Síndrome de Sjögren y Pulmón - airemb.esairemb.es/wp-content/uploads/2016/01/airemb-profesionales-presenta... · Síndrome de Sjögren y Pulmón: ... - Proliferación benigna

Síndrome de Sjögren y Pulmón:

Actualización Tratamiento

Dr. José Rosas

Sección Reumatología

Hospital Marina Baixa. Villajoyosa. Alicante



¿A Quién Tratar?



¿A Quién Tratar?

¿Cuándo Tratar?



¿A Quién Tratar?

¿Cuándo Tratar?

¿Con Qué Tratar?



¿Hay Factores de Riesgo o Predictivos?

¿Qué Buscar?




¿Siempre Tratar?

¿Evolución y Pronóstico?

Sdme Sjögren y Pulmón

1. Impacto y Magnitud

2. Pruebas complementarias y tratamiento:

- BAL

- PFR y DLCO

- Biopsia Transbronquial/Abierta

- TACAR

2. Tratamiento

S. Sjögren: Criterios Europeos-Americanos

1. Síntomas oculares - Sequedad diaria > 3meses - Sensación arenilla

- Uso de lágrimas artificiales

2. Síntomas orales - Sequedad diaria > 3meses - Parotidomegalia

- Precisa beber para tomar alimentos secos

4. Función salival alterada - Flujo salival no estimulado < 1.5 ml/15 min

- Sialografía parotídea con sialectasias

- Gammagrafía salival: captación, concentración,

o secreción retrasada

3. Signos oculares - T. Schirmer > 5 mm/5 min - Rosa Bengala > 4 Van Bijsterveld

5. Anticuerpos - Anti-Ro y/o anti-La: positivos

6. Biopsia salival >1 focus (50 linfocitos/4 mm2 tejido glandular)

Diagnóstico:

4 de 6 criterios (al menos 5 o 6)

Tres de los criterios 3 a 6

Vitali C 2002. Ann Rheum Dis

Exclusión: VHC, VIH, Linfoma, Sarcoidosis, Radioterapia cuello, anticolinérgicos


Dificultades:

1. Pueden ser forma de presentación

• SSp glandular

• SSp extraglandular

2. Pueden preceder síntomas glandulares

3. Servicios Especializados


Afectación:

1. Vía aérea (epitelio glandular)

2. Tejido pulmonar (extraglandular)


Afectación:

1. Vía aérea

• Sequedad sinusal, nasal, traqueal, laríngea, bronquial

• Clínica: tos seca, mucosidad espesa, infecciones, anestesia

• Diagnóstico incorrecto: rinitis alérgica, bronquitis

• Rinoscopia, laringoscopia alterada: < 20%

• Tratamiento:

- Prevenir: ambientes secos, humificadores

- Sustituir: hidratación abundante, espray nasal-bucal

- Estimular: N-Acetil Cisteína


1. Amplio espectro afectación histológica pulmonar

- Proliferación benigna

- Proliferación maligna/Linfoma

- Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI)

- Fibrosis pulmonar

2. Clasificación histológica confusa y difícil

3. Hipertensión pulmonar

4. Enfermedades concomitantes: sarcoidosis

SSp y Pulmón

SSs:

• Afectación vía aérea-parénquima pulmonar más frecuente

• Derrame pleural

• EPI: mayor gravedad

SSp:

• Menos grave

• EPI: mayor prevalencia

• Derrame pleural raro: valorar linfoma



Magnitud - Prevalencia

SSp Extraglandular: Prevalencia

M. Ramos-Casal, et al. SSp en España: 1010 pacientes. Medicine 2008

0.5%

2%

5%

9%

11%

11%

15%

18%

SSp Extraglandular: Series Ramos-Casal Pertovaara Gottenberg

(%) (%) (%)

Nº pacientes 1010 110 177

País España Finlandia Francia

Articular 48 22 16

F. Raynaud 18 50 34

Pulmonar 11 16 11

SN Periférico 11 21 9

Vasculitis 9 20 7

Renal 5 3 -

SN Central 2 11 1

Pericarditis - 3 -

ANA 85 83 -

Anti-Ro 52 - 30

FR 48 74 52

Anti-La 34 - -

C3 bajo 9 - 13

C4 bajo 9 - 22

Crioglobulinas 10 - -

Ramos-Casals M. Medicine 2008 Pertovaara M. Ann Rheum Dis 2001 Gottenberg JE. Ann Rheum Dis 2005



Evolución

SSp y Pulmón: Evolución Davidson BKS. Ten year follow up of pulmonary function in patients with primary Sjögren’s syndrome.

