Síndrome do Ovário Policístico FISIOLOGIA DO SISTEMA REPRODUTOR FEMININO

ANATOMIA FUNCIONAL o Ovários armazenam e liberam o óvulo, e produzem os dois principais hormônios sexuais

femininos: o estrogênio e a progesterona. A formação dos folículos começa antes do nascimento, e seu desenvolvimento e

maturação prosseguem, de modo ininterrupto, desde a puberdade até o final da vida reprodutiva da mulher.

Córtex externo (com folículos de diferentes tamanhos) e medula interna (tecido conectivo vascular e células hilares – pré granulosa), separadas do estroma ovariano por uma membrana basal.

Durante o desenvolvimento folicular, as células epiteliais diferenciam-se em células da granulosa, e uma camada de células do estroma ovariano transforma-se em células da teca.

Os folículos mais maduros tem líquido albuminoso transparente e consistem em uma camada fibrovascular externa, ligada ao estroma circundante do ovário por uma rede de vasos sanguíneos, e em uma camada interna, constituída por várias camadas de células nucleadas (células da granulosa) ancoradas na zona pelúcida, um material eosinofílico rico em glicoproteínas circundando o ovócito.

A zona pelúcida forma a coroa radiada, que, perto do momento da ovulação, é separada das células da granulosa e expelida com o ovócito.

REGULAÇÃO DA FUNÇÃO OVARIANA PELAS GONADOTROFINAS o Liberação pulsátil de hormônio regulador das gonadotrofinas (GnRH) pelo hipotálamo

(regulada por dopamina, serotonina, b-endorfina e noradrenalina) leva à liberação pulsátil do hormônio luteinizante (LH) pela hipófise e do hormônio folículo estimulante (FSH) ligam-se à receptores acoplados à proteina G ativação da subunidade Galfa estimuladora estimula eventos esteroidogênicos medida por AMPc, culminando na produção ovariana de estradiol e progesterona.

o Fases do ciclo ovariano (2 fases: folicular e lútea, cada uma durando 14 dias): Fase folicular: FSH recrutamento e crescimento dos folículos + síntese de estrogênio aumento uniforme da produção de AMPc acúmulo de AMPc feedback + dos receptores de LH LH substitui do FSH nas células da granulosa. Baixos níveis de gonadotrofinas (particularmente do FSH) levam à morte das células da granulosa e à atresia folicular.

Fase lútea: LH é responsável pela ovulação + formação do corpo lúteo + produção de progesterona + estrogênio (corpo lúteo). Ativação dos receptores de LH nas células da

teca estimula produção de androstenediona fornecendo substrato para conversão enzimática (enzima aromatase) em 17-beta-estradiol, nas células da granulosa.

SÍNTESE DOS HORMÔNIOS OVARIANOS

o Estrogênio: As células da teca fornecem enzimas para converter colesterol em androgênios

(principalmente a androstenediona), porém carecem de enzimas para converter androgênios em estradiol.

As células da granulosa convertem androgênios em estradiol e produzem progesterona, porém são incapazes de sintetizar androgênios.

Logo, androgênios sintetizados pelas células da teca são aromatizados em estradiol pelas células da granulosa.

o Androgênios

Os femininos derivam das glândulas suprarrenais (desidroepiandrosterona e androstenediona), dos ovários (androstenediona e testosterona) e da conversão periférica da androstenediona e da desidroepiandrosterona em testosterona.

A secreção de androgênios pelos ovários ocorre paralelo à produção de estrogênio. Enquanto a produção pela suprarrenal ocorre independente.

A maior parte da testosterona circulante na mulher provém da conversão periférica da androstenediona pela enzima 17b-hidroxiesteroide-desidrogenase. A conversão da testosterona em di-hidrotestosterona nos tecidos periféricos é limitada nas mulheres, devido aos níveis mais elevados da globulina de ligação dos hormônios sexuais (que segura o hormônio de efetuar sua ação) em comparação com os homens, bem como à conversão periférica em estrogênio pela aromatase, protegendo a mulher da virilização pela di-hidrotestosterona.

o Progesterona Sua produção ocorre após o pico de LH, que resulta na luteinização das células da

granulosa e da teca, alterando a via de esteroidogênese para produção da progesterona. Alterações que levam à capacidade de produzir progesterona: aumento da expressão de

enzimas que convertem colesterol em progesterona, e expressão diminuída das enzimas que convertem progesterona em estrogênio.

o Inibinas, ativinas e folistatina Inibina é produzida nas células da granulosa dos folículos maduros e é regulada pelo FSH,

LH, fatores de crescimento locais (epidérmico, transformador e semelhante à insulina) e hormônios (androstenediona, ativina e folistatina).

Inibina B é um bom marcador para atividade das células da granulosa de controle do FSH. Inibina A é um bom marcador da função do corpo lúteo sob controle do LH. A inibina faz retroalimentação na adeno-hipófise, contribuindo para a liberação de FSH e

LH. A ativina promove a proliferação das células da granulosa, feedback + na expressão dos

receptores de FSH sobre as células da granulosa e modula a esteroidogênese nas células da granulosa e da teca.

A ativina é um antagonista fisiológico da inibina, e estimula a síntese e secreção do FSH pela hipófise.

Folistatina (é a proteína de ligação da ativina), produzido pelas células da granulosa. Sua função consiste em neutralizar o efeito da ativina sobre a produção de esteroides.

CICLO OVARIANO o Possui 2 fases: ovariana e folicular. o Fase folicular (primeiro dia da menstruação): corresponde ao crescimento e

desenvolvimento de um folículo dominante (apenas folículos responsivos à FSH entram em estágio final de desenvolvimento e progridem até a ovulação) na metade do ciclo há um pico de estrogênio que estimula um pico de LH ovulação (dentro de 24-36h).

o Fase lútea: pós ovulação reorganização dos remanescentes do folículo ovulatório + formação do corpo lúteo. O corpo lúteo produz progesterona, e em menores quantidades estradiol e inibina A. Ele está sob regulação do LH. A fase lútea encerra quando não há fertilização.

• Regulação ovariana da liberação de gonadotrofinas o Fase folicular: Folículo dominante produz altas doses de 17-beta-estradiol e inibina B. Inicialmente o estradiol em baixas concentrações realiza uma retroalimentação negativa

para a produção de FSH e LH, porém conforme os níveis séricos aumentam, há uma mudança para retroalimentação positiva do FSH e LH.

