Simpósio Infecção em Transplantes – COINT-

ABTOMesa Redonda

Citomegalovírus

Paula Frassinetti Castelo Branco FernandesCEPHRECE- Centro de Pesquisas em Doenças Hepato-Renais

Unidade de Transplante Renal –Universidade Federal do Ceará

Transplantes Renais – HUWCCEPHRECE

1977-2006 2007-20120

100

200

300

400

500

600

700

No. TX

No. TX

452

= 1027

575

Transplantes Renais – HUWCCEPHRECE

2007 2008 2009 2010 2011 20120

20

40

60

80

100

120

No. txp

No. txp57 52

100

5565

95

CMV - Como eu monitoro e diagnostico infecção e

doença

1) Doador (+) / Receptor (-): Profilaxia durante 200 dias a partir

da data do Tx com:

• Ganciclovir: 5 mg/kg/dia, EV, 1 x dia, durante a internação hospitalar (iniciar no 1° PO do Tx), seguido de:

• Valganciclovir (1cp = 450 mg): 900 mg, VO, 1x/dia, por 200 dias (para função renal normal)

The IMPACT Study: Valganciclovir Prophylaxis for until 200 Days Post-Transplant in High Risk Kidney Recipients Substantially Reduces the Incidence of CMV Disease.A Humar, et al. (2009) AMERICAN JOURNAL OF TRANSPLANTATION. 9. p.248-249

2) Receptor (+) (independente do

doador):

o Indicado se o paciente fizer uso de terapia anti-linfocítica (ex. Thymoglobulina):

o Iniciar Ganciclovir EV, 5mg/kg/dia no 1º pós-operatório, e manter durante internamento.

o Ajustar doses para ganciclovir EV segundo a função renal

o Depois de alta: passar para Valganciclovir oral 900 mg/dia 100 dias.

3) Doador (-)/ Receptor (-):

o profilaxia não indicadao Exceto se o paciente receber

hemoderivados (concentrado de hemácias ou plaquetas) sem filtro de leucócitos.

Ajustar as doses do Ganciclovir EV profilático e do Valganciclovir VO profilático de acordo c/ clearence de

creatinina

Efeitos colaterais em pacientes tratados com Valcyte (cloridrato de

valganciclovir) e ganciclovir.

o leucopenia,o neutropenia, o anemia, o trombocitopenia, o pancitopenia severas, o depressão da medula óssea e anemia aplástica.

A terapia não deve ser iniciada se:o neutrófilos < 500/mm3, o plaquetas < 25.000/mm3 ou o hemoglobina < 8 g/dl (*)

Diagnóstico

Critérios utilizados para definir infecção ativa por HCMV

Doença: Quadro clínico + laboratório

Soroconversão aparecimento dos anticorpos IgM e/ou IgG anti-HCMV, detectados por ELISA (infecção primária);

Elevação (quatro vezes ou mais) dos títulos séricos de IgG anti-HCMV

comparados com os títulos anteriores, detectados por ELISA (infecção secundária);

PCR duas ou mais reações positivas, consecutivas;

Antigenemia uma ou mais células antígeno pp65-positivas para HCMV, detectadas nos leucócitos polimorfonucleares.

A investigação para infecção e doença por

CMV Investigação infecção

Investigação doença

• Evidência de replicação viral

• Sorologia

• Antigenemia

• PCR

• Evidência de infecção por CMV + sintomas

• Quadro clínico: sd. Viral: febre, mal estar, leucopenia, trombocitopenia ou doença invasiva tecidual

HUWC- CEPHRECE

Variáveis Idade, anos (média ± DP) 43,2 ± 13,9Gênero Masculino 83 (56,5%) Feminino 64 (43,5%)Creatinina 3,5 ± 3,2

Sorologia CMV pré-transplante Positiva 129 (87,8%) Negativa 18 (12,2%)Profilaxia anti-viral SIM 111 (75,5%) NÃO 36 (24,5%)Tipo doadorfalecido 127 (86,4%0

