Sildenafil e hipertensión Sildenafil e hipertensión pulmonar de alturapulmonar de alturaAntoni Ricart, Jaume Maristany, Antoni Ricart, Jaume Maristany, NNúúria Fort, Conxita Leal, Teresa ria Fort, Conxita Leal, Teresa PagPagéés y Gins y Ginéés Viscors Viscor

High Altitude Medicine and Biology (2005) 6:43High Altitude Medicine and Biology (2005) 6:43--4949

Fibra muscular lisa vascular

Sildenafil: mecanismo de Sildenafil: mecanismo de acciónacción

Inhibidor de PDEInhibidor de PDE--55

GTP

GMP PDE

GC

NO

cGMP VasodilataciónSildenafil

X

Hipertensión pulmonar de Hipertensión pulmonar de alturaaltura

Vasoconstricción arterial pulmonar Vasoconstricción arterial pulmonar excesiva inducida por hipoxiaexcesiva inducida por hipoxia–– Uno de los principales factores inductores Uno de los principales factores inductores

de EPA (edema pulmonar de altura)de EPA (edema pulmonar de altura)

BartschBartsch, , MairbäurlMairbäurl, , MaggioriniMaggiorini, , SwensonSwenson(2005) (2005) J J ApplAppl PhysiolPhysiol 98:110198:1101––11101110

AntecedentesAntecedentes

NifedipinaNifedipina: mejora el Edema Pulmonar de : mejora el Edema Pulmonar de AltitudAltitudÓxido Nítrico: mejora el Edema Pulmonar de Óxido Nítrico: mejora el Edema Pulmonar de AltitudAltitudSildenafil: utilizado en otras formas de Sildenafil: utilizado en otras formas de Hipertensión Arterial PulmonarHipertensión Arterial PulmonarSildenafil: mejora la capacidad de esfuerzo en Sildenafil: mejora la capacidad de esfuerzo en cardiópatascardiópatas

Hipótesis de trabajoHipótesis de trabajo

La acción La acción vasodilatadoravasodilatadora de de sildenafilsildenafilpuede aminorar la hipertensión puede aminorar la hipertensión pulmonar inducida por hipoxia agudapulmonar inducida por hipoxia aguda

ObjetivosObjetivos

Confirmar que Confirmar que sildenafilsildenafil disminuye disminuye HTPA.HTPA.

Estudiar el efecto de Estudiar el efecto de sildenafilsildenafil sobre la sobre la capacidad de ejercicio.capacidad de ejercicio.

Validar un modelo para estudios Validar un modelo para estudios posteriores.posteriores.

MetodologíaMetodología

Modelo experimentalModelo experimental–– ¿Cómo realizar el estudio sin enfermos?¿Cómo realizar el estudio sin enfermos?–– ¿Cómo simular una situación de EPA sin inducirlo ¿Cómo simular una situación de EPA sin inducirlo

en los sujetos participantes?en los sujetos participantes?

Altitud simulada (cámara hipobárica)Altitud simulada (cámara hipobárica)Dos factores inocuos y reversibles Dos factores inocuos y reversibles simultáneos:simultáneos:–– HipoxiaHipoxia–– EjercicioEjercicio

MetodologíaMetodología

17 varones sanos (n = 14)17 varones sanos (n = 14)Doble ciego (Doble ciego (sildenafilsildenafil vsvs placebo)placebo)Reposo y ejercicio Reposo y ejercicio submáximosubmáximoNivel del mar y 5000m altitud simuladaNivel del mar y 5000m altitud simuladaEcocardiografíaEcocardiografía: PAP no : PAP no invasivainvasivaFunción Función cardiorespiratoriacardiorespiratoria: : SaO2, FC, VEM y FR

5000 m

(20 min) (20 min)(30-45 min)0 m

ProtocoloProtocolo

Dos sesiones en días distintos (placebo Dos sesiones en días distintos (placebo o o sildenafilsildenafil

REPOSO

EJERCICIOAdministración oral de placebo o sildenafil 20 minantes del test basal individual

EJERCICIO(5 min al menos) (5 min cada sujeto)

(5 min cada sujeto)REPOSO

FCSaO2VEMFREcoCG

ResultadosResultados

Efecto de la hipoxia y del ejercicio sobre Efecto de la hipoxia y del ejercicio sobre PAPPAP

+53,6%+53,6%+19,8%+19,8%+9,4%+9,4%ΔΔ

+40,4%+40,4%49,0±3,849,0±3,834,9±2,634,9±2,6EjercicioEjercicio

+28,2%+28,2%40,9±2,640,9±2,631,9±2,131,9±2,1ReposoReposo

ΔΔHipoxiaHipoxiaNormoxiaNormoxia

ResultadosResultados

Efecto del Sildenafil sobre PAPEfecto del Sildenafil sobre PAP

-- 12.6%12.6%42.8 ± 2.642.8 ± 2.649,0±3,849,0±3,8Ejercicio Hipoxia Ejercicio Hipoxia ↑↑ Gasto cardiacoGasto cardiaco

-- 14.9%14.9%34.8 ± 3.034.8 ± 3.040,9±2,640,9±2,6Reposo Hipoxia Reposo Hipoxia VasodilataciónVasodilatación

0034.9 ± 4.834.9 ± 4.834,9±2,634,9±2,6Ejercicio Normoxia Ejercicio Normoxia ↑↑ Gasto cardiacoGasto cardiaco

-- 7.2%7.2%29.6 ± 1.429.6 ± 1.431,9±2,131,9±2,1Reposo Normoxia Reposo Normoxia VasodilataciónVasodilatación