O aumento dos níveis de estradiol no hipotálamo, causam um aumento da expressão de receptores de GnRH e um surto de GnRH.

Altos níveis de estradiol no hipotálamo causam também picos de baixa amplitude e alta frequência de LH, causando o surto de LH na metade do ciclo.

A inibina B aumenta durante a fase folicular e tem um pico antes do pico de LH, com um breve surto 2 dias após a ovulação.

A inibina A aumenta na fase folicular tardia, tendo concentração máxima no dia do surto de LH e FSH queda das concentrações da inibina A aumento + nível máximo durante a metade da fase lútea.

o Fase lútea: A formação do corpo lúteo produção intensa de progesterona supreção a liberação

do LH queda global do LH por meio do bloqueio dos surtos de GnRH (feedback -) essa supressão intensa do LH permite um enriquecimento das células gonadotrópicas com FSH.

Níveis de inibina B permanecem baixos. Inibina A tem um aumento de secreção na metade da fase lútea e cai junto com os níveis

de progesterona e estradiol. Se não há fecundação, ocorre regressão do corpo lúteo queda da progesterona

aumento de liberação do FSH no inicio do ciclo aumento da concentração de inibina B 4 dias após o pico de FSH do ciclo seguinte.

o Formação do folículo ovariano:

Consiste em dois estágios: independente de gonadotrofinas (pré-antral) e o dependente de gonadotrofinas (antral ou de Graaf).

Fase pré-antral: • O crescimento até a fase antral ocorre no período fetal e lactancia. Folículos primários

são formados quando as células epiteliais sofrem achatamento e se tornam cuboides e sofrem mitose.

• Nesse período de crescimento do folículo antral ocorre proliferação das células da granulosa, pela expressão dos receptores de FSH e dos hormônios esteroides.

• Folículo primário em crescimento + células da teca + células da granulosa folículo secundário.

• Esses folículos secundários possuem o antro rico em hormônios esteroides e as células intersticiais da teca começam a expressar receptores de FSH e LH.

• Quando os folículos alcançam um tamanho de 2 a 5 mm, cerca de 50% passam para a fase de crescimento seletivo e são resgatados do processo de apoptose. Essa fase final de desenvolvimento do crescimento folicular começa aproximadamente 85 dias antes da ovulação na fase lútea do ciclo que precede a ovulação.

Fase antral: • FSH estimula a produção de estrogênio pelas células da granulosa, formação do líquido

folicular, proliferação celular e a expressão de receptores para LH no folículo dominante.

• O folículo dominante é escolhido por ser o que responde a FSH, isso é determinado pelo hormônio antimulleriano (AMH diferenciação sexual e é considerado um marcador indireto da reserva ovariana).

• O tempo médio entre o desenvolvimento dos folículos primários e a ovulação é de 10 a 14 dias.

• O pico de LH leva ao reinício da meiose. Ovulação: • Pico de LH ruptura folicular + ovulação libera ovócito e coroa radiada na cavidade

peritoneal próximo à abertura das tubas uterinas. • Ruptura do folículo é um processo inflamatório que envolve: COX-2, ativador do

plasminogenio e metaloproteinases. • Modificações dessa fase: o ovócito torna-se competente para sofrer meiose; as células

da granulosa adquirem a capacidade de produzir estrogênios e de responder ao LH pelo receptor de LH, e as células da teca começam a sintetizar quantidades crescentes de androgênios que atuam como substratos para a enzima aromatase nas células da granulosa.

Formação do corpo lúteo: • Corpo lúteo é composto por: células pequenas (teca), células grandes (granulosa),

fibroblastos, células endoteliais e células imunes. • Corpo hemorrágico + invasão de macrófagos e células mesenquimais

revascularização do corpo lúteo. • Segue produzindo progesterona e estradiol, e tem papel-chave na regulação do tempo

do ciclo ovariano, mantendo a gestação em seus estágios iniciais e suprimindo a liberação de LH e de FSH por meio da inibição da liberação de GnRH.

• Se houver fecundação o corpo lúteo se mantem crescendo nos primeiro 2-3 meses, e é mantido pela produção do hCG que mantem o corpo lúteo produzindo progesterona.

Luteólise:

• Ocorre 1-2 dias após a ovulação queda da produção de progesterona involução gradual à corpo albicans (cicatriz de tecido conectivo).

CICLO ENDOMETRIAL o Fase proliferativa: Corresponde à fase folicular do ovário. Ocorre proliferação das células epiteliais do endométrio induzida por estrogênios e

feedback positivo da expressão dos receptores de estradiol e progesterona. A proliferação endometrial pré-ovulatória leva À hipertrofia relativa da mucosa uterina maturação endometrial para implantação do embrião.

o Fase secretora: Corresponde à fase lútea ocorre diferenciação induzida pela progesterona das células

epiteliais em células secretoras. Curto período bem-definido de receptividade do útero para a implantação do embrião

(janela de implantação). o Fase menstrual: Processo de descamação do endométrio em decorrência da proteólise e isquemia da

camada superficial. Enzimas proteolíticas acumulam-se nos lisossomos a integridade da membrana

lisossomal é perdida com o declínio do estrogênio e da progesterona no dia 25 lise das células glandulares e estromais, bem como do endotélio vascular.

A isquemia ocorre por vasoconstrição dos vasos endometriais na fase inicial do período menstrual ruptura dos capilares sangramento.

EFEITOS FISIOLÓGICOS DOS HORMÔNIOS OVARIANOS • Estrogênio o Principal fonte de estradiol: células da granulosa dos ovários. o O 17-beta-estradiol é o principal estrogênio circulante. o As maiores taxas de produção e concentrações séricas são observadas na fase pré-

ovulatória, enquanto os níveis mais baixos ocorrem durante a fase pré-menstrual. o O estradiol circula ligado à globulina de ligação dos hormônios sexuais e à albumina,

apenas 2-3% circulam livres. o O estradiol é convertido em estrona, que é convertida em estriol no fígado. o Dois tipos de receptores de estrogênios: alfa (receptor clássico: encontrado no

endométrio, células do CA de mama e no estroma ovariano); beta (encontrado nas células da granulosa, rim, mucosa intestinal, parênquima pulmonar, medula óssea, osso, cérebro, células endoteliais e próstata).

o São receptores nucleares e que atuam como fatores de transcrição, alterando a expressão genica após sua ativação.

o Ações do estrogênio nos órgãos-alvo:

o Efeitos não genomicos dos estrogênios (rápidos): O estrogênio pode causar vasodilatação a curto prazo por vias tanto dependentes quanto

independentes do endotélio. Ele produz vasodilatação a curto prazo e diminui o tônus do músculo liso vascular por meio de aumento na formação e na liberação do óxido nítrico e das prostaciclinas endoteliais.

