Upload
lamdiep
View
220
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Sistemik Lupus Eritematozus Tedavi-2010
PROF. DR. SEDAT KĠRAZHACETTEPE TIP FAKÜLTESĠ
ĠÇ HASTALIKLARI ABDROMATOLOJĠ BĠLĠM DALI
SLE & Epidemiyoloji
40-200/100.000
Pik insidans 15-45 yaĢ
Kadın/Erkek: 9/1
Çocuk ve yaĢlıda K/E: 2/1
Survival 15 yıl > %80
MORTALĠTE: Ġki dönemde
APC
T Hc T Hc
B Hc
APCCilt Hc
UV
External ag İlaçlar
Hedef
Cinsiyet
Self ag
Defektif İK klerensi
moİnfeksiyon
AB ĠK
SLE & ETĠYOPATOGENEZ
ĠKAb
Gen-1Fc r
Gen-3C1q null
Gen-41q21-23
Gen-5TNFa
Gen-6MHC
Gen-7
Gen-2TLR5
ACR 1982 SLE TANI KRĠTERLERĠ (1997)
1. Malar rash2. Diskoid rash3. Fotosensitivite4. Oral ülser5. Artrit (noneroziv)6. Serozit
1. Plörit2. perikardit
7. Renal hastalık1. 0.5 g/gün proteinüri2. hücresel silendirler
8. Nörolojik hastalık1. konvülziyon2. psikoz
9. Hematolojik hastalık1. hemolitik anemi2. lökopeni (4000/mm3)3. lenfopeni (1500/mm3)4. trombositopeni
(100000/mm3)
10.Ġmmünolojik hastalık1. anti dsDNA2. Anti Sm3. ACA/LAK veya yalancı
pozitif VDRL
11.ANA pozitifliği
4 kriter gerekli
Tanıda ACR kriterleri Çoğu hastada 4 kriter tam değil
%10 SLE tanısı Fibromyalji %25 ANA + %10-20 UCTD;
%10-15 5 yılda SLE Ġnkomplet SLE: 2-3 bulgu var ve SLE geliĢimi
olmayabiliyor
SLE geliĢimi için; Alopesi, genç yaĢ, serozit, DLE, pozitif Coombs, sm ve dsDNA pozitifliği
Klinik: Aktivite ve hasar gelişimi
Melisa R Arbucle N Engl Med 2003
SLE Tanı Öncesi Otoantikor Pozitifliği
130 SLE hastasında
ANA %78; anti-ds DNA%55
anti-Ro %47
anti-La %34
anti-Sm %32
anti-RNP %26
antifosfolipid %18
ANA, antifosfolipid antikorlar, antiRo, AntiLa ortalama 3,4 yıl önce
antidsDNA ortalama 2.2 yıl önce
antiSm, anti RNP ortalama 1.2 yıl tanıdan önce hasta serumlarında pozitif saptanmıĢ.
SLE KLİNİK ÖZELLİKLER (1000 hasta)Bulgular Başlangıçta Hastalık
süresince
Konstitüsyonel %36 %52
Artrit %69 %84
Cilt %40 %58
Mukoza %11 %24
Plevra %17 %36
Akciğer %3 %7
Raynaud fenomeni %18 %34
Tromboflebit %4 %14
Renal %16 %39
Santral Sinir Sistemi %12 %27
Lenfadenopati %7 %12
Miyozit %4 %9Cervera R Medicine 1993
1- Hastanın Değerlendirilmesi
aktivite, hasar, QoL, komorbidite, ilaç toksisitesi
2- Kardiovasküler risk
3- Diğer komorbid durumlarOsteoporoz
Kanser
4- Ġnfeksiyon riskiTarama HIV, HBV, HCV, CMV, tbc
AĢılama (pnömokok, influenza)
Takip (nötropeni, lenfopeni, IgG)
5- Değerlendirme sıklığı:6-12 ay
6- LaboratuvarOtoantikorlar, diğer testler
7-Mukokutanöz tutulumSLE iliĢkili
Ġlaç ĠliĢkili
Diğer
Cutaneous Lupus Disease Area and Severity index (CLASI)
- Aktivite
- Hasar
8- Renal
9- Nöropsikiyatrik tutulum
10- GözKatarakt, glokom
Ġlaç toksisitesi
ÖNERĠ 10:
Göz Tutulumu (ilaç toksisitesi)
Risk faktörleri YaĢ> 60
Maküler dejenerasyon varlığı
Retinal distrofi varlığı
Obesite
KC hastalığı ve/veya renal yetmezlik