Ann Rheum Dis 2000;59:709

Basal 4 años 10 años

(n: 30) (n: 30) (n: 22)

• Disnea: 13 (43%)

• Crepitantes basales: 4 (14%)

• Fibrosis pulmonar (RX): 2 (7%)

• TLCO bajo: 5 (17%)




(n: 30) (n: 30) (n: 22)

• Disnea: 13 (43%) 17 (56%) 16 (72%)

• Crepitantes basales: 4 (14%) 9 (39%) --

• Fibrosis pulmonar (RX): 2 (7%) 4 (14%) --

• TLCO bajo: 5 (17%) empeora (p<0.02) mejora (p<0.001)




(n: 30) (n: 30) (n: 22 *)

• Disnea: 13 (43%) 17 (56%) 16 (72%)

• Crepitantes basales: 4 (14%) 9 (39%) --

• Fibrosis pulmonar (RX): 2 (7%) 4 (14%) --

• TLCO bajo: 5 (17%) empeora (p<0.02) mejora (p<0.001)

*8 pacientes perdidos:

- 4 pérdidas seguimiento

- 4 fallecimientos (1 por neumonía en paciente con fibrosis pulmonar)




¿Qué/Dónde Buscar?

SSp y Pulmón: Factores predictivos

V. Yazisiz . Lung involvement in patients with primary Sjögren’s syndrome: what are the predictors?.

Rheumatol Int 2009.

• Cohorte retrospectiva pacientes SSp: n: 123

• Afectación pulmonar (síntomas+PFR+TACAR): 14 (11%) pacientes

• Factores con alta especificidad:

- Linfopenia, hipergammaglobulinemia

- Anti-Ro, anti-La, FR

- Alteración CVF, VEF-1

• Factores de riesgo:

- Tabaquismo: p<0.001

- Varón: p<0.003

- Edad: p<0.036

SSp y Pulmón: Factores predictivos

• Cohorte retrospectiva pacientes SSp: n: 123

• Afectación pulmonar (síntomas+PFR+TACAR): 14 (11%) pacientes

• Factores con alta especificidad:

- Linfopenia: 93%

- Hipergammaglobulinemia: 94%

- Anti-Ro: 86%

- Anti-La: 93%

- Factor reumatoide: 80%

- CVF <80%: 77%

- VEF-1 <80%: 92% (100% en no fumadores)

- F. Raynaud: 75%

V. Yazisiz . Lung involvement in patients with primary Sjögren’s syndrome: what are the predictors?.

Rheumatol Int 2009.

Síndrome de Sjögren y Pulmón

Enf. Pulmonar en SSp

Sdme Sjögren Primario: Pulmón

Clasificación: 1. Vía aérea: - Sequedad vías aéreas

- Bronquitis/Bronquilitis

2. Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) - Neumonía Intersticial Linfocítica (LIP)

- Neumonía Intersticial No-Específica (NSIP)

- Neumonía Intersticial Usual (UIN)

3. Enfermedad Linfoproliferativa: - Infiltración Linfocítica Folicular: Bronquial/Bronquiolar

- Pseudolinfoma

- Linfoma

- Amiloidosis

SSp y Pulmón: EPI

Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI):

• Puede ser forma de presentación

• Aparición precoz-primeros 4 años

• 20% Colagenopatía oculta

• 8% de SSp

• ¿Mejor pronóstico asociada a Colagenopatía?

