazz Associated Re Associated Ressepteptöörrlerler ReRessepteptöör-r-benzeribenzeri T Tiirosin rosin FFososffataatazlarzlar ReRessepteptöör Serin/Treonin Kinar Serin/Treonin Kinazlarzlar ReRessepteptöör Guanr Guaniilliil l SikSiklalazlarzlar Histidin-KinaHistidin-Kinazz Associated Re Associated Ressepteptöörrlerler
Reseptör tipleri
3- Iyon-kanalına bağlı reseptörlerneurotransmitter-geçitli iyon kanalları
İyonlar
Reseptör tipleri
3- Iyon-kanalına bağlı reseptörlerneurotransmitter-geçitli iyon kanalları
Reseptör tipleri
Reseptör tipleri
3- Iyon-kanalına bağlı reseptörlerneurotransmitter-geçitli iyon kanalları
Fig. 7.5a (TEArt)Fig. 7.5a (TEArt)Sinyal İyonlar
3- Iyon-kanalı bağlı reseptörler
4- G-protein- bağlı reseptörlerepinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri
G protein
Reseptör tipleri
NH2
Ligand bağlanma yeri
COOH
G-protein- bağlanma yeri
Enzim
Enzim
Reseptör tipleri
4- G-protein- bağlı reseptörlerepinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri
Enzim
Aktif G protein
Reseptör tipleri
4- G-protein- bağlı reseptörlerepinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri
enzim
Reseptör tipleri
4- G-protein- bağlı reseptörlerepinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri
Aktif enzim
Reseptör tipleri
4- G-protein- bağlı reseptörlerepinefrine, serotonin ve glukagon reseptörleri
Fig. 7.5c (TEArt)Fig. 7.5c (TEArt)
G protein AktifG protein İnaktif Enzim
ya daiyon kanalı
Aktif Enzim ya daİyon Kanalı
G-protein bağlı receptor
4- G-protein bağlı reseptörler
Sinyal Transdüksiyonunda
Geri Dönüşümlü Fosforilasyon Önemli Bir Rol Oynar
• Hücre içi sinyal iletim pathway’leri protein kinaz’lar ve
protein fosfataz’ların oluşturduğu ve yönlendirdiği
fosforilasyon cascade’lerdir.
Bunlar hücredeki düğme-anahtarlardır
İlke (Prensip)
Protein kinazlar proteinleri fosforile ederler.
ProteinKinaz
ATP Protein ADP
P
Kinazlar & Fosfatazlar
ProteinKinaz
ATP Protein ADP
P
ProteinP
FosfatazProtein P
Protein kinazlar proteinleri fosforile ederler. Protein fosfatazlar proteinleri defosforile ederler.
Kinazlar & Fosfatazlar
• İnsanlarda 500’den fazla protein kinaz ve 100’den fazla protein tirosin fosfataz bulunur.
• Evrimsel açıdan iyi korunmuşlardır ve amino asit dizilimleri ve protein işlevleri tanımlanmıştır.
protein kinazlar
1-Ser/Thr spesifik protein kinazlar2-Tyr spesifik protein kinazlar 3-Histidin spesifik protein kinazlar (Lys ve Arg den de yapan enzimler vardır)4-Aspartat veya glutamat spesifik protein kinazlar
Deneysel Protein Kinaz(İn vitro)
Metod
• Protein kinaz
• Substrat
• ATP (radyoaktif ATP kullanılabilir, [32P]--ATP)
• Mg2+
• Tampon
Aktiviteleri protein kinazlar Aktiviteleri protein kinazlar tarafından düzenlenen moleküllertarafından düzenlenen moleküller
Enzimler : Enzimler : sinyal transdüksiyon enzimleri veya ara sinyal transdüksiyon enzimleri veya ara metabolizma enzimlerimetabolizma enzimleri
Adaptör ProteinlerAdaptör Proteinler Sinyal ProteinleriSinyal Proteinleri Transkripsiyon FaktörleriTranskripsiyon Faktörleri İyon Kanallarıİyon Kanalları Transmembran ReseptörlerTransmembran Reseptörler Ribozomal Proteinler (S6)Ribozomal Proteinler (S6) Yapısal ProteinlerYapısal Proteinler Transport ProteinleriTransport Proteinleri
(A) Ekstrasellüler bölge
- Ligand bağlanır.
