Sindrome de Wiskott Aldrich

1SNDROMEde

WISKOTT-ALDRICH

Este folleto est pensado para el uso de pacientes y de sus familias y no reemplaza los consejos de un inmunlogo clnico.

2Sndrome de Wiskott-Aldrich

Graphic Project & Printing: TIP. ALA snc (ITALY)www.tipolito-ala.it

Tambien disponible:

AGAMMAGLOBULINEMIA LIGADA AL CROMOSOMA X

INMUNODEFICIENCIA COMBINADA GRAVE

INMUNODEFICIENCIA COMN VARIABLE

ENFERMEDAD GRANULOMATOSA CRNICA

SNDROME DE HIPERIgM

3SNDROME deWISKOTT-ALDRICH

El Sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA), es una inmunodefi ciencia primaria que afecta tanto a los linfocitos B como T. Adems, las clulas sanguneas que ayudan a controlar las hemorragias, llamadas plaquetas, tambin se ven afectadas. En su forma clsica, el SWA tiene un patrn caracterstico de sntomas que incluye una mayor tendencia a sangrar causada por la menor cantidad de plaquetas, infecciones recurrentes bacterianas, vricas y fngicas, y eccema. Tras la identifi cacin del gen responsable de este trastorno, ahora hemos podido reconocer que tambin existen formas leves de esta enfermedad que expresan algunos de los sntomas antes mencionados, aunque no todos.

DEFINICINEn 1937, el Dr. Wiskott describi a tres hermanos que presentaban un recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia), diarrea con sangre, eccema e infecciones recurrentes de odo. Diecisiete aos despus, en 1954, el Dr. Aldrich demostr que este Sndrome se heredaba como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X. En los aos 50 y 60, se identifi caron las caractersticas de la inmunodefi ciencia subyacente y el Sndrome de Wiskott-Aldrich se aadi a la lista de las enfermedades de inmunodefi ciencia primarias. El Sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) es una enfermedad de inmunodefi ciencia primaria que afecta tanto a los linfocitos B como T. Las clulas sanguneas responsables de controlar las hemorragias, las plaquetas, tambin se ven gravemente afectadas.

En su forma clsica, el SWA tiene un patrn de sntomas caracterstico que incluye:1. Una mayor tendencia a las hemorragias causada por una reduccin notable del nmero de plaquetas


2. Infecciones recurrentes por bacterias, virus y hongos 3. Eccema

Adems, la observacin a largo plazo de los enfermos de SWA ha revelado un aumento en la incidencia de tumores, incluidos el linfoma y la leucemia, y un aumento en la incidencia de diversas enfermedades autoinmunes en muchos pacientes.

El SWA est provocado por mutaciones (o errores) en el gen que produce una protena llamada, en honor al trastorno, protena del Sndrome de Wiskott-Aldrich (SWAP). El gen SWAP est localizado en el brazo corto del cromosoma X. La mayora de estas mutaciones son nicas. Esto signifi ca que casi todas las familias tienen su propia mutacin caracterstica del gen SWAP. Si la mutacin es severa e interfi ere casi completamente en la capacidad del gen para producir la protena del SWA, el paciente presentar la forma clsica ms severa del SWA. En cambio, si hay cierto grado de produccin de la protena mutada, puede darse una forma ms leve de la enfermedad.

CUADRO CLNICOEl cuadro clnico del Sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) vara de paciente a paciente. Algunos pacientes presentan las tres manifestaciones clsicas, que incluyen un bajo recuento de plaquetas acompaado de hemorragias, inmunodefi ciencia e infeccin, y eccema. Otros pacientes slo presentan un recuento bajo de plaquetas (trombocitopenia) y hemorragias. En aos anteriores, se pensaba que los pacientes que presentaban slo un recuento bajo de plaquetas tenan un tipo diferente de enfermedad llamada trombocitopenia ligada al cromosoma X (TLX). Despus de la identifi cacin del gen del SWA, se demostr que tanto el SWA como la trombocitopenia ligada al cromosoma X se deban a mutaciones del mismo gen y, por tanto, eran formas clnicas distintas de un mismo trastorno. Las manifestaciones clnicas iniciales del SWA pueden presentarse poco despus del nacimiento