• Síntomas: disnea, tos

• Exploración: crepitantes basales

http://www.respirar.org/espirom/index.htm

http://www.respirar.org/espirom/modulo1te.htm





http://www.respirar.org/espirom/enlared_espirometria.htm

SSp y Pulmón: EPI

Neumonía Intersticial No-Específica (NSIP) y SSp:

• Prevalencia en SSp con EPI: 60%

• Patrón histológico más frecuente

• Mejor pronóstico: 83% Supervivencia a 5 años

• Mal pronóstico (multivariable):

- PaO2 basal baja

- Patrón en panal

• Buena correlación TACAR-Anat. Patológica (VPP 94%)

Ito S. 2005 Am J Crit Care

Parambil JG 2006 Chest

SSp y Pulmón: EPI

Ito S. 2005 Am J Crit Care

Neumonía Intersticial Linfocítica (LIP):

• Proliferación linfoide bronquial benigna

• Prevalencia en SSp: 1%

• Evolución a Linfoma: 5%

• Mortalidad a los 5 años: 50%

• Responde a corticoides

Parambil JG 2006 Chest

SSp y Pulmón: Pseudolinfoma

Imai H. Inter Med 48: 301

Pseudolinfoma:

• Linfoma no-Hodgkin de cels B, tipo MALT

• Poco frecuente

• 60% de los linfoma NH pulmonares

• Poco sintomático/asintomático, imagen RX……

• TACAR: nódulo, consolidación uni/bilateral

• Tratamiento: QT, RT, cirugía…….., expectante

• ¿Rituximab?

Teñido con Hematoxilina eosina

Teñido para CD20



¿A Quién Tratar?

¿Siempre Tratar?

Pruebas Complementarias y Tratamiento

SSp y Pulmón: EPI

Lung manifestation in asymptomatic patients with primary Sjögren

syndrome: assessment with high resolution CT and pulmonary function

tests. M Uffmann. J. Thorac Imaging 2001

• RX Tórax: mala correlación clínica/histológica

• TACAR:

- 65% con alteraciones en asintomáticos

y RX normal.

- 20% con alteraciones en asintomáticos

y PFR normal

Ito S. 2005, Am J Crit Care

Delavanga Y. 1991. Chest / 2006 Reumatol Int

Parke A. 2008 Rheum Dis Clin North Am


Uffman M 2001, J Thorac Imaging

SSp y Pulmón: EPI

¿Es fiable la Radiografía de Tórax Normal?

Matsuyama M. Pulmonary lesions associated with Sjögren’s syndrome: radiographic and CT findings.

British Journal Radiology 2003;76:880.

• 59 pacientes SSp

• RX y TAC pulmonar: intervalo < 3 meses

• Resultados:

- Rx alterada: 20%

- TAC alterado: 50%

SSp y Pulmón: EPI

• Pruebas función pulmonar alteradas

- Patrón obstructivo: vía aérea

- Patrón restrictivo: parénquima







• TACAR: 65% con alteraciones en asintomáticos

SSp y Pulmón: EPI

• Pruebas función pulmonar alteradas

- Patrón obstructivo: vía aérea

- Patrón restrictivo: parénquima







• TACAR: 65% con alteraciones en asintomáticos

• BAL:

- Linfocitosis predominio CD4

- Subclínica: 55%

• Indicaciones;

- Diagnóstico diferencial: infección, neoplasia

- ¿Previo tratto inmunosupresor ?

SSp y Pulmón: EPI

Delavanga Y. 1991. Chest

• Linfocitos/BAL 23 SSp y 10 controles: 23% vs 6.5%

• 12 SSp: linfocitosis/BAL > 15%

• Linfocitosis/BAL >15% vs <15%:

- Tos, Disnea p<0.05

- DLCO baja p<0.05

Delavanga Y. 2006. Reumatol Int

• Linfocitosis/BAL >15% (Alveolitis alto grado):

- Corticoides (5/12 vs 0/10) p<0.05

- Mortalidad1 (6/12 vs 0/10) p<0.01

- C4 bajo p=0.03

- EPI NS


1No relacionado con EPI



Neumopatía Intersticial:

¿Se esconde el SSp?

