Sıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji Modelleri · Sıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji Modelleri 2 sel endokrin sistem modellerinde tercih edilmesinin önemli

354 DERMAN MEDICAL PUBLISHING 1

Duygu Köse, Atilla Cayir

Sıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji Modelleri

Sıçanlar anatomik ve fizyolojik olarak insanlara çok büyük oranda benzeyen kemir-genlerdir. Sıçanların diğer sistemleri gibi endokrin sistemleride bazı küçük farklılık-lar dışında insanlara büyük oranda benzerlik göstermektedir. Hipotalamus, hipofiz, timüs, paratiroid, tiroid, pankreas, adrenal bez, over ve testis yapıları hem anatomik hem de fizyolojik olarak insanlarınkine çok benzemektedir. Sıçanda birçok endokrin sistem hormonunun plazmadaki seviyeleri ölçülebilmektedir (tablo 1).

Sıçanların anatomik ve fizyolojik olarak insana benzerliğinin yanı sıra, endokrin or-ganlarının deneysel hayvan modellerinin oluşturulması için oldukça uygun olması sı-çanın deneysel endokrinoloji modellerinde tercih edilmesinin önemli bir sebebi ol-muştur. Endokrin organların sıçanda belirgin ayırt edilebilir yapıda olması da deney-

Tablo 1. Sıçanlardaki bazı hormonların plazma konsantrasyonları [1]

Hormon Plazmadaki konsantrasyonu

Triiodotironin(ng/dL) 30-100

Tiroksin(µg/dL) 3-7

Tiroid Stimülan Hormon(ng/mL) 400-600

Adrenokortikotiropik Hormon(pg/dL) 15-23

1-6

Parathormon(pg/mL) 70-700 (erkeklerde)

0-400 (dişilerde)

Kalsitonin(pg/mL) 200-500 (6-8 aylık erkeklerde)

450-1100 (6-8 aylık dişilerde)

400-900 (12-14 aylık erkeklerde)

700-1800 (12-14 aylık dişilerde)

1.25-dihidroksi vitamin D(pg/mL) 72-86 (erkeklerde)

79-113 (dişilerde)

355DERMAN MEDICAL PUBLISHING

Sıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji ModelleriSıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji Modelleri

2

sel endokrin sistem modellerinde tercih edilmesinin önemli bir diğer sebebi olmuş-tur (figür 1).

Figür 1. Sıçanda endokrin organlar

Sıçanlarda endokrinoloji modelleri arasında endokrin bezlerin eksizyonu temel olarak kullanılan yöntemler arasındadır. Eksizyon modelleri genel olarak medikal tedavi et-kinlik araştırmalarında kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra deneysel osteoporoz mode-linde olduğu gibi overektomi ile östrojeni azaltarak osteoporozu tetikleme amacıy-la da endokrin organ eksizyonu yapılabilir. Ayrıca endokrin bezlerin eksizyonu sonra-sı sıçan için özel olarak üretilmiş sentetik hormonlarla hormon replasmanı yapılabil-mektedir (tablo 2). Ancak insana verilen sentetik hormonlar sıçanlarda etkin değildir. Örneğin insan için üretilen insülin analogları sıçanda etkisizdir. Sıçanda kan şekerini düşürmek için sıçan için özel üretilmiş insülin analogları kullanılmalıdır.

Tablo 2. Sıçanlarda hormonların doz oranları [2]

Hormon Doz Oranı Açıklama

Aldesteron 0,5 mg/kg/gün,s.k. Adrenalektomi sonrası plazma Na’unu normale döndürmek için

Dietilstilbestrol 1 mg/kg/gün, s.k. 15µg/kg/gün, s.k.

Ovaryan büyümeyi uyarmak için Ovarektomi sonrası vajinal kornifikasyonu arttırmak için

Hidrokortizon asetat 0,1 mg/günGünde 2 kere,s.k.15 mg/gün,s.k.

