Sinteze Indola

Laka elektrofilna supstitucija dominira u hemiji indola. Od dva prstena, heterociklični

prsten je dosta bogat elektronima, u poređenju sa benzenovim prstenom, i zato elektrofil

vrši napad na petočlani prsten, pri čemu nastaje kation, pa ne dolazi do toga da obje

preostale pozicije mogu biti napadnute od strane eletrofila, pri čemu nastaje

C-supstituirani produkt, ali β-pozicija se znatno preferira.

Ova suprotnost u regiohemiji je prikazana na pirolu, ali se opet može razmatrati

uzimanjem u obzir Wheland-ove (Veland-ove) intermedijere za dva moguća

alternativna napada.

NH

HE

+

NH

HE

+

N

E

H

+

N

E

H

+

Intermedijer za -napad elektrofila

Intermedijer za -napad elektrofila

Intermedijer za α-napad je stabiliziran, to je benzil kation, koji ne može pružiti pomoć iz

azota bez remećenja benzenoidne rezonance.

Dosta stabilniji intermedijer od β-napada, ima naboj lociran susjedno od azota i može

proizvesti znatnu stabilizaciju uslijed interakcije sa slobodnim parom elektrona azota.

Uslovi u kojima indoli podliježu supstituciju može se predstaviti Mannich-ovom

(Manih-ovom) reakcijom : elektrofilne vrste u ovakvim reakcijama (C=N+R2) su

uglavnom slabi elektrofili, ipak supstitucija se lako odvija u blagim uslovima.

N

HCH2O, Me2OH, AcOH, rt

H2C NMe2

+

95%

N

NMe2

Postoji velika sklonost za napad na C-3 atom, čak i kada je na toj poziciji vezan

supstituent, i stoga je važno da se detaljno razmotri, 2-supstitucija 3-supstituiranih

indola. To se može odvijati u tri pravca :

• inicijalni napad na poziciju 3 praćen povratom (kada je to moguće)

• direktni napad na poziciju 2

To je već bilo demonstrirano, u nekim slučajevima ireverzibilne supstitucije, migracioni

put djeluje, ali isto tako je demonstrirano da je direktan napad na α-poziciju izvodljiv.

N

NH

ponekad reverzibilan

-napad elektrofilom

-napad elektrofilom

R E

R

E

H

H

32

+

+

E+

3 2 migracija elektrona

N

-H+

R

E

ireverzibilnizadnji korak

Sinteze indolovog prstena

Indoli se uglavnom pripremaju iz nehererocikličnih prekursora reakcijama ciklizacije na

prikladnim supstituiranim benzenima : oni se takođe mogu pripremiti iz pirola

konstrukcijom homocikličnog aromatskog prstena, kao i dehidrogeniranjem iz indolina.

Zbog značaja sinteze i farmaceutske hemije indola u prirodnim proizvodima, izveštaj o

novim putevima dobijanja indola i unaprijeđenja ranijih reakcija se često pojavljuju.

U poglavlju diskusije baviti ćemo se najvažnijim metodama koje se danas koriste, za

razliku od onih koje su se ranije koristile, a pri tome su najprikladnije.

Iz aril-hidrazona aldehida i ketona

I dalje najviše korišten način, Fischer-ova sinteza podrazumijeva zagrijavanje aril-

hidrazona, uglavnom sa kiselinom, ponekad u inertnom rastvaraču; amonijak se gubi i

nastaje indol.

N

N

H

H

N

-NH3

Fischer-ova sinteza

Fischer-ova sinteza je prvi put otkrivena 1883. godine i podrazumijeva preuređenje

katalizirano kiselinom fenilhidrazona uz eliminaciju amonijaka. Priprema 2-fenilindola

ilustrira proces u najjednostavnijem obliku.

