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Síndrome de Brooke-Spieglerasociado a quistes de miliumMaría Virginia Campoy1, María de los Ángeles Michelena2, Melisa Andrea Ferrer3, María Victoria Garritano2,Evangelina Matamoros1, Roxana Maradeo2, Gabriela Arena2 y Ana María Chiavassa4

RESUMEN

ABSTRACT

El síndrome de Brooke-Spiegler es una genodermatosis infrecuente, de transmisión autosómica dominante, que predispone a la aparición de múltiples tumores anexiales, más comúnmente cilindromas y tricoepiteliomas. Estos se presentan con mayor frecuencia en mujeres, entre la segunda y la tercera década de vida. La transformación maligna de estas lesiones es excepcional. Presentamos el caso de un paciente de sexo masculino de 46 años de edad afectado por este síndrome.

Palabras clave: Síndrome de Brooke-Spiegler, cilindroma, tricoepitelioma

Brooke-Spiegler syndrome associated with milium cysts

Brooke-Spiegler syndrome is an uncommon autosomal dominant genodermatosis, which predisposes to multiple adnexal tumors, most commonly cylindroma and trichoepithelioma, occurring more frequently in women, between the second and third decades of life. Malignant transformation of these lesions is exceptional. A 46-year-old male affected with this syndrome is presented.

Key words: Cylindroma, Brooke-Spiegler syndrome, Trichoepithelioma

1 Médica Concurrente 3°año 2 Médica de Planta3 Ex Jefa de Residentes4 Jefa de ServicioServicio de Dermatología. Hospital Interzonal General de Agudos “General San Martín”, La Plata, Provincia de Buenos AiresRepública Argentina.

Arch. Argent. Dermatol. 2013; 63 (5): 204-208

► INTRODUCCIÓN

El síndrome de Brooke-Spiegler es una entidad poco frecuente, que se hereda de forma autosómica dominan-te, de penetrancia y expresividad variable. La diversidad fenotípica de este síndrome se debe a la mutación en el gen CYLD (gen supresor de tumor ubicado en cromosoma 16q12-q13). Este síndrome se caracteriza por la aparición de múl-tiples tumores de los anexos. Los más frecuentes son cilindromas y tricoepiteliomas, pero también se pueden encontrar espiroadenomas, quistes de milium, epiteliomas basocelulares, quistes foliculares y nevo organoide, los cuales pueden sufrir transformación maligna, aunque esto último es poco común.

Los cilindromas se encuentran generalmente a nivel de frente y cuero cabelludo, a diferencia de los tricoepitelio-mas que se localizan en región centrofacial. Las lesiones aparecen en la pubertad y a partir de ese momento aumentan en número y tamaño a lo largo de la vida del paciente. Es excepcional la coexistencia de varios tumores en una misma lesión, encontrándose más frecuentemente en distintas lesiones en un mismo individuo.

► CASO CLÍNICO

Paciente de sexo masculino de 46 años de edad que con-sulta a nuestro servicio por presentar desde los 18 años lesiones asintomáticas de aparición progresiva en rostro y

Recibido: 21-8-2012.Aceptado para publicación: 4-9-2013.

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cuero cabelludo. El paciente tenía como antecedente per-sonal hipotiroidismo sin tratamiento. Antecedentes here-do-familiares: padre, hermana e hijo presentaban lesiones cutáneas similares. Al examen dermatológico se observaron múltiples tumoraciones eritematosas surcadas por telangiectasias de consistencia duro pétrea en cuero cabelludo y rostro (Fig. 1), pápulas de color y consistencia igual al resto de la piel, de pocos milímetros, redondeadas, en frente y surco nasogeniano, y lesiones quísticas blanco-amarillentas en frente, compatibles con quistes de milium (Fig. 2). Rutina de laboratorio, radiografía de tórax (frente y per-fil), ecografía renal y ecografía de parótida: sin alteracio-nes. Se toman muestras para biopsia de dos lesiones clí-nicamente distintas, una localizada en cuero cabelludo y otra en mejilla derecha. El estudio histopatológico de la lesión ubicada en cuero cabelludo informó: en dermis, islotes celulares bien definidos con patrón en rompecabezas o mosaico con indemnidad epidérmica. A mayor aumentó se distin-guían células pequeñas, periféricas, de aspecto basaloide con escaso citoplasma y núcleo redondeado hipercrómi-co, células centrales con citoplasma amplio con núcleos ovalados (Fig. 3). Los islotes se encontraban rodeados por membrana hialina, PAS positiva. Con las características anteriormente descriptas se llegó al diagnóstico de cilin-droma (Fig. 4).