Adrenalektomi sonrası replasman tedavisiAdrenalektomi sonrası hipoglisemiyi düzeltmek için

İnsülin 6-12 üniteGünde 2 kez

Pankreatektomi sonrası idame tedavisi

Östradiol benzoat 15µg/kg/gün,s.k. Overektomi sonrası replasman tedavisi

Oksitosin 5.i.u./gün,s.k. Laktasyondaki sıçanda süt ejekülasyonunu stimüle etmek için

Progesteron 20 mg/kg/gün,s.k Overektomi sonrası gebeliği sürdürmek için

Testesteron 50 mg/kg/gün,s.k. Kastrasyon sonrası replasman tedavisi

356 DERMAN MEDICAL PUBLISHING

Sıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji Modelleri Sıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji Modelleri

3

Cerrahi endokrin organ eksizyon yöntemlerinin yanı sıra sıçanda medikal ve cerra-hi olarak oluşturulan deneysel hipotiroidi, hipertiroidi modelleri ve deneysel diyabet modelleri, sıçanlarda sık kullanılan endokrinoloji modelleri arasında yer almaktadır. Deneysel endokrinoloji modellerinin anlaşılabilmesi detay gerektirdiğinden ve konu-nun kapsamlı olmasından dolayı biz deneysel endokrinoloji modelleri ile ilgili çok sık kullanılan deneysel tiroid ve deneysel diyabet modellerini konunun gerektirdiği gibi ayrıntılı olarak yer vereceğiz.

DENEYSEL HİPO-HİPERTİROİDİ MODELLERİ İnsanlar ve sıçanların tiroid fizyolojisinin çeşitli yönlerden büyük oranda benzerlik göstermesi ve deneysel bulguların hızlı bir şeklide klinik alana aktarılmasının kolay olması, sıçanların deneysel hipo-hipertiroidi modellerindede sık tercih edilen kemir-genler hale gelmesine sebep olmuştur.Kemirgenlerde tiroid bezinin değerlendirilmesi, yapı-fonksiyon ilişkisi bakımından; ti-roid foliküllerinin morfometresi (figür 2) ve otoradyografi (tiroid foliküllerinin top-lam aktivitesinin miktarının belirlenmesi ve folikül içinde iyot lokasyonunun tespiti için kullanılabilir) ile yapılabilir. İyotun tiroid folikülleri içinde dağılımı ikincil iyon kit-le spektrometrisi ile analiz edilebilir. Tiroid folikülleri, çevre kapiller ağ ve stromada-ki protein ekspresyonunu değerlendirilmesi immünohistokimya ile birlikte konfokal mikroskopi, iki veya üç boyutlu görüntü rekonstrüksiyonu amacıyla kullanılabilir. Tiro-id iyot kinetiklerinin değerlendirilmesi ise in vitro ortamda bazolateral hücresel iyot uptake ve iyot apikal akışı (efflux) yarı geçirgen membran üzerinde kültürize edilerek iki-bölmeli sistem oluşturulan tek tabakalı polarize hücreler veya FRTL-5 ile PCCL3 sıçan tiroid hücre serileri gibi polarize olmayan hücre modellerinde çalışılabilir. Ti-rositten iyot akışı ise perklorat uygulanmış tiroid hücre serilerinde incelenebilir.Tiro-id bezinin iyot uptake kinetiği radyoaktif iyot uygulaması yoluyla incelenebilir. Tiroid iyot organifikasyon miktarı perklorat atılım testi ile ölçülebilir.

Figür 2. Sıçan tiroid morfoloji taraması (*işaretli alanlar tiroid bezleri) [3]



4

Tiroid bezinin görüntülenmesi ise tiroid bez fonksiyonel görüntülenmesi mikro-PET-CT (figür 3) ile veya radyoaktif iyot izotopları kullanılarak gama kamera ile yapılabi-lir. Tiroid bezinin morfolojik mikrogörüntülenmesi ise yüksek frekanslı ultrason kul-lanılarak yapılabilir.

Figür 3. Sıçan tiroidbezi PET-CT görüntüsü [4]