-Yüzlerce amino asit uzunluğunda ve çeşitli yapısal dizi motifleri taşır.Ör. Ig benzeri domainler,lösince zengin domainler.
-Çoğu reseptör PTK’lar N- ve O- bağlı olarak modifiye haldedir.
C
N
Reseptörler
(B) Transmembrane bölge
-Reseptör PTK’ların tümü tek bir transmembran bölge taşır.
-Transmembran bölgeyi birkaç bazik amino asit izler.
C
N
Reseptörler
(C) Sitoplazmik bölge
• juxtamembrane bölgeyi oluşturur.
C
N
Reseptörler
(C) Sitoplazmik bölge
-juxtamembrane bölgeyi oluşturur.
-Bunu protein kinaz catalitik domain izler (PTK),
C
N
Reseptörler
(C) Sitoplazmik bölge
-- juxtamembrane bölgeyi oluşturur.
-Bunu protein kinaz catalitik domain izler (PTK),
-Sonra C- terminal bölgesi gelir.
C
N
Reseptörler
(C) Sitoplazmik bölge
- Protein kinaz katalitik domaini iyi korunmuş ~250 aa uzunluğundadır.
C
N
Reseptörler
(C) Sitoplazmik bölge
- Protein kinaz katalitik domaini iyi korunmuş ~250 aa uzunluğundadır.
-C- terminal bölgesi tirozin fosforilasyonunun en çok meydana geldiği yerdir.
-Ancak katalitik bölgede de tirozin fosforilasyon yeri vardır, burası kinaz aktivitesi için gereklidir. C
N
Reseptörler
Reseptör Protein Tirozin Kinaz Sinyal Transdüksiyonunu Başlatır
(1) Ligand extrasellular domaine bağlanır(2) Reseptor oligomerizasyonu olur(3) Tirosine otofosforilasyona uğrar
Reseptörler
Reseptör Protein Tirozin Kinaz Sinyal Transdüksiyonunu Başlatır
(1) Ligand extrasellular domaine bağlanır(2) Reseptor oligomerizasyonu olur(3) Tirosine otofosforilasyona uğrar
Reseptörler
P
P
P
P
Reseptör Protein Tirozin Kinaz Sinyal Transdüksiyonunu Başlatır
(1) Ligand extrasellular domaine bağlanır(2) Reseptor oligomerizasyonu olur(3) Tirosine otofosforilasyona uğrar
Reseptörler
P
P
P
P
Kinaz Aktif
Diğer Proteinleri bağlar
Otofosforilasyonun iki sonucu vardır:
(1) PTK’nın katalitik aktivitesini aktive eder.(2) Konformasyonel değişiklik geçirerek sitoplazmik sinyal ileticilere bağlanılmasını sağlar.
Sin
ya
l ile
tim
i
Reseptörler
(I) Ligandın bağlanması reseptor oligomerizasyonuna neden olur
Reseptörler
• Ligand bağlanması geri-dönüşümlü, özgül ( spesifik) ve yüksek afinite’lidir.
Reseptörler
(I) Ligandın bağlanması reseptor oligomerizasyonuna neden olur
(I) Ligandın bağlanması reseptor oligomerizasyonuna neden olur
Reseptörler
• Ligand bağlanması geri-dönüşümlü, özgül ( spesifik) ve yüksek afinite’lidir.
Örnek:PDGF (platelet-derived growth faktör) (trombosit kökenli büyüme faktörü)• PDGF A ve B zincirlerinin homo ya da heterodimeri olabilir.