El estudio histopatológico de lesión en rostro infor-mó: tumor en dermis constituido por nidos epiteliales de células basaloides con distribución en empalizada perifé-rica, rodeado por estroma fibroso, que se invagina en el interior de los islotes remedando papilas foliculares, con tendencia a queratinización, llegando al diagnóstico de tri-coepitelioma (Fig. 5). Los diagnósticos diferenciales que nos planteamos fueron: Síndrome de Brooke-Spiegler, formado por cilin-dromas y tricoepiteliomas; Síndrome de Rombo, com-puesto por tricoepiteliomas, milias, carcinoma basocelular, atrofodermia vermiculada, hipertricosis y vasodilatación periférica; y Síndrome de Bazex, caracterizado por tricoe-piteliomas, milias, carcinoma basocelular, hipotricosis, hi-perpigmentación facial, atrofodermia folicular, hipohidrosis localizada y distrofia de vaina pilosa. Teniendo en cuenta los antecedentes familiares y la clí-nica del paciente, más los estudios histopatológicos rea-lizados, llegamos al diagnóstico de Síndrome de Brooke Spiegler asociado a quistes de milium. La conducta terapéutica sugerida fue escisión quirúr-gica de lesiones más grandes y se pauta seguimiento clí-nico e histopatológico cada seis meses. El servicio de cirugía plástica de nuestro hospital reali-zó la extirpación de alrededor de las siete lesiones de ma-yor tamaño con excelente respuesta, decidiendo continuar con el tratamiento quirúrgico hasta la fecha (Fig. 6).

Fig. 1: Tumoraciones eritematosas surcadas por telangiectasias en cuero cabelludo y mejilla derecha.

Fig. 2: Pápulas de color piel, de pocos milímetros, redondeadas agrupas en frente y surco nasogeniano y lesiones quísticas blanco amarillentas en frente.

206 Viajando por el mundo de la Genética ► Síndrome de Brooke-Spiegler asociado a quistes de milium

► DISCUSIÓN

El Síndrome de Brooke Spiegler (SBS) es una genoderma-tosis infrecuente de herencia autosómica dominante, de penetrancia y expresividad variable, caracterizada por el desarrollo de tumores benignos de anexo cutáneos, prin-cipalmente tricoepiteliomas y cilindromas y, ocasional-mente, espiroadenomas1-10. Las lesiones aparecen entre la segunda y la tercera década, al igual que en nuestro paciente, pero se describe una mayor incidencia en el sexo femenino.1,7, 9-12 La presencia simultánea de cilindromas y tricoepitelio-mas familiares fue descripta por Adamson en 1914, y en 1974 Gottschalk y col. registraron la coexistencia de ci-lindroma, espiroadenoma y tricoepiteliomas en diferentes lesiones presentes en padre e hija. Paralelamente, Magnin, Duhm y Casas estudiaron tres miembros de una familia con múltiples espiroadenomas, tricoepiteliomas y cilindro-mas, destacando la multiplicidad de lesiones y la transmi-sión dominante del cuadro. La asociación de cilindromas y/o tricoepiteliomas con quistes de milium es considerada por Rasmussen como expresión fenotípica del mismo ge-notipo o defecto genético2,8,13. Los pacientes con este síndrome presentan varias mu-taciones en el gen CYLD, un supresor tumoral denomina-do gen de la cilindromatosis, localizado en el cromosoma 16q12-q134-12, 14-16. Este gen codifica a una enzima que in-hibe al factor nuclear kappa B y las vías c-Jun N-terminal quinasas. Se encuentran publicadas 81 mutaciones germi-nales del gen CYLD en pacientes con SBS, cilindromatosis familiar y tricoepiteliomas múltiples familiares. Grossmann y col. realizaron un análisis de 67 pacientes de 48 familias con SBS o tricoepiteliomas múltiples familiares y encontra-ron que la mutación germinal se encontraba en 51 pacien-tes17. Existe una gran variabilidad fenotípica intrafamiliar, de manera que miembros de una misma familia, con idén-ticas mutaciones, pueden presentar de manera aislada o simultánea tricoepiteliomas, cilindromas o, menos fre-

Fig. 3: Cilindroma. Células pequeñas periféricas, aspecto basaloi-de escaso citoplasma y núcleo redondeado, células centrales con citoplasma amplio y núcleos ovalados. (Hematoxicilina-eosina 10x).

Fig. 4: Cilindroma. Membrana hialina PAS positiva.

Fig. 5: Tricoepitelioma. Tumor dérmico formado por nidos epitelia-les de células basaloides con distribución en empalizada periféri-ca. Rodeado por estroma fibroso, que se invagina en el interior de los islotes remedando papilas foliculares.

Fig. 6: Posterior a cirugía.

