Sociedad Chilena de Salud Mental Genómica y prescripción de psicofármacos Dra. Juana Villarroel Garrido Clínica Psiquiátrica Universitaria Hospital Clínico

Sociedad Chilena de Salud Mental

Genómica y prescripción de psicofármacos

Dra. Juana Villarroel GarridoClínica Psiquiátrica Universitaria

Hospital ClínicoUniversidad de Chile

Julio 2008


Introducción: Problemas clínicosal prescribir psicofármacosEl clínico no tiene cómo predecir la respuesta de un paciente a un

fármaco específico en distintos aspectos del tratamiento:

Eficacia: Un % significativo de los pacientes tratados con fármacos mantienen síntomas psiquiátricos. No logran remisión.

Velocidad de respuesta: En la mayoría de los pacientes, la respuesta a psicofármacos aparece luego de varias semanas de tratamiento. Hay gran variabilidad entre pacientes.

RAM: Un % significativo de los pacientes tratados desarrollan efectos adversos inducidos por fármacos. RAM severos, incluso la muerte.

El tiempo que el clínico requiere para observar si un fármaco produce efecto, es tiempo perdido si éste no funciona y es necesario cambiar el tratamiento.

Durante ese tiempo el paciente mantiene síntomas psiquiátricos, comorbilidades, consecuencias sociales de la enfermedad, incluso riesgo de suicidio.


En la práctica clínica actualPrescribir un fármaco no es fácil

Es un proceso de ensayo y error. El uso de esquemas farmacológicos rígidos del tipo “Talla única”

asume que las poblaciones de pacientes son homogéneas con poca variabilidad interindividual.

Cada paciente puede requerir cambios no planificados en el fármaco elegido y/o dosis: Por falta de Eficacia Por RAM

El problema de la variabilidad interindividual está determinado (entre otos aspectos) por: Que los síndromes psiquiátricos están formados por entidades

nosológicas heterogéneas Endofenotipos. Que los pacientes muestren respuestas heterogéneas a

determinados esquemas farmacológicos Fenotipos espec.


Genoma humano Existen ~3 billones de bases en el DNA. 99.7% es información compartida por todos los homo sapiens. 0.3% marca las diferencias individuales. En la era post genoma se conoce la “lista de genes”, pero la

comprensión de las causas de las variaciones interindividuales aún es limitada, por su gran complejidad.

Existe investigación activa pero aún insuficiente para comprender cómo influyen los genes a distintos niveles (molecular, neuronal, redes neurales, conductas, relación con el ambiente).


HeredabilidadCuanto aportan los genes

0% 50% 100%

HDL level

RheumatoidArthritis

Schizophrenia

Huntington'sDisease

GenesEnvironment


Problema: Variabilidad interindividual¿Cómo resolver este problema?Identificación de predictores de respuesta Variables clínicas:

Manuales clasificatorios son insuficientes para caracterizar pacientes Diagnóstico sindromático es excesivamente amplio.

Severidad y variaciones clínicas son insuficientes.

Variables biológicas: N. Plasmático – N. LCR de neurotransmisores o sus metabolitos. Niveles hormonales – Challenge neurohormonales. Imágenes funcionales.

Investigación actual Necesidad de identificar endofenotipos (genética – clínica) que permitan caracterizar a subgrupos de pacientes.


Genómica como disciplina que busca respuestasConceptos

Farmacogenética: Estudio de las diferencias interindividuales genéticamente

determinadas en el metabolismo y distribución de fármacos. Single genes.

Farmacogenómica: Farmacogenética + Estudio de las variaciones interindividuales genéticamente

determinadas en los mecanismos de enfermedad y los blancos de acción de fármacos.

Múltiples genes. Relación con ambiente intracelular, extracelular,

extraorganismo.


Determinantes de un fenotipo Genética

SNPs Haplotipos Secuenciación

Expresión transcripcional Cantidad – funcionalidad de transcripción Transcripción RNA total

Proteómica Marcadores bioquímicos específicos Trascripción proteínas

Fenotipo

•Enfermedad

•Respuesta a fármacos

ambiente


Polimorfismos Concepto de Polimorfismo: Variantes genéticas

de un gen (al menos 2) que ocurre con frecuencia significativa ( 1% o más) en la población.

Tipos: Single Nucleotide

Polymorphism (SNP): GAATTTAAGGAATTCAAG

Simple Sequence Length Polymorphism (SSLP): NCACACACAN

NCACACACACACACAN NCACAN

Insertion/Deletion: GAAATTCCAAGGAAA[ ]CCAAG


Utilidad de la farmacogenómica en la práctica clínica Permitiría disecar la heterogeneidad de la

enfermedad y de la respuesta a fármacos. Como el genotipo de un sujeto es invariable en

cualquier momento de la enfermedad o tratamiento puede ser estudiado. No es afectado por el tratamiento.