N

N

H3C Ph

N

ZnCl2, 170 0C

76%

Ph + NH3

U mnogim primjerima reakcija mže biti jednostavno izvedena zagrijavanjem aldehida

ili ketona sa fenilhidrazinom u sirćetnoj kiselini, izgled fenilhidrazona i njegovo

naredno preuređenje se odvija bez nužne izolacije fenilhidrazona. Toluensulfonska

kiselina, jonoizmjenjivačka smola, i fosfor trihlorid su preporučljivi za efikasnu

ciklizaciju, ponekad ispod sobne temperature. Supstituenti koji otpuštaju elektrone na

benzenovom prstenu povećavaju brzinu Fišerove ciklizacije dok elektron odlazeći

supstituenti usporavaju proces, iako fenilhidrazoni nose nitro grupe mogu se

zadovoljavajući indoliziriati uz prikladan izbor kiseline i uslova, na primjer

dvokomponentna smjesa toluena i fosforne kiseline, ili bor trifluorid u sirćetnoj kiselini.

Potpuni mehenizam višestepene Fišerove sekvence i dalje nije potpuno tačan, ali

postoje jasni dokazi da ispod prikazana sekvenca funkcioniše, na primjer zvanične

studije su dokazale gubitak β-azota u vidu amonijaka, i u nekim slučajevima

intermedijeri su detektovani 13C i 15N NMR spektroskopijom. Najznačajniji korak, kod

kojeg nastaje C-C veza, u osnovi je elektrociklični i analogan Claisen-ovom (Klaisen)

preuređenju fenil alil etera.

N

N

H

H

R2

R1H

H+N

N

R2H

R1

H

HN

N

R2H

R1

H

H2

+

+H+

N

N

H

H

H2

R2

R1H

H+

+

N

N

R2

R1H

H2

H2

+N

H R1

R2

NH2

H

N

H R1

R2

NH2

H

+H+

+N

R2

H

R1

Potpora za ovu sekvencu proizilazi iz zapažanja kod kojih se indolizacija postiže

termički, pri niskoj temperaturi od 110 °C, u posebnom slučaju spakovanog

enhidrazina, to jeste kod kojeg je prvi koak normalne sekvence kiselinski katalizirana

tautomerizacija imina u enamine već postignut. Reakcija se, međutim, i dalje brže

odvija u prisustvu kiseline i tumači se kao protoniranje β-azota, olakšano je

elektrocikličnim korakom kao što je i prikazano.

N N

Me Me

110 0C, dekalin

ili

CF3Co2H, rt

74%

N

Me

+ MeNH2

Fischer-ova ciklizacija može se postići termički, ali se zahtijevaju više temperature i

prenos protona iz rastvarača (obično glikol) se može uključiti. Međutim, upotrebom

pripremljenog N-fluoroacetil enhidrazina omogućena je termička ciklizacija pri

temperaturi od 65 °C. Kao što je prikazano na primjeru ispod, u slučaju derivata

ciklopentanona, intermedijer 2-amino indolin može biti izoliran pri nižim

temperaturama, a potom je eliminacija trifluoroacetamida laka i efikasna.

N NCOCF3

Ph

N

H

NHCOCF3

Ph

65 0C, THF

99%

138 0C, ksilen

92%

N

Ph

+ CF3CONH2

Ekstremni slučaj kiselinske katalize je indolizacija fenilhidrazona β-karbonilnih spojeva

u koncentrovanoj sumpornoj kiselini, u blažoj kiselini nastaju samo pirazoloni u

interakciji β-keto estera sa hidrazinima.

N N

H H

Me

H CO2Etkonc.H2SO4

-5 0C

58%

N

CO2Et

Me

Aspekt Fischer-ove reakcije koji je od praktičnog značaja je odnos dva moguća indola

nastala iz nesimetričnih ketona, u mnogim primjerima smjese nastaju kao rezultat

enhidrazina u oba smjera. Izgleda da jaki kiselinski uslovi favoriziraju najmanje

supstituirani en-hidrazin.

N N

Me

Me

H

N

H+

Me

Me

N

Me

+

AcOH 100:1

PPA 50:50

MeSO3,P4O10 22:78

Indolenini (3H-indoli) efikasno nastaju Fischer-ovom ciklizacijom fenilhidrazona

odabranih ketona, da se naglasi, korištenjem slabije kiseline kako bi nastao više

supstituirani en-hidrazin potrebnog za formiranje indolenina. U drugom slučaju,

dodavanjem natrijum-acetata u acetatnu kiselinu kao reakcioni medij za stvaranje

indolenina iz fenilhidrazona-1-dekalona.