Inibem a apoptose das células endoteliais e promovem sua atividade angiogênica in vitro e podem proteger contra o desenvolvimento de aterosclerose.

Em concentrações farmacológicas, o estrogênio inibe o influxo de cálcio extracelular para dentro das células musculares lisas vasculares por meio de um efeito sobre os canais de cálcio tipo L.

• Progesterona o Ação por meio de duas proteínas receptoras especificas de progesterona: A e B (tecidos

alvos: mama, útero, cérebro, SNC, sistema cardiovascular). o Esses receptores são expressos por feedback positivo dos estrogênios e feedback negativo

pela progesterona. o Efeitos no sistema reprodutor feminino: estimula a liberação dos ovócitos maduros, facilita

a implantação e mantém a gravidez por estimulação do crescimento e diferenciação do útero, bem como supressão da contratilidade do miométrio.

o Cérebro: modula comportamento sexual e regula temperatura corporal. o A progesterona antagoniza a indução pelos estrogênios de muitos dos genes conhecidos

responsivos aos hormônios.

INVESTIGAÇÃO DAS AMENORREIAS

INTRODUÇÃO o A amenorreia é a ausência ou interrupção da menstruação e pode ser manifestação de

várias doenças, endócrinas ou não endócrinas, classificando-se como primária ou secundária.

o Amenorreia primária é a ausência de menarca após os 13 anos de idade, em meninas que não tenham iniciado a telarca, ou aos 15 anos, na presença de características sexuais secundárias.

o A amenorreia secundária é a interrupção das menstruações por 3 meses consecutivos em uma mulher que já tenha menstruado previamente.

ETIOLOGIA DAS AMENORREIAS o Podem ser por alterações anatômicas do trato reprodutivo, insuficiência ovariana

primária, anovulação crônica com estrogênio presente ou causas centrais. o Alterações anatômicas do trato genital: Fusão labial, hímen imperfurado. Hipoplasia ou aplasia endometrial congênita. Sinéquia uterina (síndrome de Asherman). Agenesia ervical/vaginal. Agenesia mulleriana (síndrome de Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser). Septo transverso vaginal.

o Insuficiência ovariana primária (hipogonadismo hipergonadotrófico): Agenesia gonadal. Disgenesia gonadal com cariótipo anormal: • Disgenesia gonadal (síndrome de Turner). • Mosaicismo 45, X/46, XX. Disgenesia gonadal com cariótipo normal: • Disgenesia gonadal pura. • Mutações dos genes WNT4, FOXL2 etc. Defeito enzimático: • Deficiência da 17α-hidroxilase ou da 17,20-liase. Falência ovariana prematura (< 40 anos de idade): • Espontânea com cariótipo normal ou idiopática. • Por injúria: Irradiação, quimioterapia OU ooforite, ovariectomia. • Síndrome dos ovários resistentes (síndrome de Savage). • Galactosemia. • Autoimune.

o Anovulação crônica com estrogênio presente: Origem ovariana: SOP, tumores ovarianos. Origem adrenal: sd. de Cushing, hiperplasia adrenal congênita forma não clássica,

tumores virilizantes. Insensibilidade aos androgênios (síndrome de feminilização testicular). Distúrbios da tireoide.

o Causas centrais (hipogonadismo hipogonadotrófico): Origem hipotalâmica: tumores; infecções e doenças granulomatosas; cirurgia ou

radioterapia; funcional (doença crônica debilitante, anorexia nervosa/bulimia, estresse, alterações acentuadas de peso, desnutrição, exercício físico excessivo); síndrome de Kallmann; hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático.

Origem hipofisária: tumores; cirurgia ou radioterapia; infecções e doenças granulomatosas; necrose hipofisária pós-parto (síndrome de Sheehan); apoplexia hipofisária; aneurisma arterial; hipofisite linfocítica.

AVALIAÇÃO DIAGNÓSTICA • Investigação inicial da amenorreia secundária

o Primeira conduta a ser feita com uma mulher com amenorreia e características sexuais secundárias é a exclusão de gravidez.

o Exame físico: Atentar-se para hirsutismo e sinais de virilização, galactorreia e massa abdominal

palpável. o Na historia deve conter a menarca, o padrão dos ciclos menstruais prévios e a história

obstétrica anterior. Relatos de abortos, curetagens e cirurgia ginecológica devem levantar suspeita de

sinéquias uterinas (síndrome de Asherman). Deve-se também investigar sinais e sintomas de disfunção tireoidiana, bem como o uso

de medicamentos que causem hiperprolactinemia ou amenorreia (p. ex., contraceptivos orais, ciproterona, agonistas do GnRH, quimioterápicos, talidomida etc.).

o Pacientes com sobrepeso ou obesidade associados a manifestações hiperandrogenicas (acne, alopecia, hirsutismo), a primeira HD deve ser de SOP (6-18% das mulheres em idade fértil).

o Sd. de Cushing: estrias purpúricas, miopatia proximal, pletora facial, equimoses que surgem aos mínimos traumatismos, fácies de lua cheia, hipertensão e aumento da gordura retrocervical.

o Queixas de hipoestrogenismo (fogachos, secura vaginal, dispareunia, irritabilidade), deve-se considerar insuficiência ovariana primária ou secundária a causas centrais.

o Galactorreia espontânea ou à expressão mamilar, bem como alterações de campo visual. o Na ausência ou redução de pelos sexuais (pubianos, axilares), direcionar a investigação

para hipogonadismo hipogonadotrófico. o Agalactia e amenorreia pós-parto devem levantar suspeita de síndrome de Sheehan. o Estresse emocional, grandes variações no peso corporal e excesso de atividade física são

causas de amenorreia hipotalâmica; por isso, esses fatores devem ser inquiridos, principalmente nas adolescentes.

• Investigação complementar o Avaliação hormonal: Após descartar a gravidez, deve ser pedido inicialmente: PRL, TSH, FSH e estradiol. • Níveis de FSH elevados (> 25 mUI/ml) com E2 baixo ou sinais clínicos de

hipoestrogenismo são indicativos de hipogonadismo hipergonadotrófico. Nesses casos, está indicada a realização do cariótipo e o rastreamento para deficiências endócrinas autoimunes (tireoidite linfocítica crônica, insuficiência adrenal ou hipoparatireoidismo), que, muitas vezes, acompanham a ooforite autoimune (síndromes poliglandulares autoimunes). O diagnóstico diferencial com a insuficiência ovariana por depleção folicular pode ser feito pela dosagem da inibina B ou do hormônio antimülleriano, que estarão normais no caso da ooforite e indetectáveis nos demais casos de IOP.