Dolaşimdaki ve Dokudaki Tiroid Hormon Düzeylerinin DeğerlendirilmesiSerum total T4 ve T3 konsantrasyonları, sıçan serumundan elde edilen tiroid hormo-nu kullanılarak hazırlanmış radyoimmunassay (RIA) veya ELİSA ve İRMA gibi immu-noassayler kullanılarak ölçülebilir. Sıçan serum Tiroid stimulan hormonu (TSH) ticari olarak elde edilebilen sıçan TSH kitleri ile ölçülebilir. TSH biyolojik aktivitesi in vitro ve in vivo tahlillerle de çalışılabilir. Tirotiropin releasing hormone ile indüklenen TSH sekresyonu testi pitüiter bezin TSH salma kapasitesini değerlendirmek için kullanı-lanbilir. TSH ile indüklenen tiroidal sekresyon testi tiroid bezinin tiroid hormone üre-tim ve sekresyon kapasitesini değerlendirmek için kullanılabilir.Doku T3 ve T4 miktarı ise doku ekstraksiyonu sonrası çeşitli immunoassay yöntem-lerle ölçülebilir. Plazma T3’nün doku T3’üne katılım miktarı ise radyoişaretli T3 izle-yicilerinin tek intravenöz enjeksiyon veya pompa yardımlı kronik infüzyonunu içeren doku-işaretleme teknikleriyle ölçülebilir. Dokudaki THR maksimum bağlama kapasi-tesi, T3 ile satürasyon analizi ve Scatchard metodu kullanılarak veri redüksiyonu yo-luyla tahmin edilebilir. [131I]-T3 ve [125I]-T4 kullanılarak uygulanan dual-işaretleme teknikleri plazma T3’ü ile lokal olarak üretilen T3’ün, T4 deiyodinasyon yoluyla doku T3 konsantrasyonuna rölatif katkısının tespitinde kullanılabilir (figür 4).



5

Figür 4. Sıçan tiroidbezi sintigrafi görüntüsü (131I-Pyrimethamine’inbiyodistribüsyonu)(5)

Tiroid Hormon Metabolizmasının DeğerlendirilmesiToplam vücut deiyodinasyonu canlı hayvanlarda radio-işaretli [125I]-T4 veya [125I]-T3 gibi iyodotiriyonin uygulamasının ardından çalışılabilir. İyodotironinler mini-pompalar yoluyla akut olarak veya uzun-dönemli enjekte edilebilirler. Bu yaklaşım ça-lışmaların kontrollü fizyolojik kondisyonlar altında yapılmasına olanak sağlar. Fark-lı iyodin izotopları ile işaretli birden çok iyodotironin uygulanarak ek bilgi elde edi-lebilir.

SIÇANLARDA HİPOTİROİDİZM OLUŞTURULMASI VETİROİD HORMON REPLASMANISıçanlarda hipotiroidizm Sistemik hipotiroidizm erişkin sıçanda cerrahi total tiroidektomi ile oluşturulabilir. Sistemik hipotiroidizmin cerrahi sonrası 5-8 haftada gelişmesi beklenmektedir. Sı-çanlarda hemi-tiroidektomi yapıldığında sistemik hipotiroidizmin daha hafif formu gelişmektedir. Sistemik hipotiroidizm antitiroid ilaçların uygulanması ile medikal ti-roidektomi ile de oluşturulabilmektedir. Hipotiroidizm gelişim süreci kullanılan ilaca bağlı olup değişebilmektedir. Sistemik hipotiroidizm, bezin radyoaktif iyotla ablasyo-nu ile de oluşturulabilmektedir. Yetişkin hayvanlarda tiroid hormon salınımı I131 uy-gulamasından 1 hafta sonra belirgin olarak azalır. Yenidoğan hayvanlarda ise büyü-me I131uygulamasından 3-4 hafta sonra pik yapar. Sistemik hipotiroidizm kombine modeller kullanılarak da hızlı ve etkin bir şekilde elde edilebilmektedir. Hipotiroidizm oluşturulurken vücut ağırlığındaki artış monitörize edilmelidir. İkincil hipotiroidizm ise sıçanlara cerrahi hipofizektomi uygulanarak oluşturulabilmektedir.

HAYVANLARDA TİROİD HORMON REPLASMANIKemirgenlerde tiroid hormon uygulaması parenteral yol (örn: intra-peritoneal, subku-tan) osmotik pompalar veya subkutan yerleştirilen pompalar aracılığıyla tercih edi-lir. Önceden hipotiroid hale getirilmiş yetişkin sıçanlarda günlük T4 replasman dozu yaklaşık günlük üretim miktarına benzer olmalıdır. Hücre Kültüründe Hipotiroidzm: Kültürdeki hücreler, ortama aktif-kömürlü serum veya hipotiroid hayvandan alınan serum eklenerek veya hiç serum eklenmeyerek, hi-potiroid yapılabilir. Kültürdeki hücreler bir THR antagonisti kullanılarak hipotiroid ya-pılabilir.