>5 yıl tedavi
>6.5 mg/kg hidroksi klorokin veya > 4mg/kg klorokin
Risk faktörü(+) yıllık takip, (-) bazal ve 5 yıl sonrası (kırma kusuru/göz dibi/görme alanı değerlendirilmesi)
SLE’de ölümlerin %25’inden sorumlu Hastalık aktivitesi Ġmmün disfonksiyon Ġmmünsüpresifler Dirençli mikroorganizma ile karĢılaĢma sıklığı
fazla
Steroid 10 mg/gün artıĢ; risk 11 kat ↑ HQA kullanımı koruyucu (immün
modülatör)
Antimalarial ilaçlar
Ġnfeksiyon sıklığını azaltır
Tromboembolik olay sıklığını azaltır
Alevlenmeyi azaltır
Hastalık Ģiddetini azaltır
Kalıcı hasar geliĢimini azaltır
NNT:4Tüm SLE hastalarında, hastalık Ģiddetinden
bağımsız olarak verilmelidir. Gebelikte de devamı önerilir
Immun Kompleks
Aktive Thc
Makrofaj
Antifosfolipid ab
Anti-DNA
Kortikosteroid
Damar hasarı Ateroskleroz
Hipertansiyon
Hiperlipidemi Diabet
Obezite Homosistein
Sigara
SLE & Prematüre Ateroskleroz
Prematüre KAH lupuslu hastalarda mortalite
ve morbiditenin majör nedeni
TWO-stage model
SLE ateroskleroz için bağımsız risk faktörüdür
35-44 yaş arası lupuslu kadınlarda MI 50X
Agresif tedavi riski azaltıyor Best Pract&Res Clin Rheum;19(5), 2005NEJM, 2008
Elliott RJ, Manzi Z.Best Practice & Research Clinical Rheumatology 23 (2009) 481–494
SLE Kardiovasküler Riskler / YaklaĢım-TedaviRisk Faktörü Yöntem/Hedef Tedavi
SLE Hastalık Aktivitesi Hasta değerlendirme Steroid dozu minimumDiğer tedavi opsiyonları
SLE aPL antikor/LA(+) Otoantikor taraması HQA, aspirin
Renal hastalık Cre/albumin normal olmasıProteinüri<300 mg/gün
KB kontrolü(ACE/ARB)
Obesite BMI<25 kg/m2
bel çevresi E<94 cm, K<80cm Steroid dozu minimumDiyet/egzersiz
Dislipidemi LDL<100 mg/dlTG<150 mg/dlKAH/DM/periferik damar hstLDL<70 mg/dl
Diyet/Egzersiz,StatinlerHQA, aspirinKardiolojik değerlendirme
Hipertansiyon KB<130/80 mmHg Steroid dozu minimumKB kontrolü, aspirinDiyet/egzersiz
Diabetes mellitus AKS<126 mg/dlHgbA1c<%7
Diyet/egzersiz, metformin(?)HQA, aspirinEndokrinolojik değerlendirme
Sigara/Homositein Sigaranın bırakılması/Homosistein düzeyi(?)
Sigara bırakma programlarıFolik asit(?)
Romatoloji otoantikorlar
KollajenDoku hastalığı?
RomatoidArtrit
Vaskülit
ANA
KDHANA (-) SLE
RF
RA AntiCCP
RA
c-p ANCA
Vaskülit
+ + +
+
- -
Otoantikorlar
TANI amaçlı kullanılabilir.
GeliĢebilecek klinik belirtileri TAHMİNamacıyla kullanılabilir.
Hastaların alevlenme ve remisyon gibi kliniklerini TAKİP amacıyla kullanılabilir.
Klinik olarak sistemik otoimmün romatizmal hastalık düĢünülmeyen hastalarda otoantikorların tarama testi olarak kullanılmaları sık yapılan bir hatadır!!!
ANA
ANA pozitifliğinin hangi titrede pozitif olduğu ve boyanma paterni mutlaka belirtilmelidir.
>1/320 kuvvetle bir KDH düĢündürür.
DüĢük titrelerdeki pozitiflik hastanın kliniği ile birlikte değerlendirilmelidir.
Çocuklarda 1/80 pozitiflik anlamlıdır.