• Se os valores de FSH não estão elevados, o enfoque seguinte deve estabelecer o grau de estrogenização.

• Pacientes com características sexuais secundárias hipodesenvolvidos evidenciam hipoestrogenismo clínico. A dosagem do E2 plasmático é valiosa para estimar o grau de estrogenização.

• Valores normais ou reduzidos de FSH em pacientes hipoestrogênicas indicam hipogonadismo hipogonadotrófico (causas centrais).

• PRL: níveis > 100 ng/ml sugerem prolactinoma, e valores > 250 ng/mℓ indicam alta probabilidade para essa doença.

• Demais causas de hiperprolactinemia cursam com valores < 100ng/ml (hipotireoidismo, pseudoprolactinomas, fármacos).

• Na presença de hiperandrogenismo clínico ou suspeita da síndrome de feminização testicular, deve-se solicitar inicialmente testosterona total.

o Teste com acetato de medroxiprogesterona (MPA) 10mg/dia de MPA VO por 5-10 dias. Resposta positiva (sangramento menstrual): trato genital íntegro e pérvio e, de maneira

indireta, sugere que o eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano é competente para a produção de estrogênio, com endométrio responsivo.

Resposta negativa (não há sangramento): valores de estradiol < 20 pg/ml. o Teste com estrogênio associado a um progestágeno: Estrogênio combinado conjugado 1,25mg/dia ou estradiol 2mg por 21 dias + nos últimos

10 dias associar a MPA. Finalidade de testar a resposta endometrial e a permeabilidade uterina. Se menstruar (+): Se não menstruar (-): causas mais frequentes de amenorreia secundária com causa

negativa são as sinéquias uterinas (síndrome de Asherman). o Testes hormonais dinâmicos: Testes de estímulo para investigação de deficiência de LH/FSH, TSH e ACTH.

o Teste com citrato de clomifeno: 100mg/dia de clomifeno por 5 dias, com dosagem de FSH e LH no 1° e 5° dia, e

progesterona em fase lútea, ou ecografia transvaginal seriada. Podem ocorrer: (1) ovulação e fluxo menstrual; (2) apenas sangramento “de privação”,

sem ovulação; e (3) ausência de fluxo menstrual. Esse teste possibilita avaliar o grau de comprometimento da função hipotalâmica

relacionada com o eixo gonadotrófico. Seu uso restringe-se a confirmar suspeita de amenorreia hipotalâmica, na investigação de infertilidade, para escolha da melhor terapêutica, incluindo o uso de bomba de infusão de GnRH.

o Exames de imagem: Possibilidades: histerossalpingografia e/ou histeroscopia, ecografia pélvica e/ou

abdominal, tomografia pélvica e/ou abdominal. Ecografia pélvica para medir o útero e os anexos. A existência ou não de folículos ovarianos preservados, especialmente na disgenesia

gonadal, tem importância prognóstica com relação ao potencial de fertilidade. Na investigação de causas centrais para a amenorreia, serão solicitadas tomografia

computadorizada ou, de preferência, ressonância magnética da região hipotalâmico-hipofisária.

SÍNDROME DOS OVÁRIOS POLICÍSTICOS

INTRODUÇÃO

o É a endocrinopatia mais comum em mulheres de idade reprodutiva, aferando de 6 a 20% delas. Além disso é a causa mais frequente de hirsutismo e infertilidade anovulatória de origem multifatorial.

o Disfunção anovulatória, cursando com hiperandrogenismo de apresentação clínica heterogênia.

o Fatores de risco: exposição pré-natal de androgênios, o estado nutricional no útero, fatores genéticos, bem como etnia, resistência à insulina, puberdade e/ou adrenarca exagerada e alterações no peso corporal. Os fatores ambientais, tais como a obesidade, parecem exacerbar a predisposição genética.

FISIOPATOLOGIA

o Um dos defeitos neuroendócrinos primários descritos são alterações na secreção de gonadotrofinas.

o Existe uma insensibilidade a secreção hipotalâmica do hormônio liberador de gonadotrofinas ao esteroide ovariano → aumento da frequência e amplitude dos pulsos de LH + baixa produção de progesterona → aumento da relação LH/FSH.

o O aumento de LH → estimula as células da teca interna → secretam mais precursores androgênicos e andrógenos.

o A secreção prejudicada do FSH leva a um desenvolvimento folicular inadequado e níveis reduzidos de aromatase, já que o FSH regula a atividade dessa enzima → há uma

incapacidade relativa para aromatizar precursores androgênicos em estrogênio, o que, por sua vez, resulta em aumento preferencial dos andrógenos ovarianos.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICOLABORATORIAIS

o Anovulação com irregularidades menstruais: oligomenorreia, amenorreia e sangramento irregular prolongado. Pode estar associado à perimenarca ou aparecer tardiamente, se expressa também como amenorreia primária. Nas pacientes que apresentam SOP ovulatória, é possível obsrevar anormalidades andrognenicas e distúrbios metabólicos menos intensos. Infertilidade em 40%.

o Hiperandrogenismo: (hirsutismo, acne – escala de Ludwig - e alopecia androgênica em aproximadamente 80%). O hirsutismo é definido como o crescimento de excesso de pelo terminal (pelos grossos e pigmentados), no corpo, em locais associados com distribuição masculina; seu grau pode ser medido pelo escala de Ferriman e Gallwey modificada, confirmando sua presença com score > 8 (FEBRASGO considera 4-6). Sinais de virilização, tais como engrossamento da voz, clitoromegalia, seborreia, aumento da massa muscular e atrofia mamária devem alertar o clínico para formas mais graves de hiperandrogenismo. Laboratorialmente caracteriza-se pela elevação da testosterona livre (por apresentar algumas limitações laboratoriais, é recomendado que seja calculado através do nível de testosterona total e de SHBG, pois mulheres com SOP apresentam redução de SHBG).

