Se conoce desde hace varios años que diferenteserrores del metabolismo de la homocisteína (HT)pueden originar el síndrome clínico de la homocisti-nuria con sus complicaciones multiorgánicas 1. Inde-pendientemente del mecanismo molecular defectuo-so productor del mismo, todas tienen en común lahiperhomocisteinemia, con cifras basales superiores a250 µmol/l (referencia normal 5-15 µmol/l), la apari-ción de una aterosclerosis prematura y de fenóme-nos de tromboembolismo con afectación de las arte-rias y venas extra e intracraneales, las arteriascoronarias y las arterias y venas periféricas. Este «ex-perimento de la naturaleza» llevó a McCully 2 en elaño 1969 a relacionar los niveles elevados de HT yla enfermedad cardiovascular aterotrombótica, dandocomienzo a una carrera investigadora que busca co-nocer el riesgo potencial de los niveles moderada-mente elevados de HT en la génesis y desarrollo dela aterosclerosis. Sin embargo, a pesar de los esfuer-zos realizados, todavía persisten las suficientes dudasque justifican limitar la toma de decisiones clínicas enla práctica diaria. La HT es un aminoácido que no forma parte de la estructura proteica y que se sintetiza a partir de lametionina procedente de la dieta o del metabolismoproteico, siendo ésta la única fuente de HT en losvertebrados. Una vez formada puede seguir dos víasmetabólicas diferentes, la remetilación y la transulfu-ración (fig. 1), en cuyo control intervienen diferentessistemas enzimáticos y vitaminas y de cuya resultantese derivan los niveles plasmáticos de HT 3.La vía de la remetilación convierte la HT de nuevoen metionina. Esta reacción se encuentra catalizada

en la mayoría de los tejidos por la metionina sinteta-sa, actuando la metilcobalamina (vitamina B12) comocofactor y el 5-metiltetrahidrofolato como donantede grupos metilos, formado a su vez por la enzimametilén-tetrahidrofolato reductasa (MTHRF). No es laúnica vía capaz de inducir la remetilación, ya que enel hígado y posiblemente en los riñones puede pro-ducirse a través de la enzima betaína-homocisteínatransmetilasa. La vía de la transulfuración conviertela HT en cisteína, dependiente de la vitamina B6. Elseguimiento de una vía u otra, según los estudios ani-males, parece que se encuentra en relación con losniveles de metionina: cuando están disminuidos laHT es remetilada a metionina, mientras que en con-diciones de exceso de metionina actúa fundamental-mente la transulfuración.La diversidad de factores que influyen en su metabo-lismo (tabla 1) explican que el aumento de los nivelesde HT en sangre y en orina pueden ser la resultantefinal de diferentes trastornos fisiopatológicos. Básica-mente su elevación puede ocurrir cuando su produc-ción está aumentada (sobrecarga de metionina) o sumetabolismo está alterado (defectos de la CβS, deMTHFR, déficit de vitamina B12 o folatos) o altera-ciones en su eliminación (insuficiencia renal). Las hiperhomocisteinemias severas están producidaspor errores metabólicos raros, siendo el más comúnel déficit homocigoto de la CβS, aunque no el único(alteraciones de la MTHFR, de la metionina-sintetasay del metabolismo intracelular de las cobalaminas).En general, los defectos congénitos son infrecuentesy algunos de dudoso significado práctico (déficit hete-rocigoto de CβS), pero no se debe olvidar que el

COMENTARIOS CLÍNICOS

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Significado clínico de la homocisteína

C. Aguirre Errasti y M. V. Egurbide ArberasServicio y Cátedra de Medicina Interna.

Hospital de Cruces. Baracaldo. UPV/EHU.

Reductasas

Transportadoresas

OHCb MeCbl HMM

Tetrahidrofolato

MTFR

Metilentetrahidrofolato

Metiltetrahidrofolato

Metionina

S-adenosilmetionina

S-adenosilhomocisteína

Homocisteína

Cistationina

Cisteína

Betaina-homocisteínaS-metiltransferasa

Dimetilglicina

Betaina

B CβS

Fig. 1. Metabolismo de la homocisteína. OHCbl: hidroxicobalamina; MeCbl: metilcobalamina; MTFR: metiltetrahidrofolato reduc-tasa; CβS: cistationina β sintetasa; HMMT: homocisteína metil tetrahidrofolato-S-metiltransferasa (metionina sintetasa).