SSp y Pulmón: EPI

• Cohorte prospectiva 5 años: 313 pacientes

• Diversas patología pulmonares

• No clínica sequedad glandular

• Evaluación objetiva salival

• Sdme Sjögren definitivo:

- EPI: 8%

- Sarcoidosis: 3%

Kurumagawa T. Potential involvement of subclinical Sjogren's syndrome in various

lung diseases. Respirology 2005

SSp Y Pulmón: Recomendaciones

Recomendaciones: 1.Evaluación Basal

• RX tórax

• PaO2

• PFR, DLCO

• TACAR (¿si, marcadores actividad / otras manif. Extraglandulares?)

2. Paciente Asintomático

• Control seriado PaO2 / PFR/ DLCO

3. Paciente Sintomático

• Tratamiento

• BAL, TACAR – PaO2/ PFR/ DLCO


Hipertensión Pulmonar en SSp

Sdme Sjögren y Pulmón: HTP

Launay D. Pulmonary arterial hypertension: a rare complication of primary Sjögren syndrome.

Medicine 2007;86:299

• Sdme. Sjögren + HTP: 32 pacientes

• Clínica: disnea de esfuerzo, síncope

• Retraso medio diagnóstico: 1 año

• Asociación significativa: F. Raynaud, vasculitis, EPI

• Tratamiento:

- Anticoagulación + diuréticos

- Vasodilatadores: bosentán, sildenafilo, etc

- Corticoides

- Inmunosupresores: Azatioprina, Ciclofosfamida, Rituximab?

Sdme Sjögren y Pulmón: HTP

Propuesta Tratamiento:

1) NYHA I/II

• Iniciar: Corticoides + Inmunosupresores

• No respuesta: retirar anterior; Iniciar Vasodilatadores

2) NYHA III/IV

• Iniciar: Corticoides + Inmunosupresores + Vasodilatadores

• No respuesta: retirar corticoides+inmunosupresor; Vasodilatadores combinados

Launay D. Pulmonary arterial hypertension: a rare complication of primary Sjögren syndrome.

Medicine 2007;86:299


EPI: Con Qué Tratar

S. Sjögren y Pulmón: Tratamiento

• Tratamiento empírico

• No existencia de estudios controlados

• Series de casos con pocos pacientes

• Similitud con otras Colagenopatías

S. Sjögren y Pulmón: Corticoides

• Tratamiento principal

• Pauta inicial Prednisona: 1 mg/Kg/día x 1-2 meses y reevaluar

• Reevaluar: TACAR + PFR/DLCO

• Si mejoría: pauta descendente

• Si no mejoría: asociar Inmunosupresores

S. Sjögren y Pulmón: Ciclofosfamida

• Tratamiento empírico

• No existencia de estudios controlados

• Series de casos con pocos pacientes

• Similitud con otras Colagenopatías

Ciclofosfamida

• Suele ser el primer inmunosupresor

• Intentar remisión de la enfermedad

• Experiencia de otras Colagenopatías

• Bolus iv x 6 + Corticoides

• Mantenimiento con AZA, MCF

S. Sjögren y Pulmón: Ciclofosfamida

Shi JH . Pulmonary manifestations of Sjögren’s syndrome. Respiration 2009;78:377.

• Cohorte retrospectiva SSp + EPI: 108 pacientes

• Afectación pulmonar (biopsia): 14 pacientes

• Corticoides + Ciclofosfamida: 14 pacientes

• Evolución TACAR:

- Mejoría: 10/14

- Estable: 3/14

- Fallecimiento: 1/14

S. Sjögren y Pulmón: Azatioprina Deheinzelin D. Interstitial lung disease in primary Sjögren's syndrome. Clinical-pathological

evaluation and response to treatment. Am J Respir Crit Care Med 1996;154:794.

• Pacientes con SSp: 20

• Síntomas pulmonares: 18

• Tiempo evolución SSp: 61 + 36 meses

• PFR restrictivo: 8

• RX patrón intersticial: 9

• Linfocitosis BAL: 100%

• Biopsia pulmonar: 12

• TACAR: No

• Azatioprina: 11 pacientes

- 6 meses tratamiento

- CVF mejoría frente a no tratados: p<0.05

S. Sjögren y Pulmón: Micofenolato Saketkoo LA. Experience of mycophenolate mofetil in 10 patients with autoimmune-related interstitial lung disease

demonstrates promising effects. Am J Med Sci. 2009;337:329.

