1

Sistema model

Camp de forces (MM)

ji ij

ji

ji ij

ij

ij

ij

ij

impropersdihedrals

N

n

n

anglesbonds

b

Dr

qq

rr

KnK

kbbkV

,,

612

2

0

1

2

0

2

0

4

cos1

Superficie d’energia potencial Simulació

Simulacions per ordinador

2

http://www.flickr.com/photos/softsimu/6577256849

Transition of the 9-mer mouse Neh2 peptide from an extended to

beta-turn conformation.

http://www.flickr.com/photos/softsimu/6570379553/in/photostream

The movie shows two transportans (cell-penetrating peptides)

interacting with a DPPC membrane.

Simulacions per ordinador

3

Química Computacional

Mecànica Molecular

Mecànica Quàntica

•L’energia potencial del sistema ve donada per una funció analítica anomenada camp de forces.

•No te en compte els electrons. Es considera cada àtom com una partícula.

•A cada àtom se li assigna com a mínim un radi i una carrega neta parcial.

•Els enllaços es tracten con si fossin molles amb constants de força i distancia d’equilibri

determinades. No es poden trencar enllaços.

•Altres interaccions no enllaçants com electrostàtiques o de van der waals s’inclouen típicament al

camp de forces mitjançant la Llei de Coulomb i potencials tipus Lennard-Jones, respectivament.

•Aplicable per sistemes de gran mida, i per tant ideal per tractar sistemes biològics

(proteïnes, fragments de DNA, membranes lipídiques, etc...)

Es basen en la resolució aproximada de l’equació de Schrödinger electrònica.

S’apliquen les lleis de la Física Clàssica (Lleis de Newton) per modelar els sistemes

moleculars.

Proporcionen la funcio d’ona electronica i l’energia potencial del sistema de l’estat fonamental electrònic i/o altres estats excitats.

4

Mecanica Molecular

Los métodos de Mecánica Molecular plantean una función

analítica basada en unos parámetros ajustables que, para

una configuración nuclear dada, devuelve la energía del

sistema.

Estos parámetros se ajustan para reproducir datos

experimentales o teóricos

La base fundamental del método es el concepto de la

transferabilidad en Química. Las moléculas suelen estar

formadas por unidades estructurales que son muy

similares de unas moléculas a otras. Por ejemplo, la

distancia C-H es mas o menos constante en todas las

moléculas, tomando valores de entre 1.06 – 1.10 Å. La

frecuencia de vibración del grupo carbonilo C=O es

siempre del orden de 1700 cm-1, etc...

En los métodos de Mecánica Molecular se definen

diferentes tipos de átomos. Un mismo átomo (por ejemplo

C) puede dar lugar a diferentes tipos, según su hibridación,

número de enlaces, etc..

5

Mecánica Molecular

La energía se expresa como suma de diversos términos que en esencia describen las diferentes distorsiones geométricas

que la molécula puede sufrir entre sus átomos enlazados así como las interacciones no enlazantes.

crosselVdWtorsbendstr EEEEEEE crosselVdWtorsbendstr EEEEEEE

Energía de Stretching:

Energía asociada a la distancia internuclear entre dos átomos A

y B. Suele ser descrita por un polinomio (orden 2: aprox.

Harmónica)

Otras aproximaciones: Potencial de Morse

2)(

1)(eqABAB RR

ABMorse eDRE

Energía de Bending:

Energía asociada a la modificación del ángulo entre tres

átomos enlazados A-B-C.

Suele ser descrita por un polinomio de orden 2: aprox.

harmónica

2)( eq

ABAB

AB

ABharm RRkRE

Dos parámetros por par de átomos

2)( eq

ABCABC

ABC

ABCharm kE

Dos parámetros por cada triada de átomos

Energía de Torsión:

Para un conjunto de 4 átomos enlazados

consecutivamente A-B-C-D, representa la

energía asociada a la rotación a través del

enlace B-C.

Angulo diedro: Angulo que forman los planos

definidos por los átomos A-B-C y B-C-D.

A

B C

D

)cos()( ABCD

n

ABCD

nABCDtors nVE

La función debe ser periódica, dependiendo

del tipo de enlace B-C

6

crosselVdWtorsbendstr EEEEEEE

Energía de van Der Waals:

Energía asociada a la repulsión o atracción entre átomos que no

están directamente enlazados, sin tener en cuenta la

contribución electrostática.

Incluye la Interacción favorable dipolo inducido-dipolo inducido y

las repulsiones estéricas. Modelo: Potencial de Lennard-Jones

60

120

2)(AB

AB

AB

ABAB

ABvdWR

R

R

RRE

Parte repulsiva Parte atractiva ABBRAe

000

BAAB RRR Distancia de van der Waals

Energía electrostática:

Energía asociada a la repulsión o atracción

electrostática entre átomos que no están directamente

enlazados.

Incluye la interacción ion-ion, ion-dipolo, dipolo-dipolo,

etc..

Modelo: Ley de Coulomb

AB

BAABel

R

QQRE

04

1)(

QA y QB : Cargas parciales de los átomos.