Fisiopatologia do hirsutismo: o ciclo de funcionamento do folículo piloso se dá em três fases: anágena, em que há rápido crescimento dos pelos, telógena, uma fase de relativa quiescência, e catágena, fase de regressão. Os androgênios aumentam o tamanho dos folículos pilosos, o diâmetro da fibra, a proporção de tempo na fase anágena. Hormonios associados a essa alteração: testosterona (advém da produção ovariana) e di-hidrotestosterona (DHT – produzida localmente pela conversão da testosterona pela enzima 5-alfa-redutase).

o Hiperandrogenemia: 60% das pacientes → valor aumentado de testosterona livre. A dosagem de testosterona total contribui pouco para o diagnóstico. DHEAS é aumentado em 25% das, já a dosagem da deidroepiandrosterona (DHEA) tem valor diagnóstico limitado. Convém ressaltar que é também comum o achado de elevação discreta a moderada dos níveis da 17-OHP (em geral, < 8 ng/mℓ), mimetizando o diagnóstico de FNC-21.

o Achados bioquímicos: baixos níveis de SHBG (resistência insulínica). Relação aumentada de LH/FSH. Dosagens aumentadas de hormônio antimulleriano (AMH) – quanto maior o número de folículos, maior a dosagem hormonal. Elevação discreta do cortisol livre (reflexo de alteração na esteroidogênese adrenal).

o Ovários policísticos: 75% das mulheres com SOP e em 20% das mulheres normais. O diagnóstico não pode apenas se apoiar na aparência, o Consenso de Rotterdam recomenda que sejam utilizados como parâmetros a presença de 12 ou mais folículos medindo entre 2 e 9 mm de diâmetro e/ou volume ovariano > 10 cm3 → ultimas series recomendam aumentar esse limiar para 19 a 26 folículos por ovário, pois 50% das mulheres jovens podem apresentar folículos com essas características.

o Anormalidades metabólicas.

o Hiperplasia e carcinoma do endométrio.

o Apneia do sono.

o Esteatose hepática.

o Resistência insulínica/ DM2.

o Obesidade (androide/abdominal) → circunferência > 80cm.

o Acantose nígrans (AN) prevalência de 53 a 99% → lesão cutânea de aspecto aveludado, verrugoso hiperpigmentado, localizada sobretudo em região cervical posterior, axilas, abaixo das mamas e dobras cutâneas.

DIAGNÓSTICO

o Para o diagnóstico correto é necessário excluir os diagnósticos diferenciais.

o Atualmente o critério de Rotterdam é o mais utilizado → necessidade de realização de Us transvaginal.

o Em adolescentes o diagnóstico é mais difícil uma vez que há naturalmente uma irregularidade menstrual, acnes, anormalidades na morfologia ovariana e a realização de US transabdominal muito menos sensível que a transvaginal. Por esse motivo, o diagnóstico nesses pacientes se faz apenas na presença dos 3 critérios. Devendo-se priorizar: (1) oligo/amenorreia pelo menos 2 anos após a menarca ou amenorreia primária à idade de 16 anos; (2) morfologia de PCO, incluindo volume ovariano aumentado (> 10 cm3); e (3) hiperandrogenemia bioquímica e não apenas hiperandrogenismo clínico.

o Fenótipos:

SOP clássica: hiperandrogenismo e oligomenorreia, com ou sem PCO (cerca de 70% dos casos).

Ovulatório: hiperandrogenismo e PCO em mulheres ovulatórias.

Não hiperandrogênico: no qual ocorrem oligomenorreia e PCO sem hiperandrogenismo evidente.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Trata-se de um diagnóstico por exclusão, de doenças que mimetizam o seu fenótipo

o Síndromes hiperandrogênicas virilizantes: tumores ovarianos e adrenais, bem como pela hipertecose de ovário → apresentam clitoromegalia, amenorreia, calvície frontal, hipertrofia de massas musculares e hipotrofia do parênquima mamário), associadas à concentração elevada de andrógenos, em geral com níveis de testosterona total > 200ng/dl.

o Síndromes hiperandrogênicas não virilizantes: Hirsutismo idiopático e Forma não clássica da hiperplasia adrenal congênita. Teste: realiza-se a dosagem basal da 17- hidroxiprogesterona (17-OHP) após a administração de ACTH sintético por via intravenosa (IV), em bolus, para possibilitar maior discriminação entre portadores e não portadores da FNC-21, → uma concentração > 1.700 ng/dℓ é compatível com esse diagnóstico, ao passo que valores entre 1.000 e 1.700 ng/dℓ necessitam de confirmação por meio do sequenciamento do gene da 21-hidroxilase.

o Síndrome de Cushing.

o Acromegalia.

o Hiperprolactinemia.

o Tumores virilizantes.

o Disfunções tireoidianas.

o Ação medicamentosa: ácido valproico e esteroides, sejam glicocorticoides ou anabolizantes com efeito androgênico.

• Hiperplasia adrenal congênita (HAC)

o É uma síndrome que compreende o conjunto dos erros inatos do metabolismo esteroide, caracterizada por anomalias geneticamente determinadas da síntese hormonal adrenocortical, resultantes de deficiências enzimáticas específicas.

o Cada complexo enzimático envolvido na síntese de cortisol pode estar comprometido.

o Embora a maioria dos casos manifeste-se já na vida intrauterina, tornando-se evidente no período neonatal e definindo a forma clássica da doença, o aparecimento da sintomatologia pode ocorrer mais tardiamente, quase sempre de modo mais discreto, caracterizando as formas não clássicas, também chamadas de tardias, leves ou atenuadas.

o Deficiência de produção do cortisol causa hipersecreção secundária de hormônio ACTH (por feedback +) esse excesso de ACTH causa uma hiperplasia por estimulação do córtex adrenal.

o Formas de HAC:

Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2) – 90%:

• Forma clássica perdedora de sal;

• Forma clássica virilizante simples;

• Forma não clássica;

Deficiência de 17α-hidroxilase (CYP17A1);

Deficiência de 11β-hidroxilase (CYP11B1);

Deficiência de 3β-hidroxiesteroide desidrogenase tipo 2 (3β-HSD2);

Deficiência de “StAR” (proteína de regulação aguda da este-roidogênese);

Deficiência de oxidorredutase (POR) – não se trata de uma deficiência enzimática, mas de um cofator para várias enzimas;

Deficiência de colesterol desmolase (CYP11A1).

o Deficiência de 21-hidroxilase (CYP21A2)

A transmissão familiar ocorre por herança autossômica recessiva.

A forma não clássica é mais comum do que a clássica e pode acometer 0,1% da população geral, com incidência maior (1:27 indivíduos) em judeus do leste europeu.

