Síndrome de Rett e a multifacetada relação entre genótipo e fenótipo

Síndrome de Rett e a multifacetada relação

entre genótipo e fenótipo

28 de Junho de 2012

Elaborado por:

Margarida Martins nº27911Raquel Ferreira nº 27888

(2ºano, 4ºsemestre)

Biologia do Desenvolvimento

Licenciatura em Biologia Humana

Docente responsável:Paulo de Oliveira

Síndrome de Rett (RTT)

Afeta o crescimento pós-natal

Doença grave e progressiva do

neurodesenvolvimento

O que é a Síndrome de Rett?

Prevalência• 1:10,000 a 22,000 raparigas

Causa genética mais

comum de atraso mental no sexo fem.

•Logo a seguir à Síndrome de Down

Afecta quase exclusivamente o sexo fem.

• Menos de uma dúzia de casos presumíveis em ind. do sexo masc.

RTT causa problemas

em funções

cerebrais

cognitiva

sensorial

motoraemocional

autonómica

Sintomas aparecem após um período de

desenvolvimento aparentemente

normal, que vai desde os 6 até aos 18 meses

de vida!


Gene MeCP2

Codifica a proteína MeCP2 (methyl-CpG-binding

protein)

Encontra-se particularmente

abundante no cérebro e está associada com a

maturação do SNC e na formação de sinapses

Mutações neste gene: ≅ 90% dos casos de RTT

Está envolvido no silenciamento da

transcrição através da metilação do DNA


MeCP2 não funciona corretamente em indivíduos com

RTT

quantidades insuficientes ou formas estruturalmente anormais da proteína

são produzidas

Causando assim a expressão anormal de outros genes


Mais de 95% dos casos:

Mutações de novo

(esporádicas)

Casos esporádicos da RTT

Gene MeCP2 mutado é derivado do cromossoma X de proveniência paterna

Porquê ??!(haver maior nº de div. celulares

na linhagem germinativa masculina)


Manifestações clínicas

Regressão neurológica

precoce

Microcefalia

Atraso na aquisição de

novas competências

Ausência de fala

Surgimento de “característica

s autistas”

Perda do controlo

voluntário de capacidades

de manipulação

Ataxia

Apraxia

[Smeets et al., 2012]

Critérios para o diagnóstico da RTT. [Neul et al., 2010]

Manifestações clínicas

Variantes da Síndrome de Rett e diferentes diagnósticos

Alguns indivíduos

Não tinham mutações no gene MeCP2

Contudo …

Apresentavam RTT !!!

Em cerca de 10% dos

casos de RTT estudados

verificaram-se mutações

CDKL5

NTNG1

FOXG1

Estas mutações surgem em

indivíduos que têm síndrome de Rett

atípica ou congénita.


Associação de distúrbios do desenvolvimento neuronal com classes específicas de mutação do

MeCP2. [Gonzales, et al. 2010]


Domínio de ligação ao metil CpG

(MBD)

Liga-se especificamente à 5-metil-citosina

em todo o genoma

Domínio de repressão de transcrição

(TRD)

Interage com as desacetilases de histonas e com o

co-repressor silenciador da

transcrição Sin3A

2 sinais de localização

nuclear

Mendeiam o transporte da

proteína MeCP2 para o núcleo

Carboxilo Terminal

Facilita a ligação ao núcleo dos nucleossomas

Estrutura e função do MeCP2

Estrutura e função do MeCP2

Função normal do gene MeCP2.

[Matijevic, et al. 2008; Van den Veyver, et al. 2000]

Domínio Modificação doAminoácido

Tipo de mutação Fenótipo

MBD

R106W missense RTT Clássica

R133C missense RTT Clássica, RTT atípica; PSV

T158M missense RTT Clássica, RTT atípica; PSV

Entre MBD e TRD

R168X

nonsense RTT Clássica, RTT atípica

TRD

R255X nonsense RTT Clássica, RTT atípica

R270X nonsense RTT clássica

R294X nonsense RTT Clássica, PSV

R306C missense RTT Clássica, RTT atípica; PSV

Terminal Carboxilo

E392X frameshift RTT clássica

E397K Polimorfismo RTT, pai e irmã normais

T445T silenciosa RTT atípica

Adaptado de Weaving et al. (2003). PSV: RTT com preservação da fala. As mutações a negrito são as mais frequentes. Note-se que as

mutações no MBD não são todas missense.

Correlações Genótipo-Fenótipo

A título de curiosidade …• Amir et al. (2000) demonstraram a

existência de uma correlação positiva:

Entre mutações nonsense e anomalias na respiração

Entre mutações missense e a escoliose


A título de curiosidade …Robertson et al. (2006) demonstrou que:

• R270X• R255X

“Comportamentos” da mão

• R294XEquilíbrio e o humor


Inativação do cromossoma X

Ocorre aleatoriamente na dif.emb. no

sexo fem.

Resultando em células mosaico de acordo com

o crom.X ativado.

• Igualar os produtos dos genes X ligados ao sexo feminino XX aos produtos ligados ao sexo masculino XY

• (mecanismo de compensação de dose).

Objetivo da

inativação

Efeito da Inativação do Cromossoma X

Estes últimos foram associados a fenótipos ligeiros.

Gene mutado ao estar inativado protege contra os efeitos nocivos das mutações

Raparigas portadoras, mas que são assimtomáticas ou que apresentam dificuldades de aprendizagem leves,

também apresentam inativação aletória do crom.X

Num estudo foi demonstrado que91% dos doentes com RTT clássica:

inativação aleatória do crom.X9%: inativação não aleatória/preferencial

do cromossoma X.

Efeito da Inativação do Cromossoma X

Moisaicismo somático

Alteração do gene em

apenas algumas das suas células

Uma parte das células: genótipo mutado

Restantes: genótipo normal

Indivíduo intersexo

Síndrome de

Klinefelter (47, XXY)

Síndrome de Rett no sexo masculino

Duplicação total do MeCP2

convulsões

infeções respiratórias de

recorrentes

deficiência mental grave

ausência de desenvolviment

o da fala

Outros fenótipos


Casos curiosos …• Existem mutações no MeCP2 que são

encontradas exclusivamente em rapazes com o fenótipo da síndrome de Rett.

A140V• Nunca foi

relatada numa rapariga com RTT clássica.

Verificou-se em 4 rapazes

• Todos com atrasos mentais.


Rapazes

Mutações no gene MeCP2

RTT Clássic

a

Fenotipicamente


Em resumo,

Letalidade no sexo masculino.Mutação do MeCP2

maioritariamente de origem paterna.

Inativação do cromossoma X nas raparigas.

Moisaicismo somático nos rapazes e indivíduos intersexo.

Padrões da ocorrência da Síndrome de Rett resultam

de:

Variabilidade dos fenotípos

clínicos na RTT

Resultado de interações complexas

Tipo de mutação

Domínio funcional afetado

Backround genético

Inativação do cromossoma X

Conclusão final

FIM!Obrigada

pela vossa atenção.

• Adkins, N. L., & Georgel, P. T. (2011). MeCP2: structure and function. Biochemistry and cell biology, 89(1), 1-11. doi:10.1139/O10-112

• Christodoulou, J., Weaving, L.S. (2003). MECP2 and Beyond: Phenotype-Genotype Correlations in Rett Syndrome. Journal of Child Neurology, 18(10).

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• Weaving, L. S., et al. (2003). Effects of MECP2 mutation type, location and X-inactivation in modulating Rett syndrome phenotype. American journal of medical genetics. Part A, 118A(2), 103-14. doi:10.1002/ajmg.a.10053

Bibliografia

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11738873

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11738873

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