Parámetro ajustable

Mecánica Molecular

7

Mecánica Molecular

l

r

q i

q j

8

• Proteínas:

– Los más populares: AMBER-98, GROMOS98, CHARMM22, OPLS/AA

• Ácidos nucleicos:

– Más complejos de representar que las proteínas

– AMBER-94/98, CHARM29, BMS

– Proporcionan resultados ligeramente diferentes.

Mecánica Molecular

Campos de fuerza (force fields)

Limitaciones de la mecánica molecular

• Las propias del uso de un force-field clásico.

• No proporciona información dinámica sobre el sistema.

• No introduce efectos de temperatura.

• Es fácil converger el cálculo en mínimos locales en lugar de en el mínimo absoluto

Objetivos Dinámica Molecular

• Obtener visiones promediadas de un sistema

• Obtener muestreo de transiciones temporales.

• Estudiar cambios en un sistema inducido por perturbaciones externas

• Mejorar geometría de un sistema.

• Obtener la termodinámica de un sistema y sus interacciones.

• Ayudar en el refinado de estructuras a partir de restricciones X-Ray o NMR.

Hipótesis ergódica • El promedio temporal de una propiedad es

igual al promedio al promedio del colectivo (ensemble average)

• En Termodinamica Estadistica se elimina la variable temporal y se trabaja con replicas del colectivo. Configuracion dominante

• La Dinamica Molecular calcula la evolucion “real” del sistema, a traves de la cual se pueden calcular promedios temporales.

Dinamica Molecular clasica • Las posiciones atomicas y velocidades se obtienen

aplicando las leyes de Newton.

• Es determinista: la posicion de las particulas en un tiempo t+dt se obtiene a partir de las condiciones del sistema a tiempo t.

• Las ecuaciones de movimiento (continuas) se “integran”, calculando la posicion, velocidad y fuerzas sobre las particulas en pequeños intervalos de tiempo (time step ~10-15 sec) donde la fuerza es constante

Dinamica Molecular clasica • Se mueven las particulas a nus nuevas posiciones

y se recalculan las velocidades y fuerzas y asi sucesivamente.

• De esta manera se genera una trayectoria que describe como la posicion y las velocidades de las particulas evolucionan en el tiempo.

• Las simulaciones se ejecutan tipicamente para ps o ns y a partir de la trajectoria se obtienen promedios de las propiedades.

• Es clave hacer un buen muestreo (sampling) para obtener promedios realisticos.

Integracion • Expansion en serie de Taylor de las posiciones,

velocidades, aceleraciones de las particulas

...)(2

1)()()( 2 ttattvtrttr

...)(2

1)()()( 2 ttbttatvttv

...)()()( ttbtatta Trayectoria

t0

t0+t

t0+nt

tf

Integracion • Metodo de Verlet

...)(

2

1)()()( 2 ttattvtrttr

...)(

2

1)()()( 2 ttattvtrttr

2)()()(2)( ttattrtrttr

t

ttrttrtv

2

)()()(

r

E

mm

tFta

1)()(

• A partir de la aceleracion a tiempo t y las posiciones a tiempo t y t-dt se calcula la posicion a tiempo t+dt. La velocidad a tiempo t se puede calcular por diferencias finitas

Integracion • Metodo Leapfrog

tttvtrttr

2

1)(

ttattvttv )(2

1

2

1

ttvttvtv

2

1

2

1

2

1)(

r

E

mm

tFta

1)()(

• Inicialmente se calculan las velocidades a t + 1/2dt y despues se usan para calcular las posiciones a tiempo t+dt. La ventaja es que las velocidades se calculan explicitamente pero para valores de t diferentes. La velocidad a tiempo t se puede obtener por diferencias finitas

Constraints • El time step en la integracion se considera que debe ser

almenos un orden de magnitud inferior al movimiento mas rapido (vibraciones de enlaces, sobretodo con atomos de H).

• Es una limitacion importante, cuando ademas estas vibraciones pueden no tener una influencia importante en el comportamiento del sistema.

• Una solucion es la de restringir estos movimientos mediante la introduccion de constraints que fijen las distancias a las posiciones de equilibrio.

• Existen diversos algorismos (LINCS, SHAKE) para introducir los constraints, que pueden involucrar distancias de enlace, angulos de enlace o moleculas enteras.

Constraints

Sistema Tipo de movimento permitido

Time step(s) recomendado

Atomos Translacion 10-14

Moleculas Rigidas Translacion y rotacion 5 ·10-15

Enlaces rigidos Translacion, rotacion y torsion

2 · 10-15

Enlaces flexibles Translacion, rotacion torsion y vibracion

10-15 o menor

Algunas escalas temporales

• Vibraciones átomos 10-14 seg.

• Stretching global Ac. Nuc. 10-12 seg.

• Global twisting Ac. Nuc. 10-12 seg.

• Repuckering azucares. 10-10 seg.

• Movimiento relativos dominios. 10-9 seg.

• Bending global Ac. Nuc. 10-8 seg.

• Transiciones alostéricas. 10-3 seg.

• Desnaturalizaciones parciales. 10-0 seg.