Sndrome de Wiskott-Aldrich

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o desarrollarse durante el primer ao de vida. Estos primeros signos clnicos estn directamente relacionados con cualquiera de los tres elementos de la trada clnica, o con todos, incluidas las hemorragias, debido al bajo recuento de plaquetas, lesiones cutneas con descamacin y picores, y eccema y/o infecciones a causa de la inmunodefi ciencia subyacente.

TENDENCIA A LAS HEMORRAGIASEl nmero reducido de plaquetas (trombocitopenia) de pequeo tamao es un sello caracterstico de todos los pacientes con SWA. Dado que este es el nico trastorno que presenta plaquetas de pequeo tamao, su presencia es un elemento til para el diagnstico de la enfermedad. Las hemorragias dentro de la piel provocadas por la trombocitopenia pueden causar puntos rojos y azulados del tamao de la cabeza de un alfi ler, llamados petequias, o pueden ser mayores y tener aspecto de hematomas. Los nios afectados tambin pueden tener deposiciones con sangre (especialmente durante la infancia), sangrado de encas y hemorragias nasales prolongadas. Las hemorragias en el cerebro constituyen una complicacin peligrosa y algunos mdicos recomiendan que los nios con niveles muy bajos de plaquetas (inferiores a 15.000) lleven un casco para protegerse de golpes en la cabeza hasta que el tratamiento pueda aumentar el recuento de plaquetas.

INFECCIONESDebido a la profunda defi ciencia en las funciones de los linfocitos T y B, las infecciones son comunes en el SWA clsico y se pueden deber a todo tipo de microorganismos. Estas infecciones pueden incluir infecciones de las vas respiratorias inferiores y superiores, como otitis media, sinusitis y neumona. Las infecciones ms graves, como la sepsis (infeccin diseminada de la sangre) o, la meningitis y las infecciones vricas graves son menos frecuentes. En raras ocasiones los pacientes con SWA clsico desarrollan neumona por pneumocistis jeruvici (Carinii). La piel tambin puede sufrir infecciones por varias bacterias como consecuencia del rascado intenso de zonas afectadas


por eccema. Una infeccin vrica de la piel llamada molluscum contagiosum tambin es comn en el SWA.

ECCEMAEl eccema se encuentra habitualmente en pacientes con SWA clsico. En los bebs, el eccema puede parecer costra lctea, un eccema del paal grave, o presentarse de forma generalizada, afectando al cuerpo y/o las extremidades. En nios mayores, el eccema puede limitarse a los pliegues formados en la parte frontal del codo, alrededor de la mueca y del cuello, y detrs de las rodillas; o tambin puede afectar a gran parte de la superfi cie total de la piel. Dado que el eccema causa mucho picor (prurito), los nios afectados a menudo se rascan hasta sangrar, incluso cuando estn dormidos. En casos extremos, el eccema puede causar tanto enrojecimiento e infl amacin de la piel que los nios irradian calor al ambiente y tienen difi cultades para mantener la temperatura normal del cuerpo. Por otra parte, en algunos pacientes el eccema puede ser leve o no presentarse.

