ŞİZOFRENİ NÖROKİMYASIUz. Dr. Neslihan Ergen

DOPAMİN HİPOTEZİ

DOPAMİN HİPOTEZİ Şizofrenide DA hipotezi, yaklaşık 40 yıldır araştırılan ve bugünekadar biyolojik alanda şizofreniyle ilgili ortaya atılmış en tutarlıhipotezdir. Temel olarak şizofrenide dopaminerjik (DAerjik)hiperaktivasyon bulunduğunu, bunun ortadan kaldırılması için de dopaminin etkili olduğu postsinaptik DA reseptörlerinin blokeedilmesi gerektiğini öngörür. Şizofrenide dopaminin rolü, bu nörotransmiterin düzeyindekibasit bir artma veya azalmadan daha karmaşık olup, şizofrenihastalarının beyinlerinde DA düzeyinde veya DA turnoverindegerçek bir artış gösterilememiştir ve ayrıca DA reseptörbağlamasındaki değişiklikler de tam bir süreklilik arz

etmemektedir.

DOPAMİN HİPOTEZİBu konudaki veriler:

a) BOS metabolitlerinin araştırılmasıyla ve postmortemnörokimsayal ölçümlerle,

b) Amfetamin gibi DA aktivasyonunu artıran ve Rezerpin gibi DA

aktivasyonunu azaltan ilaçların klinik etkilerini gözlemlemekle elde

edilmiştir.

DOPAMİN HİPOTEZİ-Büyüme hormonu (GH) ve prolaktin (PRL) salınımı DA tarafındanmodüle edildiği için periferde GH ve PRL tayinleri DA hipotezini test etmek için kullanılmıştır.

-Normal kişilerde DA agonisti apomorfin, GH salınımını arttırmakta, PRL’i ise azaltmaktadır.

-Nöroleptikler (atipik antipsikotiklerden sülpirid ve klozapin dahil) ise apomorfinin bu etkilerini bloke etmektedir. O halde apomorfinle ilgili çalışmalar da DA hipotezini doğrulamaktadır. 

DOPAMİN HİPOTEZİ -Tip 1 şizofreni------- DA hiperaktivasyonu--------APler etkili-Tip 2 şizofreni--------DA hiperaktivasyonu yok---APler ağırlaştırabilir -İnsanda dopaminin ana metaboliti olan HVA’nın şizofrenide daha düşük olduğu bulunmuştur.

-HVA, dopaminin ekstrasellüler metabolitidir ve DAerjik aktivasyonun ve

DA reseptörlerinin yaygın olarak bulunduğu bölgelerin BOS’un içinde

dolaştığı ventriküllerle komşuluğu olmadığı için, BOS HVA düzeyleri MSS’nin, dopaminden zengin bölgelerindeki DAerjik aktiviteyi doğrudan

yansıtamayabilir.

-Antipsikotiklerin genel olarak HVA düzeylerini yükselttiği kabul edilir. Ancak bu etkiye karşı tolerans gelişmekte ve kronik AP kullanımında HVA normale dönmektedir. APlerin HVA üzerine olan etkileri ilk haftada belirgindir.Sonraki günlerde bu etki

zayıflamaktadır. 

-BOS HVA düzeyleri ancak bazı alt gruplarda klinik ile korele sonuçlar vermektedir. Örneğin, zayıf premorbid uyum gösteren ve ailesel yüklülüğü bulunan şizofreni hastalarında BOS HVA değerleri yüksek bulunmuştur. Düşük HVA düzeylerine ise zayıf prognozlu ve Schneider birinci sıra semptomlarını gösteren hastalarda

rastlanmıştır.

NÖROENDOKRİN ÇALIŞMALAR

Şizofrenide BOS HVA değerlerinin düşüklüğü ile kortikal atrofi veventriküler genişleme arasında pozitif bir korelasyon bulunmuştur. 

Ancak BOS HVA düşüklüğünün bir nedeni de dilüsyon etkisidir.

Kortikal atrofi ve BOS HVA değerleri;*Kortikal atrofili hastalarda DA metabolizması azalmıştır. *Kortikal atrofi öncelikle DLPFC’de nöron kaybını göstermekle

beraber, mezokortikal ve kortikostriatal yolaklardan salınan DA miktarındaki azalmaya da işaret eder. *Yani kortikal atrofi yalnYani kortikal atrofi yalnıızca korteksteki nöron kaybzca korteksteki nöron kaybıı demek demek

dedeğğildir.ildir.