N N Me

Me Et

H H

AcOH, 90 0C

90 %

N N

+Me

EtMe

H

Me

Et

u tragovima

Važan dodatak Fišer-ovoj sintezi je priprema iz arilhidrazina Pd-kataliziranim

kuplovanjem benzofenon hidrazona sa arilhalidima, ovo omogućuje pogodnu pripremu

dosta šireg izbora arilhidrazina u odnosu na klasične metode koje podrazumijevaju

redukciju diazonijum soli. Benzofenon arilhidrazon može biti hidroliziran do hidrazina,

ali je dosta pogodnije koristiti ga direktno u Fišer-ovoj ciklzaciji gdje se dešava

razmjena sa ketonom. Cijeli proces, od arilhalida do indola, može se izvršiti u jednom

potezu bez izolacije jednog intermedijera.

Me

Br

Ph2C NHN2, Pd(OAc)2

BINAP, NaOt-bu

PhMe, 100 0C

97%

N N

Ph Ph

H

nC6H13CoMe, TsOHaq.EtOh, refluks

83%

N

Me

nC5H11

H

Me

Drugi način za stvaranje arilhidrazina jeste elektrofilna aminacija elektron bogatih arena

sa azodikarboksilatom.

Pretvorbe koje su po mehanizmu analogne Fischer-ovoj, koje ujedno proizvode indole,

koriste fenilhidroksilamine umjesto fenilhidrazina, što je prikazano ispod.

N

OH

Co2Bn

HC CCO2Et

i-Pr2NEt, MeNO2, rt

89%

N

O

CO2Et

CO2Bn

N

CO2Et

CO2Bn

Iz orto-(2-oksoalkil)anilina

Ciklizacija orto-(2-oksoalkil)anilina jednostavnom intramolekulskom kondenzacijom uz

gubitak vode, odvija se spontano. Razvijeno je nekoliko novih puteva stvaranja amino-

ketona kao intermedijera ; prototip je Reissert-ova (Rajsert) sinteza.

NH

O

H

N

-H2O

Reissert-ova sinteza

U klasičnoj Reissert-ovoj sintezi kiselost metil-grupe koja je u orto položaju naspram

nitro-grupe na benzenovom prstenu služi za kondenzaciju sa oksalatom ; nitro-grupa se

potom redukuje u amino-grupu.

CH3

CH3

(EtO2C)2

KOEt

EtOH, Et2O

76%

NO2

OK

CO2Et

H2, Pt

AcOH

65%

N

O

CO2Et

H2

H+

-H2O

N

CO2Et

H

Nadalje, nitrogen je već na oksidacionom nivou amina, ali nosi t-butoksi karbonilnu

grupu da pomogne litiaciju metil (alkil) grupe, reakcija se oksalatom kao klasične

sekvence i odstranjivanje N-susptituenta s kiseliom na kraju, ponovo vodi do indol-2-

estera. Sinteza 2-nesupstituiranih indola postiže se reakcijom N,C-dilitijumskih vrsta sa

dimetilformamidom.

PhS NH

CH3

Boc

s-BuLi

THF, -45 0C

(CO2Et)2

-78 0C

NH

O

CO2Et

PhS

Boc

CH2Cl2, rt

64%(3 koraka) N

H

CO2Et

PhS

U drugom slučaju, aromatični nitro-spojevi mogu nastati kondenzovanjem sa silil

enoleterima korištenjem tris(dimetilamino)difluoridom (TASF) ; nearomatski nitronat

kao intermedijer je oksidiran sa brominom, bez izoliranja, kako bi nastao 2-(orto-

nitroaril)keton, a odatle indol nakon redukcije nitro-grupe.

NO2

O

OTf

F

+

TASF, MeCN

-78 0C

potom Br2, -78 0C

NO2

F O

O

DIBALH

PhMe, -30 0C

H2, Pd/C

EtOH, EtOAc

98%N

F

H

OH

Leimgruber-Batcho-ova sinteza

Leimgruber-Batcho-ova sinteza je jedna od najčešće korištenih novih puteva koji takođe

ovisi o kiselosti metil grupa koje su u orto položaju u odnosu na nitro-grupu (ili α ili γ

pozicije na piridinu) koja omogućuje uvid u budući α-karbon indola kao enamina.