MANIFESTACIONES AUTOINMUNESUn problema observado con frecuencia en bebs, as como en adultos con SWA, es una elevada incidencia de sntomas de tipo autoinmune. La palabra autoinmune describe trastornos que parecen ser consecuencia de la reaccin de un sistema inmunitario disregulado contra partes del propio cuerpo del paciente. Entre las manifestaciones autoinmunes ms comunes observadas en enfermos de SWA se encuentra un tipo de infl amacin de los vasos sanguneos (vasculitis), asociado con fi ebre y erupciones cutneas en las extremidades, que a veces empeora tras perodos de ejercicio. Otro trastorno autoinmune es la anemia causada por anticuerpos que destruyen los propios glbulos rojos del paciente (anemia hemoltica). El bajo recuento de plaquetas tambin puede empeorar debido a la autoinmunidad, ya que el paciente produce anticuerpos que atacan a las plaquetas que le quedan (lo que se llama comnmente PTI o prpura trombocitopnica idioptica). Algunos pacientes


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presentan un trastorno ms generalizado que se presenta con fi ebre alta sin infecciones, asociada con infl amacin de las articulaciones, sensibilidad de los ndulos linfticos, infl amacin de rin y sntomas gastrointestinales, como la diarrea. De vez en cuando, se produce una infl amacin de las arterias (vasculitis) principalmente en los msculos, el corazn, el cerebro u otros rganos internos, lo que causa una gran variedad de sntomas. Estos episodios autoinmunes pueden durar tan solo unos pocos das, o pueden ocurrir en rachas durante un perodo de varios aos y resultar difciles de tratar.

TUMORESPuede ocurrir en nios pequeos, en adolescentes y adultos con SWA. La mayora de ellas afectan a los linfocitos B y dan lugar a linfomas y leucemia.

DIAGNSTICODado el amplio espectro de sntomas, el diagnstico del Sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA ) debe ser considerado en cualquier nio que presente hemorragias y hematomas poco habituales, trombocitopenia congnita o de temprana aparicin, y plaquetas pequeas. Las tpicas anormalidades de las plaquetas nmero reducido y tamao pequeo - ya estn casi siempre presentes en la sangre del cordn umbilical de los recin nacidos. La prueba ms simple y til para diagnosticar el SWA consiste en obtener un recuento de plaquetas y determinar cuidadosamente su tamao. Las plaquetas de estos enfermos son signifi cativamente ms pequeas que las normales. En nios de ms edad, mayores de dos aos, tambin se pueden observar diversas anormalidades inmunolgicas, lo que puede emplearse para apoyar el diagnstico. El bajo nivel o la ausencia de ciertos tipos de anticuerpos del suero son signos caractersticos en los nios con SWA. Con frecuencia presentan un bajo nivel de anticuerpos para antgenos del grupo sanguneo (isohemaglutininas; por ejemplo, anticuerpos contra glbulos rojos A o B) y no pueden producir anticuerpos contra ciertas vacunas que contienen polisacridos o azcares complejos, como las vacunas contra el streptococcus


pneumonae (Pneumovax). Los tests cutneos para evaluar la funcin de los linfocitos T pueden mostrar una respuesta negativa y los anlisis de la funcin de los linfocitos T pueden arrojar resultados anormales. El diagnstico se confi rma si se demuestra una disminucin o ausencia de la protena SWAP en las clulas sanguneas, o la presencia de una mutacin en el gen SWAP. Estas pruebas slo se realizan en contados laboratorios especializados y requieren sangre u otros tejidos.

HERENCIA El SWA se hereda como un trastorno recesivo ligado al cromosoma X. Slo los varones se ven afectados por esta enfermedad. Dado que esta es una enfermedad heredada transmitida como un rasgo recesivo ligado al cromosoma X, podra haber hermanos o tos maternos (el hermano de la madre del paciente) con sntomas similares. Es posible que la historia familiar sea totalmente negativa con respecto a la enfermedad debido al tamao reducido de la familia o a que se ha producido una nueva mutacin. Se cree que alrededor de una tercera parte de los casos de pacientes con SWA recin diagnosticados se deben a una nueva mutacin ocurrida en el momento de la concepcin. Si se conoce la mutacin precisa del SWAP en una determinada familia, es posible llevar a cabo un diagnstico prenatal de ADN con clulas obtenidas por amniocentesis o de una muestra de vellosidades corinicas.