BEYİN MORFOLOJİK DEĞİŞİKLİKLERİ İLE HVA ARASINDAKİ BAĞLANTI

Subkortikal alanlarda dopamin salınımının, birbirinden bağımsıziki mekanizmanın kontrolü altında olduğu varsayılmıştır: fazik ve tonik DA salınımı; • Tonik DA aktivitesinin derecesini çevresel uyarana fazik cevabın büyüklüğü belirlerken, fazik DA salınımı davranışsal uyaranlarla (örn. stres gibi) ilişkili ortaya çıkar.

• Şizofreni hastalarında azalmış prefrontal DA aktivitesinin, tonik DA salınımını azalttığı varsayılır. Subkortikal DA işlevi üzerine, PFC DA sistemlerinin düzenleyici etkisini gösteren bulgular; şizofrenideki ilgi odağını subkortikal ve kortikal DA sistemleri arasındaki etkileşime deçekmiştir.

DOPAMİNERJİK AKTİVİTE-1

Şizofrenide akut dönemlerde ve genç yaşta DAerjikaktivasyonun arttığı, fakat zamanla (4. yıldan sonra)

buaktivasyonun giderek düştüğü söylenmiştir. Bu bulguCrow’un “negatif şizofrenide DA hiperaktivasyonunbulunmadığı” şeklindeki hipotezine de uygun

düşmektedir.  

Dopaminerjik Aktivite-2

-Nükleus kaudatus, nükleus akkümbens ve putamende hastalığınprimer patolojisi olarak D2 reseptörlerinin sayısındaki artıştanbahsedilmiştir. -Postmortem çalışmalarda da D2-benzeri reseptörlerin yoğunluğundaartma saptanmıştır. -Asıl soru, reseptör sayısındaki artışın hastalığa primer mi, yoksa sekonder mi olduğudur. -Postmortem bazı çalışmalar D2 reseptör sayısında artma bildirirken,bazıları D2-benzeri reseptörlerin dansitesinin daha yüksek olduğunu,bazıları ise D2 reseptörlerindeki artışın kronik antipsikotik

uygulamasınabağlı olduğunu ileri sürmektedir.-En son çalışmalar, bu artışın D2 reseptörlerinden ziyade D3 veya D4reseptörlerinden dolayı olduğu fikrini destekler görünmektedir.

Striatum DA reseptörleri-1

Striatum DA reseptörleri-2-Genel kanı D2 reseptör artışının hastalığın primer patolojisi

olmadığı yönündedir.

-Reseptör dağılımının asimetrik olduğu ve şizofreni hastalarının sağ

putameninde sola göre %19 oranında yüksek reseptör dansitesi görüldüğü bildirilmiştir. Bu bulgu, sağ striatal DAerjik

aktivasyonda artma ve sol taraftan dönme (hastaya geriye dönmesi

söylendiğinde soldan dönmek istemesi) eğilimini saptayan başka bir çalışmayladesteklenmiştir.

Striatum DA reseptörleri-3

-Şizofreni semptomlarının DA hiperaktivitesine bağlı ortaya çıktığı inancı atipik antipsikotik ilaçlar çıkalı şüphe uyandırmaya başlamıştır. Bu ilaçlar striatal D2 benzeri reseptörlere daha az afinite duyarlarken;antipsikotik etkileri tipiklere ya eşdeğer ya da fazla olabilmektedir.

-Beyindeki nörotransmiterler arasındaki yakın etkileşme açısından DA, tartışılmaz bir şekilde şizofrenide disfonksiyonu gösterilen tek nörotransmitterdir.  

Frontal Kortekste DA aktivasyonu-1

-PET ile enerji metabolizması ve kan akımı düşüklüğünün işaret ettiği,

daha çok negatif belirtilerle korele “şizofreni hipofrontalitesi” hipotezi

ilgi uyandırmıştır.

-Frontal disfonksiyonun primer değil, şizofrenideki temporolimbik patolojiye sekonder olduğu iddia edilmiştir. -Frontal korteks diğer neokorteks sahalarına göre fazla DAerjikinervasyona sahiptir. Ancak bu inervasyon yaygın olmakla

birlikte çok yoğun değildir.

Frontal Kortekste DA aktivasyonu-2

-Uzun süreli antipsikotik uygulanmasında, beynin diğer bölgelerinde

otoreseptörler aracılığı ile tolerans gelişip etki zayıflarken, frontal kortekste etkinlikte azalma olmamaktadır. Yani bu uygulamaya

tek değilse bile en çok cevap veren bölge frontal kortekstir.