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cuentemente, espiroadenomas. Diferentes mutaciones en este gen pueden dar lugar a distintas expresiones clínicas e histopatológicas, como cilindromas, espiroadenomas, tricoepiteliomas, cilindromatosis familiar o tricoepiteliomas múltiples6, 7, 11, 14. Fueron identificadas asociaciones de este síndrome con nevo sebáceo, carcinoma basocelular, quistes de mi-lium, xeroderma pigmentoso, hipo e hipercromías, adeno-ma y carcinoma de parótida, carcinoma de glándulas sali-vares menores, quistes en pulmón, riñón y mama. Existen descripciones de transformación maligna de cilindromas pudiendo ocasionar agresión local, hasta metástasis en tiroides, hígado, pulmón y huesos. La transformación ma-ligna del tricoepitelioma es muy rara, sin embargo exis-ten casos publicados de carcinomas basocelulares sobre un tricoepitelioma1, 5-12, 14,18-21. También se describieron la coexistencia de espiroadenoma y tricoepitelioma, cilindro-ma y tricoepitelioma, espiroadenoma y cilindroma, e in-cluso la presencia de estos tres tumores anexiales en una misma lesión1,2,7, 9,13 . En el caso clínico descripto anterior-mente solo se encontraron asociados quistes de milium. Los tricoepiteliomas aparecen como pequeños nódu-los o pápulas translúcidas o de color piel que miden pocos milímetros de diámetro. Pueden confluir y formar placas. Predominan en región centrofacial, especialmente en na-riz. Más raramente afectan tronco, cuello, cuero cabelludo, región proximal de las extremidades, región retroauricular y orejas. Son lesiones asintomáticas1-3, 7, 10, 15, 20, 21. Histo-lógicamente se caracteriza por presentar islas de células basaloides uniformes, rodeadas de un estroma fibrocíti-co que ocasionalmente puede invaginarse en los islotes celulares semejando papilas foliculares rudimentarias. Se encuentran también numerosos quistes córneos y con fre-cuencia focos de calcificación. El estroma es marcado y libremente organizado. Las agregaciones de fibroblastos, que representan intentos fallidos de formación de mesén-quima papilar, son características del tricoepitelioma1-3, 8, 21. Clínicamente los cilindromas se presentan como nó-dulos rosados múltiples de superficie lisa, surcadas de telangiectasias y de consistencia firme. El tamaño varía desde pocos milímetros hasta varios centímetros. Pue-den llegar a coalescer y dar como resultado un aspecto de tumor en turbante. El comportamiento local agresivo y la transformación maligna son poco frecuentes y gene-ralmente se presentan en tumores de larga evolución en cuero cabelludo1,7,10 ,11,19, 21. Histológicamente está formado por un nódulo dérmico bien delimitado, sin conexión epi-dérmica, constituido por agregado de células basaloides densamente agregadas en rompecabezas y rodeadas por una membrana eosinófila PAS positiva, resistente a la di-gestión por diastasa. El material PAS positivo se puede ver en el interior de los lobulillos celulares. Los islotes celulares están formados por dos tipos de células: periféricas, con núcleos que se tiñen de oscuro con tendencia a formar empalizadas, y células de mayor tamaño, más clara, con un núcleo vesicular localizado más centralmente1,2,8,18, 21. Las características clínicas e histopatológicas de los tri-coepiteliomas y los cilindromas observados en nuestro

paciente coincidían con la descripción de la bibliografía consultada. Los tricoepiteliomas y los cilindromas tienen tendencia a aumentar de tamaño y número a lo largo de los años, pudiendo causar alteraciones estéticas con repercusiones sociales, psicológicas y profesionales. Es importante brin-dar una adecuada información de la enfermedad, inclu-yendo consejo genético. En caso de ser necesario buscar ayuda psicológica1,6,7,8,11,15. Está indicado el tratamiento precoz para disminuir secuelas postquirúrgicas y aumentar la satisfacción del paciente. El abordaje terapéutico es de carácter paliativo. Se han descripto distintas opciones como electrocoagu-lación, crioterapia, dermoabrasión, ácido tricloroacético, ácido retinoico, láser Co2, láser argón, láser erbium Yag Co2, radioterapia y extirpación quirúrgica1,2,7,9-11. La utili-zación de ácido salicílico y de prostaglandinas A1 podría tener utilidad en la prevención y el tratamiento de los cilin-dromas, debido a que restablece el control del crecimien-to al inhibir la actividad de NF-kappaβ que está alterada en estos pacientes. También se ha propuesto el injerto de piel total para los cilindromas múltiples7,9-12. Dentro de las opciones terapéuticas que ofrecía nuestro hospital, decidi-mos realizar la exéresis quirúrgica de los tumores de mayor tamaño por el Servicio de Cirugía Plástica.

►CONCLUSIÓN

El Síndrome de Brooke-Spiegler es una patología infre-cuente que ocasiona un fuerte impacto psicosocial en el paciente debido al severo compromiso estético que gene-ra, es por esto que destacamos la importancia del enfoque multidisciplinario. En el paciente que presentamos el tra-tamiento instaurado mejoró las lesiones cutáneas y por lo tanto su calidad de vida. Es importante destacar el control clínico y dermatoló-gico de estos pacientes debido a la posibilidad de trans-formación maligna de los tumores y la asociación a otras neoplasias que se presentan, especialmente las originadas en las glándulas salivares. Debido al carácter hereditario de esta enfermedad es recomendable también el consejo genético.

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