A BBB AA
Reseptörler
Örnek:PDGF (platelet-derived growth faktör) (trombosit kökenli büyüme faktörü)• PDGF A ve B zincirlerinin homo ya da heterodimeri olabilir. .• PDGF A zinciri sadece a PDGF reseptörüne, B zinciri hem hem de reseptörlerine bağlanabilir. PDGF-AA ancak reseptör homodimerini, ve PDGF-AB ancak - ve - reseptör oluşumunu indükleyebilirler.
AA
A B
BBBB BBA B
A BBB AA
Reseptörler
Örnek:PDGF (platelet-derived growth faktör) (trombosit kökenli büyüme faktörü)• Farklı komposisyonları farklı hücresel yanıtların oluşmasını sağlar.
AA
A B
BBBB BBA B
Reseptörler
PP PP
PP
Örnek:EGF (epidermal growth faktör)• Ligand’lar monomerik• Reseptörler homo ve heterodimerik
Protein kinaz aktif
Otofosforiasyon (Transfosforilasyon)
Protein kinazinaktif
Konformasyondeğişimi
Reseptör oligomerizasyonu
Reseptörler
Sönümlenme- Defosforilasyon- Reseptörün alınması
-(endositoz vb)
- Fosforilasyon loop’larınca negatif feed-back
PP
PP
FosfatazPP
PP
EndositozDefosforilasyon
PP
PPP
(-) feedback
• Bu protein modülleri sinyal transdüksiyon yollarındaki (pathway) özgül etkileşimleri yönlendirirler.
Protein Tirozin Kinaz (PTK) aracılığı ile sinyal iletiminde bir sonraki adım sitoplazmik proteinlerle etkileşimdir.
Protein-Protein Etkileşim Modülleri burada önem kazanır.1- Src Homoloji Proteini 2 (SH 2) domaini2- Src Homoloji Proteini 3 (SH 3) domaini
P
P
P
P SH2 SH
3
Grb2
Reseptörlerin Sitoplazmik Proteinlerle Etkileşimleri
1- Src Homoloji 2 (SH 2) domaini
• SH 2 domaini fosfotirozinli motifleri tanır.
• ~100 aa uzunluğundad.
• İlk Src ailesi proteinler ile homolojileri bulunmuştur.
• SH 2, PTK reseptöründeki otofosforile fosfotirozine dizi özgül olarak bağlanır.
SH 3 modülleri prolince-zengin dizileri tanır ve bağlanır.
~60 aa uzunluğundadır.
2- Src Homoloji 3 (SH 3) domaini
İlk Tavuk Fibrosarcom serbest hücrelerinde tanımlandı.
Sonra transformasyona neden olan bir viral onkogen olduğu bulundu. v-src
Proto- onkogenlerin ve sinyal transdüksiyon pathway’lerin keşfedilmelerine yol açmıştır.
Hala normal hücrelerdeki işlevleri tam olarak açıklanamamıştır.
Hücre zarına bağlı olarak lokalize olurlar
SRC Ailesi ile Sinyal Transdüksiyonu
SRC Ailesinin bilinen 8 üyesi vardır:
SRCLCKBLKHCKFGRYESLYN FYN
SRC
Dizileri:
(a) miristilasyon dizisi(b) unique bölge(c) SH 3 domain(d) SH 2 domain(e) katalitik domain(f) regülatör bölge
SH 3 SH 2 Protein kinazUnique
miri
stila
syon
Membran
Y Y
SRC
Miristila
syon
SH 3 SH 2 Protein kinazUnique
Membran
Y Y
(a)- Miristilasyon Dizisi• N-ucu ikinci pozisyondaki glisini ile hücre zarı bileşeni, 14 karbonlu yağ asit zinciri miristik asite eklenir.• Ko-translasyonel sentezle yapılır. • SRC’nin 1-7 aa’leri ile yine miristilli olan Piruvat Kinaz’ın N-ucuna eklenebilir.• Gli2 → Ala2 mutasyonu miristilasyonu önler.• Hücre zarında stabilizasyonu için gereklidir, fakat zorunlu değildir. Piruvat Kinaza eklenebilir.