TRATAMIENTOTodos los nios con enfermedades crnicas graves necesitan el apoyo de sus padres y familiares. Las exigencias a las que se enfrentan los padres de nios con el Sndrome de Wiskott-Aldrich (SWA) y las decisiones que tienen que tomar pueden ser abrumadoras. El progreso en el campo de la nutricin y de las terapias antimicrobianas, el uso profi lctico de la terapia substitutiva con inmunoglobulinas y el trasplante de mdula sea han mejorado signifi cativamente la esperanza de vida de los pacientes con SWA. Dada la mayor prdida de sangre, es frecuente la anemia con defi ciencia de hierro y


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a menudo es necesario administrar un suplemento de hierro. Cuando aparecen sntomas de infeccin, es necesario buscar cuidadosamente las posibles infecciones bacterianas, vricas o fngicas para determinar el tratamiento antimicrobiano ms efi caz. Ya que la respuesta de los anticuerpos de estos pacientes a las vacunas y los microorganismos invasores no es normal, la administracin profi lctica de una terapia de substitucin con inmunoglobulinas puede estar indicada para aquellos enfermos que sufren infecciones bacterianas frecuentes. Cabe sealar que si el paciente presenta un bajo recuento de plaquetas, la mayora de los mdicos recetan la terapia con inmunoglobulina intravenosa, porque la inyeccin subcutnea de inmunoglobulina puede causar hemorragias en la piel y en su interior. La terapia substitutiva con inmunoglobulinas es particularmente importante si el paciente ha sido sometido a una esplenectoma.

El eccema puede ser severo y persistente, y requerir una atencin constante. Hay que evitar tomar demasiados baos, ya que los baos frecuentes pueden resecar la piel y empeorar el eccema. Es necesario usar aceites para el bao y aplicar crema hidratante despus del bao, as como varias veces al da en zonas de piel seca o eccema. La aplicacin moderada de cremas con esteroides en las reas con infl amacin crnica puede ser de ayuda, pero no deben utilizarse en exceso. No aplique en la cara cremas con esteroides fuertes, como esteroides fl uorinados. Si algunas comidas empeoran el eccema y si hay alergias conocidas a ciertos alimentos, se debe intentar retirar los productos alimenticios que causan el problema.

En algunas situaciones pueden utilizarse transfusiones de plaquetas, para tratar el bajo recuento de plaquetas y las hemorragias. Por ejemplo, si no se puede detener un sangrado importante con medidas conservadoras, la transfusin de plaquetas esta indicada. Las hemorragias en el cerebro por lo general requieren una transfusin inmediata de plaquetas. Se han efectuado

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extirpaciones quirrgicas del bazo (rgano linftico en el abdomen que fi ltra la sangre) en pacientes con SWA y se ha demostrado que el procedimiento corrige el recuento bajo de plaquetas, o trombocitopenia, en ms del 90% de los casos. Sin embargo, la esplenectoma no cura los otros sntomas del SWA y slo debe emplearse para controlar la trombocitopenia en pacientes con un recuento de plaquetas particularmente bajo. Se ha demostrado que la capacidad de la terapia de restitucin de inmunoglobulina con altas dosis para elevar el recuento de plaquetas en nios con SWA aumenta considerablemente una vez que se ha extirpado el bazo. La extirpacin del bazo aumenta la propensin de los pacientes con SWA a padecer ciertas infecciones, especialmente infecciones del torrente sanguneo y meningitis causada por bacterias encapsuladas como S pneumonae o H infl uenzae. Si se recurre a la esplenectoma, es imprescindible someter al nio a una administracin profi lctica de antibiticos y posiblemente a la terapia substitutiva con inmunoglobulinas, quiz por el resto de su vida, para prevenir estas infecciones graves.