Kondenzacija sa vrućim dimetilformamid dimetil acetalom (DMFDMA) (nije potrebno

dodavanje baze) vodi ka enaminu, subsekventna redukcija nitro-grupe, uglavnom u

kiselim uslovima, direktno vodi ka hetero prstenu nespstituiranog indola.

Ako posmatramo mehanizam, koji je čudan na prvi pogled, vjeruje se da proces

podrazumijeva jonizaciju reagensa koji proizvodi metoksid (koji deprotonira metil-

grupu na aromatskom prstenu) i elektrofilne komponente, 𝑀𝑒𝑂𝐶𝐻 = 𝑁+𝑀𝑒2, koja se

kombinuje sa deprotoniziranim aromatskim prstenom. Za oba tris(piperidin-1-il)metan i

bis(dimetilamino)-t- butoksimetan je rečeno da funkcioniraju bolje nego komercijalno

dostupan DMFDMA. Raznolikost susptituenata na benzenu je podnošljiva, i pristup je

iskorišten za sinteze između ostalog, i za 4 i 7-indol-karboksilne estere.

CO2Et

NO2

CO3

-OMe

Me2N CHOMe+

DMFDMADMF, toplota

NO2

HOMe

NMe

-MeOH

NO2

H

NMe

aq. TiCl3

57%

N

HCO2Et

Leimgruber-Batcho-ov tip intermedijera amino-enamina se vjerovatno uključuje u

redukciju bazno kataliziranog produkta kondenzacijom orto-nitro aralediha sa

nitrometanom. Redukcija, tradicionalno se metal/kiselina kombinacijom, ali danas sa

reagenskima kao što su Pd/C sa amonijumformijatom i silika gelom, ili TICl3, daje

indole. Arilacetaldehid kao prekursor se može koristiti u Heck-ovoj (Hek) reakciji s

vinilden karbonatom.

NO2

O

H

OBn

CH3NO2

aq.KOH, EtOH

99%

NO2

H

NO2

Fe, AcOHEtOH

75%

OBn

N

OBnH

Reakcija kuplovanja služeći se orto-haloanilinima je često upotrebljavana, u ovim

slučajevima nije potreban redukcioni korak kroz karbonilnu jedinicu jer se često pripaja

u skrivenoj formi, kao što je 2-etoksivinilkarbonat, koji zahtijeva deprotoniranje.

OMe

I

NH

Boc

+ O

OMe

OMe

Pd(OAc)2, i-Pr2NEt

BnNEt3Cl, DMF, 80 0C

NH

OMe

O

OMe

OMe

Boc

CF3CO2H

CH3Cl2, 0 0C, rt

32%(2 koraka)

N

OMe

H

CO2Me

Iz orto-alkilarilamina

Ciklizacija orto-alkilarilamina se može postići na različite načine ; paladijum

kataliziranim kuplovanjem kojim se omogućuju alkilanilini kao početni materijal.

NHN

H

Metodologija paladijum kataliziranog kuplovanja sada dopušta lak pristup arenima sa

alkil supstituentom koji je u orto položaju u odnosu na azot, iz orto-jodo i

bromnitrobenzena, ili orto-jodo i brom-N-acil(ili N-sulfonil)arilamina, ili čak

kuplovanim acetilenima sa 2-jodoanilinom. Pretvaranje orto-alkilnitrobenzena i

arilamina u indole se postiže na različite načine.

Prethodna reakcija adicije alkoksida na trostruku vezu s ciljem nastajanja nitroacetala,

nakon čega redukcijom nitro-grupe i hidrolizom acetala dolazi do zatvaranja prstena.

Direktna ciklizacija orto-alkinilanilina se može jednostavno izvesti korištenjem

tetrabutilamonijum fluorida.

Kao alternativa, mogu se koristiti paladijumove ili bakarne soli, i u prethodnim

slučajevima organopaladijumov intermedijer može biti ili podvrgnut protonolizi, ili

oslobođen s posljedičnim umetanjem susptituenata na β-poziciju indola.

