Úskalia manažmentu pacienta s generalizovanou malignitou typu B-NHL/B-ALLE. Bubanská1, P. Mesár1, O. Petrík2, M. Dluholucký3

1Klinika pediatrickej onkológie a hematológie SZU v DFNsP Banská Bystrica, 2 2. Klinika pediatrickej anesteziológie a intenzívnejmedicíny SZU v DFNsP Banská Bystrica, 3 2. Detská klinika SZU v DFNsP Banská Bystrica

ÚvodMalignity zo zrelých B-lymfoidných buniek (Burkittov lymfóm, difúzny veľkobun-kový B-lymfóm a zrelá B-ALL) patria medzi ochorenia s veľmi vysokou prolife-račnou aktivitou. Ochorenie sa diagnostikuje prevažne v pokročilom 3. alebo 4.klinickom štádiu ochorenia (staging pre detské NHL podľa Murphyovej). Veľkánádorová masa v čase diagnózy prináša okrem rýchlo progredujúceho zlého kli-nického stavu pacienta aj rad metabolických komplikácií známych ako syndrómakútnej lýzy tumoru (ATLS- acute tumor lysis syndrome).Z biológie zrelých B-lymfoidných malignít detského veku vyplýva aj terapeutickástratégia. Všetky tieto malignity sa liečia pomerne krátkou, ale veľmi intenzívnouvysokodávkovanou chemoterapiou. Počet cyklov a ich intenzita je určená kli-nickými a laboratórnymi charakteristikami v čase diagnózy. Pacienti sú zaradenído rizikových terapeutických skupín na základe klinického štádia ochorenia, rese-kovateľnosti nádoru a veľkosti nádorovej masy vyjadrenou hodnotou laktátdehy-drogenázy (LD).

Kazuistika: 14 ročný chlapec s pokročilou zrelou B-ALL s početnými nepriaz-nivými prognostickými charakteristikami v čase diagnózy

AnamnézaOA: dieťa z 1. tehot., perinatálna anamnéza v norme, celkovo nízka chorobnosť. 4 roky sledovaný v alergologickej ambulancii – alergická nádcha, dlhodobo užívaCetirizín.RA: bez pozoruhodností, súrodencov nemáTO: posledný týždeň v auguste 2010 prejavy bolestivej stomatitídy. Vyšetrený u stomatológa, po lokálnej liečbe stav zlepšený. Od 2.9.2010 malátnosť, nechuten-stvo, bolesti hlavy, obstipácia, celkový „pocit plnosti“. 7.9.2010 po opakovanomnočnom zvracaní vyšetrený u obvodného pediatra, následne po vyšetrení KO: Le 156,89x109/l bol odoslaný na KPOH DFNsP Banská Bystrica.

Objektívny nález pri prijatíSlabý, poloha v ľahu, pri pokuse o vzpriamenie vertigo, známky dehydratácie,bledý, na koži početné petechie. Tachypnoe, dýchanie bilaterálne oslabené, tachy-kardia. Na krku zmnožené lymfatické uzliny submandibulárne a pozdĺž kývačovveľkosti 1-1,5 cm. Brucho vyklenuté, palpačne tuhé, organomegália - pečeň+ 6 cm, slezina + 7 cm pod rebrový oblúk.

USG vyšetrenieHrudník: perikardiálny aj rozsiahly pleurálny výpotok bilaterálne – nadbránične5-7 cm, siaha až do axíl, hrúbka do 1-2 cm.Brucho: Pečeň + 5 cm pod rebrovým oblúkom, nehomogénnej štruktúry, difúznemnohopočetné hypoechogénne infiltráty do 5-10 mm, slezina homogénnej štruk-túry, veľkosť 158 mm. Obličky normálnej veľkosti aj štruktúry. Črevá: peristaltikaprimeraná, črevná stena zhrubnutá, edematózna, stratifikácia vymiznutá, nacolon zle diferencovaná haustrácia. V celej brušnej dutine medzi kľučkami číra tekutina, v malej panve veľké množstvo tekutiny 80 x 100 mm. Mezenteriálne LUnediferencované.Záver: Perikardiálny výpotok, rozsiahly pleurálny výpotok bilaterálne, ascites,hepatosplenomegália, zhrubnutá stena čreva.