6

TİROİD HORMON SİNYALİNİN ARTTIRILMASISıçanlarda Tirotoksikoz : Akut sistemik tirotoksikoz parenteral (i.p veya i.v) yolla 1.0 ug T3/g vücut ağırlığı (T3’ün THR-satürasyon dozu) uygulanarak oluşturulabilir. Fiz-yolojik etkilerin yaklaşık 6 saat içinde başlamasına rağmen genomik etkiler 60 da-kika içinde görülebilir. Uzun dönemli sistemik tirotoksikoz ise kronik T3 veya T4 te-davisi ile oluşturulabilir. Uygulama yolu parenteral veya su yada yemeğe ilave şek-linde olabilir. Hücre Kültüründe Tirotoksikoz: Akut tirotoksikoz hücre kültüründe ortama T3 eklen-mesi yoluyla elde edilebilir. T3’ün serbest fraksiyonu ile total T3 konsantrasyonunun çarpımı serbest hormon konsantrasyonunun tahminini sağlar. Tiroid Hormon Analoglarının Kullanımı: Tiroid hormon sinyali in vivo veya in vitro ola-rak tiroid hormon analogları ile tetiklenebilir. Bunların bir kısmı doku-selektivitesi veya THR isoform selektivitesine sahiptir. Bir dizi yüksek selektif THR β analoğu, baskın olarak THR β’ya sahip (örn: karaciğer veya pitüiter bez gibi) dokuyu hedefler.

İYOT EKSİKLİĞİ Kemirgenlerde İyot Eksikliği Kemirgenlerde iyot eksikliği, kemirgenleri düşük iyotlu diyetle (< 0.02 ug iyote/g) besleyerek oluşturulabilir. Uygun diyet ile iyot eksikliği modeli farklı derecelerde oluşturulabilir. Tiroid hormon seviyelerine etki 10 gün gibi bir süre içinde görülebilir-ken, çoğu parametre için etki yaklaşık 1 aylık düşük iyotlu diyet sonucu görülür. Hay-vanlarda iyot eksikliği, idrar iyot atılımının (düşük iyotlu diyet alan hayvanlarda 5-10 kat düşük olmalıdır) gösterilmesi ile kanıtlanabilir. Tiroid bezinde iyot eksikliğinin etkisi, bez boyutunun ölçülmesi (en az 2 kat artış görülmeli) ile ve histolojik olarak dü-şük iyotlu diyetin neden olduğu hiperplazi ve hipertrofi ile değerlendirilebilir. Folikül-lerdeki kolloid miktarı azalır ve daralmış foliküler boşlukları çevreleyen epitelyal hüc-reler normal küboidal hücreler yerine kolumnar hücrelerden oluşur.

DOKU VE HÜCRESEL DÜZEYDE TİROİD HORMON SİNYALİNİN DEĞERLENDİRİLMESİTiroid hormon belirteci olarak gen ekspresyonu değerlendirilmesi ile T3’e doku ce-vabının değerlendirmesi için bilinen cevap genlerinin analizinin yapılması gerekir. T3-duyarlı gen değerlendirilmesi için uygun güncel metod RT-qPCR olup mRNA dü-zey ölçümünü sağlar. Aday transkriptler RT-qPCR, Western blot veya in situ hibridi-zasyon analizi gibi bağımsız yöntemler ile değerlendirilmelidir. Kemirgen modelleri tiroid hormonun beyin gelişim ve fonksiyonunu nasıl etkilediği-ni çalışmak için kullanılabilir. Duygu durum, davranış, öğrenme ve hafıza tiroid hor-monuna duyarlıdır ve oluşturulmuş davranışsal testler kullanılarak incelenebilir. Tiro-id hormonun davranışsal ve metabolik parametrelere hipotalamik etkileri direk ola-rak T3’ün intra-serebro-ventriküler (ICV) uygulanması ile çalışılabilir. İn vitro olarak tiroid hormonuna cevap veren beyin hücre modelleri santral sinir sisteminde T3 etki-lerinin incelendiği model olarak kullanılabilir. İn vitro olarak tiroid hormonuna cevap veren pitüiter hücre modelleri anterior pitüiter bezde T3 etkilerinin incelendiği mo-del olarak kullanılabilir.