SRC
SH 3 SH 2 Protein kinazUnique
Membran
Y Y
(b) Unique Bölge
• Bu bölge, SRC protein kinazların substratları olan özgül hücresel proteinler ile etkileşimlerini sağlar.
• Dizisi, ailenin her üyesinde farklıdır.
SRC
SH 3 SH 2 Protein kinazUnique
Membran
Y Y
(c) Katalitik Domain
• ATP’deki - fosfatın tirosine aktarılmasını katalizler.
•Otofosforilasyon yeri (Tyr416) kinaz aktivitesini artırır.
SRC
Otofosforilasyon yeri
SH3 SH2 Protein kinaseUnique
Myr
isty
latio
n
Membrane
Y Y
(d) Regülatör domain
• Aktivitesini düzenler.• C-terminal 16-19 dizisi tirosin fosforilasyon yeridir(Tyr527).
• Tyr527’nin fosforilasyonu kinaz aktivitesini inhibe eder.
SRC
• v-src, v-yes, and v-fgr viral onkogen ürünlerinde C-
terminal ucu kısalmıştır ve Tyr527 yoktur.• Bu viral onkogen ürünler normal proteinden daha fazla
katalitik aktiviteye sahiptirler.
Ayrıca;• Try527mutasyonları kinaz aktivitesini artırır.
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY Y
P
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY
Kinaz Aktivitesi
+
+++
P
SRC
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY F
+++P
Mutasyon
• Fosfataz ile Tyr527’in defosforilasyonu kinaz aktivitesini
artırır.
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY Y
P
Kinaz Aktivitesi
+
+++SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY Y
FosfatazP
SRC
Tyr527, SRC’nin kendisi tarafından fosforile edilemez.
- ATP bağlama yerindeki bir mutasyon enzimi inaktive eder.
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY Y
P
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY Y
K
ATP bağlanma yeri
RP
SRC
SH 3 SH 2Unique
Y
P
İNAKTİF
Moleküliçi Etkileşim
SRC
SH 3 SH 2 Protein kinazUniqueY YP
AKTİF
SRC Ailesinin İşlevleri
• Her farklı üyenin ekspresyon modeli de farklıdır.• Ekspresyon modeli bazı işlevleri için kanıtlar verir.
T hücreler B hücreler NK hücreler Monositler Granulositler Trombositler Fibroblastlar
Src - - + + + +++++ ++
Yes + - -/+ -/+ -/+ ++ +
Fyn ++ + + + + + +
Lck ++++ -/+ +++ - - - -
Fgr - - + ++ ++ + -
Hck - ++ - +++ ++ + -
Lyn - +++ + + ? + -/+
Blk - +++ - - - - -
SRC
SRC’nin olası substratları
• SRC’nin aktive olmuş formlarınca transformasyon;çok sayıda hücresel proteinin, SRC’nin substratlarıdan bazılarının ve onkogenik kapasitesi için kritik önemi olanların
tirozin fosforilasyonu ile aynı zamanda olur.
SRC
SRC Ailesinin İşlevleri
• Sinyal Transdüksiyonuna Katılan Proteinler
• Hücre İskelet Proteinleri
SRC
SRC Ailesinin İşlevleri
SRC’nin olası substratları
PDGF sinyal iletiminde Src
SRC, YES ve FYN
BB
BB
Src
BB
Y579Y581
Gene ekspresyonuHücre döngüsünde ilerleyiş
SRC
SRC Ailesinin İşlevleri
Heamopoietik Sinyal Transdüksiyonunda SRC Ailesi
• Hücre yüzey proteinleri üzerinden (CD 4, CD 8 gibi) bir çok sinyal transdüksiyon yolununda görev alır.
• Anti-CD 4 antibadileri ile birlikte CD 4’leri çapraz bağlar.
• Sinyallerin değerlendirmeye alınmasını sağlar.
• FYN, T hücre sinyal iletiminde önemlidir.
SRC
SRC Ailesinin İşlevleri