Laboratórne vyšetreniaBiochemické parametre: (vybrané)

Kostná dreňMorfológia: 70% infiltrácia v celkovo hypercelulárnej dreni blastami L3 morfoló-gie (obr.1)

Obr. 1 Morfológia kostnej drene

Flowcytometrické vyšetrenie: Blasty exprimujú vo vysokom percente znaky HLA-DR, CD38, CD24, CD19, CD20, CD45, CD79b, cyCD79a, cyIgM, sIgM, ľahké lambdareťazce. Negatívne sú znaky CD10, TdT. Záver: Imunologický fenotyp blastov zod-povedá diagnóze zrelá B-ALL s koexpresiou znaku CD38.

Genetické vyšetrenie:Cytogenetika: patologický klonový vývin charakterizovaný počtom chromozómov43-48, so štruktúrovými aberáciami – translokáciou t(8,14), deléciou dlhého

ramienka chromozómu 1 a 7, adíciou dlhého ramienka chromozómu 10 a 13, prí-tomnosťou bližšie nešpecifikovaných markerov m1, m2 a numerickou aberáciou –monozómiou chromozómu 7.Metóda molekulovej cytogenetiky FISH: prestavba IgH pozit. 40,5 %, prestavbaMYC pozit. 43 %, t(8,14) pozit.... 26 %, komplexná t(8,14) pozit.... 5 %, t(8,14)s delIgH na der.8 pozit... 8 %, +7 pozit 22 %, 3xq tel pozit. 32 %.Metódou molekulovo- genetickej DNA/RNA analýzy boli vylúčené translokácie z ALL panela (bcr/abl p210, bcr/abl p190, mll/af4, e2a/pbx1, tel/aml1, sil/tal1)Záver: Výsledok genetického vyšetrenia potvrdil klinický predpoklad ochorenia B-ALL s komplexnými zmenami karyotypu, ktoré bývajú asociované s nepriazni-vou prognózou ochorenia) (obr. 2, 3)

Obr. 2,3 Kostná dreň – cytogenetika

Cytológia z ascitu: Záplava atypických lymfoidných elementov

Priebeh na Klinike pediatrickej anestézie a intenzívnejmedicínyVzhľadom na zlý klinický stav, potrebu invazívnych vstupov a očakávané riziko zá-važných komplikácií bol pacient hospitalizovaný v úvode na KPAIM.Manažment pacienta vyžadoval hneď od začiatku komplexný prístup hematológa-onkológa, intenzivistu a nefrológa. (tab. 1)

Graf 1 DiurézaGraf 2 Hladiny kyseliny močovej, kreatinínu, urey a LD

Tab. 1 Terapeutické výkony na KPAIM

• v deň prijatia boli realizované punkcie rozsiahlych výpotokov s ponechaním ichkontinuálnej drenáže prvé 4 dni hospitalizácie, ešte s jedným odsatím fluidot-horaxu z ľavej strany 11. deň. Celkové množstvo výpotkov evakuovaných z hrud-níka: vpravo 1 902 ml, vľavo 2 975 ml, z brušnej dutiny 4005 ml (t.j. spolu 8882ml). Množstvo tekutiny v perikarde nevyžadovalo jej odstránenie.

• po zistení výrazne zvýšenej hladiny kyseliny močovej bola už 1. deňhospitalizácie podaná rekombinantná urátoxidáza (rasburikáza- Fasturtec) s prudkým poklesom jej hladiny do 24 hodín (1252...355...30 umol/l)

• zvýšené hladiny kreatinínu, urey a kyseliny močovej, ako aj nižšia diuréza,signalizovali nástup akútnej renálnej insuficiencie, ktorej pôvod bol zrejme v kombinácii viacerých faktorov: dehydratácia, hypovolémia, hyperurikémia,tlak nádorovej masy a ascitickej tekutiny na obličky aj odvodné močové cesty.Podľa vstupného USG vyšetrenia obličky neboli infiltrované pri základnomochorení, ale už 2.deň hospitalizácie dochádzalo pri nástupe urátovejnefropatie k ich závažným štrukturálnym zmenám a poruche prietokov,postupne klesala spontánna diuréza.