• N: 10 pacientes con EPI y enf. Autoinmune

• SSc, AR, PM, LES, SSp

• Resultados:

- Mejoraron síntomas respiratorios: 10/10

- Mejoría calidad de vida percibida: 10/10

- Retiraron oxigenoterapia: 4/5

- TACAR

.. Mejoría: 2/8

.. Estable: 6/8

- PFR:

.. Mejoría: 3/9

.. Estable: 5/9

.. Empeora: 1/9

- Dosis media Prednisona: 58 mg 1.4 mg

S. Sjögren y Pulmón: Micofenolato

Swigris JJ. Mycophenolate Mofetil is safe, well tolerated, preserves lung function in patients with CTD-

Related Interstitial Lung Disease. Chest 2006;130;30

• Pacientes con EPI y enf. Autoinmune (EA): 28

(SSc, EMTC, PM, SSp)

• Tiempo medio evolución EA: 4.4 años

• Biopsia pulmonar: 13 pacientes (NSIP: 8/13)

• Nº inmunosupresores previos: 1/14; 2/8; 0/6

• Tiempo medio seguimiento con micofenolato: 371 días

• Pacientes retiran prednisona: 5/28

• Dosis media prednisona basal-final: 15 10 mg (p=0.1)

• Aumento CVF: 2.3%

• Aumento DLCO: 2.6%

• Efectos secundarios (ES): 5 pacientes

• Abandono por ES: 0 pacientes

• Tiempo medio aparición EA: 470 días

S. Sjögren y Pulmón: Micofenolato

Swigris JJ. Mycophenolate Mofetil is safe, well tolerated, preserves lung function in patients with CTD-Related Interstitial Lung

Disease. Chest 2006;130;30

• Pacientes con EPI y enf. Autoinmune (EA): 28

• SSc, EMTC, PM, SSp

• Tiempo medio evolución EA: 4.4 años

• Biopsia pulmonar: 13 pacientes (NSIP: 8/13)

• Nº inmunosupresores previos: 1/14; 2/8; 0/6

• Tiempo medio seguimiento con micofenolato: 371 días

• Pacientes retiran prednisona: 5/28

• Dosis media prednisona basal-final: 15 10 mg (p=0.1)

• Aumento CVF: 2.3%

• Aumento DLCO: 2.6%

• Efectos secundarios (ES): 5 pacientes

• Abandono por ES: 0 pacientes

• Tiempo medio aparición EA: 470 días

S. Sjögren y Pulmón: IL-6 Márquez-Velasco R. IL6 is associated with Pulmonary Involvement in SSp. J Rheumatol

2009;36:2616

• Hipótesis:

- Fibroblastos normales: IL6 induce apoptosis

- Fibroblastos de EPI: IL6 inhibidor potente de la apoptosis

• 20 pacientes con SSp: TACAR, PFR, Biopsia

- 15 pacientes sin afectación pulmonar

- 5 pacientes con afectación pulmonar (EPI)

• Tiempo medio evolución enfermedad: 5.5 años

• Concentración sérica IL6 SSp/EPI vs SSp/control: 5.6 pg/ml vs 0.8 pg/ml (p = 0.01)

• Inhibición IL6: ¿Tratamiento EPI del SSp?

S. Sjögren y Pulmón: Rituximab

Seror R. Tolerance and efficacy of rituximab and changes in serum B cell biomarkers in patients with systemic

complications of primary Sjögren’s syndrome. Ann Rheum Dis 2007: 66:351

• 16 pacientes con SSp y manifestaciones extraglandulares: 2 pulmonares

• Evolución media de la enfermedad: 9.5 años

• Pauta RTX: 375 mg/m2 x 4 semanas. Previamente: metilprednisolona (100 mg) + antihistamínico

• Paciente 1: desaparición de derrame pleural y condensación basal; mejoría nefritis intersticial con

proteinuria; mejoría poliartritis.