Homojen Benekli
Periferal Nukleolar
ds,ssDNA,histon,nukleozom, KuSLE, DIL
SS-A, SS-B, Sm, Scl-70SS, SLE, DM, Scl
RNAP, PM-SclPSS, SLE
ds DNASLE
ANA Boyanma Paternleri
FANA ile ANA(+)
ELISA ile spesifik Antikor(Anti DNA-ENA)
ELISA ile yalancı (+) sonuç sıkTicari kit (+)
SLE Patojenik Otoantikorlar
Antikor AntidsDNA Nükleozom Ro La Sm FL NMDA res Actin C1q Ribozomal P
Prevalans%70-8060-9030-4015-2010-3020-3033-50
2040-5015-25
KlinikBb, deriBb, deriDeri, Bb, Neonatal, KKBFetal kalp problemleriBbTromboz, Gb kaybıSSSBbBbSSS
Rahman A. NEJM 2008
Etkili tedavi
Ölçülü tedavi
SLE TEDAVĠ
SLE & Tedavi BaĢlangıç tedavisi
– Remisyon indüksiyon– Ġdame
Relaps tedavisi Dirençli lupus tedavisi Gebelik + lupus
tedavisi EĢlik eden hastalıklar Uzun dönem tedavi
– Ateroskleroz– KAH risk faktörleri
SLE
Geç DönemSLE
LatentSLE
AFS
DIL
SLE’de tedavi hastaya özeldir:tutulum,aktivite
Q/HQ ± orta-düşük doz steroid ± NSAİİ ± topikal tedavi
SLE-NONMAJÖR ORGAN TUTULUMU AteĢ, halsizlik, yorgunluk
Artrit/artralji, myalji
Rash
Serozit
Non-hemolitik anemi
Lökopeni
SSS-Algılama bozukluğu
Agresif tedavi gerekir (KS+immünsupresif)
SLE - MAJÖR ORGAN TUTULUMU
Renal tutulum Nörolojik tutulum Myokardial tutulum Akciğer parankim tutulumu Karaciğer tutulumu Retinal vaskülit Otoimmün hemolitik anemi Otoimmün trombositopeni veya TTP Mezenterik vaskülit
Proliferatif LN & Tx
ĠS tedavi Kime:Hepsine
Hangi Ġlaç?
Doz?
Süre?
Nasıl?
AMAÇ: REMĠSYONU SAĞLAMAK VE REMĠSYONU DEVAM ETTĠRMEK
Nonrenal bulguların tedavisinde randomize kontrollü çalıĢma yok OH-Klorokin
Mtx
Azatiopürin
Testesteron patch
Leflunomid
MMF
Rituximab
ALMS çalıĢması N:370, Evre III-IV-V LN, MMF vs CYC
24 h çalıĢma,
Nonrenal bulgular için; BILAG, SELENA, SLEDAI, C3-dsDNA
Ġki grup tedavide etkin
Yan etki MMF’de daha az
SLE /Cilt Lezyonları/Tedavi
GüneĢten korunma – Sigaranın bırakılması Steroidler (DüĢük-orta
doz/Topikal/Ġntralezyonel) Antimalaryal ilaçlar
Hidroksiklorokin (200-400 mgr/gün) Klorokin (100-250 mgr/gün) Quinacrine (100 mgr/gün)
Dapsone (25-100 mgr/gün) Talidomide (400 mgr/gün) IVIG, immünsüpresif ajanlar, retinoidler
SLE tedavisi
Artrit/Serozit Hafif vakalarda NSAID
Daha yaygın vakalarda orta doz prednison (30-40mg/gün azaltarak)
OH-klorokin
Metotreksat (7.5-25 mg/hf)
L/P: Ġnfeksiyonu ekarte et!!!Bulgular: Lenfositik pleoitoz (eosinofiller)
glukoz, laktat düzeyi genellikle normalOligpklonal band(+), Ig G indeksi ↑CSF IgG,IgM>IgA ↑Sitokin, otoantikorlar???
CSF nörofilament triplet protein Tanı-tedavi takibiCFS glial fibrilar asidik protein yararlı olabilir???
GÖRÜNTÜLEME: BT / MRPET, SPECT, MR Anjiografi, Diffüzyon MR, MR Spektroskopi
OTOANTĠKORLAR: ACA IgG/M, lupus antikoagülan,anti-β2 glikoprotein-1
Anti-ribozomal P Ak, anti nöronal Ak, anti NR2 glutamat reseptör Ak ???