F3C NO2

Br HC CSiMe3

Pd(Ph3P)2Cl2Et3N

89%

SiMe3

KOHMeOHrefluks

87%

NO2

CH(OMe)2

F3C

H2, Pd/C

potom aq.HCl

EtOH, refluks

95%N

F3C

H

NH

n-Bu

MeSO2

PdCl2, CuCl2CO, MeOH

CaCO3

67%

N

n-Bu

PdCl

SO2Me

N

CO2Me

n-Bu

SO2Me

Također, mogu se koristiti i disupstituirani acetileni u paladijum kataliziranoj ciklizaciji

orto-haloanilida ; veća grupa (ili grupe koje sadrže hidroksil) završava se na C-2 atomu

indola.

I

NH2

MeC CSiMe, Pd(OAc)2 kat.

Ph3P, Na2CO3, Bu4NCl

DMF- 100 0C

98%

PdX

NH2N

PdX

SiMe3

Me

N

Me

SiMe

H

Iz orto-toluidida

Bazno kataliziranom ciklokondenzacijom orto-alkilanilida nastaje indol.

N

O

H

H

-H2O

N

Madelung-ova sinteza

U svom originalom obliku, ovaj sintetski put se odvija u veoma oštrim uslovima

(uglavnom natrijum amid ili kalijum t-butoksid na 250-350 °C) kako bi se izazvala

bazno katalizirana intramolekularna kondenzacija između neaktivne metil grupe na

aromatskom prstenu i acil amino supstituenta u orto položaju, bila je svjesno ograničena

u slučaju da ne postoje druge osjetljive grupe. S prednošću raznolike upotrebe

alkillitijuma kako baze, ove reakcije ciklokondenzacije se mogu izvesti u dosta blažim

uslovima.

N

O

CH3Cl

Ph

H

N

O

CH3Cl

Ph

H

N

O

CH2LiCl

Ph

Li

3 n-BuLi

-20 0C rt

94%

Modifikacije u kojima su vodici benzena zakiseljeni također omogućavaju korištenje

blažih uslova ; primjer je generacija fosfonijum ilida nakon koje slijedi intramolekulska

Vitig-ova reakcija, koja podrazumijeva karbonil amid ; u drugom slučaju se koristi

benzil silan. Upotreba amino-silana dozvoljava reakciju na oba atoma azota i benzenov

atom ugljika zauzima svoju poziciju u jednom potezu.

Br CH2Br

NO2

Ph3Ppotom Zn, AcOH, rtpotom Ph(CH2)3COCl

Br

NH

O

PPh3 Br

(CH2)3Ph

+ -

KOt-BuPhMe, toplota

88%

NH

Br

(CH2)3Ph

CH3

NH

SiMe3

2,2 n-BuLiheksan, toplota

CH2Li

NLi

SiMe3

OO

THF, -78 0C rt

61%

NH

(CH2)3OH

Na kraju, u ovoj kategoriji moraju biti uključene ciklizacije benzenovih aniona

izvedenih iz orto-izocijanotoluena ; shema prikazuje sintezu u najprostijem obliku.

Međutim, sinteza je veoma fleksibilna, na primjer, početni benzenov anion može biti

alkiliran sa halidima ili epoksidima, tako prije zatvaranja prstena nastaje 3-supstituirani

indol, i konačni N-litioindol može biti N-alkiliran dodatkom prikladnog elektrofila.

CH3

N

CH

NH

+

-

2LDA, diglim

-78 0C rt

100%

H H

Li

NH

H2O

Iz α-arilaminobarbonilnih spojeva

α-arilaminoketon je cikliziran elektrofilnim napadom na aromatski prsten.

N

O

H

-H2O

Bischler-ova sinteza

U izvornom obliku, Bišler-ova (Bischler) sinteza, kod koje se u teškim kiselinskim

uslovima tretiraju α-arilaminoketoni (nastali iz 2-haloketona i arilamina) koji se koriste

kao bi izazvali elektrofilnu ciklizaciju na aromatskom prstenu ; ovi uslovi često

rezultiraju smjesu produkata preuređivanjem. Danas je poznato da N-acilirani-α-

arilaminoketoni mogu biti ciklizirani u znatno više kontrolisanim uslovima, a u

poređenju sa prethodnim radom, ovakav pristup indolima može se čak koristiti za

stvaranje nesupstituiranog indolovog heteroprstena.