• Paciente 2: desaparición clínica de neumonia intersticial linfoidea

Devauchelle-Pensec V. Improvement of Sjögren’s Syndrome After Two Infusions of Rituximab (Anti-CD20). Arthritis

Care Research 2007;57:310

S. Sjögren y Pulmón: Rituximab Devauchelle-Pensec V. Improvement of Sjögren’s Syndrome After Two Infusions of Rituximab (Anti-CD20).

Arthritis Care Research 2007;57:310

• 16 pacientes con SSp y manifestaciones extraglandulares: 1 pulmonar

• Evolución media de la enfermedad: 13 años

• Pauta RTX: 375 mg/m2 x 2 semanas. No premedicación

• Basal: Bronquiolitis + Neumopatía Intersticial. Tos y Restriccion grave (DLCO<40%; CPT: 76%)

• Rituximab (12 semanas): mejoría TACAR; No Tos; CPT: 85%

RTX

Pre-RTX Post-RTX 12 semanas

S. Sjögren y Pulmón: Rituximab Sin embargo, hay algunas dudas………

Wagner SA. Rituximab induced intersticial lung disease. Am J Hematology:

• 16 pacientes: 10 linfoma, 3 leucemia linfocítica, 1 tumor testicular, 1 PTI

• Aparición aguda

• Patogenia: secreción citoquinas citotóxicas

• Mal pronóstico si no respuesta a corticoides

….y sorpresas………

S. Sjögren y Pulmón: Rituximab Sin embargo, hay algunas dudas………

Wagner SA. Rituximab induced intersticial lung disease. Am J Hematology:

• 16 pacientes: 10 linfoma, 3 leucemia linfocítica, 1 tumor testicular, 1 PTI

• Aparición aguda

• Patogenia: secreción citoquinas citotóxicas

• Mal pronóstico si no respuesta a corticoides

Daoussis D. Experience with rituximab in scleroderma: results from a 1 year, proof of principle study.

Rheumatology 2010;49:271

• Estudio randomizado con 14 pacientes con escleroderma, a 24 meses

• Mejoría Capacidad Vital Forzada: p=0.0018 (10.2% vs -5%)

• Mejoría DLCO: p=0.017

• Mejoría índice Rodnan: p<0.001

• TACAR: estable

….y sorpresas………


Recomendaciones

SSp y Pulmón: Recomendaciones

Recomendaciones: 1. Perfil: manifestaciones extraglandulares, actividad (C4, β2-mcg, hipergamma…)

2. Evaluación Basal

• RX tórax

• PaO2 / PFR/ DLCO

• TACAR (¿si: marcadores actividad / otras manif. Extraglandulares?)

3. Paciente Asintomático

• Control seriado PaO2 / PFR / DLCO

4. Paciente Sintomático o deterioro PFR/DLCO >10%

• Corticoides + Inmunosupresor

• Valorar Rituximab (marcadores actividad / otras manif. extraglandulares)

SSp y Pulmón: Recomendaciones

Tratamiento EPI

1. Corticoides:

- Dosis Inicial: 1 mg/kg/día

- Duración Terapia: 6 meses

- Control PFR/DLCO, TACAR

2. Inmunosupresores

- Si no respuesta a corticoides

- Fármacos: Azatioprina, Ciclofosfamida

3. Rituximab

- Buenos resultados en casos aislados

- Valorar si otras manifestaciones extraglandulares SSp

SSp Extraglandular: Presente y Futuro

Gottemberg JE. Joint Bone Spine 2009

1) Inhibidores IFN - Ac monoclonales IFN - OH-Cloroquina 2) Inhibidores BAFF/APRIL - Belimumab (Ac monoclonal): BAFF - Ataticept (receptor soluble): BAFF y APRIL - BR3-Fc: BAFF 3) Deplección cels. B - Anti-CD20: Rituximab - Anti-CD22: Eprazutumab 4) Otros tratamientos - IL6, IL21: activación LB - Baminercept: receptor soluble beta lifotoxina(promueve con BAFF formación folículo linfoide) - Abatacept: inhibe presentación antígeno cél. epitelial

• BAFF: B-cell Activating Factor (TNF family) • IRF: Interferon Regulatory Factor • STAT: Signal Transducer and Activator of Transcription

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