Fisiopatologia: sequência de eventos que se inicia com a presença de alterações no gene CYP21A2 (deleções, mutações e outras), que leva a uma deficiência de 21-hidroxilação e à conversão defeituosa de 17-alfa-hidroxiprogesterona (17-OHP) em 11-deoxicortisol queda da síntese de cortisol.

• Queda do cortisol aumento (por feedback +) do ACTH hiperplasia adrenal bilateral + elevação dos precursores do cortisol (progesterona e 17-OHP progesterona) e posterior estimulo da via de produção de androgênios (DHEA, androstenediona e testosterona).

Clínica – 2 fenótipos da forma clássica (a perdedora de sal e a virilizante):

• Forma clássica perdedora de sal: genitália ambígua no sexo feminino (exposição intrauterina ao hiperandrogenismo), sintomas de deficiência de aldosterona, que surgem nas duas primeiras semanas de vida (dificuldade para se alimentar, vômitos, desenvolvimento insuficiente, letargia, sintomas similares aos da sepse, desidratação e hipotensão, podendo evoluir para choque hipovolêmico). Com frequência, esses indivíduos encontram-se hipercalêmicos e acidóticos.

• Forma clássica virilizante: na forma simples não há manifestações de deficiência de aldosterona. Esta última decorre de insuficiente conversão da progesterona em corticosterona (DOC). A virilização progressiva leva a um quadro de pseudopuberdade precoce heterossexual, associado a avanço na idade óssea e crescimento linear acentuado. Hirsutismo, alterações menstruais e/ou infertilidade podem ocorrer mais tardiamente, na paciente não tratada ou tratada de maneira inadequada. No sexo masculino (46,XY), a genitália é normal ao nascimento, e virilização precoce resulta em quadro de macrogenitossomia com pseudopuberdade precoce isossexual. O hiperandrogenismo adrenal leva a supressão da secreção de gonadotrofinas, e, dessa forma, na idade adulta, o paciente pode evoluir com infertilidade, por diminuição da espermatogênese.

• Forma não clássica (NCHAC): tem sido mais bem caracterizada no sexo feminino e costuma se manifestar por pubarca precoce e, a partir da adolescência, por

hirsutismo, acne, irregularidade menstrual e infertilidade. Em diversos estudos, a prevalência de NCHAC entre mulheres com hiperandrogenismo variou de 0,6 a 9%.9 Na NCHAC, há perda de 50 a 80% da atividade da CYP21A2.

• Hiperprolactinemia

o A prolactina é um hormônio produzido pelas células lactotróficas da hipófise anterior e tem como principal função a indução e a manutenção da lactação, é regulada pelo hipotálamo, que exerce influência inibitória por meio da liberação da dopamina.

o Encontrada em 40% dos pacientes com hipotiroidismo primário e em 30% dos casos de síndrome dos ovários policísticos (SOP).

o Etiologia: Causas fisiológicas: gravidez e amamentação. Causas medicamentosas: neurolépticos (fenotiazinas, butirofenonas, risperidona,

sulpirida), antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, clomipramina), inibidores da monoaminoxidase, alguns anti-hipertensivos (verapamil, reserpina, metildopa), medicamentos de ação gastrointestinal (domperidona, metoclopramida) e, mais raramente, por inibidores seletivos da recaptação da serotonina e contraceptivos orais, entre outros.

Causas patológicas: prolactinomas e adenomas da hipófise, doença de addison. Idiopática: sem causa óbvia, trata-se, provavelmente, de microadenomas hipofisários

muito pequenos que não foram visualizados por ressonância magnética (RM). o Manifestações clínicas: Ação direta da prolactina no tecido mamário, do hipogonadismo ou do efeito de massa

nos casos de hiperprolactinemia tumorais. Galactorreia. Interfere na liberação hormonal: Interrompe a secreção pulsátil do hormônio liberador

de gonadotrofina, inibe a liberação dos hormônios luteinizante e folículoestimulante e reduz diretamente a esteroidogênese gonadal → amenorreia, impotência em homens, disfunção erétil, infertilidade e diminuição da libido, diminuição da densidade mineral óssea.

Hipopituitarismo: em casos de compressão por tumores grandes. Cefaleia e alteração de campos visuais.

o Diagnóstico – clínico: Deve ser investigada em mulheres com distúrbios menstruais (oligomenorreia,

galactorreia ou infertilidade). Em homens: hipogonadismo, diminuição da libido, disfunção erétil e infertilidade.

o Diagnóstico laboratorial: Realizar coleta de sangue pelo menos 1h após alimentação e o despertar. Uma única

medida é o suficiente para estabelecer o diagnóstico. Níveis séricos normais de prolactina geralmente são inferiores a 20 ng/mL em homens e

a 25 ng/mL em mulheres. Níveis até 100 ng/mL estão mais associados a medicamentos psicoativos, estrógenos,

causa idiopática e microprolactinomas. Níveis acima de 200 ng/L estão associados aos prolactinomas. Macroprolactinomas apresentam valores acima de 250 ng/mL.

o Diagnóstico diferencial: Afastar causas fisiológicas e medicamentosas. Gravidez.

Investigar macroprolactinema e pseudoprolactinomas. Dosagem de TSH. Exames bioquímicos de função renal e hepática → excluir hipotireoidismo primário,

insuficiência renal e insuficiência hepática. o Diagnóstico etiológico: RM de hipófise, a TC é menos efetiva. Armadilhas de investigação: efeito gancho → caracteriza-se pela leitura de valores

falsamente baixos de prolactina em casos de macroprolactinomas que secretam grandes quantidades de hormônio. Deve ser suspeitado em indivíduos com macroadenomas hipofisários e valores não muito elevados de prolactina (até 200 ng/mL).

o Tratamento (restaurar a função gonadal e sexual por meio da normalização da prolactina):

Não medicamentoso: • Cirurgia e radioterapia: taxa de sucesso cirúrgico nos microprolactinomas e

macroadenomas é cerca de 75%. Nas Nos macroprolactinomas maiores e mais invasivos, o tratamento medicamentoso deve ser sempre a primeira opção, uma vez que a cirurgia não é isenta de complicações e as taxas de cura são muito baixas.

• 10% dos pacientes requerem cirurgia caso não respondam ao agonistas dopaminérgicos. Além disso a cirurgia está indicada em casos de sintomas neurológicos, apoplexia com déficit neutológico e intolerância aos agonistas dopaminérgicos.