Öykü - Fizikmuayene
Agreve Edici Faktörleri Düzenle•Hipertansiyon•Elektrolitler•İnfeksiyonlar
Semptomatik Tedavi
•Antikonvülzan•Antidepresan•Antipsikotik
İmmünsüpresyon•Steroid•Siklofosfamid•Azathiopirin•MMF
Antikoagülasyon•Heparin•Kumadin
Anti CD20 antikor, IVIG,Plazma değişimi ???
Kognitif fonksiyon bozukluğuHastalık aktivitesini kontrol etAile terapisi, iş terapisi
SLE & Tromboembolizm Tx
LAC/AFA SLE’de %35-50 sıklıkta +
LAC/AFA + ise düĢük doz ASA
Yeni geliĢen tromboz/emboli vakalarında heparin (klasik/DMA)
Arteryel ve/veya venöz tromboembolili vakalarda LAC/AFA pozitifliği varsa ileri tromboemboli geliĢme riski altındadırlar. Warfarin ile INR 3,5-4 civarında tutulmalıdır.
29 membranöz LN hasta: %34 püre, %66 mikst
MMF 2x1000mg ay--- 3x1000 mg KS, ACE inh, ARB devam HC 400 mg/gün 11 hasta 12 ayda %38 CR
HC %64 vs non HC %22 (p:0.03)
LUMINA çalıĢması; n:580
>16y, 5y< hastalık süresi
%6.7 hastada ort 5.9 3.7 yılda hasar
DLE, dijital ülser, fotosensitivite, RF hasar geliĢim süresi kısa
QH, texan-hispanik hasar geliĢim süresi uzun
Ciddi, tedavi yanıtsız hastalarda Ġnfeksiyon nedeni ile ĠS Tx verilemeyen aktif
hastalarda 2g/kg x 5 gün/ay
Süre, doz ?
ĠC azaltır, C3 arttırır, KS ihtiyacını azaltır Bb tutulumunda: 18 ayda Endoksan ile benzer etkinlik
Boletis JN et al. Lancet 1999
Endikasyon, süre, doz? Anti-idiotip spesifik IVIG yeri?
SLE / Gebelik
SLE hastaları genellikle fertilitelerini korur Ġlaçlar (Siklofosfamid) KBY (Cre>2.5 mgr/dl)/ Ağır hastalık
Gebelik - Maternal risk Hastalık alevlenmesi (renal/ hematolojik) Hipertansiyon Preeklampsi / Eklampsi
Gebelik – Fetal risk Abortus Prematür eylem Ġntraüterin geliĢme geriliği Ġntraüterin / Neonatal ölüm Neonatal lupus / Konjenital kalp bloğu ( Anti ssA/ssB
antikorlar)
Mecacci F Semin Perinatol 2007
SLE / Gebelik
SLE Hastalarında Gebeliğe ĠliĢkin Risklerin Arttığı Durumlar Aktif Hastalık Yetersiz kardiopulmoner rezerv Kreatinin >1,4 mgr/dl Proteinüri > 3gr/gün Kontrolsüz hipertansiyon Anti fosfolipid antikorları / tromboembolizm
öyküsü
Julkunen H Scand J Urol Nephrol 2001
SLE / Kontrasepsiyon
Oral kontraseptif kullanımı ?? DüĢük doz östrojen içeren preparatlar kullanılabilir
Yanlızca progesteron içeren preparatlar kullanılabilir
Tromboz öyküsü, APS, kontrolsüz HT, aktif hastalık kullanımları kontraendike
Rahim içi araç → Ġnfeksiyon riski↑
Bariyer yöntemleri tercih edilebilir
Transplantasyon sonrası en az 1 yıl gebe kalınmamalıdır
Julkunen H Scand J Urol Nephrol 2001
Alfred Steinberg:
“ĠV siklofosfamid tedavisine gelince, birkaç jenerasyon
sonra lupus nefritinin daha iyi bir tedavisi olacak ve
“NIH protokolu” dinazorlar gibi yok olacak ve
unutulacak”
Arthritis Rheum 1992, 35:605.
Rituximab (anti CD20) 188 hastanın 171(%91)’inde cevap alınmıĢ
EXPLORER (ciddi SLE) – Fark yok
LUNAR (nefrit) – Fark yok
LJP394 – BaĢarısız çalıĢma sonlandı
Anti CD40L –tromboza neden oluyor
Belimumab (anti BLys)) Faz III/serolojik aktif hastalarda baĢarılı
Epratuzumab(anti CD22) /abatacept (CTLA-4 agonisti ) baĢarılı
TEġEKKÜRLER