Los sntomas de las enfermedades autoinmunes pueden requerir un tratamiento con medicinas que supriman an ms el sistema inmunitario del paciente. La terapia substitutiva con inmunoglobulinas y los esteroides sistmicos en altas dosis puede corregir el problema, y es importante que se reduzca lo antes posible la dosis de esteroides a la mnima que se controlen los sntomas.

Al igual que ocurre con todos los nios con inmunodefi ciencias primarias que afectan a los linfocitos B y/o los linfocitos T, los varones enfermos de SWA no deben recibir vacunas con virus vivos, ya que es posible que alguna cepa del virus provoque una enfermedad. De vez en cuando se producen complicaciones por infeccin de varicela, pero pueden prevenirse con un tratamiento precoz tras la exposicin con antivirales, terapia de substitucin con inmunoglobulinas a altas dosis o suero hiperinmune para herpes zoster.


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La nica cura permanente para el SWA es un trasplante de mdula sea o el trasplante de clulas madre extradas del cordn umbilical, de modo que la bsqueda de un donante compatible de HLA debe iniciarse tan pronto como se establezca el diagnstico del SWA . Dado que los pacientes con SWA mantienen ciertas funciones residuales de los linfocitos T, a pesar de la inmunodefi ciencia, los frmacos inmunosupresores y /o la radiacin total del cuerpo son necesarios para acondicionar al paciente antes del trasplante. Si el nio afectado tiene hermanos sanos de los mismos padres, se deben tomar muestras de tejido a toda la familia para determinar si existe un hermano con HLA idntico (tejidos compatibles) que pueda hacer de donante para el trasplante de mdula sea. Los resultados del trasplante de mdula sea de hermanos con HLA idntico en estos enfermos son excelentes, con un porcentaje de xito (curacin) de entre el 80% y el 90%. Este procedimiento es, por tanto, el tratamiento preferido para nios con sntomas signifi cativos de SWA. La decisin de realizar un trasplante de mdula sea de hermanos con HLA compatible en pacientes con formas clnicas ms leves, tales como la trombocitopenia aislada, es ms difcil y debe ser discutida con un experto inmunlogo. El xito de los trasplantes de donantes compatibles no emparentados (MUD, por sus siglas en ingls) ha mejorado considerablemente en las dos ltimas dcadas. Los trasplantes de donantes totalmente compatibles no emparentados tienen ahora prcticamente tanto xito como los trasplantes de hermanos compatibles, si se realizan en nios menores de 5 6 aos de edad y antes de que presenten alguna complicacin grave, como una infeccin vrica grave o cncer. El porcentaje de xito de los trasplantes de donantes totalmente compatibles no emparentados disminuye con la edad, de manera que la decisin de llevar a cabo un trasplante en adolescentes o adultos con SWA puede resultar difcil. Las clulas madre del cordn umbilical, total o parcialmente compatibles, han sido utilizadas con xito para la reconstitucin inmunolgica y la correccin de anormalidades de las plaquetas en algunos pacientes con SWA, y debe considerarse si no se dispone de un hermano compatible o un donante totalmente compatible no

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emparentado. En contraste con el excelente resultado de los trasplantes HLA compatibles, el trasplante de mdula sea haploidntico (cuando el donante es uno de los padres) ha tenido mucho menos xito que los trasplantes de donantes HLA compatibles.

PRONSTICOHace tres dcadas, el Sndrome de Wiskott-Aldrich clsico era una de las inmunodefi ciencias primarias ms graves, cuya esperanza de vida era slo de entre 2 y 3 aos. Aunque sigue siendo una enfermedad grave con complicaciones que pueden poner la vida en peligro, muchos varones afectados pasan la pubertad, llegan a la edad adulta, llevan vidas productivas y tienen sus propias familias. Los pacientes de ms edad sometidos a trasplantes de mdula sea ya tienen hoy en da entre veinte y treinta aos, y parecen estar curados, pues no han desarrollado tumores malignos ni enfermedades autoinmunes.

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