avance de la biología molecular va permitiendo iden-tificar nuevas mutaciones, tanto en el propio gen co-mo en otros con los que puede interrelacionarse. Sia lo anterior se añade la influencia de los factoresambientales (dieta, fármacos, vitaminas, etc.) puedededucirse la dificultad en interpretar los mecanismosde las hiperhomocisteinemias. Una mención especialmerece el estado homocigoto para la mutaciónC677T de la MTHFR: se caracteriza por su termola-bilidad con una reducción de su actividad enzimáticaa 37° del 40%-50%, y predisponen a la poblacióngeneral a una hiperhomocisteinemia moderada espe-cialmente en situaciones de carencia de folatos. En elestudio Hordaland 4 el 73% de los individuos con va-lores superiores a 40 µmol/l de HT eran homocigo-tos para esta condición. Las formas heterocigotasmuestran una actividad intermedia entre los homoci-gotos y los sanos. Entre las causas adquiridas el déficit de folatos, de vi-tamina B12 y la insuficiencia renal son las más fre-cuentes. También hay que considerar determinadosfármacos, así como el estado funcional del tiroides yotras situaciones que pueden influir en los diferentesniveles de regulación del metabolismo de la HT. En la sangre aproximadamente el 70%-80% de laHT está ligada a las proteínas y el 30%-20% restantese conoce como HT libre, formada por dímeros deHT-cisteína, HT-HT (homocisteína) y por monóme-ros de HT. La suma de todas estas formas se deno-mina HT total plasmática, siendo la que habitual-mente se determina y sobre la que radica el interésdiagnóstico y fisiopatológico, ya que la concentra-ción de HT libre es muy variable, dependiendo decircunstancias fisiológicas y metodológicas. La determinación de la HT en el laboratorio ha pasa-do de utilizar los complejos métodos cromatográficosa la realización de inmunoensayos asequibles a lamayoría de los laboratorios. La cromatografía en co-lumna de alta resolución (HPLC) 5 ha sido durante

mucho tiempo la técnica considerada de referencia,pero es una técnica semiautomática con un largoproceso de preparación. Actualmente se realiza uninmunoensayo de polarización de la fluorescencia(FPIA) mediante un método totalmente automatizado 6.Debe tenerse un especial cuidado en la extracción yconservación de la muestra, y en conocer los valoresde normalidad referidos al sexo y las diferentes déca-das de la vida. En un estudio realizado por nosotrosen una población de 396 individuos sanos de la pro-vincia de Vizcaya (172 hombres y 224 mujeres) utili-zando FPIA, el valor de la mediana en los hombresera de 9,53 µmol/l y de 7,74 µmol/l en las mujeres,con un aumento progresivo con la edad. Es de desta-car que en las últimas décadas de la vida existe unamayor dispersión de los valores posiblemente relacio-nados con niveles inferiores de vitamina B12 y fola-tos. Uno de los problemas en este tipo de análisis esel reseñado en el estudio Hordaland 4, donde objeti-van una relación entre los niveles de HT y diferentesestilos de vida, especialmente el tabaco, el consumode café y la ingesta de suplementos vitamínicos, asícomo frutas y vegetales ricos en folatos. Los sujetoscon estilo de vida más saludable muestran niveles in-feriores de HT. Estas observaciones y otras planteanel problema de si los niveles de referencia de la HTdeben reflejar el metabolismo óptimo ligado con lasalud o deben establecerse con los niveles normalesobservados en la población general. Arbitrariamentese han dividido los niveles plasmáticos de HT en va-rios rangos: normales (5-15 µmol/l), moderados (15-30 µmol/l), intermedios (30-100 µmol/l) y severos(>100 µmol/l). Además hay que considerar que algu-nas personas pueden tener niveles basales normales,pero no tras realizar una sobrecarga con metioninaen que presentan niveles claramente elevados, locual permite detectar a aquellas personas con altera-ciones en la vía de la transulfuración, especialmenteheterocigotos para la CβS y con déficit de vitamina B6y que representan una población con aumento delriesgo vascular. Desde que McCully sugirió la hipótesis de la relaciónentre los niveles de HT y la aterosclerosis, la teoríade la HT relaciona la causa subyacente de la ateros-clerosis con una acumulación de HT en la sangreproducida por factores dietéticos, genéticos, tóxicos,hormonales y de envejecimiento en poblaciones sen-sibles 7. La importancia de esta teoría radica en quepuede explicar observaciones de la enfermedad ate-rosclerosa que no pueden explicarse por la teoría co-lesterol/grasas ni por el resto de los factores de ries-go conocidos. Sin embargo, todavía se desconoce sila propia elevación de la HT induce trombosis y ate-rosclerosis, y si lo hace, qué mecanismos molecula-res inducen el desarrollo de la placa de ateroma y laformación de trombos. Existen numerosas teoríaspatogénicas que explican un incremento de la pero-xidación lipídica, un efecto citotóxico directo sobre elendotelio, un incremento de la adhesión plaquetariay alteraciones en el mecanismo de la coagulación 8.Sin embargo, estos estudios están realizados con ni-veles de HT muy superiores a los habituales en hu-

REVISTA CLÍNICA ESPAÑOLA, VOL. 201, NÚM. 1, ENERO 2001

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TABLA 1Etiología de las hiperhomocisteinemia