Características clínicas e laboratoriais dos 147 Pacientes transplantados renais

HUWC- CEPHRECEDistribuição dos 147 receptores avaliados em função do perfil sorológico para CMV

Perfil Sorológico

D-/R- D+/R- D-/R+ D+/R+ Total

Receptor 2 (1,4%) 16 (10,9%) 18 (12,2%) 111 (75,5%) 147 (100%)

Profilaxia

NÃO 2 (100%) 0 8 (44,4%) 26 (23,4%) 36 (24,5%)

SIM 0 (0,0%) 16 (100%) 10 (55,6%) 85 (76,6%) 111 (75,5%)

Cópias DNA CMV/mL

NÃO 2 (100%) 15 (93,8%) 17 (94,4%) 86 (77,5%) 120 (81,6%)

SIM 0 (0,0%) 1 (6,2%) 1 (5,6%) 25 (22,5%) 27 (18,4%)

R= receptor; D= doador Viremia: variação de 100 a 11.533.300 cópias/mL

LABORATÓRIO DE HISTOCOMPATIBILIDADE E IMUNOLOGIA DE TRANSPLANTESAv. José Bastos, 3390 – Sala 85Tel/Fax: (85) 3281.5810

QUANTIFICAÇÃO DNA GENÒMICO CMVReceptor(a): F B F SProntuário: 815140Data da coleta: 09/11/2011Amostra biológica: sangue total

RESULTADO: NÃO DETECTADO

Limite de detecção: 2000 a 100 000 000 Cópias/mL

Kit registrado junto a ANVISA sob o n° 80298490047Método: PCR tempo realDATA: 09/11/11

___________________________Dra Ilana Farias Ribeiro

Cópias/mL Log102.100.000   6,3

Tratamento Ganciclovir EV durante 21-28 dias Se for feito um tempo menor EV, completar os 28 dias com

valganciclovir. Doses terapêuticas recomendadas de acordo com o

clearance de creatinina: o 70 ml/min - 5 mg/kg, EV, de 12/12 horas o 50-69 ml/min – 2,5 mg/kg/dia , EV, de 12/12 horas o 25-49 ml/min – 2,5 mg/kg/dia o 10-24 ml/min - 1,25 mg/kg/dia o < 10 ml/min – 1,25 mg;kg/dose, 3 x semana (pos-HD) Fazer a dose diluída em 200 ml de SG 5% ou SF 0,9%,

correndo em 1 hora

Acompanhar a resposta ao tratamento com o PCR para CMV, inclusive para avaliar se será necessário prolongar o tratamento por 6 semanas.

Profilaxia secundária: 30 dias.

(D+/R-) (D+/R+) (D-/R+)

• Alto risco - profilaxia• Sagedal et al, AJT 2002, 2:850• Hodson et al, Lancet 2005,

365:2105• Opelz et al, AJT 2004, 4:298• Preiksaitiset al, AJT 2005,

5:218• AST, AJT 2004, 4:51

• Witzke et al, Transplantation 2012, 93:61-68 (VIPP Study Group)

• Maior taxa de infecção por CMV, durante 1º ano pós tx, quando trat. pré-emptivo vs profilaxia?

• Impacto na rejeição?

CMV

Profilaxia universal Tratamento pré-emptivo• Inf. CMV 11%• Inf. CMV 15,6% (D+/R+)• Inf. CMV 4,1% (D-/R+)• Inf. CMV <= 3meses 0,7%• CMV doença 4,4 %• Rejeição p NS• Perda do enxerto p NS• Tolerabilidade semelhante Redução infecção e doença

• 38% p<0,0001 • 53,8% p<0,0001• 23,9% p<0,004• 32% p<0,0001• 19,2% p=0,003• P NS• P NS• P NS

