Sistema

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Dra. Mara de los A. Sagredo NDocente de Inmunologa

UPEA

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COMPETENCIA

Analizar las propiedades de loscomponentes del complementoy su participacin en larespuesta inmune, as como la

relacin de su deficiencia con laenfermedad, para elegir laspruebas de laboratorio tiles enla cuantificacin y evaluacin desu funcin
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CONTENIDO

Introduccin Componentes del Complemento

Vas de Activacin

Actividades biolgicas del complemento

Dao Tisular mediado por complemento El papel del complemento en la infeccin

Mecanismos de regulacin del complemento

Enfermedades causadas por deficiencias y activacin del C

Cuantificacin de las protenas del C y su valoracin de sufuncin

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RESUMEN

Realiza importantes actividades biolgicas en la respuesta inmune:accin quimiotctica, opsonizante y ltica

Participa en la eliminacin de complejos inmunes

Cuando existe deficiencia de sus componentes o de sus protenasreguladoras, se producen enfermedades

En el laboratorio contamos con pruebas que miden la concentracinde sus componentes y evalan su funcin

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INTRODUCCIN

Experimentos contradictorios:

Conejos se enferman de Antrax pero los perros no

Suero de conejos destruye bacilo de antrax pero el

suero de perros no

HISTORIA

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HISTORIA

En el siglo XIX Butchner y Pfeiffer reportan que elsuero de animales infectados con Vibrio choleraetenia la actividad de lisar al microorganismoinfectante, pero no el suero de animales sanos.

Jules Bordet (1895) descubri que la propiedad liticadel suero dependa de 2 factores un anticuerpollamado alexina, y el otro factor denominadocomplemento; adems demostr que era termolbil( no resiste al calentamiento de 56 en 30 min)

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HISTORIA

Ferrata (1907), comenz a caracterizar algunosde los componentes (C1 y C2)

Erlich, utiliz el trmino complemento paradesignar la actividad del suero que complementala capacidad antibacteriana de los anticuerpos

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DEFINICION

Es un grupo de protenas inactivas en circulacin cuya concentracinen el plasma es de 3gr/L y constituye el 15% de la fraccin deglobulina.

Se activa por tres vas: Clsica, alterna, va de la manosa lectina

Esta activacin resulta en la produccin de fragmentos quimiotcticos,la opsonizacin, la cual facilita la fagocitosis de microorganismos, obien la lisis que da lugar a la eliminacin del patgeno

Permite la eliminacin de complejos inmunes

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El complemento es un conjunto de msde 20 protenas plasmticas solubles (-globulinas) que forman un sistemaenzimtico en cascada.

Est siempre presentes de formainactiva. Se activan secuencialmenteante la presencia de complejos Ag-Ac odirectamente por Ag.

Al activarse un componente se escindeen dos fragmentos: Uno grande (b) yotro pequeo (a).

Estas protenas reciben el nombre decomplemento porque ayudan y

complementan los mecanismos derespuesta inmune.

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COMPONENTES DE COMPLEMENTO

Son glicopreotenas y se designan comocomponentes abreviados con la letra C y un nmero

C1 (C1q, C1r,C1s) 2 ltimos tienenactividad proteasa

Varias protenas son divididas durante laactivacin, y son designadas con sufijos:C3 : C3a y C3 b; C4,C2,C5

Finalmente participan C6, C7, C8 y C9

Clsica

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COMPONENTES DEL COMPLEMENTO

Muchos de ellos con proenzimas (zimgenos) o enzimasinactivas que requieren de la rotura proteoltica paraconvertirse en enzimas activas

Tambin se requiere de un sistema inhibidor que regule laactivacin, sin ste, el sistema estara activopermanentemente y se producira la muerte

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Factores B, , H y FAlterna

Protena de unin a manosa (MBP)

Serin proteasa asociada a manosa 1 y 2 ( MASP)Va de laslectinas

Formacin de un complejo de ataque a la membrana (MAC)

compuesto por C6, C7, C8 y C9, el cual construye un complejolipoflico en la membrana celular, formando poros y causando

lisisFINAL

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Componentes :

C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8, C9, Properdina, Factor

B, Factor D.

Inhibidores:

C1q esterasa, DAF, CR1 (CD35), MCP, Factor H, Factor I, CD59

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C3,C6,C9,C1,I

NH PC6,C8 C1

C1-C5,B,D,P,H

e IC3 - C9

SITIOS DE PRODUCCION DE LOS FACTORES DEL C

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Nomenclatura

Zimgeno :

Enzima que se activa al ser separada (descubrir el sitio activo)

Componentes a y b :

a = fragmento pequeoy b = fragmento grande (excepto C2)(Roitt / Abbas)

Subrayado :

Enzima activa (antes = unin de varios componentes)

Asterisco (*) : inestable

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Zimgeno

b a

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Inestable..Estable

b*

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VIAS DE ACTIVACION

De la lectinade unin a

manosa

Alterna

Clsica

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VIA CLASICA

Activada por complejos inmunes

Unin de Ig y Ag

Inmunoglobulinas :