-Hipoaktif bir DA sistemi şizofrenide psikomotor yoksulluk ile birliktedir. DA turnoverindeki azalma, belirgin bir defisit

sendromuna sahip olan şizofreni hastalarında daha belirgindir. Bundan dolayı

DA agonistlerinin şizofreni hastalarının bir kısmında negatif

semptomları iyileştirdiği gösterilmiştir.

Kortikal Hipofonksiyon ve Dopamin

-Kortikal hipofonksiyonalitenin azalmış kortikal DA aktivitesi ile birlikte

olduğunun indirekt kanıtları vardır.

-Şizofreninin asıl inatçı semptomları olan defisit durumu semptomları

kortekste azalmış DA aktivitesi ile ilişkili görünmektedir.

Serotonin- Dopamin Etkileşimi-1-Negatif semptomları azaltan ve bir 5-HT2 antagonisti olan

klozapininin başarısı serotonin hipotezini desteklemektedir.

-Prefrontal kortekste serotonin düzeylerinin artması, bölgede DA düzeylerinin düşmesi ile sonuçlanır.

-Artmış DA düzeyleri şizofreninin pozitif semptomlarından sorumludur.

-Serotonerjik projeksiyonların DAerjik nöronlar üzerindeki inhibitör etkileri bir yana, prefrontal kortekse doğrudan inhibitör etkileri devardır.

Serotonin- Dopamin Etkileşimi-2-Serotonerjik projeksiyonlar prefrontal kortekse doğrudan bir etki yansıtabilmektedirler.

-Klozapinin şizofreninin hem negatif, hem de pozitif semptomlarındaoldukça güçlü etkisinin yanında EPS etkisinin minimal olması, ilacın hem DAerjik hem de serotonerjik etkiye sahip olmasından dolayıdır. Klozapinin D4 reseptörüne D2 ve D3 reseptörlerine oranla 10 kat dahafazla afinitesinin olduğu saptanmıştır ki, bu bulgu da şizofrenide D4 reseptörünün önemine işaret etmektedir. -5-HT2’nin D2’ye yüksek oranı, düşük EPS’den sorumlu tutulmakla birlikte, konvansiyonel antipsikotik ilaçları kullanan hastaların, ancak eşik değer

olarak%75-80’lik bir D2 tutulum oranını geçtiklerinde EPS yaşadıkları

gösterilmiştir.

Şizofrenide DA Reseptörleri-Her bir reseptör yaklaşık 400 aminoasit içerir-Sinir hücresi zarına 7 bölgeden bağlanır, hücre içi ve dışı

konumları vardır. -Birbirlerine yapısal olarak benzeseler de biyokimyasal ve

farmakolojik olarak farklı iki aileye ayrılabilirler: D1 ailesi: D1 ve D5 reseptörlerini içerir.

D2 ailesi: D2, D3 ve D4 reseptörlerini içerir.

-D2 benzeri reseptörler halen şizofreniye yatkınlıkta rol oynadığı düşünülen ve yeni antipsikotik ilaçlar için terapötik hedef kabul edilen reseptör alt grubudur .

Şizofrenide DA Reseptörleri-1- D1 reseptör ailesi: D1 reseptörleri bazal ganglionlar ve bazı

neokortikal ve limbik bölgelerde yüksek miktarlarda olmak üzere, beyinde en fazla bulunan DA reseptörüdür. Neokortikal, prefrontal D1 reseptörleri şizofrenide bozulduğu bilinen epizodik bellek, emosyon ve kognisyon gibi fonksiyonlarla ilişkilidirler.

 

Şizofrenide DA Reseptörleri-2- D2 reseptör ailesi. D2 reseptörleri bazal ganglionlarda yüksek yoğunlukta olmak üzere, insan beyninde ikinci en bol bulunan DA reseptörüdür. Tipik APlerin konvansiyonel dozlarıyla tedavi edilen hastalarda D2 reseptör tutulumu %70-90’dır. EPS yan etkileri olan hastalar daha yüksek D2 reseptör tutulumu gösterirler.  -Klozapinle tedavi olan hastalar anlamlı düzeyde daha düşük D2 reseptör tutulumu (%20-70) gösterirler. Böylece klozapinin düşük EPS eğilimi belki de bu ilacın D2 reseptör düşük tutulumu nedeniyledir.

-Sadece D2 reseptörüne selektif bir antagonist yoktur.

Şizofrenide DA Reseptörleri-3-D2 reseptörleri tarafından adenilat siklaz, dolayısıyla da c-AMP

inhibe edilmektedir.-Tip 1 hastalarda D2 reseptör artışı vardır, Tip 2’de yoktur. -D1 reseptörlerinde bir artış görülmemiştir.