İNTERMEDİYER METABOLİZMA VE ENERJİ HOMEOSTAZISıçanlarda sistemik tirotoksikoz ve hipotiroidizm modelleri oluşturulabilir. Dikkate alınacak deneysel sonuçlar oksijen tüketimini (VO2), solunum oranını (RQ), beslenme



7

davranışını, yemek ve su alımını ve hareket/aktiviteyi kapsar. Belirli bir doku üzerine sistemik hipotiroidizm veya tirotoksikozun etkisi uygun olarak tedavi almış hayvan-dan izole edilen doku veya hücrede çalışılabilir. Belirli bir hücrede hücresel enerji tü-ketimi ve metabolik yolaklara tiroid hormonun direk etkisinin izole edilmesi için tiro-id hormon tedavisi uygulanmış hücre kültürleriyle in vitro çalışmalar yapmak gere-kir. İzole mitokondri kullanan çalışmalar mitokondriyal biyolojiye T3 etkisinin araştı-rılması için kullanılabilir. Soğuk uygulamaya (4-5°C) akut veya kronik duyarlılık tiroid hormonun termojenik etkilerinin çalışılması için kullanılabilir. Tiroid hormonun meta-bolik etkilerinin çalışılması için termonötral kondisyonlar (örn kor ısının zorunlu ter-mogenezis ile sağlandığı ortam ısısı) sağlanmalıdır. Tiroid hormonun termojenik et-kisinin çalışılması için diyetle oluşturulan obezite modelinde, büyüme hormon salını-mı ve lineer büyüme, iştah, sempatik aktivite ve çevresel sıcaklık gibi ek tiroid hor-mon bağımlı değişkenler mutlaka hesaba katılmaldır.

DENEYSEL DİYABET MODELLERİSıçanlarda deneysel diyabet oluşturmak için medical ve cerrahi yöntemler sık kulla-nılmaktadır. Deneysel diyabet modeli oluşturmak için en sık kullanılan ilaçlar Strep-tozosin (STZ) ve alloksandır. Bu ilaçların intraperitoneal (i.p.), subkutan (s.k.), intrave-nöz (i.v.) veya parenteral verilmesiyle diyabet oluşturulabilir. Bu ajanlar pankreasta Langerhans adacıklarındaki beta hücresini tahrip ederek, hipoinsülinemik ve hiperg-lisemik duruma neden olurlar. Alloksan ve redüksiyon ürünü olan dialurik asid, supe-roksid radikali ve hidrojenperoksit gibi serbest radikallere dönüşür ve bu serbest ra-dikaller pankreas beta adacığında kalsiyum artışına sebep olarak bu adacıklarda tok-sisite oluştururlar [6]. Alloksanın diyabetik dozu oldukça düşüktür ve hafif yüksek doz-da bile mortaliteye neden olabilir. Mortalitenin nedeni alloksanın böbrek tübül epite-linde toksisite ve buna bağlı böbrek yetmezliği oluşturmasıdır [7]. Alloksanın sıçan-larda i.v. dozu 65 mg/kg’dır. İntraperitoneal (i.p.) veya s.k. etkin doz ise daha yüksek olmalıdır [8].Streptozosin nitrozüre grubu taşıyan alkilleyici bir kemoterapötiktir (figür 5). Yapısı glukoza çok benzer bu nedenle glikoz taşıyıcısı 2 aracılıklı olarak pankreas beta ada-sına alınır. Deoksiribonükleik asitte alkillenme oluşturarak hücre ölümüne yol açar [10]. Sıçanlarda diyabet oluşturmak için en çok kullanılan doz i.p. olarak 60-80 mg/kg’dır [11]. Sıçanlarda 40 mg/kg altındaki dozlar diyabet oluşturmak için yetersizdir. Streptozosin verildikten iki gün sonra kuyruk veninden ölçülen kan glukoz seviyesi 200-300 mg/dL’den yüksek ise bu sıçanlar diyabetik olarak kabul edilmektedir. Eriş-kin sıçanlara düşük dozda STZ multipl dozda (40 mg/kg, 5 gün) verilirse inflamasyon-la giden otoimmün tip 1 diyabet modeli oluşturulabilir [12]. Tek doz 60-100 mg/kg STZ verilen diyabet modeli otoimmün profil oluşturmaz. Bu model insüline bağımlı olmayan diabetes mellitus modelidir [13]. Streptozosin veya alloksan ile oluşturulan beta adacık hasarı sonucu ortaya çıkan depolanmış insülin, akut dönemde hipoglise-mi ve mortaliteye neden olur. Bu sebeple ilk 12-24 saatte %5 glukoz solüsyonu ve-rilmelidir. Aç olan hayvanlar alloksan etkisine daha duyarlıdır [9]. Hayvanın tok olma-sı alloksan etkisini kısmi olarak azaltır [9]. Alloksan veya STZ uygulanması deneysel protokollerde genel olarak 8-12 saat açlıktan sonra yapılır.