IgG (2 molculas : IgG1,IgG2 3)

IgM

Ag

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C1q

C1r (2) C1s

(2)

Ag

Fc

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IgG4

IgEIgA

IgD

VIA CLASICA

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VIA CLASICA

Convertasa del C3

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VIA CLASICA

C3 a : Amplifica la respuesta inflamatoria

Incrementa la permeabilidad capilar

Contrae la musculatura lisa Induce la liberacin de histamina por parte de los mastocitos

ANAFILOTOXINA

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VIA CLASICA

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C4b2a3b

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VIA CLASICA

C4b2a3b activa a C5 formando C5a y C5b

C5a = ms potente anafilotoxina

C5b se estabiliza con C6 y C7 (unin a membrana)

C5b67 se unen a cadena beta de C8

Se activa a C9, que permite la formacin de una estructura tubular, capaz

de producir dao permanente en la membrana celular

MAC = Complejo de ataque a membrana

Canal transmembrana permeable a Na y H20

Explosin y muerte celular

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VIA CLASICA

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VIA ALTERNA O DE LA PROPERDINA

Tambin suele ocurrir en ausencia de Ag-Ac No participan los factores C1,C4,C2 El C3, los factores B,D,H,I y la properdina son los que ejecutan las

funciones de reconocimiento, iniciacin y amplificacin; estoculmina en la generacin de C3 y C5 convertasa

Activadores: Lipopolisacridos Levaduras Inulina Virus Bacterias

Hongos Protozoarios

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VIA ALTERNA O DE LA PROPERDINAVida cor ta

Se estabi l iza cuando

I nteracciona con P

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C3bBbP

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C3bBbPC3b

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VIA ALTERNA O DE LA PROPERDINA

Las convertasas de C3 y C5 son controladas por CR1,DAF, MCP, y por el factor H.

A nivel de la activacin de C3 convergen las vasclsicas y alternas

VIA DE LA LECTINA DE UNION A MANOSA

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VIA DE LA LECTINA DE UNION A MANOSA(MBL)

La lectina que se une a la manosa (MBL) se parece estructural yfuncionalmente al subcomponente C1q

MASP-1 y MASP-2 (Proteinasa de serina asociada a MBL), son similaresa C1r y C1s

MBL es un miembro de la familia de las lectinas calcio dependientes

(colectinas) y se enlazan a otros polisacridos neutros como manosa,N acteilglucosamina, N acetilmanosamina, fructuosa, maltosa yglucosa, a travs del dominio carboxiterminal.

VIA DE LA LECTINA DE UNION A MANOSA

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MBL se une a los CHO bacterianos (equivale a C1q)

Al unirse a los CHO activa a MASP y MASP2 (funcionan como

C1r y C1s)

MASP activa a C4 y C2

VIA DE LA LECTINA DE UNION A MANOSA(MBL)

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CHO-CHO-CHO-CHO

MBL

MASP1

MASP2

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C4b

MASP C4a

*

Anafilotoxina

Opsonina

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C4b

MASPC2a

C2b

Convertasade C3

Anafilotoxina

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C4b C2a

C3b

C3a

*

Anafilotoxina

Opsonina

Anafilotoxina

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C4b C2a C3b

C5b

C5a

Anafilotoxina

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C5b

C6 C7 C8

C9n

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C9

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ACTIVIDADES BIOLOGICAS DEL

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ACTIVIDADES BIOLOGICAS DELCOMPLEMENTO

Incremento de la permeabilidad vascular.- C3a y C5a, interactan con susreceptores presentes en las clulas cebadas y basfilos,induciendo desgranulacin y provocando que las sustanciasvasoactivas se liberen

Quimiotaxis.- C3a yC5a poseen actividad quimioatractantesobre neutrfilos,, basfilos, eosinfilos y monocitos a travsde la interaccin con sus receptores de membrana C3aR yC5aR. Esta unin estimula el movimiento de las clulas, ascomo el metabolismo osxidativo y la liberacin de enzimas

hidrolticas

Opsonizacin

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Opsonizacin

Facilita adherencia de losmicroorganismos a los leucocitos

Estimular exocitosis de grnulos

Ayudan a la transduccin de seales paraestimular la capacidad fagoctica.