• záchrana pacienta znamenala urgentné podanie onkologickej terapie naredukciu nádorovej masy, s tým súčasne potrebu hyperhydratácie pri užaktuálne nastupujúcej akútnej renálnej insuficiencii

• za účelom kontinuálneho riešenia objemov tekutín a odstraňovania produktovlýzy nádorových buniek bola zvolená ako eliminačná metóda kontinuálna veno-venózna hemofiltrácia (CVVH) celkovo 13 dní do obnovenia dostatočnejspontánnej diurézy a kontroly metabolických pomerov (9.9.- 21.9.2010). Počasakútnej lýzy nádorových buniek sa pri použití CVVH nevyskytli závažnejšieminerálové poruchy (efektívna kontrola objemu tekutín, K, Ca, P aj kyselinymočovej).

• predfáza (kortikoidy + nízka dávka cyklofosfamidu) bola podávaná 9.9.-13.9.2010– sledovaná prudkým poklesom počtu leukocytov v priebehu 5 dní, výraznýmústupom blastickej infiltrácie v kostnej dreni (zo 70 % v hypercelulárnej.... na10 % už v hypocelulárnej), zmenšením organomegálie a obmedzením tvorbyvýpotkov

(Protokol B-NHL BFM 04, R4 riziková skupina)(obr.4)• pretrvávanie výpotkov pred podaním 1. bloku

chemoterapie (AA24) znamenalokontraindikáciu pre podanie HD MTX 1. deňcyklu, ale tiež jeho prípadného podania nakonci 5-dňového cyklu

• vzhľadom na renálnu insuficienciu bola tiežredukovaná dávka nefrotoxického ifosfamiduna 75 % pri paralelne prebiehajúcej CVVH

• po zvládnutí závažných život-ohrozujúcich komplikácií, ktoré boli riešené prisúčasnej hlbokej neutropénii (leukocyty v rozmedzí 0,1-0,9x109/l po dobu 18dní) a trombocytopénii, sme pacienta 26.9.2010 prevzali na KPOH

Priebeh na Klinike pediatrickej onkológie a hematológie• restagingové vyšetrenie po prijatí pacienta na KPOH ukázalo:- upravené parametre periférneho KO s možnosťou podania ďalšej chemoterapie- kompletnú remisiu ALL-L3 FAB v kostnej dreni- zásadnú regresiu organomegálie: pečeň normálnej veľkosti, už bez infiltrátov,

slezina dĺžky 126 mm- pretrvávanie malého množstva pleurálneho výpotku vľavo- upravené renálne parametre s možnosťou podania ďalšej liečby bez redukcie

nefrotoxických liekov• pre pretrvávanie tekutiny v „treťom priestore“ sme pre kontraindikáciu podania

HD MTX v plánovanom BB24 bloku zmenili poradie blokov a podali blok CC(neobsahuje MTX), a blok BB24 sme podali ako tretí v poradí

• po prvom podaní HD MTX (dávka 5 g/m2/v 24 hodinovej infúzii s následnýmpodaním leukovorínu) sa napriek vylúčeniu MTX v stanovenom čase vyskytlaťažká mukozitída WHO Gr-4 (potreba LTPN a opiatových analgetík). Po všetkýchnasledujúcich podaniach MTX bola mukozitída len ľahkého stupňa.

• restagingové vyšetrenie po 3 blokoch CHT zistilo naďalej pretrvávaniekompletnej remisie v kostnej dreni, ďalšie zmenšenie sleziny na 120 mm(horná norma pre vek pacienta), ale ešte 1% pozitivitu v kostnej dreni prigenetickom vyšetrení metódou FISH

• vzhľadom na reziduálne ochorenie v KD molekulárno-genetickou metódou smeplánovaný odber autológnych periférnych kmeňových buniek neuskutočnili po4. bloku, ale až po 5. bloku CHT, pri už následne dosiahnutej molekulovejremisii

• z dôvodov, že liečba pacienta bola v úvodemodifikovaná (nepodaný HD MTX v 1. cykle,redukcia dávky ifosfamidu v 1. cykle), po 3cykloch nebola ešte dosiahnutá molekulováremisia ochorenia v kostnej dreni a celkovozávažnú prognózu B-bunkovej malignity akvznikne relaps, sme sa rozhodli pre pridanieešte jedného bloku CHT, ktorého súčasťou jeHD MTX. (obr.5)