• Radioterapia raramente é indicada. Medicamentoso:

• 1ª opção: agonistas dopaminérgicos → fármacos normalizam os níveis de prolactina, restauram a função gonadal e reduzem significativamente o volume tumoral dos prolactinomas na maioria dos pacientes. o Bromocriptina: fármacos normalizam os níveis de prolactina, restauram a

função gonadal e reduzem significativamente o volume tumoral dos prolactinomas na maioria dos pacientes → efeitos adversos: náusea, vômitos, cefaleia, tontura e hipotensão postural. Posologia: recomenda-se iniciar com 1,25 mg, por via oral, depois do jantar ou a hora de dormir durante uma semana; então aumentar para 1,25 mg duas vezes por dia (depois do café da manhã e depois do jantar ou a hora de dormir); e incrementos de dose de 2,5 mg podem ser realizados a cada 3 a 7 dias até chegar à dose desejada, que varia de 5 a 15 mg (na maioria das vezes não se ultrapassam 7,5 mg/dia).

o Cabergolina: um agonista específico do receptor D2 da dopamina → posologia: recomenda-se iniciar com 0,25 mg, por via oral, duas vezes por semana ou 0,5 mg uma vez por semana; e incrementos de 0,25 mg a 1,0 mg duas vezes por semana podem ser realizados, com intervalo de incremento de no mínimo 4 semanas conforme necessidade. A cabergolina sempre foi considerada superior à bromocriptina no tratamento da hiperprolactinemia.

• Uma vez suspenso o agonista dopaminérgico, a hiperprolactinemia pode recidivar, mas geralmente sem novo crescimento tumoral. O tempo mínimo de tratamento é de pelo menos 2 anos.

TRATAMENTO

o Irregularidades menstruais:

ACO – primeira linha para pacientes com irregularidades menstruais e alterações dermatológicas → normalização dos ciclos e dos níveis de andrógenos:

• Avaliação da paciente a cada 3 meses e manter o tratamento até a maturidade ginecológica (usualmente após 5 anos na menarca – ou até que tenha havido perda do excesso de peso).

• Sangramento uterino anormal → tratado com progesterona + estrogênio e na forma de ACO (1 comprimido 3 a 4 vezes ao dia), dando-se preferência para as formulações com alta concentração de estrogênios.

• Desvantagens do uso de ACO: dificuldade de perda de peso, recorrência dos sangramentos e cólica após termino do uso, impossibilidade de gestação.

• Contraindicados: pré menarca com baixa estatura que ainda apresentem as epífises abertas; pacientes com risco pra TVP, pacientes hipertensas, DM ou hipertrigliceridemia.

• Etinilestradiol mais levonorgestrel: comprimidos de 0,03 mg + 0,15 mg. Tomar 1 comprimido VO por 21 dias/mês. Doses elevadas (3 a 4 comprimidos ao dia) e decrescentes podem ser utilizadas por curtos períodos (4 a 5 dias) para controle de sangramento disfuncional.

Progestogênios: controlam os sintomas dos ciclos anovulatórios, não interferem com o hirsutismo.

• Acetato de medroxiprogesterona: comprimidos de 10 mg. Tomar 1 cp VO/dia por 10-12 dias do ciclo.

• Noretisterona: comprimidos de 0,35 mg. Tomar 01cp VO/dia, por 21 dias/mês.

Metformina: pequeno benefício na regularização dos ciclos. Usando em casos de contraindicação dos ACO e na presença de alterações metabólicas.

• Comprimidos de 500 e 850 mg.

o Hisurtismo, acne e alopecia:

O tratamento deve ser realizado em conjunto com tratamentos dermatológicos → depilação, destruição da papila térmica e inibição do crescimento capilar.

Tratamento endocrinológico não evidenciado por 6-12 meses.

ACO e progestogênios → efetivos na SOP típica → diminuem os níveis plasmáticos de testosterona por reduzirem os níveis de gonadotrofinas séricas, aumentarem a globulina ligadora de gonadotrofinas (globulina ligadora da testosterona) e diminuirem modestamente os níveis de sulfato de deidroepiandrostestosterona → previne a transformação de unidades pilossebáceas em pelos terminais, o que ocorre com a exposição androgênica

• Progestagenios: desogestrel, gestodeno, norgestimato e drospirenona. O acetato de ciproterona tem maior potência antiandrogênica entre os progestogênios.

• As formulações com dosagem de estrogênios de 30 a 35 mcg podem ser teoricamente mais adequadas para inibir a produção de androgênios.

• ***FEBRASGO – 2018: Em recente publicação de consenso de várias sociedades mundiais foi sugerido que sejam utilizados contraceptivos orais combinados contendo 20 a 30 mcg de etinil estradiol (EE) ou equivalente, considerando que compostos contendo 35 mcg de etinil estradiol poderiam estar associados a mais eventos adversos, incluindo risco tromboembólico. Desta forma, este consenso recomenda que a associação de acetato 61 de ciproterona com 35 mcg de EE não seja mais considerada a primeira linha de tratamento das manifestações androgênicas da SOP***.

Antiandrogênios:

• São eficazes para redução do hirsutismo e da acne e, em menor intensidade, da alopecia → revertem a transformação da unidade pilossebácea a pelo terminal induzida por androgênio. Pode demorar de 9-12 meses. Podem ser usados em associação com os ACO.

• Caso sejam utilizados isoladamente, é necessária a prevenção da gestação em mulheres com vida sexual ativa, pois podem acarretar efeitos sobre o feto.

• Principais antiandrogenicos: espironolactona, ciproterona, flutamida (por ser hepatotóxico, não está mais sendo utilizado) e finasterida (efeito teratogênico risco X).