Interacciones no enlazantes • El calculo de las contribuciones

electrostaticas y de Van der Waals es la parte mas costosa .

• En principio se calcula para cada par de atomos del sistema, pero se aplican aproximaciones para simplificar.

• Tipicamente se define una distancia de cutoff a partir de la cual se ignora la contribucion energetica.

• Existen metodos aproximados para evaluar las interacciones electros- taticas a larga distancia asumiendo un dielectrico continuo (reaction field)

Solvente • El solvente (tipicamente agua) tiene un papel fundamental la

estructura, comportamiento dinamico y propiedades termodinamicas de los sistemas biologicos y es esencial incluirlo en las simulaciones

• El prinicipal efecto del solvente es el de apantallar las interacciones electrostaticas, aunque moleculas explicitas de disolvente pueden jugar un papel importante (formacion de puentes de hidrogeno, transferencias protonicas, etc)

• Se puede incluir el efecto del solvente de forma implicita, incluyendo una constante dielectrica, que puede depender de la distancia.

• La inclusion de moleculas de solvente de forma explicita es preferible pero implica imponer condiciones de contorno para reducir el numero de moleculas de solvente necesarias y para que no escapen del sistema.

Periodic Boundary Conditions • PBCs permiten con un numero

limitado de partículas simular un sistema de tamaño “infinito”.

• El sistema (típicamente una caja cubica) se replica en las 3 direcciones del espacio. Las imágenes de la caja principal interacciones contribuyen al calculo de las interacciones.

• Es esencial definir la distancia de cutoff de manera que una particula no interaccione con su propia imagen.

El cutoff de la interacciones no enlazantes debe ser menor que la mitad de la longitud de la caja de simulación

• Cálculo libre N,E,V Microcanónico

• T constante N,T,V Canónico

• P constante N,P,H Isobárico-Isoentálpico

• T,P constantes N,P,T Isotérmico-Isobárico

Colectivos típicos en MD

La energia de un sistema aislado (N,V,E) se conserva en la naturaleza, pero no necesariamente en una simulacion! Hay varios factores que pueden afectar a la conservacion de la energia: usar un time step demasiado largo, distancia de cutoff demasiado corta, o errores numericos propios de los algoritmos de integracion. Una buena medida de la estabilidad de la simulacion es la conservacion de la energia total en el tiempo.

Precondiciones del cálculo

• Coordenadas iniciales de soluto (y solvente)

• Dimensiones de la caja periódica y definicion del force field

• Definición de los constraints aplicados al sistema.

• Definición de las condiciones de simulación (colectivo)

Condiciones iniciales MD

Coordenadas: Experimentales, Modelado, Optimización,...

Velocidades: Al azar, pero que en conjunto cumplan:

2

13

1i

N

i

i

B

vmNk

T

Será necesario equilibrar el sistema …

Algoritmo general de Dinámica Molecular

Escalado de las velocidades (simulaciones a T constante)

)2/()2/()2/( ttvttttv iii

La ecuación térmica de estado define la Temperatura:

2

13

1i

N

i

i

B

vmNk

T

Temperatura constante

Existen diferentes algoritmos, el de Berendsen es el más popular. Formalmente se acopla el sistema a un baño que aporta o elimina calor del sistema.

La T del sistema decae exponencialmente a T0. Si tT es grande el acoplamiento es debil y la T fluctua respecto a T0. Si tT = t la T se ajusta automaticamente a T0. Tipicamente tT /t 400.

)1)2/(/(2

1)2/(

ttTTt

tt o

Tt

tT tiempo de relajación, T0 es la temperatura de referencia Parametros de la simulacion

Se puede tomar un valor de igual para todos los átomos o por grupos de atomos (proteina, solvente, contraiones, etc)

Escalado de posiciones y de la caja (simulaciones a P constante)

)()()( ttrttttr iii

)()()( ttVttttV boxbox

En general se usa el mismo escalado para todos los átomos

El escalado puede ser isotrópico x=y=z o anisotrópico

Un sistema mantiene la presión constante cambiando su volumen

El volumen de la caja se escala con un factor , que equivale a un escalado -1/3 de las posiciones atomicas

Escalado de posiciones y de la caja (simulaciones a P constante)

Existen diferentes algoritmos el de Berendsen, análogo al de la T, es el más popular

tP tiempo de relajación, P0 es la presion de referencia Parametros de la simulacion

2/1

))((1

ttPP

to

Pt

donde Vbox es el volumen de la caja periódica y (t) el virial

)(3

)()2/(2)(

tV

tttEtP

box

TOT

kin

Cálculo de las nuevas velocidades “unconstrained”

ttam

ttvttv i

i

ii )(1

)2/()2/(

Si es preciso se aplica LINCS o SHAKE

tttvtrttr ii

unconst

i )2/()()(

))(()( ttrLINCSttr unconst

ii

Cálculo de las nuevas posiciones

Determinar velocidades “constrained”

t

trttrttv ii

i

)()()2/(

Incrementar etapa de integración

,...y repetir todo el proceso hasta que n= número de pasos

ttt nn 1

33

Análisis de la trayectoria

Codigo DSSP