Me

Me

BrCH2CH(OEt)2

potom (CF3CO)2O

Et3N, 0 0C rt

85%

Me

N

CH(OEt)2

COCF3

(CF3CO)2OCF3CO2H, toplota

93%

N

Me

COCF3

N

O Me

COCF3

NH

Me

PPA, 120 0C

potom aq.KOH

64%

Iz orto-supstituiranih nitroarena

Bartoli-jeva sinteza

Br

NO2

3CH2 CHMgBr

THF, -40 0C

62%NH

Br

U neobičnom, ali ipak efikasnom i krajnje praktičnom jednostavnom procesu poznatom

kao Bartoli-jeva sinteza, orto-supstituirani nitrobenzeni se tretiraju sa tri mola

ekvivalenta vinilmagnezijum bromida i daju 7-supstituirane indole. Proces se najbolje odvija ako je supstituent na C-7 velik i važi mišljenje da inicijalni

napad vinil Grignard-ovim reagensom preko kisika iz nitro grupe sa subsekventnom

eliminacijom magnezijum enolata stvara nitrozo ekvivalent početnog spoja – izgleda da

je ovaj korak potpomognut neplanarnošću nitro-grupe i dolazi do stvaranja pritiska na

aromatski sistem od strane velikog orto-supstituenta. Drugi mol ekvivalenta vinil

Grignard-ovog reagensa se potom dodaje, ponovo na kisik stvarajući intermedijer koji

potom podliježe 3,3-sigmatropskom preuređivanju, mnogo toga se podrazumijeva u

Fišer-ovoj sekvenci, i na kraju dolazi do zatvaranja hetero prstena.

R

N

O

O MgBr

H2C CHOMgBr-

R

N

O

N

R

O

MgBr

H2C CHMgBr

NMgBr

O

H

R

N

H

R

OMgBr

H

H2C CHMgBr

(-C2H4)

H

R

OMgBr

H

MgBr

Iz enamina i p-kinona

Nenitzescu -ova sinteza

Neničesku-ova (Nenitzescu) je još jedan proces kod kojeg neki detalji vezani za

menahizam reakcije i dalje nisu pojašnjeni, ali koji se može koristiti za efikasne sinteze

izvjesnih 5-hidroksi indola.

O

O

H2N Me

CO2Me

+MeCN, rt

82%

NH

HO

Me

CO2Me

Iz orto-izocijano stirena

Fukujam-ina sinteza

Orto-izocijano stireni, koji su ranije pripremljeni dehidratacijom korespodentnog

formamida, podliježu unaprijeđenoj kalajnoj radikalnoj ciklizaciji pri čemu nastaju

nestabilni 2-stanil indoli, koji dalje mogu biti ili hidrolizirani kako bi omogućili

korespodentni 2-nesupstituirani indol, ili ili da se koriste bez izoliranja za kupolovanje

sa aril halidima korištenjem Pd(II)-katalize, kao što je predstavljeno na slici ispod.

N

CO2Me

CH

+

-

n-Bu3SnH, AIBN

MeCN, 100 0C

N Snn-Bu3

CO2Me

N

CO2Me

Snn-Bu3

NH

CO2Me

Snn-Bu3

NH

NH

CO2Me CO2Me

Ph

PhBr, Pd(PPh3)4

Et3N, 1000C

82%

H3O+

91%

Iz orto-hloroacetil arilamina

Sugasav-ina sinteza

Arilamini, bez zaštićenog atoma nitrogena, podliježu Friedel- Crafts-ovom aciliranju

regioselektivnog orto položaja u odnosu na nitrogen upotrebom nitrila i bor tri fluorida.

Stoga, upotrebom hloroacetonitrila nastaju (orto-hloroacetil)aril amini kod kojih dolazi

do zatvaranja indolovog prstena poslije redukcije ketona u alkohol.

Cl

NH2

ClCH2CNBCl3, AlCl3refluks

63%

Cl

NH2

CH2Cl

O

NaBH4dioksan, H2Orefluks

64%

NH

Cl