Las técnicas actuales permiten estudiar con precisión el genotipo (sangre – mucosa).

Aporta la oportunidad de Identificar predictores biológicos de respuesta a

fármacos. Identificar los sustratos moleculares de la acción de los

fármacos.


Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiereI.- Definición de fenotipos

Un tema crucial de los estudios genéticos es la validez y replicabilidad de los fenotipos en estudio.

La mayoría de los estudios clásicos de vulnerabilidad chocan con la heterogeneidad de los pacientes seleccionados.

El fenotipo más usado ha sido la respuesta a fármaco en el corto plazo, medido por cambios en escalas estandarizadas.

Menos estudios evalúan tasas de remisión o recaídas, por largo plazo.


Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiereI.- Definición de fenotipos

Pocos estudios incluyen pacientes con placebo. Por razones éticas: Dar placebo a sujetos con enfermedad

que tiene tratamiento establecido y razonablemente seguro.

Por razones económicas-publicitarias: Tasa de respuesta a placebo = 30-40% v/s Tasa de respuesta a antidepresivo = 60-70%.

Sugiere que la mitad de los respondedores “activos” pueden ser por efecto placebo falsos positivos en análisis farmacogenómico.

Futuros estudios requerirán mayor definición del fenotipo “respondedor a placebo”.


Para aplicar la farmacogenómica a la clínica se requiereII.- Comprender la complejidad de la heredabilidad de la respuesta a fármacos Estudios epidemiológicos y de concordancia sugieren que

la mayoría de las patologías psiquiátricas tiene componentes genéticos lo que no es necesariamente extrapolable a la respuesta a fármacos.

La mayoría de la información de heredabilidad de respuesta a fármacos viene de estudios con antidepresivos: Hermanos ingresados a protocolos de tratamiento AD muestran concordancia de respuesta mayor a 50%.

Hay menos estudios con antipsicóticos: EQZ negros responden más rápido a AP que EQZ blancos (Emsley et al, Ethnicity and treatment response in schizophrenia: a comparison of 3 ethnic groups. J Clin Psychiatry 2002; 63:9–14). ( sin embargo hay aspectos ambientales diferenciadores: status nutricional y masa corporal).

¿Cómo descartar efectos ambientales compartidos en los familiares de los pacientes?


Algunos…Polimorfismos significativos en el uso de psicofarmacos

Promotor Transportador 5HT

Citocromo P450

UDP-Glucuronil Transferasa

Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT)

Trasportadores de farmacos: ABCB1


Algunos…Polimorfismos significativos en el uso de psicofarmacos

Promotor Transportador 5HT

Citocromo P450

UDP-Glucuronil Transferasa

Thiopurine S-Methyltransferase (TPMT)

Trasportadores de farmacos: ABCB1


Polimorfismo de la región promotora del transportador 5HT SLC6A4:

Alelo largo 16 repeticiones (528 pares de bases) Alelo corto 14 repeticiones (484 pares de bases)

La actividad transcripcional del alelo L es 2 a 3 veces mayor que la del alelo S Polimorfismo funcional.

Modula la influencia de eventos vitales estresantes en depresión (Caspi, 2003; Kendler 2005) Portadores de alelo corto (SS o LS) son más vulnerables.

LL presentan Respuesta a ISRS más rápida / más completa / mantenida en el tiempo.

LS y SS requieren mayor dosis ISRS para obtener respuesta similar a LL.

Respuesta parece proporcional a RAM.


Polimorfismos CYP Requiere introducción en:

Metabolismo de fármacos Aspectos farmacología

Farmacología como disciplina que busca respuestasConceptos

Farmacodinamia: Lo que el fármaco hace sobre el organismo

Efecto de un fármaco en órganos – tejidos - receptores específicos.

Hay fármacos con efectos extendidos – otras con efectos específicos.

El efecto de un fármaco tiene relación dosis/ respuesta con curvas específicas de respuesta óptima.

El Efecto de un fármaco puede ser: Efecto clínico esperado órgano blanco RAM otros órganos


Farmacodinamia: Lo que el fármaco hace sobre el organismo

Efecto de un fármaco en órganos – tejidos - receptores específicos.

Hay fármacos con efectos extendidos – otras con efectos específicos.

El efecto de un fármaco tiene relación dosis/ respuesta con curvas específicas de respuesta óptima.