ΔΔSildenafilSildenafilPlaceboPlaceboPAPPAP ((mmHgmmHg))

ResultadosResultados

Efecto de Efecto de sildenafilsildenafil en hipoxia y ejercicio en hipoxia y ejercicio sobre sobre SaOSaO22

0,06865,0±4,365,0±4,363,4±5,463,4±5,4Ejercicio Hipoxia Ejercicio Hipoxia

0,78378,9±8,178,9±8,179,4±6,979,4±6,9Reposo Hipoxia Reposo Hipoxia

0,68094,5±1,794,5±1,794,4±1,594,4±1,5Ejercicio Normoxia Ejercicio Normoxia

0,59097,4±1,197,4±1,197,5±0,897,5±0,8Reposo Normoxia Reposo Normoxia

Valor pValor pSildenafilSildenafilPlaceboPlaceboSaOSaO22 (%)(%)

ResultadosResultados

Valor pValor pSildenafilSildenafilPlaceboPlaceboFC (FC (latlat//minmin))

0.2120760.212076160.8160.8158.9158.9Ejercicio Hipoxia Ejercicio Hipoxia

0.0490260.04902693.793.787.987.9Reposo Hipoxia Reposo Hipoxia

0.0049360.004936144.1144.1136.7136.7Ejercicio Normoxia Ejercicio Normoxia

0.0005860.00058675.475.467.167.1Reposo Normoxia Reposo Normoxia

Efecto de Efecto de sildenafilsildenafil en hipoxia y ejercicio en hipoxia y ejercicio sobre frecuencia cardiacasobre frecuencia cardiaca

ResultadosResultados

Volumen espirado por minutoVolumen espirado por minutoVolumen corrienteVolumen corrienteFrecuencia respiratoriaFrecuencia respiratoria

La administración de La administración de sildenafilsildenafil no no produjo cambios significativos en produjo cambios significativos en ningún casoningún caso

DiscusiónDiscusión

Aunque por mecanismos diferentes, la Aunque por mecanismos diferentes, la hipoxia y el ejercicio aumentan PAP.hipoxia y el ejercicio aumentan PAP.

Modelo interesante para posteriores Modelo interesante para posteriores estudios.estudios.

DiscusiónDiscusión

Sildenafil disminuye PAP en hipoxia, Sildenafil disminuye PAP en hipoxia, pero no en normoxia. Por tanto:pero no en normoxia. Por tanto:

Disminuye la vasoconstricción pulmonar Disminuye la vasoconstricción pulmonar inducida por hipoxia aguda.inducida por hipoxia aguda.

DiscusiónDiscusión

El aumento de FC apunta hacia un El aumento de FC apunta hacia un aumento del gasto cardiaco por aumento del gasto cardiaco por disminución de las resistencias vasculares.disminución de las resistencias vasculares.

Los resultados de VEM, VC, FR y Los resultados de VEM, VC, FR y SaOSaO22 no no permiten inferir los efectos de permiten inferir los efectos de sildenafilsildenafilsobre la capacidad de ejercicio.sobre la capacidad de ejercicio.

ConclusionesConclusiones

Sildenafil puede ser útil para modular la Sildenafil puede ser útil para modular la HTPA en aquellos pacientes con riesgo HTPA en aquellos pacientes con riesgo de EPA.de EPA.

El efecto de El efecto de sildenafilsildenafil sobre la sobre la capacidad de ejercicio en altitud precisa capacidad de ejercicio en altitud precisa de más estudios.de más estudios.

Datos recientes “in situ”Datos recientes “in situ”

Sildenafil parece mejorar la capacidad Sildenafil parece mejorar la capacidad de esfuerzo en hipoxiade esfuerzo en hipoxia

Ghofrani H.A., Reichenberger F., Kohstall M.G., Mrosek E.H., Seeger T., Olschewski H., Seeger W., Grimminger F. (2004) Sildenafil Increased Exercise Capacity during Hypoxia at Low Altitudes and at Mount Everest Base Camp. Ann Intern Med 141:169-177.

Datos recientes “in situ”Datos recientes “in situ”

Sildenafil no interfiere en el control Sildenafil no interfiere en el control cardiovascular autónomocardiovascular autónomo

Cornolo J., Mollard P., Brugniaux J.V. , Robach P., Richalet J.P. (2004) Autonomic control of the cardiovascular system during acclimatization to high altitude: effects of sildenafil. J Appl Physiol 97: 935–940.

Datos recientes “in situ”Datos recientes “in situ”

Sildenafil limita la Sildenafil limita la hipoxemiahipoxemia inducida inducida por hipoxia y el descenso en capacidad por hipoxia y el descenso en capacidad física durante la aclimatación a altitudfísica durante la aclimatación a altitud

Richalet J.P., Gratadour P., Robach P., Pham I., Dechaux, M., Joncquier-Latarjet A., Mollard P., Brugniaux J., Cornolo J. (2005) Sildenafil Inhibits Altitude-induced Hypoxemiaand Pulmonary Hypertension. Am J Respir Crit Care Med 171:275–281

AplicabilidadAplicabilidad

¿Puede suponer una ayuda a los ¿Puede suponer una ayuda a los alpinistas?alpinistas?

Quizás sí, pero no solo para los alpinistasQuizás sí, pero no solo para los alpinistas

Alcance potencialAlcance potencial

En el mundo hay 25 millones de personas En el mundo hay 25 millones de personas que viven por encima de 3000 metros de que viven por encima de 3000 metros de altitudaltitud

Alcance potencialAlcance potencial

Millares de personas trabajan de forma Millares de personas trabajan de forma intermitente o crónica en altitudintermitente o crónica en altitud