Şizofrenide DA Reseptörleri-4-Sonuçta, hem APlere hem de şizofreninin kendisine bağlı

olarak, beynin bazı bölgelerinde D2 reseptör sayı ve duyarlılığında

artma olabileceği öngörülmektedir.

-DA hipotezine karşı geliştirilmiş en “tutarlı” eleştiri şudur: APlerin

klinik etkilerinin başlaması için günler geçmesi gerektiği halde, bunların

reseptör blokajları saatler içinde ortaya çıkmaktadır. Dolayısıyla klinik

tablo DAerjik hiperaktivasyona bağlanamaz.

Şizofrenide Dopamin Hipotezi-Sonuç olarak, şizofrenide bugün için DA hiperaktivasyon

hipotezinin hala en geçerli hipotez olduğunu söyleyebiliriz. Ancak bu

hipotezin enönemli çelişkisi, negatif şizofreni olgularını açıklayamamasıdır. -Hipotezin yetersiz kaldığı ikinci nokta, remoksipirid gibi

serotonin üzerinden etkili atipik APlerin şizofreni tedavisinde etkili bulunmalarıdır.  

SEROTONİN HİPOTEZİ

SEROTONERJİK DİSFONKSİYON

-Serotoninin (5-hidroksitriptamin: 5HT)’in MSS’de inhibitör rolü oynadığı düşünülmektedir.-Serotonerjik nöronların aksonları beynin her bölgesinde bulunur, ancak gövdeleri alt orta beyindeki Rafe (raphe) çekirdeklerinde ve

üst ponsta lokalize olmuştur.-Serotonin şizofrenide bozulmuş olan birçok davranış ve somatik

işlevekarışmaktadır: kognisyon, kapsayan bellek, algı ve dikkat, duygusal girdi, mood, agresyon, seksüel dürtü, iştah, enerji düzeyi, ağrı hassasiyeti, endokrin işlevler ve uyku.

Şizofrenide Serotonin Hipotezi-Şizofreninin serotonin hipotezi, çok daha iyi bilinen dopaminerjik hipotezden zaman olarak daha önce (1953) gelir.

-Etkin antipsikotik ilaçların gelişimi ile serotonin ilgiyi şizofrenideki DA

sistemine bırakır.

-Klozapinin başarısı ile serotoninin şizofrenideki rolüne olan ilgi yenilenmiştir.

-Serotonerjik hipotez, dopaminerjik hipoteze alternatif olmaktan çok;

bir tamamlayıcı olarak görülebilir. 

Serotonin Reseptörleri

-İlk kez 1986’da üç ana reseptör tipinin varlığı bildirilmiş:      

5-HT1, 5-HT2, ve 5-HT3 reseptörleri

-Bugün ise, 1’den 7’ye kadar numaralandırılan 7 ana alt tipte toplam

14 serotonin reseptörü tanımlanmıştır. 

Serotonin Reseptörleri

-Şizofrenide en fazla çalışılan 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT2C, ve 5-HT3 reseptörleridir.

-Şizofrenide prefrontal korteksde 5-HT1A reseptör bağlanma yoğunluğu artmıştır.

-5-HT1A reseptörleri atipik antipsikotik ilaçların etkisi için önemlidir. -Klozapin, ketiapin ve ziprasidon gibi atipikler 5-HT1A reseptörlerine parsiyel agonizm gösterirler ve D2 reseptörlerine olan afiniteleri birbirine benzerdir.

Serotonin Reseptörleri-Bazı alt grup şizofreni hastaları daha yüksek plazma ve

trombosit serotonin yüksekliği gösterir.

-5-HT1A agonizmi EPS’yi azaltır.

-Bir 5-HT1A parsiyel agonisti olan tandospironun şizofrenide verbal

belleği düzelttiği saptanmıştır.

Büyüme Hormonu ve Serotonin İlişkisi

-Serotonin, yavaş dalga uykusunun ortaya çıkmasında da etkili bir nörotransmiterdir.

-Şizofrenide artmış beyin serotonerjik aktivasyonu bir yandan yavaş dalga uykusunu bozarken, öte yandan da GH’nin gece olan artışını inhibe etmektedir.

-Serotonerjik antagonist olan siproheptadin GH sekresyonunu artırmaktadır.

-Serotonerjik antagonist metiserjid ise çelişkili olarak GH sekresyonunu azaltmaktadır.

Şizofrenide Melatonin -Melatonin sentez enzimi HIOMT, şizofrenide postmortem %34 oranında bir azalma göstermiştir.

-Şizofrenide, normallerden farklı olarak plazma melatoninin gece

düzeyinin daha düşük olduğu saptanmıştır.