8

Figür 5. Streptozisinin kimyasal yapısı

Cerrahi diyabet modeleri içinde sık kullanılan yöntem ise pankreasın total rezeksiyo-nudur. Cerrahi girişim gerektirmesi ve malabsorbsiyon oluşması tekniğin zor yönü-dür. Genetik spontan diyabetik sıçanlar olan Goto-Kakizaki sıçanları diyabetik olma-yan Wistar sıçanları içinden seçilip üretilen hiperglisemik sıçanlardır. Tip 2 diyabe-tes mellitus modeli olarak kullanılırlar [14]. Spontan tek gen mutasyonu ile oluşmuş ve otozomal resesif kalıtılan; ob/ob ve db/db fareler ile fa/fa sıçanlar gibi tip 2 diya-betik sıçanlar da vardır.

Kaynaklar1.Mitchell MA, Tully TN. Manual of exotic pet practice. St Louis, Missouri: Saunders Elsevier, 2009.2.Experimental and Surgical Techniques in the Rat, Second Edition: 9780127388519: Medicine & Health Science Books 3.Shan-shan Shao, Yuan-fei Zhao, Yong-feng Song, Chao Xu, Jian-mei Yang, Shi-meng Xuan, Hui-li Yan, Chun-xiao Yu,2 Meng Zhao, Jin Xu, Jia-jun Zhao, Dietary high-fat lard intake induces thyroid dysfunction and abnormal morphology in rats, Acta Pharmacol Sin.,2014; 35(11): 1411–20.4.Henrik H. El-Ali, Martin Eckerwall, Dorthe Skovgaard, Erik Larsson, Sven-Erik Strand, Andreas Kjaer, The Combination of In vivo 124I-PET and CT Small Animal Imaging for Evaluation of Thyroid Physiology and Dosimetry,Diagnostics (Ba-sel). 2012; 2(2): 10–22.5.Inceboz T, Yurt Lambrecht F, Surucu E, Yilmaz O, Yavasoglu A, Durkan K, Baykara B, Bekis R, Uner A., Preparation of (131)I-Pyrimethamine and evaluation for scintigraphy of experimentally Toxoplasma gondii-infected rats.J Drug Target. 2013;21(2):175-9. 6.Szkudelski T. The mechanism of alloxan andstreptozotocin action in B cells of the rat pancreas.Physiol Res 2001;50:537-46.7. Lenzen S, Tiedge M, Jorns A, Munday R. Alloxanderivatives as a tool for the elucidation of themechanism of the di-abetogenic action of alloxan.İn: Shafrir E, editor. Lessons from Animal Diabetes.Boston: Birkhauser; 1996. p. 113-22.8. Federiuk IF, Casey HM, Quinn MJ, Wood MD,Ward WK. Induction of type-1 diabetes mellitusin laboratory rats by use of alloxan: route ofadministration, pitfalls, and insulin treatment. Comp Med 2004;54:252-7.9. Katsumata K, Katsumata K Jr, Katsumata Y.Protective effect of diltiazem hydrochloride on theoccurrence of alloxan- or streptozotocin-induceddiabetes in rats. Horm Metab Res 1992;24:508-10.10. Mythili MD, Vyas R, Akila G, Gunasekaran S.Effect of streptozotocin on the ultrastructure of ratpancreatic islets. Mic-rosc Res Tech 2004;63:274-81.11. Patel R, Shervington A, Pariente JA, Martinez-BurgosMA, Salido GM, Adeghate E, et al. Mechanism ofexocrine panc-reatic insufficiency in streptozotocininducedtype 1 diabetes mellitus. Ann N Y Acad Sci2006;1084:71-88.12. Rees DA, Alcolado JC. Animal models of diabetesmellitus. Diabet Med 2005;22:359-70.13. Yu WJ, Juang SW, Chin WT, Chi TC, ChangCJ, Cheng JT. Insulin restores neuronal nitricoxide synthase expression in streptozotocin-induceddiabetic rats. Life Sci 2000;68:625-34.14. Chen D, Wang MW. Development and applicationof rodent models for type 2 diabetes. Diabetes ObesMetab 2005;7:307-17.

Documents

Sıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji Modelleri · Sıçanlarda Glandüler Sistem ve Endokrinoloji Modelleri 2 sel endokrin sistem modellerinde tercih edilmesinin önemli