El Efecto de un fármaco puede ser: Efecto clínico esperado órgano blanco RAM otros órganos

Muy complejo – mucha información – no será analizado en esta exposición.


Farmacocinética: Influencia CYPLo que el organismo hace sobre el fármaco

Biodisponibilidad: % de absorción según la vía de administración. En SNC tb considerar: Paso de barrera hematoencefálica.

C max: Concentración máxima – peak plasmático. Vida media plasmática – unión a proteínas – vida media en

tejidos específicos – AUC (área bajo la curva). Clerance metabólico hepático: Principalmente CYP450

Prodroga Droga activa Droga activa Metabolito inactivo

Clearance renal. Transportador de droga hacia el intracelular (poco estudiado)


MetabolismoVías de eliminación de fármacosVía Aporte %

Excreción renal 20 - 25

CYP3A4 30

CYP2D6 20

CYP2C9 / 19 10

Glucuronidación 10

Otras (acetilación, thiopurine metiltransferasa, dihidropirimidine dehidrogenasa)

5


Metabolismo: Eficacia farmacologica RAM

Factores que afectan la respuesta a drogas: Factores intrinsecos: Edad, sexo, raza, enfermedades,

disfuncion de organos, y genetica. Cambios fisiologicos: embarazo, lactancia. Factores extrinsecos: Tabaco, dieta, medicación

concomitante.

Reaccion adversa a medicamentos: Causan al menos el 5% de hospitalizaciones en USA. Son significativos en al menos el 10% de pacientes

hospitalizados tratados por otras causas. 700.000 RAM severos al año en USA. 7000 muertes por RAM al año en USA.


RAM 59% de los farmacos que causan RAM son

metabolizados por enzimas hepaticas polimorficas.

Existe polimorfismos en transportadores, receptores y otros blancos terapéuticos, asociados a variabilidad interindividual en la respuesta a drogas.


RAM más frecuentes Prolongación QT, arritmias, muerte súbita. Falla hepática. Sd. de Stevens Johnsons.

Otros RAM menores: Rusch cutáneo menor Molestias gastrointestinales Boca seca Sedación o activación Cefalea


Citocromo P450 Enzimas del metabolismo oxidativo (Fase 1): Oxida o

reduce fármaco. Evolutivamente antiguas. Presente en bacterias. Ubicada en mitocondrias y RES. Presente en Hígado – Cerebro – Riñón – Pulmón - Intestino. Denominación P450: Absorben luz ultravioleta en presencia

de monóxido de carbono en una longitud de onda de 450 nm.

Familias – Subfamilias: Según similitud secuencia aminoacidica.

Clasificación: Esteroidogénicas. Xenobióticas: Metabolizan sustancias exógenas: 1,2,3,4.


CYP2D6 Es la enzima con más polimorfismos

más de 75 variaciones alélicas descritas. Polimorfismos tienen repercusión clínica. Gen 22q13.2 Actúa en:

Sustratos endógenos Sustancias herbales – fúngicas – químicos

ambientales. Psicofármacos: 50 – 70% total.

Se expresa principalmente en hígado.


CYP2D6 Metabolizador rápido: (Homozigous extensive metabolizers, EM, “wild type”) Sujeto con 2 alelos que codifican para actividad enzimática

normal. Metabolizador lento: (Homozigous poor metabolizers, PM, “Poor metabolizers”) Sujeto con 2 alelos que producen escasa o nula actividad

enzimática. Metabolizador intermedio: (Intermediate metabolizer, IM) Sujeto heterocigoto portador de 1 alelo con función

reducida. Metabolizador ultrarápido: (Ultrarapid metabolizer, UM) Con duplicación o multiplicación de genes.


Polimorfismo CYP2D6 y etnicidad

PM: Pp CYP2D6 *3, *4, y*5.

7-10% Caucasicos 1% Asiaticos

UM: Pp CYP2D6 *1, *2, *17.

1-3% Caucasicos europeos 7% Españoles blancos 29% Etiopes negros

CYP2D6Algunos…Inhibidores Inductores SustratosFluoxetina No conocidos Fluoxetina

Venlafaxina Venlafaxina

Mirtazapina Mirtazapina

Clomipramina Clomipramina

Amitriptilina Amitriptilina

Haloperidol Risperidona

Sertralina Paroxetina

Fluvoxamina Bupropion

Nefazodona Clozapina

CYP2D6Algunos…Inhibidores Inductores SustratosFluoxetina No conocidos Fluoxetina

Venlafaxina Venlafaxina

Mirtazapina Mirtazapina

Clomipramina Clomipramina

Amitriptilina Amitriptilina

Haloperidol Risperidona

Sertralina Paroxetina

Fluvoxamina Bupropion

Nefazodona Clozapina

Poca importancia comparado con genética.