C3b iC3b

CR1 CR3 CR4

Neutrfilos y Macrfagos

receptores

Via Clsica

C4b

Principales opsoninas

Mac-1

Li i C l l

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Lisis Celular

Bacterias Gram

Parsitos

Virus encapsulados

Eritrocitos

Clulas nucleadas

M A C

Eli i i d l j i

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Eliminacin de complejos inmunes

Los complejos Ag-Ac que circulan solubles en sangreson potencialmente peligrosos, ya que puedendepositarse en algn tejido causando la activacindel C. Estos complejos se unen a los eritrocitos a

travs del receptor CR1, y por otro lado, al factorC3b, de modo que cuando los GR atraviesan hgadoo bazo son fagocitados por los macrfagos a travsde sus receptores para C3b( Cr1, Cr2, CR3b) o Fc de

las Igs

Accin reguladora de la respuesta inmune

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Accin reguladora de la respuesta inmune

C3b son reguladores de la respuesta inmune Cuando estn unidos a la membrana, facilita la

cooperacin entre las clulas inmunes y actan en laestimulacin de LT y LB, debido a su capacidad de

promover la adhesin clula- clula. El macrfago cuenta con receptores del C, lo que

permite su unin con el Ag


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C3a yC5a

Aumento de la permeabilidad vascular

C3a yC5a

Quimiotaxis

C3b Opsonizacin

Lisis

celular

Eliminacin decomplejos inmunes

Accin reguladora, facilita la

cooperacin celular

MAC

C3b

C3b

DAO TISULAR MEDIADO POR C

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DAO TISULAR MEDIADO POR C

Inf. Agudas,Crnicas, EnfAutoinmune

Estimula la formacin de Ac

Ac

Ac ----- Activa C

Endotelio vascular

Glomrulos renales

Plexos coroideosArticulaciones

Dao tisular

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Mecanismo de regulacin del sistema del C

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Es regulado por diversos mecanismos y molculas,cuyo objeto es evitar la lisis de clulas autlogas. Baja concentracin y labilidad de muchos de los factores del C

Inhibidor de

la C1 esterasa(C1 INH)

Inhibe laformacin de C3b

convertasa

Edemaangioneurtico

hereditario

Inhibidor deC4

Factor C4BP,Factor I (FI)

Inhibidor deC3

Factor H (FH)Glomerulonefritismembranosa tipo

II


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Inhibe laformacindel MAC

Protena S(vitronectina),

CD59, Factor derestriccin HRF

Capacidaddel MAC de

lisar clulas

Protena Sp40,40

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El papel del complemento en la infeccin

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Puede realizar funciones de defensa contrainfecciones

Cubren a los microorganismos para que stos puedan seringeridos con mayor facilidad por los fagocitos

Mandan seales quimiotcticas para atraer a losfagocitos al los lugares de la infeccin

Lisis celular en la superficie de los microorganismos

Cuando existe deficiencia de la actividad de opsonizacin,

De la actividad ltica o de la va de activacin de la MBL,Se incrementa la susceptibilidad a las infecciones pigenas

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Deficiencia en la actividad de opsonizacin C3b, C3bi: Son opsoninas importantes en la defensa

contra bacterias ( Haemophilus Influenzae,Streptococcus pneumoniae

Deficiencia en la actividad ltica

La deficiencia del MAC predispone la infeccin porNeisseria Meningitidis. (Est relacionada con brotes

epidmicos de meningistis)


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Deficiencia de la MBL Existe un solo gen que codifica para la protena MBL

y se localiza en el cromosoma 10; se han descritoalgunos polimorfismos en la regin del promotor y

del mismo gen, as como tres mutaciones puntuales.Estas variaciones se asocian con defectos en laexpresin y por consecuencia en la activacin del C


Enfermedades causadas por deficiencia y

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activacin del C

La evidencia clnica y experimental seala que el C

juega un

papel importante en enfermedades por

inmunodeficiencia del C

Y en la patognesis de numerosas enfermedades

inflamatorias

DEFICIENCIAS HEREDITARIAS DE

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C C S S

COMPLEMENTO

DEFICIENCIA DE INHIBIDORES DEL

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COMPLEMENTO

ANGIOEDEMAHEREDITARIO

Deficiencia de C1 INH

Autosmica dominante

Tipo I y II Dx: cuadro clnico

Cuantificacin de C1inhibidor,C4 (disminuidos)

y C3 (normal)

DEFICIENCIA DE INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO

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GLOMERULONEFRITIS

MEMBRANOPROLIFERATIVA

Deficiencia o disfuncin del Factor H( tipoII)

Consumo exagerado de la va

alterna. Niveles bajos de CH50 y C3

DEFICIENCIA DE INHIBIDORES DEL COMPLEMENTO

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HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA NOCTURNA

Deficiencia del factor regulador CD59

Ej: consecuencia de la incapacidad de regular la formacin de MAC

Hemlisis intravascular, hemoglobinuria y tendencia a la trombosisvascular

Dx: lisis cida o anlisis por citometra de flujo (DAF y CD59)

Enfermedades causadas por activacin delC

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C

Se asocia a activacin del complemento, dondeparticipan mecanismos efectores de dao tisulardespus de una respuesta inflamatoria

SIRS

SDOMSindrome de isquemia porreperfusinAngioedemaSindrome de escape capilar

Rechazo agudo o hieragudo

Vasculitis, nefritisEnfermedades autoinmunesIncompatibilidad al biomaterial

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Cuantificacin de C3 y C4

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y

Inmunodifusin radial Tcnicas de nefelometra

Tcnicas inmunoenzimticas (ELISA) (cantidades,pero no funcin)

Funcin del complemento Va clsica CH50

Funcin del complemento Va alterna AH50

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