• Espironolactona: inibe a ligação da testosterona em seus receptores. Resposta e 2 meses e pico de efeito em 6 meses. 25-100mg. Efeitos colaterais: mastalgia, distúrbios menstruais (há estudos em ratos mostrando piora da anovulação e redução das taxas de concepção), cefaleia, poliúria, tontura, geralmente associados a doses altas. Efeito teratogênico: a espironolactona e seus metabólitos podem atravessar a barreira placentária.Tomar 1 ou 2 vezes ao dia, podendo-se administrar até o máximo de 200 mg/dia. NÃO TEM NO NOVO PROTOCOLO. FEBRASGO:

• Acetato de ciproterona: progestogênio com atividade antiandrogênica efetiva no tratamento do hirsutismo tanto isoladamente quanto em combinação com os ACO. Age ligando-se ao receptor androgênico e inibindo a biossíntese de androgênios; além

disso, o potente efeito progestogênico que apresenta inibe a secreção de gonadotrofinas que é induzida pela baixa concentração de testosterona. Efeitos colaterais: cefaleia, ganho de peso, mastalgia, redução da libido, edema e distúrbio de humor, em especial depressão, toxicidade hepática. Efeito teratogênico: feminização de fetos masculinos. Comprimidos de 50mg. Tomar 12,5 mg a 50 mg/dia, VO, do 5° ao 25° dia do ciclo menstrual, ou 25 a 50 mg/dia, VO, no esquema 21/7, ou 100 mg do 1° ao 10° dia do ciclo “menstrual” em associação com ACO no esquema 21/7 (ESQUEMA INDICADO PELA FEBRASGO 2018).

o Obesidade e resistência insulínica: MEV. Metformina: • Diminui a produção hepática de glicose e aumenta sua captação periférica

aumenta a sensibilidade à ação da insulina. Em estudos recentes mostra que há redução não relevante da glicemia de jejum, porém faz redução significante da insulinemia.

• Redução do peso deve ser recomendada a todas as pacientes com sobrepeso ou obesidade.

• O início da resposta terapêutica, no que se refere a hirsutismo, pode levar até 6 meses para ser observado.

• Não é recomendado o uso de metformina como monoterapia para o tratamento de hirsutismo, apesar da redução dos níveis séricos de testosterona.

• Efeitos adversos: náuseas, dor abdominal e vômitos. • Dosagem: iniciar com 500 mg, VO, antes do jantar; aumentar 500 mg/semana até o

máximo de 1,7 a 2,550 g/dia. Dividir a dose em 2 ou 3 vezes ao dia para melhorar a tolerância.

• Alguns autores sugerem iniciar o tratamento com COC e reavaliar a melhora do hirsutismo após 6 meses de uso. Quando o resultado não for satisfatório, associar com antiandrogênio.

• Tempo de tratamento o Tratamento contínuo. o A ocorrência de hiperandrogenismo novamente está associada a até 80% de recorrência

de hirsutismo dentro de 6 meses após a suspensão do tratamento. o Desejo de engravidar é outra indicação, mesmo que temporária, de suspensão do

tratamento. • Benefícios esperados o Regularização dos ciclos menstruais (já nos primeiros meses de tratamento); o Diminuição do volume e distribuição de pelos, acne e outras manifestações androgênicas

(após pelo menos 6 meses de tratamento); o Redução do peso e melhora das manifestações de resistência insulínica.

• Efeitos adversos o Foram relatados efeitos adversos cardiovasculares mínimos quando do uso de ciproterona

e estrógeno em terapia para hirsutismo e acne. o Em mulheres sob terapia combinada de ciproterona e estrógeno, efeitos adversos no

sistema nervoso central têm sido mínimos. o Tensão das mamas e galactorreia associadas com hiperprolactinemia foram descritas

ocasionalmente em mulheres sob terapia de ciproterona e estrógeno. • Abordagem do dismetabolismo lipídico o Recomenda a solicitação do perfil lipídico completo em pacientes com PCOS (colesterol

total, HDL, LDL e triglicerídeos) logo após o diagnóstico em todas as pacientes com sobrepeso ou obesidade, independentemente da idade.

o O principal alvo terapêutico deve ser a redução do LDL, partícula mais associada aos eventos cardiovasculares.

o Mudanças no estilo de vida são o pilar do tratamento da dislipidemia nas pacientes com PCOS.

o Alimentação saudável, perda de peso moderada em torno de 5-10% do peso inicial e implementação de uma rotina de atividades físicas contribui com a melhora do perfil lipídico e de outros fatores associados à síndrome, como hirsutismo, anovulação e resistência insulínica.

o Dieta: Rica em frutas e vegetais (≥5 porções por dia), legumes, cereais ricos em fibra, grãos não

processados (integrais), produtos lácteos com baixo teor de gordura, peixes, carnes

magras e frango sem pele. O consumo de gordura saturada deve ser reduzido para < 7% do total de calorias consumidas, gordura trans < 1% e colesterol < 200mg/dia.

Dieta mediterrânea. o Atividade física: Caminhar, nadar, fazer tarefas domésticas ou de jardinagem por 30 a 45 min por pelo

menos 3-5 vezes na semana podem ser suficientes. A American Heart Association (AHA) recomenda atividade aeróbica (caminhar, corrida

leve, nadar, andar de bicicleta, pular corda, subir escadas etc) com duração de 30 min pelo menos 3 vezes na semana.

Em adolescentes, pelo menos 60 min de atividades com intensidade moderada a vigorosa, pelo menos 3 vezes na semana, devem ser encorajadas.

o Abordagem farmacológica: Indicada para quem não atinge a meta em 3 meses de MEV. Estatinas são usadas para redução do LDL apesar do seu potencial teratogênico, deve

sempre estar associada à métodos contraceptivos. Sinvastatina 20-40 mg, atorvastatina 20 mg ou rosuvastatina 5-10 mg. O uso de fibratos deve ser reservado especialmente para as pacientes com

hipertrigliceridemia moderada a severa (>500 mg/dL) pelo risco de pancreatite. O fenofibrato é preferível pelo menor índice de interação medicamentosa e menor risco de miopatia, podendo ser iniciado com uma dose de 200 a 250 mg durante o almoço ou jantar.

REFERÊNCIAS

MOLINA, Patricia E. Fisiologia endócrina [recurso eletrônico] / Patricia E. Molina; [tradução: Patricia Lydie Voeux; revisão técnica: Rubens Antunes da Cruz Filho]. – 4. ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre: AMGH, 2014.

Endocrinologia clínica / Lucio Vilar ... [et al.] - 6. ed. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016.

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas. Síndrome de ovários policísticos e hirsutismo/acne. Portaria SAS/MS n° 1.321, de 25 de novembro de 2013.

Relatório de Recomendações. Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Síndrome dos Ovários Policísticos. CONITEC, fevereiro de 2019.

Síndrome dos ovários policísticos. -- São Paulo: Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO), 2018. (Série, Orientações e Recomendações FEBRASGO, no.4/Comissão Nacional Especializada em Ginecologia Endócrina). 103p.

Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas – Hiperprolactinemia. Portaria SAS/MS nº 1160, de 18 de novembro de 2015. Revoga a Portaria SAS/MS nº 208, de 23 de abril de 2010.