(D+/R+); (D-/R+) Transplantation 15 jan 2012; 93 (1): 61–68

Profilaxia universal Tratamento pré-emptivo• Perda seguimento 26,5%• N=25 (48 meses)• Rejeição• 36 meses:• Tac 50% (13/26)• 96% MMF (25/26)• Viremia: 59% (19/34)• Viremia tardia: 56% (18/34)

• 8,3%• N=33 (48 meses)• > rejeição – CyA p Tac (?)• 36 meses:• 76% Tac (25/33) p NS• 76% MMF (25/33) p NS• Viremia: 92% (33/36) p <0,001• 23% (8/36) p=0,011

Poder da amostra insuficiente.Número de pacientes pequenos nos subgrupos

J Am Soc Nephrol 23:1588, 19 junho 2012

Profilaxia vs Pré-emptivo Profilaxia = Pré-emptivo

• Infecção CMVOR=0,34 [0,25-0,46:IC 95%; p<0,008]• Rejeição agudaOR=0,52 [0,41-0,67:IC 95%; p<0,001]

Profilaxia – abordagem superior em prevenir infecção por CMV, 1º ano pós-tx renal

Risco de rejeição aguda menor no 1º. ano

• Perda do enxerto OR=0,52 [0,34-1,12: IC95%; p=0,32]• Mortalidade OR= 0,84 [0,62-1,23: IC95%; p=0,23]

Não houve diferença significante: perda do enxerto e mortalidade

( 9 ERC ; ganciclovir=5; valganciclovir=4)

Int J Org Transplant Med 2012; 3 (1):10

Mar 2012

Rawal, Int J Org Transplant Med 2012,

3(1):10-17

OR of CMV Infection with Prophylactic vs. Pre-emptive Approach B. B. Rawal, S. Shadrou, et al., 2012

N= 991 pacientes

B. B. Rawal, S. Shadrou, et al., 2012

OR of acute rejection with prophylactic vs. pre-emptive approach

N=1358 pacientes

Monitorização

International Consensus Guidelines on theManagement of Cytomegalovirus in Solid

Organ TransplantationCamille N. Kotton, et al. Transplantation 2010;89: 779–795

Monitorizaçãoo Profilaxia

o D+/R- e R+

o A recomendação (Consenso) é de não usar “mini-dose”: valganciclovir 450 mg/dia

o CMV tardio: (após 3 meses) o Vigilância sinais clínicos de doençao Monitorar c PCR ou antigenemia após 3 meseso Prolongar para 6 meses em subgrupos de risco

o HUWC- 6 meses (D+/R-)

Monitorização• Pré-emptivo:

o PCR semanalo Importante-definir ponto de corte para

iniciar tratamentoo Tratamento: até obter 2 PCRs negativoso Não há consenso após tratamento -

Profilaxia secundária ou PCR (decisão institucional)

o Profilaxia secundária variando de 1-3 meses (3 meses no grupo de alto risco)

o 2000 cópias/ml (HUWC)o PCR quinzenal ou mensal (HUWC)

• A melhor estratégia para prevenir e tratar CMV permanece não estabelecida

• Profilaxia – infecção tardia• Pré-emptiva – reduz exposição a drogas (Toxicidade)

oDiminui custos com os antiviraisoAumenta custos com laboratório

J. A. Fishman∗Transplant Infectious Disease and Compromised HostProgram, Massachusetts General Hospital, Boston, MA*

• Pré-emptiva – exposição a níveis subótimos dos antivirais durante períodos de replicação viral

• Profilaxia – estudos favorecem:oNos pacientes de risco D+/R- e R+o Indução com anticorpos depletadores

das células T.

J. A. Fishman∗Transplant Infectious Disease and Compromised HostProgram, Massachusetts General Hospital, Boston, MA*

UMA PARCERIA DE SUCESSO

COMPROMISSO COM O ENSINO,

PESQUISA E EXTENSÃO

CEPHRECE Centro de Pesquisas

Hepato-Renal do Ceará

H.U.W.C. UFC

Obrigada!