CYP2D6 y antidepresivos

paroxetine

mianserin

venlafaxine

PMIM

EMUM

138 138

186

114 114 10990 90

8666 74

68

0

50

100

150

200

Pe

rce

nta

ge

of

sta

nd

ard

do

se

Medications Genotypes

PM

IM

EM

UM

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.


CYP2D6 y antipsicoticos

134146

126 139117

178

116

169

142113116107122

110129106126 11692 86 97 105 91

80 96

83 9070 74 76

6186

31

87

40 63020406080100120140160180

Per

cent

age

of s

tand

ard

dose

Medications

PM

IM

EM

UM

Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.



CYP3A4 La segunda en importancia metabólica. En poblaciones presenta actividad

continua Gaussiana Múltiples genes involucrados en su regulación.

Polimorfismos tienen poco importantes en clínica.

Importancia por Inducción / Inhibición: Su actividad puede variar hasta 400 veces.


CYP3A4Algunos…Inhibidores Inductores SustratosClaritromicina Carbamazepina Clomipramina

Eritromicina Oxcarbazepina Sertralina

Fluoxetina Fenitoina Venlafaxina

Ketoconazol Prednisona Benzodiazepinas

Cimetidina Dexametasona ACO

Diltiazem (Stress crónico)

Alcohol H. de San Juan

Pomelo


CYP3A4Algunos…Inhibidores Inductores SustratosClaritromicina Carbamazepina Carbamazepina

Eritromicina Oxcarbazepina Sertralina

Fluoxetina Fenitoina Venlafaxina

Ketoconazol Prednisona Benzodiazepinas

Cimetidina Dexametasona ACO

Diltiazem (Stress crónico) Clomipramina

Alcohol H. de San Juan Warfarina

Pomelo (250cc) Sildenafil

Mucha importancia comparado con genética.


CYP2C9 / C19 Con polimorfismos de importancia clínica:

CYP2C9 Son PM: 2% Asiáticos 6-9% Caucásicos

CYP2C19 Son PM: 2-6% Caucásicos 15-20% Asiáticos 10-20% Africanos

En conjunto son 20% actividad metabólica hepática.


CYP2C9 / C19Algunos…Inhibidores Inductores Sustratos

Fluvoxamina Rifampicina AINE

Fluconazol Fenitoína Inhibidores Cox-2

Ketoconazol THC

Metronidazol

Poca importancia comparado con genética.


CYP1A2 Sin polimorfismos de importancia. Principal inductor: Tabaco. Si un sujeto deja de fumar bruscamente y

mantiene dosis de fármacos puede intoxicarse.


CYP1A2Algunos…Inhibidores Inductores Sustratos

Fluvoxamina Nicotina Amitriptilina

Ciprofloxacino Omeprazol Clomipramina

Pomelo Fenobarbital Mirtazapina

Repollo Haloperidol

Brócoli Olanzapina

Coliflor Clozapina

Carne asada a parrilla

Paracetamol

Mucha importancia comparado con genética.


Pruebas funcionales CYP2D6: Prueba de Espartaína:

El paciente ingiere dosis oral de 100 mg – recolección orina de 12 horas.

Tasa metabólica espartaína/dehidroespartaína.

CYP2C19: Prueba de S-mefenitoína.

Son alternativa / complemento a genotipificación.


Presentar déficit o inhibición de CYP no necesariamente produce aumento del efecto farmacológico.Ejemplo: Codeína

La Codeina es un opiaceo de amplio uso, y baja potencia analgésica.

90% es metabolizada por CYP2D6 (desmetilación) a MORFINA.

10% es metabolizado por CYP3A4 a norcodeína y codeína-6-glucuronico.

7% de los caucásicos son PM (poor metabolizer) no son capaces de producir esta transformación escaso o nulo efecto analgésico.

% son UM (ultrarapid metabolizer) Se intoxican con morfina en dosis habituales. Este resultado es empeorado si CYP3A4 es inhibido farmacológicamente.


Al final… La variabilidad genética influye en la respuesta

clínica (Eficacia/RAM) de algunos sujetos, para algunos grupos de fármacos.

En algunos casos bien seleccionados, la genotipificación puede ser de gran utilidad para el tratamiento.

En otros casos, son más importantes la interacciones farmacológicas y con el ambiente.

La genómica está en activo desarrollo y “de moda”. Las interacciones metabólicas siguen siendo

cruciales al momento de tomar decisiones clínicas.

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