-Yine şizofrenide deride melatonin depolanmasının olduğu

saptanmış ve bu durum melatonin eksikliğine bağlanmıştır. 

Serotonin Hipotezi ve Serotonerjik İlaçlarla İlişkisi-1

-Yüksek miktarlardaki serotonin, pozitif semptomlarda artmaya neden

olan dopaminin yerine geçmektedir.

Fluoksetin: Kronik SSRI kullanımının serotonerjik aktiviteyi artırması

beklenir. Kronik fluoksetin kullanımı, aynı zamanda postsinaptik

reseptör aktivitesini değiştirebilir. Bir çalışmada tedaviye dirençli 9

hastada tipik APlere fluoksetin ilavesinin pozitif ve negatif semptomları

düzelttiği bildirilmiştir.

Serotonin Hipotezi ve Serotonerjik İlaçlarla İlişkisi-2

Fluvoksamin: Fluvoksamin klozapinin metabolizmasını inhibe ederek

onun kan düzeyini artırır. 6 haftalık bir çalışmada negatif semptomlarda büyük bir azalma saptanmıştır.

Buspiron: Parsiyel bir 5-HT1A agonisti, tipik antipsikotik alan şizofreni hastalarında pozitif ve negatif belirtileri ya alevlendirdiği

ya da düzelttiği yahut da bir etkisinin olmadığı bildirilmiştir. Keza EPS yan etkileri ve akatizi üzerine faydalı bir etkisi de vardır.• 5-HT1A agonistlerinin antipsikotik benzeri etkileri olabilir ve AP nedenli EPS’yi azaltabilirler.

Serotonin Hipotezi ve Serotonerjik İlaçlarla İlişkisi-3

Siproheptadin: 5-HT2A ve 5-HT2C içeren pek çok serotonin reseptöründe serotoninin etkisini bloke eden siproheptadinin,

bir çalışmada pozitif veya negatif semptomlara bir etkisi

olmamıştır. Klozapin geri çekilmesi sendromunda siproheptadinin

olası etkinliği üzerine elde edilen bu veriler, psikozun klozapinle

tedavisinde serotoninin rolü için daha fazla kanıt sağlamaktadır.

Serotonin Hipotezi ve Serotonerjik İlaçlarla İlişkisi-4

Serotonin-dopamin antagonistleri. Klozapin, olanzapin, ketiapin, risperidon, sertindol ve ziprasidon gibi atipik antipsikotikler D2 veya herhangi bir diğer reseptörün antagonisti olmaktan ziyade, 5-HT2A antagonisti olarak daha yüksek potense sahiptirler.

 

Diğer Serotonin Reseptörleri 5-HT6-------Klozapin ve olanzapin için hayli yüksek bir afiniteye sahiptir. En çok striatumda bulunur.

5-HT7-------Klozapin için yüksek afiniteye sahiptir. Hipotalamusta yoğundur.

5-HT2A-----Sertindol için yüksek afiniteye sahiptir.

  

Pozitron Emisyon Tomografi Görüntüleme Çalışmaları

Rodent çalışmaları klozapin, olanzapin, risperidon, ketiapin, ziprasidon ve sertindolün kortikal 5-HT2A reseptörlerine %50 oranında tutulumlarının olduğunu göstermiştir.  

Serotonin- Dopamin Etkileşim Hipotezi

Şizofrenide ileri sürülen bu hipotez:• Negatif semptomlara yol açan muhtemelen prefrontal

kortekste azalmış dopaminerjik ve serotonerjik nörotransmisyon ve serotonerjik aktivite,*Pozitif semptomlara yol açan, subkortikal alanlarda

artmış dopaminerjik ve serotonerjik nörotransmisyondan söz

eder.

Ön Beyinde Dopaminerjik İşlevin Serotonerjik İnhibisyonu

-5-HT2 antagonistleri ve SSRI’lar serotonerjik sisteme ve

serotonin-dopamin etkileşimiyle de dopaminerjik sisteme zıt

etkilere sahiplerdir. Öyleyse nasıl oluyor da her iki ilaç da negatif

semptomları düzeltiyor? SSRI’lar negatif semptomların depresif komponentine,

serotonin antagonistleri ise ekstrapiramidal komponentine etkili oluyor

olabilir.

İnsanlarda EPS Semptomlarını Hafifletmede Serotonin- Dopamin

Etkileşiminin Rolü -Bir 5-HT2 antagonisti olan setaperon ile EPS

semptomlarına faydalı bir etki gözlenmiş.

-Daha özgün bir 5-HT2 antagonisti olan ritanserin de EPS için

faydalı olmuş.

NORADRENALİN