• pacient ukončil liečbu v polovici februára 2011.Pretrváva kompletná remisia a normálne renálne funkcie napriekopakovanému podávaniu nefrotoxických liekov

CVVH versus IHD (Intermitentná hemodialýza) u nášho pacienta• vstupná oligo-anúria, azotémia, veľká nádorová masa, fluidotorax +

perikardiálna efúzia + ascites, USG zmeny obličiek s poruchou prietokov,vysoké riziko ATLS po začatí CHT

• nutná kontinuálna hyperhydratácia a chemoterapia

Výhody kombinovanej pre a postdilučnej CVVH:• kontinuálna metodika s možnosťou aktuálnej korekcie objemu tekutín

a vnútorného prostredia pri monitorovaní CVT, PVT, TK, obzvlášť pri nutnostisubstitúcie ČMP

• možnosť podávania 100% dávky Ifosfamidu• ATLS je kontinuálny proces, preto IHD nie je optimálnou eliminačnou metódou

v tejto situácii

Nevýhody IHD:• intermitentná metóda!, expanzia ECT pri nutnej hyperhydratácii, disekvili -

bračný syndróm, hypo a hypertenzia počas alebo po HD, kumulácia produktovATLS pri intermitentnej metodike

ZáverPrognóza detí s B-NHL je aj v pokročilom štádiu ochorenia pri použití veľmi inten-zívnej kombinovanej cytostatickej liečby a zvládnutí hlavne úvodných metabo-lických komplikácií v kombinácii s toxicitou liečby dobrá. Manažment takéhotopacienta vyžaduje komplexný multidisciplinárny prístup a tiež nadobudnutie skú-seností s liečbou aj toxicitou. Najviac exitov býva v úvode v súvislosti s nádorovoumasou, metabolickými problémami, aj v kombinácii s toxicitou liečby. Relapsyvznikajú najčastejšie v priebehu liečby alebo krátko po jej skončení. Relaps ocho-renia je bez úspešne realizovanej transplantácie prakticky neliečiteľný. Už úvodnáliečba by teda mala byť vedená tak, aby k relapsu vôbec nedošlo (dôvod pre prida-nie ďalšieho bloku pri modifikácii úvodnej liečby u nášho pacienta). Náš pacientnemá súrodenca. V prípade relapsu ochorenia a nedostupnosti nepríbuzenskéhodarcu pre alogénnu transplantáciu môžu slúžiť ako zdroj kmeňových buniek ajautológne PKB odobraté po dosiahnutí molekulovej remisie ochorenia.

PoďakovaniePracovníkom Oddelenia onkologickej genetiky NOÚ Bratislava za vstupné vyšetrenie kostnej drene, ďalšie monitorovanie odpovede na liečbu a poskytnutie obrazovej dokumentáciePracovníkom Martinského bioptického centra za cytologickú analýzu ascitickej tekutinyPracovníkom Transplantačnej jednotky II.DK DFNsP LF UK a Klinike hematológie a transfúzie krvi LF UK v Bratislave za organizovanie a realizáciu odberu PKB.

Parameter Hodnota Referenčné hodnotyLD 109,3 ukat/l 0 - 4,2 ukat/l

(6 558 U/l) (0 - 252 U/l)Kyselina močová 1 252 umol/l 120 – 360 umol/lUrea 11,2 mmol/l 1,8 - 6,7 mmol/lKreatinín 143 umol/l 35 – 100 umol/lCB 63 g/l 58 - 77 g/lKálium 4,07 mmol/l 3,8 - 5,0 mmol/lKalcium 2,64 mmol/l 2,25 - 2,75 mmol/lFosfor 1,13 mmol/l 0,65 - 1,62 mmol/lMagnézium 0,87 mmol/l 0,75 - 0,95 mmol/l

De 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.

V pot.

Fastur.

Predf.

CHT

CVVH

1- kyselina mo ová 3 - urea

2 – kreatinín 4 – LD

Obr. 5. Modifikácia liečby vychádza-júca z protokolu B-NHL BFM 04

Obr. 4 Protokol B-NHL BFM 04 (upravené)