Defectos congénitos Defectos adquiridos

Deficiencias enzimáticasCistationina β-sintetasaMetilen-tetrahidrofolato

reductasaMetionina sintetasa (Cbl E, Cbl G)Síntesis coenzimas cobalamina

(Cbl C, Cbl D)Deficiencias de transporte

Deficiencia transcobalamina IITransportador cobalamina

liposomal (Cbl F)

Deficiencias nutricionalesDeficiencia de cobalaminasDeficiencia de ácido fólicoDeficiencia de piridoxina

MetabólicasInsuficiencia renal crónicaHipotiroidismo

Inducidas por fármacosMetotrexate, fenitoína

y otros antagonistas de folatos

Óxido nitroso y otrosantagonistas cobalaminas

Isoniacida y otrosantagonistas piridoxina

Antagonistas estrogénicos

manos, e incluso se discute si la HT es responsabledirecta de estas alteraciones o es un epifenómeno o,como denominan los epidemiólogos, una variable degrado intermedio. En la actualidad disponemos de estudios epidemioló-gicos que han demostrado que los niveles moderada-mente elevados de HT son más frecuentes en los pa-cientes con enfermedad vascular oclusiva que en loscontroles sanos. Diversos estudios epidemiológicosdiseñados para validar esta teoría permiten asociarlos niveles elevados de HT con enfermedad ateros-clerosa coronaria, arterial periférica y cerebral 9-12.Sin embargo, los estudios prospectivos no han con-firmado, o sólo debilmente, esta relación 13,14. Ade-más, el análisis pormenorizado de cada uno de estosestudios revela diferentes niveles de complejidades ensu valoración, como pueden ser la importancia delmomento de la determinación de los niveles de HT,la conservación de las muestras antiguas a analizar, lacoexistencia de otros posibles factores modificado-res, etc. Todo lo anterior plantea la posibilidad deque los niveles elevados de HT no sean responsablesdirectos de la enfermedad primaria vascular, peroque sí incrementen el riesgo de fenómenos atero-trombóticos entre los sujetos con aterosclerosis 15.Actualmente están en curso nuevos estudios pros-pectivos correctamente diseñados de cuyos resulta-dos se espera que establezcan la responsabilidad etio-lógica de la hiperhomocisteinemia en el contexto dela enfermedad aterotrombótica. Los niveles elevados de HT se han utilizado para eldiagnóstico del déficit de cobalaminas y de folatos 16.Las cobalaminas (vitamina B12) junto con los folatosintervienen en el paso de HT a metionina (fig. 1), detal manera que el déficit de una o de ambas produceun aumento de los niveles basales de HT que se nor-malizan con la administración de la vitamina deficita-ria. Además, las cobalaminas intervienen en el pasode metilmalonilCoA a succinilCoA, por lo que la ca-rencia de cobalaminas produce un aumento del ácidometilmalónico en sangre o en orina y/o de la HT, detal manera que algunos autores concluyen que los ni-veles normales de estos metabolitos descartan un dé-ficit clínicamente significativo de cobalaminas con unelevado grado de certeza. Esto adquiere una especialrelevancia desde que se conoce que la carencia de vi-tamina B12 puede manifestarse clínicamente con alte-raciones neuropsiquiátricas (demencias, ataxias, pares-tesias, incontinencia urinaria, etc.) sin alteracioneshematológicas e incluso con niveles de cobalaminasséricas en el rango de la normalidad (200-900 pg/ml),y especialmente en el grupo con valores inferiores a350 pg/ml 17,18.Basados en la observación de que en las formas ge-néticas de hiperhomocisteinemias cuando se puedenreducir sus niveles se disminuye la morbilidad, se hanrealizado estudios intervencionistas con ácido fólico yvitaminas B12 y B6 tratando de controlar el desarrollode aterosclerosis y eventos aterotrombóticos 19,20.Hasta la actualidad no se ha podido demostrar que ladisminución de las cifras de HT plasmática se acom-pañe de una disminución del número de complica-

ciones vasculares trombóticas, y solamente estudiosprospectivos a medio-largo plazo permitirán conclu-siones definitivas al respecto. En resumen, actualmente seguimos sin conocer latrascendencia etiopatogénica de la hiperhomocistei-nemia, su significación clínica como factor de riesgovascular independiente, ni el beneficio terapéutico realde la disminución de sus niveles plasmáticos median-te tratamientos farmacológicos. Las únicas indicacio-nes clínicas para su cuantificación podrían ser, en elproceso diagnóstico de una carencia de B12, para loque se requiere cuantificar también el ácido metilma-lónico, y en determinados grupos de pacientes, espe-cialmente jóvenes, con enfermedad aterosclerosa yausencia de los factores de riesgo clásicos de episodiosde trombosis venosa recurrente sin causa aparente.

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C. AGUIRRE ERRASTI Y M. V. EGURBIDE ARBERAS — SIGNIFICADO CLÍNICO DE LA HOMOCISTEÍNA

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